UNIDAD TEMÁTICA:

INTRODUCCIÓN A LAS

PATOLOGÍAS DEL SISTEMA

INMUNE

1

UNIVERSIDAD NACIONAL DE ASUNCIÓN

FACULTAD DE CIENCIAS QUÍMICAS

CÁTEDRA DE INMUNOLOGÍA

CLÍNICA

Analizar los diferentes mecanismos que actúan en la regulación del sistema inmune Discernir diferencias entre los mecanismos de tolerancia central y periférica

OBJETIVOS

CONTENIDOS1.2 Regulación de la respuesta inmune

1.2.1. Elementos que participan en la regulación del sistema inmune: antígenos, anticuerpos, factores genéticos, sistema endócrino y sistema nervioso1.2.2 Rol de la subpoblación de células T en la regulación: Th17 y T reguladoras. 1.3 Tolerancia a lo propio1.3.1 Mecanismos de tolerancia del sistema inmune1.3.2 Tolerancia central1.3.3 Tolerancia Periférica1.3.4 Tolerancia artificial

REGULACIÓN DEL SI1. El antígeno2. Los anticuerpos3. Determinadas células del sistema inmune4. Las citoquinas5. Los factores genéticos6. El sistema regulador neuroendocrino7. Linfocitos T reguladores8. Homoestasis de la respuesta inmune

antimicrobiana9. Tolerancia oral

ANTÍGENO

NATU

RA

LEZ

A Microorganismos intracelulares y sustancias como la sílice estimulan una respuesta celular.Microorganismos extracelulares y antígenos solubles una respuesta humoral.Los antígenos capsulares bacterianos de polisacárido. IgM

DO

SIS

Altas dosis de antígeno pueden inducir tolerancia de células TyB VIA

DE

EN

TR

AD

ALos antígenos administrados por vía subcutánea o intradérmica evocan una respuesta inmunitaria activa. Los administrados por vía intravenosa, oral o en aerosol pueden causar tolerancia o desviación inmunitaria.

Antígeno intracelular/antígeno extracelular Th1/Th2.

ANTICUERPOS Administración pasiva de IgM junto con el

antígeno mejora la respuesta inmune (anticuerpos mono y policlonales). Inmunocomplejos IgM son captados por receptores Fc O C3 de las APC y procesados con mayor eficacia.

Los inmunocomplejos que tienen IgM estimulan la respuesta antiidiotípica frente a la IgM que amplifica la respuesta inmune.

Mientras que anticuerpos IgG suprimen la respuesta.

Regulación por anticuerpos:Retrorregulación negativa basada en la

supresión mediada por los anticuerpos (fundamentalmente IgG), que bloquean las interacciones entre el epitopo y el BCR especifico de los linfocitos B, por entrecruzamiento de receptores Fc unidos a inmunoglobulinas o inmunocomplejos en diferentes células:

Inhibición de las células B por entrecruzamiento de receptores

Redes idiotípicas: Durante el periodo neonatal las regiones idiotípicas delas inmunoglobulinas son un repertorio de inmunógenos para el sistemainmune. Los anticuerpos que se formarían frente a estos idiotipos se denominan anticuerpos anti-idiotipo, y podrían modificar el curso de lasreacciones inmunitarias. Jerne propuso la existencia de una red oentramado idiotipo-antiidiotipo que, en estado de reposo del S.I. tiene un equilibrio cuantitativo y cualitativo

Estos autoantígenos están en muy pequeña cantidad para ser destruidos por el sistema inmune, pero cuando un determinado clon es estimulado por su antígeno, el sistema inmune ya no podría ignorarlo y originaría unas respuestas contra ellos en forma de segundos anticuerpos (antiidiotipo), que encajarían con los primeros y tendrían además un efecto modulador que puede ser positivo o negativo. A este proceso se le denominó "teoría de la red de anticuerpos" (Figura: Teoría del idiotipo-antiidiotipo).

RESPUESTAS ANTI-IDIOTÍPICAS

Las respuestas anti-idiotípicas pueden asociarse a tolerancia.

La supresión de un idiotipo por los anticuerpos antiidiotípicos puede alterar de forma significativa la respuesta…la tolerancia será parcial porque solo afecta a las células B que portan ese idiotipo.

