1

Exposición humana a moléculas con efecto hormonal

II JORNADA "ACTUALIZACIÓN EN ALIMENTACIÓN Y SALUD”

Dpt. Nutrición y Bromatología Facultad de Farmacia

Universidad de Granada

Dra. Fátima Olea Serrano

2

En1991:Muchos compuestos químicos de diferente origen y naturaleza, introducidos en el medio ambiente por la actividad industrial del hombre, son capaces de modificar el equilibrio del sistema endocrino en animales salvajes, en ganadería e incluso en el propio hombre

Statement from the Work Session on Chemically Induced alterations in Sexual Developement. The Wildlife/Human Connection,1991

A comienzos de los años 60 Carson advirtió que ciertos productos químicos se habían difundido por todo el planeta y estaban afectando al equilibrio entre las especies

Puso en evidencia cómo estas sustancias se iban acumulando y magnificando en los organismos vivos

3

Algunas sustancias químicas se comportan como hormonas y alteran la homeostasis normal del sistema endocrino

A estos compuestos se les denomina

DISRUPTORES ENDOCRINOS (DEs)

1. Actúan en los estadios tempranos de la vida, produciendo lesiones irreversibles.

2. No existe un umbral preciso para el desarrollo del efecto tóxico.

3. Su acción puede ser sinérgica, antagónica o aditiva.

4

En principio, los disruptores hormonales a los que un individuo de nuestra colectividad está expuesto, sin considerar la utilización farmacológica de sustancias hormonales, pueden tener diferente origen:

1) Hormonas naturales contenidos en carnes y otros derivados animales,

2) Hormonas sintéticas introducidos en el hombre por las mismas vías que los naturales, y utilizados como finalizadores en ganadería e incluso anabolizantes, utilizados por humanos

3) Estrógenos naturales de origen no animal, como los fitoestrógenos y

4) Sustancias químicas de muy diverso origen y estructura contaminantes del medioambiente y los alimentos

estradiol

5

Mecanismos de acción de los disruptores endocrinos:

1) Mimetizan la acción hormonal

2) Antagonizan la acción de las hormonas

3) Alteran su patrón de síntesis y metabolismo

4) Modulan los niveles de los receptores correspondientes

6

Receptor de membrana

O RR

H. esteroidea H tiroideaH. de crecimiento

Transmision de señal

Sintesis proteina

Expresion de funcion

DNA

RNA

Nucleo

7

Disruptor endocrino

H. esteroidea

Transmision de señal

Sintesis proteina

Expresion de funcion

DNA

RNA

Nucleo

8

Evidencias epidemiológicas en animales:

alteraciones de la función tiroidea en aves y peces

disminución de la fertilidad en aves, peces, moluscos, reptiles y mamíferos

disminución de la eficacia en el proceso de incubación en peces, aves y tortugas

desmaculinización y feminización de peces, aves y mamíferos

alteraciones del sistema inmune en aves y mamíferos.

(Colborn y col. 1998)

9

Riesgo para animales y hombre no totalmente establecido. * Dificultades:

1. Frecuente extrapolación de los resultados de experimentación animal al hombre.

2. Difícil definición de: efecto insignificante y riesgo cero.

3. Posibilidad de efectos aditivos o sinérgicos.

4. Falta de información sobre efectos de coadyuvantes y materiales inertes de formulación (Stimmann, 1994)

10

Asociación entre xenoestrógenos y patologías hormonodependientes

Difícil por:

1. Baja potencia hormonal de los xenoestrógenos

2. Naturaleza y estructura química variada

3. Posibilidad de efectos combinados y no disponibilidad de métodos para evaluarlos 4. Incertidumbre sobre el efecto; depende del órgano blanco y de las circunstancias de la exposición.

11

Posiblemente las incógnitas planteadas se resolverían con:

Medida de niveles hormonales en individuos de riesgo

y

Estudio comparativo de grandes series de casos y controles apareados

12

Plaguicidas organoclorados DDT, Clordecona, Endosulfán, etc.

Bifenilos policlorados (PCBs)

Agentes tensioactivos y alquilfenoles, plastificantes ftalatos, etc

Monómeros del plástico poli carbonato y BFA,BFF... resinas epoxi

Componentes de alimentos no Isoflavonas, esteroideos

Cumestanos, Lignanos, etc.

