Post on 10-Apr-2020
Actualización en hepatitis C
Álvaro Giménez Manzorro
Servicio de Farmacia.
Hospital General Universitario Gregorio Marañón
Grupo GHEVI
• Participante de advisory boards y ponente de reuniones científicas organizadas por Abbvie y MSD
• Asistencia a congresos y jornadas con el patrocinio de Gilead, Abbvie y MSD
Conflictos de interés
• Guías EASL 2016 http://www.easl.eu/medias/cpg/HCV2016/English-report.pdf
• Guías AASLD 2017 http://www.hcvguidelines.org/full-report-view
• Guías AEEH-SEIMC 2017 http://aeeh.es/wp-content/uploads/2017/03/documento-consenso.pdf
Antes de empezar
TWITTER @gGHEVI
Esquema de la presentación
• Introducción
• Fármacos disponibles y pautas recomendadas
– Glecaprevir/pibrentasvir
– Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir
• Situaciones especiales
• Algún tema de debate
• Conclusiones
Muñoz-Gámez JA, et al. Rev Esp Enferm Dig 2013;105 (5):245-8; WHO. Guidelines for the screening, care and treatment of persons with hepatitis C infection (2014); WHO. Hepatitis C Fact sheet Nº 164 (2014).
185 millones de personas infectadas
3% de la población
3-4 millones de casos nuevos al año
350.000 – 500.000 personas fallecen cada año de Hepatitis C
Magnitud del problema
702.000 personas infectadas
1,5% de la población
167.300 diagnosticados
9.800 tratados anualmente 15.300
nuevos diagnósticos al año
Bruggmann P, et al. J Viral Hepat. 2014 May;21 Suppl 1:5-33.
En España
Resultados PEAHC
Datos presentados por el Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad,
agosto 2017
Resultados PEAHC
Datos presentados por el Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad,
agosto 2017
Historia natural VHC
Fuente: Plan estratégico para el aboradaje de la hepatitis C en el Sistema Nacional de Salud; Ministerio de Sanidad Servicios Sociales e Igualdad: Madrid, 2015
Distribución global genotipos VHC
GUIDELINES FOR THE SCREENING, CARE AND TREATMENT OF PERSONS WITH CHRONIC HEPATITIS C INFECTION; World Health Organization; 2016
Mecanismos de transmisión
• Asociado a la asistencia sanitaria
• Transmisión vertical
• Usuarios drogas vía parenteral
• Sexual
• Otros: intranasal, contacto sangre
contaminada..
Pregunta 1
En cuanto a la respuesta virológica sostenida:
1. Se define como ARN del VHC indetectable 12 ó 24 semanas después de finalizar el tratamiento. Y se debe medir con un método sensible con un límite inferior de detección de ≤15 UI/mL
2. Se ha mostrado que se corresponde con la cura definitiva de la infección del VHC en más del 99% de los casos.
3. En los pacientes con fibrosis avanzada y cirrosis no descarta totalmente el riesgo de hepatocarcinoma, por lo que debe continuar su vigilancia.