La capacidad de respuesta inmune depende de la genética del individuo.Mediante experimentos de genética molecular se ha determinado la existencia de genes que condicionan o modulan la respuesta inmune (en el ratón, genes Ir).• Influencia del CMH: El polimorfismo de secuencias CMH que cadaindividuo hereda (Tema 6).• Genes no ligados al CMH: Controlan la capacidad de respuesta globaldel organismo a antígenos complejos, como la capacidad del macrófago para procesar Ag o la tasa de proliferación de linfocitos B.

FACTORES GENÉTICOS

NIVELES DE REGULACION DE LA EXPRESIÓN GENICA EXPOSICIÓN DE UN DETERMINADO

LOCUS A LA MAQUINARIA TRANSCRIPCIONAL. LA TRANSCRIPCIÓN SE INCICIA POR FACTORES DE TRANSCRIPCION

NIVELES DE COMPACTACIÓN DE LA CROMATINA

LA ACETILACIÓN DE HISTONAS MODIFICACIONES

POSTRANSCRIPCIONALES TRANSPORTE DE TRANSCRIPTOS DESDE

EL NUCLEO CELULAR LA ESTABILIDAD DEL RNA MENSAJERO

EN EL SI, LOS FACTORES DE TRANSCRIPCIÓN CONTROLAN PROCESOS BIOLOGICOS ESENCIALES MADURACIÓN DE LOS LINFOCITOS ACTIVACION LINFOCITARIA DIFERENCIACIÓN DE CELULAS TCD4 ACTIVIDAD CITOTOXICA DE LINFOCITOS

T Y NK DIFERENCIACIÓN DE CELULAS B FENOMENOS DE HOMEOSTASIS Y

TOLERANCIA- SELECCIÓN NEGATIVA- ANERGIA CLONAL- GENERACIÓN DE CEL T REG- APOPTOSIS DE CÉLULAS T EFECTORAS

SISTEMA NERVIOSO- SISTEMA ENDÓCRINO Actualmente existen evidencias que sugieren la

existencia de una compleja red de comunicación tridireccional entre el sistema inmune, el sistema nervioso y el sistema endocrino.

El estrés o una infección (inflamación) pueden activar y modificar el equilibrio de las citoquinas pro-inflamatorias, y activar tanto al eje hipotálamo-hipófisisadrenal (HPA) como al sistema simpático-adrenal, produciendo la liberación de hormonas como ACTH, glucocorticoides, y catecolaminas (adrenalina y noradrenalina) que inducen cambios cualitativos y cuantitativos en el sistema inmunitario.

Hoy es conocido como el sistema endocrino y el sistema nervioso pueden contribuir a la regulación del sistema inmune. La confirmación de este fenómeno se realizó en los años setenta cuando por primera vez se demostró que los niveles de glucocorticoides se elevaban durante la respuesta inmunitaria produciendo un efecto supresor sobre la misma.

Esta conexión ha sido después ampliamente demostrada en ambas  direcciones de tal manera que, en su conjunto, se mantiene la homeostasis del organismo de una forma integrada con participación de los sistemas inmune, endocrino y nervioso.

TH17 La combinación de TGF-β e IL-6, y los factores de

transcripción RORγt, RORα y Stat3 son esenciales para comprometer el subtipo Th17.

IL-23 juega un papel clave en la estabilización del fenotipo y de la actividad patogénica de células productoras de IL-17.

La citocina IL-21 producida por células Th17 participa en un mecanismo de retroalimentación para favorecer el desarrollo de células productoras de IL-17, mientras que las citocinas IL-27, IL-4, IFN-γ, IL-25 e IL-2 limitan el fenotipo Th17.

Las células TCD4+ efectoras productoras de IL-17 representan un perfil de diferenciación.

Las células TH17 cumplen un papel destacado no solo en las infecciones micóticas, sino también en la inmunidad frente a bacterias extracelulares y fenómenos de autoinmunidad. Constituye una línea de defensa propia de la inmunidad adaptativa en las superficies mucosas en el aparato digestivo, respiratorio y piel y nos protegen de las infecciones invasivas.

RESPUESTA TH17

Las citocinas IL-1, IL-6, IL-21, IL23 y TGF-B desempeñan un papel importante en la diferenciación de un perfil TH17.

IL-1 e IL-6 cumple una función crítica en la diferenciación.

IL 21 e IL-23 contribuyen en la expansión.

