Ácidos

Capítulo 22. Metabolismo de Nucleótidos.

Ribonucleótidos

Desoxirribonucleótidos

Nucleótidos

Un 'nucleótido' es un compuesto

monomérico formado por:

• una base nitrogenada,

• un azúcar de cinco átomos de carbono

(pentosa)

• un grupo fosfato

Son compuestos heterocíclicos aromáticos que se sintetizan en el organismo, existen dos tipos de bases mayores:

• Bases nitrogenadas púricas (purinas): adenina (A) y guanina (G). Ambas entran a formar parte del ADN y del ARN.

• Bases nitrogenadas pirimídicas (pirimidinas):

timina (T), citosina (C) y uracilo (U). La timina y la citosina intervienen en la formación del ADN. En el ARN aparecen la citosina y el uracilo.

Bases nitrogenadas

Azúcares

Pentosa: el azúcar de cinco átomos de carbono puede ser:

ribosa (ARN) desoxirribosa (ADN).

Fosfato

Fórmula H3PO4. Cada nucleótido puede contener uno

(monofosfato: AMP), dos (difosfato: ADP) o tres (trifosfato: ATP) grupos de ácido fosfórico.

NUCLEÓTIDO Y NUCLEÓSIDO

• La base nitrogenada esta unida a la posición 1 del anillo de la pentosa por medio de un enlace glucosídico a la posición N1 de las pirimidinas o a la N9 de las purinas.

• Una base unida a una azúcar se denomina nucleósido, cuando se une un fosfato, la base-azúcar-fosfato se denomina nucleotido.

Nucleótido

Funciones de los nucleótidos y d-nucleótidos

• Unidades estructurales de los ácidos nucleicos.• Intermediarios en la síntesis de moléculas.• Componentes estructurales de coenzimas

esenciales: CoA, FAD, NAD, NADP.• Segundos mensajeros en las vías de transducción

de señales: cAMP, cGMP.• “Moneda energética” en la célula: ATP.• Compuestos reguladores importantes para muchas

de las vías del metabolismo intermediario.

Síntesis de nucleótidos de purina

SINTESIS DE NUCLEÒTIDOS DE PURINA

Los anillos de purina provienen del àcido àspartico, glicina y glutamina, CO2 y N 10-formiltetrahidrofolato, se agregan los carbonos y nitrogenos donados por una ribosa 5-fosfato ya formada.

Síntesis de nucleótidos de pirimidina

Sintesis de Desoxorribonucleòtidos.La sintesis del DNA (2’-desoxirribonucleòtidos) es a partir de difosfato de ribonucleòsido por acciòn de la enzima reductasa de ribonucleòsido.

La degradaciòn de nucleòtidos de purina ocurre en el intestino delgado, por enzimas pancreaticas hidroliza los nuclèotidos en nuclèosidos y bases libres.Dentro de la cèlula los nuclèotidos de purina se degradan por enzimas especificas hasta àcido ùrico.

Sintesis y degradaciòn de pirimidina.

A diferencia de la sintesis del anillo de purina la estructura anular se contituye sobre un ribosa 5-fosfato preexistente, el anillo de pirimidina se sintetiza antes de unirse con el ribosa 5-fosfato, el cual dona el PRPP. las fuentes de los àtomos del anillo de pirimidina son la glutamina, àcido aspartico.La degradaciòn de nucleòtidos de pirimidinas es por que el anillo de pirimidina puede abrirse y degradarse a estructuras muy solubles, como alanina beta y aminoisobutirato beta precursores de aceti-CoA y succinil-CoA.