4. Todas son ciertas.
IFNα/RBV
1991
IFNα estándar
2001 1998 1995
PegIFN monoterapia 6 meses 12-18
meses
PEG-IFNα /RBV
2011 2014 2015 2016
BOCEPREVIR
TELAPREVIR SIMEPREVIR
SOFOSBUVIR
DACLATASVIR
PARITAPREVIR
DASABUVIR
8-12 15-20
38-43
50-60
IFNα estándar 6 meses
66-88
90-95
% RVS
Evolución del tratamiento
hacia una mayor eficacia y menor toxicidad
OMBITASVIR
ANTIVIRALES DE ACCIÓN DIRECTA
LEDIPASVIR + SOF
GRAZORPREVIR
ELBASVIR
VELPATASVIR
+ SOF
Mecanismos de acción
Adaptado de Nelson D. 10th Paris Hepatitis Conference, 2016
Voxilaprevir
Glecaprevir
Pibrentasvir
Novedades Plan Estratégico Hepatitis C Junio 2017
Indicación de tratamiento: Todos los pacientes, monoinfectados o
coinfectados con VIH, naïve y pretratados deben considerarse para tratamiento
independientemente de su grado de fibrosis
Sin demora: Los pacientes de mayor urgencia
Valorar beneficio-riesgo: grados de fibrosis no significativa,
enfermedad subclínica y sin factores pronósticos desfavorables
Nuevos fármacos 2017-2018
• Glecaprevir/pibrentasvir (Maviret)
• Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (Vosevi)
GLE/PIB
ENDURANCE-1[5] 8 or 12 wks for noncirrhotic pts with GT1 HCV GLE/PIB
ENDURANCE-2[6] 12 wks for noncirrhotic pts with GT2 HCV PBO
ENDURANCE-4[7] 12 wks for noncirrhotic pts with GT4-6 HCV None
ENDURANCE-3 8 or 12 wks for pts with GT3 HCV SOF/DCV
EXPEDITION-I 12 wks for pts with GT1,2,4,6,6 HCV +
cirrhosis None
SURVEYOR-II/3[8] 12 or 16 wks for pts with GT3 HCV ± tx exp ±
cirrhosis GLE/PIB
Estudios glecaprevir/pibrentasvir
Estudios en no cirróticos ENDURANCE-1, 2, 4
ENDURANCE-1: Ensayo Fase III abierto randomizado
GLE/PIB*
(n = 351)
GLE/PIB*
(n = 352)
*Dosis: GLE/PIB 3 tabletas/24h 100/40 mg dosis total 300/120 mg.
Pts no cirróticos con GT1 HCV
con o sin trat previo con
IFN o HIV co-infección
(N = 703)
8S 12S
GLE/PIB*
(n = 202)
Placebo
(n = 100)
Pts no cirróticos con
GT2 HCV
con o sin trat previo con
IFN
(N = 302)
ENDURANCE-2: Fase III doble ciego randomizado frente a placebo
ENDURANCE-4: Ensayo Fase III abierto de un solo brazo
GLE/PIB*
(N = 121)
Pts no cirróticos pts with GT4-6 HCV
con o sin trat previo con
IFN
(N = 121)
Resultados
ENDURANCE-1
(GT1)
ENDURANCE-2
(GT2)
ENDURANCE-4
(GT4-6)
GLE/PIB 8 s
GLE/PIB 12 s
GLE/PIB 12 s
GLE/PIB 12 s
SVR12, % (n/N)
99.1 (332/33)
99.7 (331/33)
99 (195/196)
99 (120/121)
Recidiva o fracaso virológico
1 0 0 0
Resultados en no cirróticos ENDURANCE-1, 2, 4
W12 GLE/PIB
EXPEDITION-I Forns X. EASL 2017, Abs. GS-006
Open-label
N = 146
Pacientes cirróticos EXPEDITION-I
0
20
40
60
80
100
GT1 GT2 GT4 GT5 GT6 Total
99 99 100 100 100 100
90 31 16 2 7 146
GLE/PIB 12W N = 146
Any adverse event 101 (69%)
Serious adverse event 11 (8%)
Adverse event leading to discontinuation 0
Adverse events in > 10% of patients, % Fatigue Headache Pruritus
19 14 10
Laboratory abnormalities Hemoglobin < 8 g/dL Platelet count 25-50 x 109/L AST grade ≥ 3 (> 5 x ULN) ALT grade ≥ 3 (> 5 x ULN) Total bilirubin grade ≥ 3 (> 3 x ULN)
1 (0.7%) 2 (1%)
0 0 0
Adverse events and laboratory abnormalities, N (%)
EXPEDITION-I Forns X. EASL 2017, Abs. GS-006
Reacciones adversas en cirróticos
Randomisation 2 : 1
Double-blind
≥ 18 years, HCV genotype 3 Treatment-naïve
HCV RNA > 1 000 IU/mL No cirrhosis (Metavir ≤ F3) No HBV or HIV co-infection
ALT/AST < 10 x ULN, albumin > LLN
N = 233 SVR12 GLE/PIB
ENDURANCE-3 Foster G. EASL 2017, Abs. GS-007
SOF + DCV N = 115
SVR12
W12
GLE/PIB SVR12
W8
N = 157 Third arm, non randomised, added after
the completion of the phase 2 study
Objective – Non-inferiority of SVR12 of GLE/PIB compared to SOF + DCV
(lower bound of 95% CI of the difference: - 6%)
Genotipo 3, no cirróticos, naïve ENDURANCE-3
SVR12 by intention-to-treat analysis, %
ENDURANCE-3
95 97 95
0
20
40
60
80
100
GLE/PIB 12W SOF + DCV 12W GLE/PIB 8W
233 157 115
Breakthrough/relapse (N) Failure due to other reasons Lost o follow-up/Missing SVR12
1 / 3 0/ 1 1 / 5 3 1 0 4 2 2
Foster G. EASL 2017, Abs. GS-007
Genotipo 3, no cirróticos ENDURANCE-3
• Ensayo Fase II, abierto, parcialmente randomizado, (N = 131)
GLE/PIB*
(n = 22)
GLE/PIB*
(n = 22)
Pts con GT3 HCV
Tratados
previamente, no
cirróticos
GLE/PIB*
(n = 40)
GLE/PIB*
(n = 47)
Pts con GT3 HCV
naive, con cirrosis
compensada
Pts con GT3 HCV
Tratados previamente, con
cirrosis compensada
12S 16S
*Dosis: GLE/PIB 3 tabletas/24h 100/40 mg dosis total 300/120 mg.