Las células TH17 producen citocinas IL-17A, IL17F, IL-21 e IL-22.

Las dos primeras expresan una notoria capacidad proinflamatoria. Actual sobre un abanico de tipos celulares activando el factor NF-Kb estimulando la producción de citocinas inflamatorias ( TNF-α, IL-1, IL-6, GM-CSF y G-CSF), quimiocinas inflamatorias, mucinas, péptidos antimicrobianos y metaloproteasas que promueven la infiltración de tejido afectado por células reclutadas desde la circulación, particularmente granulocitos neutrófilos.

MECANISMOS EFECTORES

La IL-22 media también efectos proinflamatorios similares pero su receptor se encuentra en queratinocitos, cel. epiteliales, endoteliales y fibroblastos pero no en células inmunitarias.

Las IL-17 A e IL-17F no solo son producidas por células TH17, sino que también son producidas en altas cantidades durante la fase temprana de los procesos infecciosos por diferentes tipos celulares de la inmunidad innata como NKT y linfocitos Tγδ que puede cumplir un papel importante en el control de infecciones bacterianas y micóticas nacientes, en las mucosas intestinal y respiratorias

Las células T y B autorreactivas presentes en la periferia deben ser silenciadas a fin de evitar el desarrollo de enfermedades autoinmunes.

Las células T reguladoras cumplen en este sentido un papel fundamental, por otra parte, modulan también los mecanismos propios de la inmunidad antiinfecciosa.

CÉLULAS T REGULADORAS

Las células T reguladoras pueden mostrar a grandes rasgos 2 orígenes diferentes.

Celulas T reguladoras naturales: emigran del timo expresando constitutivamente el factor de transcripción FOXP3, la molécula CD25 y una funcionalidad supresora.

Células T virgenes convencionales pueden diferenciarse en los órganos linfáticos secundarios en T reguladoras

CÉLULAS T REGULADORAS INDUCIBLES Tr1 son células T reguladoras FOXP3-

que median su actividad supresora a través de la producción de IL-10

TH3 son células T reguladoras FOXP3- que median su actividad supresora a través de la producción de TGF-B. Tolerancia Oral

Tercera población que al activarse expresan FOXP3 y median un efecto supresor através de varios mecanismos

CÉLULAS REGULADORAS INDUCIBLESAdquieren su perfil supresor luego de activarse por el antígeno en los órganos linfáticos secundarios.Principalmente producen IL-10 y TGF-B.

-Numerosas evidencias sugieren que su inducción es dirigida por células dendríticas semimaduras presentes en los órganos linfáticos secundarios, que expresan un fenotipo caracterizado por baja expresión de CD40, baja producción de IL12 y alta producción de IL-10.

-CD que no han recibido las señales de peligro y arriban a los órganos linfáticos secundarios sin alcanzar su madurez.

CÉLULAS REGULADORAS INDUCIBLES

La administración de un antígeno por vía oral o la estimulación in vitro de células T CD4+CD25- en presencia de factor de crecimiento transformador B induce la generación de células T CD4+ productoras de TGFB (Células Th3).

Inhibición de las vías de señalización empleadas por el TGFB produce la activación espontánea de células T y la inducción de cuadros inflamatorios in vivo….….th3 tendrían un rol en los mecanismos de escape tumoral frente a la respuesta inmune..

A DIFERENCIA DE……… Se generan en órganos linfáticos

secundarios en el momento de reconocer al antígeno en condiciones TOLEROGÉNICAS.

AUSENCIA DE CITOCINAS PROINFLAMATORIASPRESENCIA DE IL-10 Y TGFBBAJA EXPRESIÓN DE MOLECULAS COESTIMULATORIASPRODUCCIÓN DE ÁCIDO RETINOICO POR DC EN LA MUCOSA INTESTINAL

TOLERANCIA ES UN ESTADO DE FALTA DE RESPUESTA FRENTE A UN ANTÍGENO DETERMINADO

TOLERANCIA Experimentos que demostraron que es posible

inducir un estado de tolerancia cuando los linfocitos inmaduros se exponen a antígenos extraños.

1960 Premio nobel de Medicina. Peter Medawar y , Frank Burnet.

CONCLUSIONES DR. MEDAWAR. INDUCCIÓN DE TOLERANCIA A ALOANTÍGENOS.