Estructura del ADN

Estructura del ADN

• Base Nucleosido NucleotidoAbreviatura

• ARN ADN • Adenina adenosina ácido adenílico

AMP dAMP• Guanina guanosina ácido guanilico

GMP dGMP• Citosina citidina ácido citidilico

CMP dCMP• Timina timidina ácido timidilico

dTMP• Uracilo uridina ácido uridilico

UMP

• Los nucleótidos son los bloques de construcción a partir de los cuales se construyen los ácidos nucleicos. Los nucleótidos están unidos en una cadena polinucleotídica con un esqueleto que consiste de series alternadas de residuos de azúcar y fosfato. La posición 5´ de un anillo de pentosa está conectada a la posición 3´ de la siguiente pentosa vía un grupo fosfato (ver Figura 1). Por lo tanto, se dice que el esqueleto de azúcar-fosfato consiste de un enlace fosfodiester en posición 5´-3´. Las bases nitrogenadas están por fuera del esqueleto.

• los enlaces fosfodiester. Dependiendo de las circunstancias, los nucleótidos tienen su grupo fosfato unido a cualquiera de las posiciones 5´ ó 3´ de la pentosa:

• Los segmentos de ADN que llevan esta información genética se llaman genes, pero otras secuencias de ADN tienen funciones estructurales, o están implicadas en la regulación del empleo de esta información genética.

• el ADN es un largo polímero de unidades simples llamadas nucleótidos, con un armazón hecho de azúcares y grupos de fosfato unidos alternativamente entre sí mediante enlaces de tipo éster.

• Conectado a cada azúcar está cada uno de los cuatro tipos de moléculas llamadas bases nitrogenadas. La disposición secuencial de estas cuatro bases a lo largo de la cadena es la que codifica la información

• Esta información es leída usando el código genético, que especifica la secuencia de los aminoácidos de las proteínas.

• El código es interpretado copiando los tramos de ADN en un ácido nucleico relacionado, el ácido ribonucleico (ARN), en un proceso llamado transcripción.

• Dentro de las células, el ADN está organizado en estructuras llamadas cromosomas. Estos cromosomas se duplican antes de que las células se dividan, en un proceso llamado replicación de ADN.

• Los organismos Eukaryota (animales, plantas, y hongos) almacenan la inmensa mayoría de su ADN dentro del núcleo celular y una mínima parte en los ornánulos celulares mitocondrias, y en los cloroplastos en caso de tenerlos

• EN PROCARIOTES SE ENCUENTRA EN EL CITOPLASMA DE LA CELULA.

• Las proteínas cromáticas como las histonas comprimen y organizan el ADN dentro de los cromosomas

• El ADN es un largo polímero formado por unidades repetitivas, los nucleótidos.2 3 Una doble cadena de ADN mide de 22 a 26 Ångströms (2,2 a 2,6 nanómetros) de ancho, y una unidad (un nucleótido) mide 3,3 Å (0,33 nm) de largo.4 Aunque cada unidad individual que se repite es muy pequeña, los polímeros de ADN pueden ser moléculas enormes que contienen millones de nucleótidos

• el cromosoma humano más largo, el cromosoma número 1, tiene aproximadamente 220 millones de pares de bases.5 Las dos cadenas de ADN se enroscan sobre sí mismas formando una especie de escalera de caracol, denominada doble hélice. El modelo de estructura en doble hélice fue propuesto en 1953 por James Watson y Francis Crick

• Cada unidad que se repite, el nucleótido, contiene un segmento de la estructura de soporte (azúcar + fosfato), que mantiene la cadena unida, y una base, que interacciona con la otra cadena de ADN en la hélice.

• En general, una base ligada a un azúcar se denomina nucleósido y una base ligada a un azúcar y a uno o más grupos fosfatos recibe el nombre de nucleótido. Cuando muchos nucleótidos se encuentran unidos, como ocurre en el ADN, el polímero resultante se denomina polinucleótido

• Componentes• Estructura de soporte:

– La estructura de soporte de una hebra de ADN está formada por unidades alternas de grupos fosfato y azúcar.11

– Ácido fosfórico: Su fórmula química es H3PO4. Cada nucleótido puede contener uno (monofosfato: AMP), dos (difosfato: ADP) o tres (trifosfato: ATP) grupos de ácido fosfórico.