Genotipo 3, cirróticos SURVEYOR-II, Parte 3
Duración de trat. Cirrosis
Pretratado
Breakthrough Relapse
LTFU
100
80
60
40
20
0
SV
R12 (
%)
91 96 98 96
12 - +
0 2 0
16 - +
0 1 0
12 + -
0 0 1
16 + +
1 1 0
20/22 21/22 39/40 45/47 n/N =
Genotipo 3, cirróticos SURVEYOR-II, Parte 3
Glecaprevir/pibrentasvir recomendaciones
Genotipos 1, 2, 4-6 (sin cirrosis)
Genotipo 1,2, 4-6 (con cirrosis)
Naïve y pretratado Naïve y pretratado
8 semanas 12 semanas
Genotipo 3
Naïve Pretratado Sin y con cirrosis
8 semanas (sin cirrosis) 12 semanas (con cirrosis)
16 semanas
SOF/VEL/VOX Población de estudio Comparado
r
POLARIS-1[1] 12 wks for NS5A inhibitor experienced
GT1-6 HCV PBO
POLARIS-2[2] 8 wks for DAA-naive GT1-6 HCV SOF/VEL
POLARIS-3[3] 8 wks for cirrhotic GT3 HCV SOF/VEL
POLARIS-4[4] 12 wks for DAA-experienced (no NS5A
inhibitors) GT1-6 HCV SOF/VEL
Estudios
sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir
• Ensayo Randomizado Fase III, doble ciego, controlado con placebo
SOF/VEL/VOX
400/100/100 mg VO 1/24h
(n = 263)
Placebo VO 1/24h
(n = 152)
Pacientes tratados con DAA
Con GT1-6 HCV incluyendo
un NS5A inhibitor*
(N = 415)
Etratificado
cirróticos frente no
cirróticos
*Pts con GT1 HCV se ramdomizaron (1:1) entre ambos brazos; pts con GT2-6 sólamente entraron en el
brazo de tratamiento.
S 12
Tratamiento previo con NS5A en el grupo de SOF/VEL/VOX (n = 263)
– LDV, 51%; DCV, 27%; OBV, 11%; otro, 13%
G1 Posteriormente
recivieron
SOF/VEL/VOX
Fracaso a inh NS5A, genotipos 1-6 POLARIS 1
* Superiority to 85% (p < 0.001)
SOF/VEL/VOX 12 weeks: SVR12 overall and by subgroups, % (95% CI)
0
20
40
60
80
100
96.2 * (93-98)
Total
99 (95-100)
No
121
93 (87-97)
Cirrhosis
150 101
100 (92-100)
4
5
100
6
Genotype
45
5
95 (87-99)
6 relapses
1 on-treatment failure
2 withdrew consent
1 lost to follow-up
1 withdrew consent
1 lost to follow-up
%
6 relapses
1 on-treatment failure
1 withdrew consent
1 3 1b 1a 2
96 (90-99)
100 (48-100)
78 22 6 1
100 (54-100)
263 142
97 91 (71-99)
Yes
POLARIS-1
N=
Bourlière M. NEJM 2017; 376:2134-46
Fracaso a inh NS5A, genotipos 1-6 POLARIS 1
• Es un estudio fase III abierto (n=941)
SOF/VEL/VOX
400/100/100 mg VO 1/24h
(n = 501)
SOF/VEL
400/100 mg VO 1/24h
(n = 440)
DAA-naive pts con
GT1-6 HCV con o
sin cirrosis
compensada y/o
trat previo conIFN
(N = 941)
8s 12s
*Los pts con GT1-4 HCV se ramdomizaron (1:1) ; pts con GT5-6 HCV todos entraron en el brazo
SOF/VEL/VOX; Los pts cirróticos con GT3 HCV entraron en el POLARIS-3.