Ratón de la cepa A antes de su nacimiento, le implantó células alogénicas provenientes de un ratón B. Cuando el ratón A alcanzó el estado de adulto aceptó el injerto proveniente de B.

La adquisición activa de tolerancia fue específica.

La administración en el ratón de cepa A de células no tolerizadas fue capaz de romper el estado de tolerancia.

La tolerización inducida por el reconocimiento antigénico en los linfocitos inmaduros es sólo aplicable a antígenos extraños?.

TOLERANCIA CENTRAL

MECANISMOS DE TOLERANCIA

INMUNE

TOLERANCIA INMUNE Estado de “no respuesta” a un

antígeno inducido por una exposición previa a ese antígeno. Por lo tanto es específica

El desarrollo de tolerancia a auto-antígenos es necesario ya que al azar se genera una amplia diversidad de receptores específicos para antígenos y algunos de éstos, son autoreactivos

Las células que expresan estos receptores deben ser eliminadas, ya sea física o funcionalmente

La tolerancia se puede desarrollar de un modo natural, como cuando un animal en desarrollo se vuelve incapaz de responder a sus propias moléculas (autototolerancia). Cuando este sistema falla, se producen patologías por autoinmunidad.

TOLERANCIA INMUNE A LO PROPIO Estado fisiológico que se adquiere en el

cual el sistema inmune reconoce lo propio pero no establece una respuesta inmune que conlleve a la destrucción de los autoantígenos

No hay una diferencia fundamental entre moléculas propias o extrañas para inducir un estado de tolerancia siempre que el antígeno se introduzca en el momento y lugar adecuado

CONSECUENCIAS DEL ENCUENTRO ENTRE LOS LINFOCITOSESPECÍFICOS Y EL ANTÍGENO

Antígeno inmunogénico

Antígeno tolerogénico

Proliferación y diferenciación

Anergia (No genera respuesta)

Apoptosis

Muerte celular

Activación

Tolerancia

Se genera una

respuesta

Tolerancia CentralGarantiza la no respuesta a

autoantígenos ubicuos

Organos Linfoides Primarios

Tolerancia PeriféricaGarantiza la no respuesta a

autoantígenos específicos de tejidos

Organos Linfoides Secundarios y Tejidos

Formas de Tolerancia

TOLERANCIA CENTRAL.Precursor linfoide

Eliminación de linfocitos específicosque reconocen antígenos propios presentes en órganos generativos.

Maduración de clonas que no reconocen antígenos

propios

TOLERANCIA PERIFÉRICA.Antígeno extraño Antígeno propio

de tejidos periféricos

ELIMINACIÓN ANERGIA

Mecanismos de Tolerancia

La muerte celular por apoptosis (eliminación clonal)

La inactivación funcional sin muerte celular (anergia clonal)

La supresión de la activación y de las funciones efectoraspor los linfocitos reguladores/supresores

Algunos autoantígenos son ignorados por el sistema inmune

de forma que los linfocitos autorreactivos permanecen

viables y funcionales, pero no reaccionan contra los

autoantigenos en forma detectable (ignorancia clonal). Estrictamente no corresponde a un

mecanismo de tolerancia inmune

SELECCIÓN CLONAL DE LT EN EL TIMO

Las células pre-T llegan de médula ósea al timo, donde ocurre el proceso de selección

Es un proceso riguroso que resulta en la muerte del 90-95% de los LT

La selección se da con base en la afinidad del TCR al complejo CMH-péptido

APOPTOSIS

Selección negativaSelección positiva

Corteza Médula

Timo: Apoptosis por negligencia

(selección +)

TOLERANCIA EN EL TIMO: APOPTOSIS DURANTE LA SELECCIÓN -

Depende de la concentración de antígeno y de la afinidad del TCR

“Muerte activa”

Pasos en la selección y maduración de los linfocitos T

1. ANERGIA: la activación de células T requiere señales coestimulatorias además de las señales derivadas de la unión al antígeno. Ante la ausencia de señales coestimulatorias, la célula se convierte en “anérgica”.