• Enlace fosfodiéster. El grupo fosfato une el carbono 5' del azúcar de un nucleósido con el carbono 3' de otro

• Desoxirribosa: – Es un monosacárido de 5 átomos de carbono

(una pentosa) derivado de la ribosa, que forma parte de la estructura de nucleótidos del ADN. Su fórmula es C5H10O4. Una de las principales diferencias entre el ADN y el ARN es el azúcar, pues en el ARN la desoxirribosa del ADN es reemplazada por una pentosa alternativa, la ribosa

• Las moléculas de azúcar se unen entre sí a través de grupos fosfato, que forman enlaces fosfodiéster entre los átomos de carbono tercero (3′, «tres prima») y quinto (5′, «cinco prima») de dos anillos adyacentes de azúcar. La formación de enlaces asimétricos implica que cada hebra de ADN tiene una dirección

• En una doble hélice, la dirección de los nucleótidos en una hebra (3′ → 5′) es opuesta a la dirección en la otra hebra (5′ → 3′). Esta organización de las hebras de ADN se denomina antiparalela; son cadenas paralelas, pero con direcciones opuestas

• De la misma manera, los extremos asimétricos de las hebras de ADN se denominan extremo 5′ («cinco prima») y extremo 3′ («tres prima») respectivamente.

• Bases nitrogenadas:– Las cuatro bases nitrogenadas esenciales que se

encuentran en el ADN son la adenina (abreviado A), citosina (C), guanina (G) y timina (T). Cada una de estas cuatro bases está unida al armazón de azúcar-fosfato a través del azúcar para formar el nucleótido completo (base-azúcar-fosfato). Las bases se clasifican en dos grupos: adenina y guanina son compuestos heterocíclicos de cinco y seis miembros unidos denominados purinas, mientras que citosina y timina son anillos de seis miembros denominados pirimidinas

• En los ácidos nucléicos existe una quinta base pirimidínica, denominada uracilo (U), que normalmente ocupa el lugar de la timina en el ARN y difiere de la timina porque le falta un grupo metilo en su anillo. El uracilo no se encuentra habitualmente en el ADN, sólo aparece raramente como un producto residual de la degradación de la citosina.

Purinas:• Adenina: C5H5N5.

– Se representa con la letra A. – En el ADN siempre se empareja con la timina

de la cadena complementaria: A=T. – Derivado de la purina en la que un hidrógeno

ha sido sustituido por un grupo amino (-NH2). La adenina, junto con la timina, fue

descubierta en 1885 por el médico alemán Albrecht Kossel.

Purinas:

• Guanina: – Se representa con la letra G. – Siempre se empareja en el ADN con la

citosina de la cadena complementaria mediante tres enlaces de hidrógeno: G≡C.

Pirimidinas:

• Timina: C5H6N2O2 – Se representa con la letra T. – Forma el nucleósido timidina (dThd) y el

nucleótido timidilato (dTMP). – Siempre se empareja con la adenina 2

puentes de hidrógeno: T=A.

Pirimidinas:• Citosina: C4H5N3O

– Se representa con la letra C. – Tiene un grupo amino en posición 4 y un

grupo cetónico en posición 2.– Siempre se empareja con la guanina de la

cadena complementaria: C≡G. La citosina fue descubierta en 1894 cuando fue aislada

en tejido del timo de carnero.

• Se estima que el genoma humano haploide tiene alrededor de 3.000 millones de pares de bases

Apareamiento de bases • Un par de bases GC con tres puentes de

hidrógeno. • Un par AT con dos puentes de hidrógeno. Los

puentes de hidrógeno se muestran como líneas discontinuas.

• La dóble hélice de ADN se mantiene estable mediante la formación de puentes de hidrógeno entre las bases asociadas a cada una de las dos hebras

• Los nucleótidos de cada una de las dos cadenas que forman el ADN establecen una asociación específica mediante puentes de hidrógeno con los correspondientes de la otra cadena. Cada tipo de base en una hebra forma un enlace únicamente con un tipo de base en la otra hebra, lo que se denomina "complementariedad de las bases".