Genotipos 1-6 POLARIS 2
• 8 s SOF/VEL/VOX no cumplió criterios de no inferioridad vs 12s
SOF/VEL
– Valor ᵟ : -3.4% (95% CI: -6.2% to -0.6%)
n/N =
Total No cirróticos Cirróticos
Relapse, n
LTFU, n
D/c for AE, n
21
4
0
3
4
1
14
3
0
2
4
1
7
1
0
1
0
0
SV
R12 (
%)
100
80
60
40
20
0
95 98 96 98 91 99
476/501 432/440 394/411 349/356 82/90 83/84
SOF/VEL/VOX 8 s
SOF/VEL 12 s
Genotipos 1-6 POLARIS 2
93 98
Relapse, n
LTFU, n
D/c for AE, n
21
4
0
3
4
1
16
0
0
2
2
0
14
0
0
1
1
0
2
0
0
1
1
0
2
0
0
0
0
0
0
1
0
0
2
1
2
3
0
1
0
0
1
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
GT1 GT1b GT2 GT4
100
80
60
40
20
0
SV
R12 (
%)
n/N =
95 98
476/ 501
432/ 440
217/ 233
228/ 232
SOF/VEL/VOX 8 wks
SOF/VEL 12 wks
92 99
155/ 169
170/ 172
97 97
61/ 63
57/ 59
100
61/ 63
53/ 53
97 99 97
91/ 92
86/ 89
98
58/ 63
56/ 57
92
17/ 18 0
94 100
30/ 30
9/ 9
100
2/ 2
100
0
O GT1a GT3 GT5 GT6 Unknown
Eficacia por genotipo POLARIS 2
• Estudio fase III Randomizado, abierto
SOF/VEL/VOX
400/100/100 mg VO 1/24h
(n = 110)
SOF/VEL
400/100 mg VO 1/24h
(n = 109)
Estratificado por
tratamiento previo con IFN
Pts con
GT3 HCV
Y cirrosis
con o sin tratamiento
previo con IFN
(N = 219)
8s 12s
% de pacientes tratados con IFN (29-32)
Genotipo 3 y cirrosis POLARIS 3
• Ambos regímenes: P < .001 mostraron superioridad frente al objetivo SVR12s 83%
• Cada rama de tratamiento tuvo 4 fracasos de los cuales en cada rama 2 fueron
por fracaso virológico y 2 por otras causas
• No variantes resistentes en el brazo SOF/VEL/VOX; Y93H en ambos fallos
virológicos en el brazo de SOF/VEL
Treatment
Naive
Treatment
Experienced
No BL RAVs Any BL RAVs Overall
100
80
60
40
20
0
SV
R1
2 (
%)
SOF/VEL/VOX 8 s SOF/VEL 12 s
106/
110
105/
109
72/
75
76/
77
34/
35
29/
32
80/
84
76/
80
23/
23
23/
23
96 96 96 99 97 91 95 95 100 100
n/N =
Genotipo 3 y cirrosis POLARIS 3
SOF/VEL/VOX
400/100/100 mg VO 1/24h (n = 182)
SOF/VEL
400/100 mg VO 1/24h (n = 151)
Pacientes tratados con DAA
con GT1-6 HCV* y
no NS5A inhibidor
con or sin cirrosis
(N = 333)
Estratificado por genotipos,
cirrosis (si vs no)
*Pts con GT1-3 HCV randomizados 1:1 a ambos brazos. Pts with GT4-6 HCV directos brazo SOF/VEL/VOX.