Productos químicos sintetizados por el hombre

Sustancias naturales de los alimentos

Diversidad estructural: imposible predecir efecto hormonal

13

Pesticida:

Toda sustancia química, natural o sintetizada, utilizada en agricultura para controlar los diversos "organismos perjudiciales", a excepción de los productos de uso en veterinaria

El término pesticida deriva de la palabra inglesa pest que se asigna a todo animal o planta (virus, bacterias, setas, hierbas, gusanos, moluscos, insectos, roedores, pájaros y mamíferos) susceptible de perjudicar al hombre y a su medio ambiente.

Constituyen un conjunto de compuestos muy amplio y heterogéneno. Resulta más cómodo clasificarlos según el tipo de organismo que se desea eliminar:

herbicidas, fungicidas, nematicidas, molusquicidas y los helicidas, rodenticidas, corvicidas y los corvífugos,

14

Müller en 1939, descubre las propiedades insecticidas del DDT

Revolución en el campo de los pesticidas y la incorporación de productos derivados de síntesis orgánica a la lucha contra plagas y enfermedades,

DDT significó el espolonazo decisivo hacia tal clase de derivados con los que, hasta entonces, no se había familiarizado el agricultor.

Al ser el DDT un derivado clorado búsqueda de materias activas en este campo, desarrollándose así un conjunto de productos cuya lista no está acabada, y que ocupan un lugar de gran importancia en el total de pesticidas empleados.* Reacción contra el uso de estos derivados, por el hecho de que son insecticidas "persistentes" y "acumulativos",*Pero no puede olvidarse el gran beneficio que para la salud humana ha significado el DDT y otros productos similares.

Müller recibió el Premio Nóbel de Medicina por haber descubierto la acción insecticida del DDT. Pero, como producto químico, fue sintetizado por Zeidler a fines del siglo XIX, por lo que en algunos paises se le denomina también "Zeidane".

15

La mayoría de los pesticidas organoclorados:

1) de alta persistencia

2) contaminantes medio ambientales

16

Las fuentes de contaminación fundamentales son:

1) Alimentos 2) Agua 3) Exposición laboral.

A través de la cadena alimentaria se pueden encontrar en la leche de los mamíferos (Olzyna-

Marzys, 1978).

17

Ejemplo: Población de estudio

* 458 mujeres residentes en Granada y Almería tratadas quirúrgicamente por cualquier tipo de enfermedad en los hospitales Clínico y Virgen de las Nieves de Granada y Torrecárdenas de Almería.

* 200 Mujeres sanas entre 17 a 35 años procedentes de provincias de Almería y Granada parto vaginal y cesáreas

Las pacientes participaron:

♣ Permitiendo la obtención de una muestra de tejido adiposo, suero y en la segunda serie, además, leche/calostro.

♣ Contestando una encuesta epidemiológicaRivas A; Botella B; Crespo J; Jiménez M;Cerrillo I; Campoy C; Olea N; Olea F

18

Encuesta epidemiológica

♣ Características socio-demográficas

♣ Historia reproductiva

♣ Aspectos relacionados con la nutrición♣ Hábitos de vida: Consumo de tabaco y/o alcohol

IMC

Nº in

divid

uos

50

40

30

20

10

0

Desv. típ. = 5.21

Media = 29

N = 458.00

EDAD

746658504234

Nº

indi

vidu

os

40

30

20

10

0

Desv. típ. = 10,46

Media = 56

N = 458,00

19

Número de muestras positivas para cada

pesticida.