TOLERANCIA PERIFÉRICA DE CÉLULAS T

ANERGIA: Ausencia de respuesta funcional

LINFOCITOS T

1.- TOLERANCIA CENTRAL

2.- TOLERANCIA PERIFÉRICA Deleción clonal Anergia clonal Ignorancia inmunológica Células T reguladoras

LINFOCITOS B

1.- TOLERANCIA CENTRAL

2.- TOLERANCIA PERIFÉRICA Deleción clonal Anergia clonal

La inactivación funcional o anergia es inducida por el reconocimiento del antígeno sin la coestimulación suficiente

TCR MHC-pep

CD28

Si las células T CD4+ reconocen un antígeno peptídicopresentado por una CPA que no tenga coestimulación, las células T se vuelven incapaces de responder al antígeno

ANERGIA

B7

T

T

Si recibe las dos señales

Se ha implicado señales a través de receptoresalternos en el proceso de anergia.

(-)CTLA-4 B7

ANERGIA

CTLA-4 homólogo a CD28 y se une a B7, trasmite señales que inhiben la activación de la célula T

T

ANERGIA

2. Muerte celular inducida por la activación:apoptosis

a) En la cél T el reconocimiento del Ag induce producción de proteínas proapoptóticas .

En la respuesta a patógenos éstas son contrarestadas por proteínas anti-apoptóticas inducidas por co-estimulación y 2º señales.

Se proponen 2 mecanismos:

Los Ag propios no estimulan la producción

de proteínas anti-apoptóticas

Apoptosis

b) En los LT CD4+ la activación repetida lleva a la co-expresión del receptor Fas y su ligando FasL.

Fas

FasL

T

Activación de cascada de

enzimas citosólicas

Apoptosis

Tolerancia periférica T

3. Mecanismos reguladores

3.1. La reactividad de las células T podría ser controlada indirectamente por una subpoblación diferente de células T con funciones reguladoras.

3.2. Citoquinas reguladoras

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© 2005 Elsevier

Generación de cel. T reguladoras naturales

Secuestro de antígenos

Hay sitios anatómicos donde existe mayor dificultad de que las células del sistema inmune tengan acceso; SNC, ojo, testículos

Ignorancia Inmunológica

TOLERANCIA DE LB

Las células B en su mayoría son dependientes de las células T

Central: en la médula ósea Eliminación Anergia Reducción expresión receptor Ag Edición del receptor

Periférica: en el centro germinal Ausencia de ayuda T Apoptosis Anergia

1. ELIMINACIÓN DE CÉLULAS B

Se da en la médula ósea:Las células B en diferenciación que expresan

receptores de inmunoglobulinas, con alta afinidad de unión para antígenos propios son eliminadas por apoptosis

Tolerancia central

2. ANERGIA DE CÉLULAS B

Se produce cuando las células B, con el potencial para responder a proteínas propias solubles, inhiben sus receptores de superficie

IgM

3. Edición del receptorde la célula B

Se da en la fase de LB inmaduros (IgM+)

Ocurre una recombinación adicional de la cadena liviana

4. Disminución en la expresión del receptor de LB:

Tolerancia periférica

1. Apoptosis

Apoptosis via Fas-FasL

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2. Anergia

TOLERANCIA ARTIFICIAL

Puede inducirse artificialmente por varios esquemas que eventualmente pueden

utilizarse clínicamente, para evitar el rechazo de transplantes y para el tratamiento de

enfermedades autoinmunes, alergias

La tolerancia inducida experimentalmente es un estado de ausencia de respuesta a un antígeno que normalmente sería inmunogénico. Para ello el antígeno ha de ser administrado bajo ciertas condiciones.

Los antígenos extraños pueden ser administrados por vías que preferencialmente inhiben respuestas inmunes por la inducción de tolerancia en linfocitos específicos.

La inducción de la tolerancia inmunológica puede ser explotada como una alternativa terapéutica para prevenir respuestas inmunes dañinas.

PROPIEDADES DE LA INDUCCIÓN DE LA TOLERANCIA La tolerancia es un estado adquirido

("aprendido"), no innato. Se induce más fácilmente en linfocitos

inmaduros. Se induce cuando no hay señal

coestimulatoria. Requiere que el antígeno persista

para que dicho estado permanezca.