• las purinas forman puentes de hidrógeno con las pirimidinas, de forma que A se enlaza sólo con T, y C sólo con G. Este emparejamiento corresponde a la observación ya realizada por Erwin Chargaff (1905-2002), que mostró que la cantidad de adenina era muy similar a la cantidad de timina, y que la cantidad de citosina era igual a la cantidad de guanina en el ADN

• los puentes de hidrógeno no son enlaces covalentes, pueden romperse y formarse de nuevo de forma relativamente sencilla. Por esta razón las dos hebras de la doble hélice pueden separarse como una cremallera, bien por fuerza mecánica o alta temperatura

• toda la información contenida en la secuencia de doble hebra de la hélice de ADN está duplicada en cada hebra, lo cual es fundamental durante el proceso de replicación del ADN.

• Los dos tipos de pares de bases forman un número diferente de pares de hidrógeno: AT forman dos puentes de hidrógeno, y GC forman tres puentes de hidrógeno.

• El par de bases GC es por tanto más fuerte que el par de bases AT. Como consecuencia, tanto el porcentaje de pares de bases GC como la longitud total de la doble hélice de ADN determinan la fuerza de la asociación entre las dos hebras de ADN

Flujo de información genética en la células eucariotas

Flujo de información genética en la células eucariotas

REPLICACIÒN DEL DNA EUCARIOTA

El ciclo de la cèlula eucariota, la replicaciòn del DNA y diviciòn celular (mitosis) se coordinan para formar el ciclo celular.

El periodo previo a la replicaciòn se llama fase G1 y la replicaciòn del DNA ocurre en la fase S (sìntesis). La fase G2 es antes de la mitosis

Las Polimerasas de DNA eucarioticas son cinco clases.

Polimerasas alfa y polimerasas delta.La alfa es una enzima con multiples subunidades, una subunidad tiene actividad primasa, que inicia la sìntesis de la cadena lìder y al principio de cada fragmento de Okazaki en la cadena rezagada. Tambien sintetisa un cebador de RNA corto.

La polimerasa èpsilon y gamma paricipan en la reparaciòn del DNA, la gamma replica el DNA mitocondrial.

Replicación del ADN

Replicación del ADN

REPLICACIÓN DEL ADN

ORGANIZACIÒN DEL DNA EUCARIOTA.La cèlula humana tìpica contiene 46 cromosomas cuyo DNA mide cerca de un metro de largo. El DNA se relaciona con proteinas basicas unidas con firmeza llamadas HISTONAS.

Las histonas y la formaciòn de nucleosomas, hay cinco clases de histonas, H1, H2A, H2B, H3 y H4, tienen alto contenido de lisina y arginina.

Dos molèculas de H2A, H2B, H3 y H4 forman el centro estructural de las cuentas individuales del nucleosoma y alrededor de este centro, un segmento de DNA se enreda casi dos veces y forma una hèlice superenrrolada en sentido negativo. La histona H1 se encuentra en la cadena de enlace entre los nucleosomas.

REPARACIÒN DE DNA.

Por el emparejaminto incorrecto de bases o la inserciòn de unos cuantos nucleòtidos adiciònales y las agresiònes ambientales que alteran o eliminan bases de nucleòtidos, como los agentes quimicos, el àcido nitroso o radiaciònes de luz ultravioleta que fusionan dos pirimidinas adyacentes, la radiacion de alta energia produce roturas en la cadena. si no se repara, puede inducir una mutaciòn permanente originando el cancer.