10

13 7 72

17

6

2

18

47

5034

100

37

LI NDANO ALDRI N DI ELDRI N ENDRI N MI REX

ENDOS.I ENDOS.I I E.ÉTER E.DI OL E.SULFATO

o- p' DDT p- p' DDT p- p' DDE p- p' DDD METOXI CLORO

100 833

5

64

51

1592797

53

25

293

LI NDANO CLORDANO ALDRI N DI ELDRI N ENDRI N

ENDOS.I ENDOS.I I E.ÉTER E.DI OL E.SULFATO

o- p' DDT p- p' DDT p- p' DDE p- p' DDD METOXI CLORO

tejido adiposo

suero

20

Edad

Más de 6557-6547-5733-47

Med

ia D

DE

580

560

540

520

500

480

460

440

420

400

Mayor edad

Mayores niveles DDE

p=0.055

BMI

Más de 3229-3225-2917-25M

edia

DD

E

580

560

540

520

500

480

460

440

420

400

Mayor IMC

Mayores niveles DDE

p=0.010

21

Mayor edad Aumento de DDE

Bajo nivel escolar

Mayor ruralidad

Actividad agrícola

Mayor IMC

OR=8.882

p=0.040

Bajo nivel escolar Mayores niveles DDE

(p<0.005)

Desarrollo de trabajos agrícolas Mayores niveles DDE

Lactancia Descenso en los niveles medios

de

Endrín

Dieldrín

Endosulfán-eter

Endosulfán-diol

Endosulfán-sulfato

DDT

DDE

Metoxicloro

Embarazo y lactancia: Mecanismos de depuración

23

Media ± st. Gr Al

Edad 28,1 ± 4,6 26,2 ± 5,4 Estudios 2,9 ± 0,7 2 ,4 ± 0,7 Sc-econ. 3,1 ± 0,5 2,8 ± 0,9 Peso final 61,3 ± 10,6 59,6 ± 9,0 Altura 160,9 ± 5,4 160,9 ± 7,0

Estudios: 1= Analfabeta; 2= Primarios; 3= secundarios; 4= Superiores. Nivel socio-económico: 1= Bajo; 2= Bajo-medio; 3= Medio; 4= Medio-alto; 5= Alto.

24

Pesticidas organoclorados determinados en calostro

Pesticidas en calostro (n= 73)

5168

3327

7330221373

41

5623 18

Lindano aldrin Dieldrin Mirex HCB

Endo- I Endo- I I Endo-sulfato DDE ppDDD

ppDDT opDDT Metoxicloro

ALMERÍA 0.57

15.64

1.62

2.400.24

18.02

LINDANO ALDRÍN DIELDRÍN

MIREX CLORDANO HCB

GRANADA0.61

28.65

1.03

2.681.02

11.72

LI NDANO ALDRÍ N DI ELDRÍ N

MI REX CLORDANO HCB

ng/mL

Paridad Descenso en los

niveles medios de

DDE

DDD

Endrin

Metoxicloro

Endosulfán-diol

Endosulfán-sulfato

Mayor ruralidad

Actividad agrícola

Mayores niveles aldrín Paridad(p<0.005)

(p<0.001)

27

Mayores niveles lindanoLactancia

Mayor ruralidad

Trabajos agrícolas

(p<0.05)

(p<0.01)

Uso de pesticidas

(p<0.05)

(Serie mayores)

Resumiendo…

♣ La actividad profesional condiciona significativamente la exposición.

♣ Embarazo y lactancia no han demostrado ser mecanismos de depuración en nuestra serie.

♣ La exposición a pesticidas organoclorados de la mujer de las provincias de Granada y Almería es un hecho frecuente.

♣ Tanto compuestos antiguos de uso histórico como los de empleo actual han accedido y acceden al interior del organismo humano y se depositan en el tejido adiposo.

29

BISFENOLES

En 1936 Dodds demostró que derivados dihidroxi fenil metanos administrados ratas ovariectomizadas ocasionaban cornificación vaginal

¿Donde se encuentra el Bisfenol A y sus derivados?Fundamentalmente son los componentes de materiales poliméricos de elevada calidad comercial resistentes a temperaturas elevadas.

Sus oligomeros más frecuentes son: Bis fenol A de glicidil eter (BADGE), Metacrilato del bisfenol A diglicidil eter (Bis-GMA), Di metacrilato del Bisfenol A (BisDMA) y algunos etoxilatos, propoxilatos de Bisfenol A.

Estos materiales se emplean con gran frecuencia como barnices protectores de las latas de conservas de alimentos.