6 semanas

Injerto de CEPA B

7-14 DÍAS

Injerto de CEPA B

7-14 DÍAS6 semanas

CEPA A

Inyección de leucocitos de CEPA B

CEPA A

Inyección de leucocitos de CEPA B

6 semanas

Injerto de CEPA C

7-14 DÍAS

CEPA A

NEONATO

INDUCCIÓN DE TOLERANCIA

Naturaleza del antígeno:soluble (tolerogénico); particulado (inmunogénico)

Vía de entrada: oral, sanguíneo (tolerogénico); intradérmico,

muscular (inmunogénico)APCs

DC tolerogénicas, B cells, APC no profesionales (tolerogénicas)

DCCitocinas

IL-10, TGF- b suelen ser tolerogénicas

CÉLULAS DENDRÍTICAS INMADURAS. MANTENIMIENTO DE LA TOLERANCIA A AUTOANTÍGENOS

Se describió una población de células TR CD8+CD28- capaces de inducir en las CD la expresión de ILT3 e ILT4 (immunoglobulin-like transcripst) que inhiben tanto la expresión de moléculas co-estimulatorias como la señalización a través de CD40.

TOLERANCIA PERIFÉRICA DE LINFOCITOS B

Linfocitos B capaces de reconocer autoantígenos que hayan escapado a los mecanismos de delección propios de la tolerancia central podrían madurar sin convertirse en peligrosos ya que no contarían con linfocitos T autorreactivos que puedan colaborar con ellos para su expansión clonal y diferenciación.

HOMEOSTASIS DE LA RESPUESTA INMUNE ANTIMICROBIANA

Las células T efectoras son células de vida media corta.

La eliminación del antígeno priva a las células T efectoras de señales co-estimulatorias y citocinas (ambas producidas durante el reconocimiento antigénico) y conduce a una rápida pérdida en la expresión de proteínas antiapoptóticas.

INHIBICIÓN DE LA EXPANSIÓN CLONAL T MEDIADA POR CTLA-4

El receptor CTLA-4 se expresa en los linfocitos T luego de su activiación y envía señales que inhiben la transcripción de la IL-2 y la progresión de las células T en el ciclo celular.

CTLA-4 posee alta afinidad por las moléculas CD80/CD86 sustancialmente mayor que CD28

MUERTE CELULAR INDUCIDA POR EL SISTEMA FAS/FASL

Mientras que las células T expresan en forma constitutiva la molécula Fas, su activación conduce a la expresión de FasL. La interacción FasL-Fas desencadena la apoptosis de los linfocitos T efectores.

LAS CÉLULAS T REGULADORAS CUMPLEN UNA IMPORTANTE FUNCIÓN NO SÓLO EN EL CONTROL DE LA AUTORREACTIVIDAD PERIFÉRICA, SINO TAMBIÉN EN EL DE LA RESPUESTA INMUNE ANTIMICROBINA Y ANTITUMORAL.

LAS CÉLULAS QUE HAN ESCAPADO A LA SELECCIÓN NEGATIVA EN EL TIMO SIGUEN SUJETAS A CONTROL EN LA PERIFERIA

1. secuestro. El autoantígeno se oculta físicamente o funcionalmente (carece de APC) del sistema inmunitario.

2. Sitio privilegiado. El fas o las citocinas (TGFB, IL10) impiden que las células T respondan al autoantígeno.

3. Homeostasis. El tamaño del reservorio de los linfocitos T está controlado por la apoptosis (muerte celular inducida por activación o muerte celular programada), la competencia por factores de crecimiento.

4. Células t reguladoras naturales e inducidas.

LOS ANTÍGENOS SOLUBLES INDUCEN TOLERANCIA CON FACILIDAD

Puede inducirse tolerancia en neonatos y adultos administrnado antígenos solubles..Las células T se hacen tolerantes desde el bazo y el timo después de dosis muy bajas del antígeno y en unas horas..La tolerancia de las células B del bazo requiere mucho más tiempo y dosis más altas de antígeno

UNA PROLIFERACIÓN CLONAL AMPLIA PUEDE DAR LUGAR AL AGOTAMIENTO Y LA TOLERANCIA

La exposición antigénica repetida puede estimular a todas las células que responden al antígeno para que se diferencien en células finales de vida corta, sin dejar células que puedan responder a una exposición posterior al antígeno

BIBLIOGRAFIA Fainboim Geffner. Introducción a la

Inmunología Humana 6 edición. Editorial Panamericana

Abbas AK, Lichtman AH. Basic Immunology. Functions and disorders of the immune system, 3rd edition. Saunders (Elsevier); 2009