La informaciòn genetica se encuentra en el DNA, pero el RNA hace las copias funcionales del DNA.La cadena de DNA sirve como molde durante el proceso de copia, el cual se le llama TRANSCRIPCIÒN, la cual tiene una caracteristica central, que es la alta selectividad, que por medio de señales incluidas en la secuencia de nucleòtidos del DNA, instruyen a la POLIMERASA del RNA acerca del lugar donde y con que frecuencia comenzar y donde terminar la transcripciòn. Transcripción de un gen

ESTRUCTURA DEL RNA

Hay tres tipos principales de RNA que participan en el proceso de sintesis de proteinas:

RNA ribosomal (rRNA)RNA de tranferencia (tRNA)RNA mensajero (mRNA)

Son molèculas polimèricas no ramificadas formadas por mononucleòtidos unidos mediante enlaces fosfodiester.

Son màs pequeños que el DNA, contienen ribosa y uracilo en lugar de timidina, tambien son de una sola cadena sencilla.

RNA ribosomal.

Se encuentra relacionado con varias proteinas como componente de los ribosomas y sirven como sitios para la sintesis de proteinas. En las celulas eucariotas hay cuatro especies de tamaños de rRNA: 28S, 18S, 5.8S y 5S. La S va relacionada con el peso molecular y la forma del compuesto, los rRNA constituyen el 80% del total de RNA de la cèlula.

RNA de tranferencia. Es la màs pequeña de las tres especies de RNA, (4S), tienen entre 74 y 95 residuos de nucleòtidos. Existe por lo menos un tipo especifico de molècula de tRNA por cada uno de los 20 aminoàcidos de las proteinas, constituyen cerca del 15% del total del RNA celular.

RNA mensajero. Representa sòlo cerca del 5% del RNA celular, es el tipo màs heterogèneo de RNA en cuanto a su tamaño 500 a 6 000 nucleòtidos y secuencia de bases. El mRNA lleva la informaciòn genètica del DNA nuclear al citoplasma, donde se emplea como molde para la sintesis de proteinas.

Estructura del ARN de transferencia (ARNt)

Esquema de la Transcripción

TRANSCRIPCIÒN DE GENES EUCARIOTAS

Estructura de la cromatina y expresiòn de los genes.La relaciòn del DNA con las histonas para formar nucleosomas influye en la transcripciòn para tener acceso al DNA. Los genes que se transcriben en forma mas activa se encuentran en una forma de cromatina relativamente relajada llamada EUCROMATINA y los segmentos màs inactivos del DNA se encuentran en la HETEROCROMATINA muy condensada.

DNA inactivo es DNA metiladoDNA activo es DNA acetilado.

Polimerasas de RNA nucleares de la cèlulas eucariotas.

Hay tres clases de polimerasas de RNA:Polimerasa I de RNA. Enzima que sintetiza el precursor de los RNA ribosomales grandes, 28S, 18S y 5.8S en el nucleo.Polimerasa II de RNA. Enzima que sintetiza los precursores de los RNA mensajeros que luego se traducen para formar proteinas. Tambien sintetiza ciertos RNA nucleares pequeños (snRNA) y algunos virus la emplean para formar RNA viral. -Promotores para los genes de clase II. Es una secuencia de nucleòtidos de DNA casi identicos (25 nucleòtidos) para inicio de transcripciòn llamada caja TATA o de Hognes. A una distancia de 70 a 80 nucleotidos està otra secuencia de nucleòtidos llamada caja CAAT.

-Papel de los intensificadores en la regulaciòn de genes. Son secuencias de DNA con acciòn cis que aumentan la velocidad de inicio de la transcripciòn por la polimerasa II de RNA. -Inhibidores de la polimerasa II de RNA. La amantadina alfa que se encuentra en un hongo toxico, inhibe la sintesis de mRNA.

Polimerasa III del RNA. Enzima que produce los RNA pequeños, incluidos los tRNA, el RNA ribosomal 5S y algunos snRNA.

Polimerasa mitocondrial del RNA. Las mitocondrias contienen una sola polimerasa de RNA que se parece a la polimerasa de RNA bacteriana màs que a la enzima eucariota.

MODIFICACIÒN DEL RNA DESPUÈS DE LATRANSCRIPCIÒN.

Un transcrito primario es una copia lineal de una unidad de transcripciòn, el segmento de DNA entre las secuencias especificas de iniciaciòn y terminaciòn.