Brotons, JA; Pulgar R, López MJ; Granada A;Olea N; Olea F

30

Lacker coatedW/can (g)mL/can ug/can PE

Peas 300 50 22.9 ± 8.83.9±0.2*

Artichokes 390 150 18.6 ± 6.52.2±0.1*

Green beans 400 190 11.9 ± 5.32.0±0.2*

Mixed vegetables 450 220 10.1 ± 4.31.8±0.2*

Corn 300 15 4.5 ± 2.61.5±0.1*

Mushrooms 350 145 4.2 ± 4.11.7±0.1*

Asparagus 230 80 ND -

Palm hearts 500 280 ND -

Peppers 390 140 ND -

Tomatoes 390 140 ND -

BFA ug/ can

22.9

18.611.9

10.1

4.5 4.2 0000

Peas

Artichokes

Green beans

Mixed vegetables

Corn

Mushrooms

Asparagus

Palm hearts

Peppers

Tomatoes

31

0

200

400

600

800

1000

1 3 5 7 9 11 13 15 17 19

muestra nº

Bisphenol- A (µg)/muestra

Sample Sex Volume Sexo Volumen Bisphenol- A*

nº (µg) (µg/ml)

1 F 29 320.6 11.1

2 F 31 931 30

3 F 35 174.6 4.9

4 F 33 865.6 26.2

5 M 26 91.2 3.5

6 M 31 249.6 8.1

7 F 27 165.7 6.1

8 F 38 263.6 6.9

9 M 32 105.3 3.3

10 M 27 230.5 8.5

11 M 36 181.4 5

12 M 35 324.2 9.3

13 M 29 353 12.2

14 M 39 810.8 20.8

15 M 32 230.8 7.2

16 M 27 130.4 4.8

17 M 27 89.8 3.3

18 F 29 112.4 3.9

32

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

%

BPA 60 60 70 88

España Bélgica Italia Portugal

Frecuencia de BPA en los envases alimentarios

Procedencia de las muestras

BPA (μg/Kg)

Media ± DE%

positivas

Españolas235.48 ±

25.0760

Belgas 3.11 ± 0.53 60

Italianas18.42 ±

1.9670

Portuguesas

177.35 ± 22.97

88

Estudio realizado en colaboración con OCU y grupo Conseur (Bélgica, Italia y Portugal), publicado en OCU-Compra Maestra de enero, 2002

33

FTALATOS

C

O

O

OC

O

Dibutil ftalato

O

C O

O

O

C

Butilbencil ftalato

Los ésteres del ácido ftálico se han utilizados como plastificantes y sus concentraciones en los artículos ha sido tanto como el 50% del peso final de producto.

34

...........Ftalatos

La primera evidencia de los efectos causados sobre órganos reproductivos en ratas machos fue un estudio del National Toxicology Program (UK) en 1991, Aparecen anormalidades en el tracto reproductivo:

•Ausencia o subdesarrollo de epidídimo y vesículas seminales,•Hipospadias, •Disminución del peso de los órganos reproductivos, •Pérdida de células germinales a nivel testicular •Alteraciones en la fertilidad.

Otros estudios dentro del mismo protocolo muestran que algunos ftalatos son tóxicos reproductivos tanto en el desarrollo embrionario como en la edad adulta.

35

DBP en las muestras de envases alimentarios

DBP (μg/Kg)

Media ± DE%

positivas

Españolas384.48 ±

30.2590

Belgas390.51±

35.15100

Italianas469.24 ±

52.6080

Portuguesas

1974.9 ± 173.2

100

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

%

DBP 90 100 80 100

España Bélgica Italia Portugal

Estudio realizado en colaboración con OCU y grupo Conseur (Bélgica, Italia y Portugal), publicado en OCU-Compra Maestra de enero, 2002

36

En definitiva

El empleo de material reciclado en la constitución de envases alimentarios debería considerar la contaminación por compuestos químicos de interés toxicológico como bisfenoles y ftalatos

La transferencia de monómeros del material polimérico y de aditivos del papel/cartón a los alimentos contenidos debería ser investigada desde el punto de vista de la actividad hormonal

37

ALQUILFENOLESALQUILFENOLESSe utilizan ampliamente como surfactantes y aditivos de materiales plásticos.

Componente clásico de los detergentes son los tensioactivos, responsables de la dispersión de la materia grasa.

No iónicos: alcoholetoxilatos, esteres de ácidos grasos y de poliglicoles, alquilfenoles polietoxilatos etc. La concentración media de los lodos de estaciones depuradoras puede elevarse hasta 1g/Kg de peso seco.

Los alquil fenoles desde C-4 a C-12 presentan efecto estrogénico. • inductor de proliferación celular de líneas estrógeno dependientes (MCF-7)

• manifestó efecto mitótico en útero de ratas.

• capacidad de estos derivados para estimular la expresión génica de vitelogenina de los hepatocitos de truchas y ratas.

38

BIFENILOS POLICLORADOS (PCBs)

Los PCB (bifenilos policlorados) son organohalógenos,Se utilizan principalmente en forma de refrigerantes incorporados en los condensadores y transformadores de las subestaciones eléctricas209 isomeros.La eliminación de estos componentes refrigerantes es muy costosa, pero si no se eliminan bien, llegan tarde o temprano a los océanos.

Al principio se creía que la gran masa oceánica podría disolverlos sin problema No son solubles en agua, pero lo son en grasas y aceites.

39

DIOXINASIncineradoras

Seveso, 1976

* Niveles importantes de dioxinas en los humos de las incineradoras* Cuando compuestos orgánicos clorados y no clorados se incineran juntos

40

Dioxinas: sustancias de origen natural y sintético que contienen oxigeno en su molécula unido en forma de enlace éter y generalmente entre dos anillos de 6 C.

Dibenzo-p-dioxinas cloradas quizá tóxicos sintetizados por el ser humano más potentes que se conocen

Tertacloro dibenzo-p-dioxina (TCDD): 22 isomeros en medio ambiente2,3,7,8 tetracloroisomero mayor grado de

toxicidad.Solido cristalino incoloro p de f= 305ºC

A 700ºC se descomponelipofílica, se une fuertemente a materia orgánica

sólida.

41

Modo de acción toxica y toxicidad

TCDD: amplio rango de efectos en humanos y en animales de experimentación.

Lesiones diferentes según la especie animalManifestación mas frecuente: cloro-acné. (2-3 semanas tras exposición) tarda años en desaparecer.

1.- Riesgo cero no existe

2.- El daño celular no se repara aunque la exposición sea a bajas dosis, similar a exposición a la radiación

3.- Es preciso considerar el principio de precaución

4.- ALARA (tan bajo como sea posible)

42

La exposición accidental en Seveso, en 1976, escape producido en una fabrica de triclorofenol

efectos claramente establecidos:-cloroacné-fatiga-alteración en respuesta de terminaciones nerviosas periféricas-toxicidad hepática:hepatomegalia y modificación en niveles enzimáticos

Estudios sobre la contaminación de Seveso concluyen:

-No hay un aumento de casos de cáncer de mama

-Inversión de la ratio (relación ) macho/ hembraHabitualmente en todos los países es Macho/hembra= 0,517 de niños llegados a termino

43

Regiones donde se ha detectado contaminación por dioxinasmanifestación constante: cloroacné

en Seveso, en Bupal (India), Agente naranja en Vietnamen Brasil en fabricas de DDT, (1998 declaraciones en un congreso de Sao Paulo) Efecto teratogénico? Estudio en los veteranos de VietnamSin conclusión Estudio epidemiológico sugieren sin embargo la influencia de TCDD en canceres de tejidos blandos en humanos (Suecia)

Análisis rutinarios de alimentos como leche, pescados, carnes, grasa animales presentan concentraciones del orden de 1ppt.

Los informes hasta el momento de exposición humana: accidentales y a través de la piel.

44

FITOESTROGENOS

Los fitoestrógenos son moléculas que han recibido este nombre por tratarse de compuestos derivados de las plantas que han demostrado tener algún tipo de actividad estrogénica, y dentro de los cuales se incluyen los siguientes grupos químicos: lignanos, isoflavonas, cumestanos, y lactonas del ácido resorcílico

45

ISOFLAVONAS

DIETA PRECURSOR

FORMOMETINA

GENISTEINA

DIETA PRECURSOR

DAIDZEINA

demetilacion

glicosidadsas

DAIDZEINGENISTIN

BIOCHANINA A

BACTERIA

S IN

TESTIN

ALE

S

46

FITOESTROGENOS se comportan como hormonas

-alteran las funciones de los tejidos hormono-dependientes.