• El transcrito primario es una copia lineal de una unidad de trascripción. Es el segmento de DNA entre las secuencias de iniciación y de terminación.

• Los transcritos primarios de los RNA de Transferencia y ribosomal procariotes y eucariotes se modifican por acción de las ribonucleasas.

• A.RNA ribosomal: se sintetizan a partir de precursoras llamadas RNA prerribosomal. Los RNAr de los eucariotas 28S, 18 S y 5.8S se forman a partir de una molécula precursora de RNA por acción de la polimerasa III de RNA y se modifica por separado.

• RNA t: los RNAt eucariotas y procariotas se forman a partir de largas moleculas precursoras que se deben de modificar.Se debe retirar un intron del asa anticodón y recortarse las secuencias de los extremos 5 y 3’ de la molècula. Tambien la adiciòn de la secuencia CCA.

• RNA m eucariota: El transcrito primario està sintetizada por la polimeraza II de RNA.

• RNAnh son las moleculas precursoras de el RNA mensajero.

• 1ro. Es RNAnh luego se forma el transcrito primario en el nùcleo y luego se modifica y se convierte en el RNA m que va al citoplasma (reticulo endoplasmico rugoso)

• Modificaciòn del transcrito primario:• A) Colocación de tapa 5 este permite iniciar la

traducción y ayuda a estabilizar el RNAm. Los RNAm eucariotes que carecen de esta tapa no se traducen eficientemente.

• B) adición de una cola poli A la mayoria tienen 40 a 200 nucleotidos uniodos de adenina al extremo 3, esta cola de poli A no se transcribe del DNAsino que se agrega despues de la transcripciòn por la enzimanjclear polimerasa de poliadenilado.

• Hay una secuencia de sonsenso llamada secuencia de señal de poliadenilato que se encuentra cerca del extremo 3 . Estas colas ayudan a estabilizar a los RNAm y facilitan su salido del nucleo.

[Detalle de la transcripción]

• Despues que el RNAm entra al citosol de la cola de poli A se acorta.

• Remoción de Intrones; es remover secuencias de RNA del transcrito primario

• Remoción de Intrones: esto generalmente ocurre cuando madura el RNAm eucariota.

se remueven secuencias que no codifican llamadas intrones.

Exones: son secuencias que se pegaron despues de quitar los exones y que forman el RNAm maduro.

Espliceosoma: Es la maquina molecular que corta los intrones y pega los exones.

Solamente unos cuantos transcritos primarios eucariotas no contienen intrones. La colàgena tiene mas de 50 secuencias intermedias o intrones que deben retirarse.

• RNA np o snurps: Se les llama snurps cuando están unidos a sus proteínas, facilitan el corte y empalme de los segmentos exones formando pares de bases con las secuencias de consenso en cada extremo del intròn.Ej. lupus eritematoso sistémico, enfermedad auto inmune inflamatoria que se producen anticuerpos contra proteínas del huésped entre ellas los snurps

• Las mutaciones en los sitios de corte y empalme pueden ocasionar un corte y empalme inapropiado con producción de proteínas anormales. El 15% de todas las enfermedades genéticas es resultado de mutaciones que afectan el corte y empalme del RNA. Ej. mutaciones en el corte y empalme de la hemoglobina beta que causa una talasemia beta dando una hemoglobina beta defectuosa.

• Corte y empalme alternativos de las moléculas de RNAm.

• Las moléculas precursoras del RNAm de algunos genes pueden cortarse y empalmarse en dos o mas formas alternativas en distintos tejidos. Esto origina múltiples variaciones de RNAm y por consiguiente también su producto proteínico.

Procesamiento del RNA después de su síntesis.

[Uniones de exones en el ARN (Splicing)]

Procesos de transcripción y traducción en la célula]

Flujo de información genética del ADN a proteínas

Traducción (Síntesis de proteínas)

Ensamble de un ribosoma funcionando

Código Genético