-hormonas no serian convenientes para ningún animal o humano.

-fitoestrógenos aplicados en un momento equivocado pueden presentar efectos adversos para la salud.

"Los estrógenos son claramente un arma de doble filo"

47

EVALUACIÓN DE LOS EFECTOS BENEFICIOSOS DIFICIL Y DEPENDE:

- Clase y dosis de fitoestrógeno consumido- Edad, genero y estado de salud de la persona

- Muchos alimentos pueden interferir con los centros de mensajes endocrinos durante el desarrollo del feto o del bebé

Pueden proteger al adulto de cáncer de próstata o de mama ¿ Por qué?

Evidencia alta exposición a estrógenos naturales (E2) incrementa el riesgo de cáncer hormonodependiente

Fitoestrógenos ayudan al reducir tiempo de exposición al competir con el receptor de estrógenos

48

Posibles mecanismos de acción

Isoflavonoides y Lignanos compiten con el E2 por el RE

Isoflavonas y enterolactona inhiben la aromatasa que permitela conversión de androstendiona en estrona

Producen efectos similares a hormonas estrogénicas in vivo e in vitro

49

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

%

EPR 100 37.01 0 38.8 0

Coumestrol A. Coumárico Oleoeuropeina Floretin Catequina

Estrogenicidad de los fitoestrógenos Ensayo E-Screen

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

%

EPR 23.57 61.2 45.9 100 92 100

Tangeritina Luteolina Apigenina Biochanina Daidzeina Genisteina

50

Andrógenos y anabolizantes

Testosterona principal andrógenoSintetizado por testículos, ovarios y corteza suprarrenalReducida por la enzima 5-alfa reductasa a dihidrotestosteronaMediador intracelular de la mayoría de las acciones de la hormona

51

¿QUÉ SON LOS ANABOLIZANTES?

Drogas que mimetizan los efectos de la hormona natural masculina testosterona.

Se comercializan bajos diferentes nombres

¿POR QUÉ SE USAN?Generalmente en el deporte con el fin de obtener un mejor

rendimiento.

Para: Incrementar la masa muscular Incrementar su potencia/resistencia muscular Entrenar con más dureza Reducir el tiempo de recuperación tras el esfuerzo físico

52

¿CUÁLES SON LOS RIESGOS-DAÑOS ASOCIADOS AL USO DE ANABOLIZANTES?

Incremento del riesgo de ataques cardíacos. Aparición de acné. Alteración del estado de ánimo y agresividad. En hombres puede causar:

Infertilidad Reducción de los testículos Crecimiento de los pechos

En mujeres puede ocasionar: Voz más grave Crecimiento del vello corporal Crecimiento del clítoris

Algunos de estos efectos en las mujeres pueden ser irreversibles.

¿SON ADICTIVOS LOS ANABOLIZANTES?Según se desprende de los últimos estudios este tipo de

drogas sí puede causar adición. Algunas personas necesitan asistencia médica cuando

desean dejar de tomar anabolizantes y experimentan síndrome de abstinencia.

nandrolona

53

Motivos para el uso de EAA por los deportistas:

a) causas psicofisiológicas p. ej., alivio del dolor, rehabilitación de lesiones, aumento de la energía y la alerta y control del peso

b) efectos psicológicos y emocionales p. ej., miedo al fracaso, para ser competitivo, confianza en sí mismo, el "complejo de Supermán" y el perfeccionismo

c) causas sociales p. ej., querer parecerse o comportarse como otros deportistas de elite, presión de los compañeros y para recibir apoyo social. (Anshel, en prensa)

Por los efectos perjudiciales del consumo de EAA en el organismo humano, la Sociedad Internacional de Psicología del Deporte respalda la prohibición del uso de EAA por los deportistas

54

Comisión de las Comunidades Europeas

Estrategia comunitaria en materia de disruptores endocrinos

“Cuando existen dudas sobre la existencia o alcance de riesgos para la salud de las personas, las instituciones pueden adoptar medidas de protección sin tener que esperar a que se demuestre plenamente la realidad y gravedad de tales riesgos”