12s
Tratamiento previo
– SOF, 69%; otros NS5B inhibidor, 4%
– SOF + SMV, 11%; otras combinaciones NS5B/NS3, 14%
– Otras, 2%
Genotipo 1-6 y fracaso a AAD (no inh NS5A) POLARIS 4
SVR12 overall and by cirrhosis status, % (95% CI)
0
20
40
60
80
100 97.8 * (95-99)
Overall
90.1 (84-94)
98
98
82 84
86
69
1 relapse
1 death
2 lost to follow-up
1 breakthrough
14 relapses
%
No cirrhosis Cirrhosis
98
182 151
94
* p < 0.001 for superiority compared with prespecified 85% performance goal
POLARIS-4
SOF/VEL/VOX 12 weeks SOF/VEL 12 weeks
N=
Bourlière M. NEJM 2017; 376:2134-46
Genotipo 1-6 y fracaso a AAD (no inh NS5A) POLARIS 4
Outcome, %
POLARIS-1[1] POLARIS-2[2]
SOF/VEL/VOX (n = 263)
PBO (n = 152)
SOF/VEL/VOX (n = 501)
SOF/VEL (n = 440)
Any AE 78 70 72 69
Grade 3/4 AE 2 3 2 1
Serious AE 2 5 3 2
Serious TRAE 0 0 0 0
D/c for AE < 1 2 0 < 1
Death 0 0 0 0
AE in > 10% of pts
Headache 25 17 27 23
Fatigue 21 20 21 20
Diarrhea 18 13 18 7
Nausea 14 8 16 9
Grade 3/4 lab abnormality
7 14 5 4
Seguridad
Outcome, %
POLARIS-3[1] POLARIS-4[2]
SOF/VEL/VOX (n = 110)
SOF/VEL (n = 109)
SOF/VEL/VOX (n = 182)
SOF/VEL (n = 151)
Any AE 75 74 77 74
Grade 3/4 AE 3 4 1 1
Serious AE 2 3 2 3
Serious TRAE 0 0 0 0
D/c for AE 0 < 1 0 < 1
Death < 1* 0 < 1† 0
AE in > 10% of pts
Headache 25 29 27 28
Fatigue 25 28 24 28
Diarrhea 15 5 20 5
Nausea 21 9 12 8
Grade 3/4 lab abnormality
13 8 6 7
*Muerte por hipertensión no relacionada con el tratamitento. †Muerte por sobredosis de drogas.
Seguridad
Sofosbuvir/veltapasvir/voxilaprevir recomendaciones
Todos los genotipos
No cirróticos
Todos los genotipos Cirróticos
Tratamiento previo con AAD
Sin o con cirrosis
8 semanas 12 semanas* 12 semanas
*Se puede considerar 8 semanas en genotipo 3
Retratamiento tras AAD G3, pretratados (P+R) y cirrosis Alternativa en genotipo 3, cirróticos o pretratados
(P+R) cuando presencia de VAR Y93 H
Pregunta 2
En un paciente con descompensaciones hepáticas previas, ¿cuál de las siguientes combinaciones podría ser una opción terapéutica?
1. Sofosbuvir/veltapasvir + ribavirina
2. Dasabuvir + ombitavir/paritaprevir/ritonavir
3. Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir
4. Grazoprevir/elbasvir
Cirrosis descompensada
Los inhibidores de proteasa no
se deberían usar en Child-Pugh B y
están contraindicados en Child-Pugh C
(A1)
Pregunta 3
¿Cuál de las siguientes no es una opción de tratamiento en el paciente con enfermedad hepática compensada e insuficiencia renal crónica estadio 4/5?
1. Glecaprevir/pibrentasvir
2. Grazoprevir/elbasvir
3. Sofosbuvir/ledipasvir
4. Ninguno estaría indicado en ese estadio de enfermedad renal
Insuficiencia renal
FG < 30 mL/min/1,73m2
• Genotipo 1 y 4
– 3D ó 2D
– Grazoprevir/elbasvir
• Otros genotipos
– Sofosbuvir con precaución
– Monitorizar función renal
• Todos los genotipos
– Glecaprevir/pibrentasvir
• 82% en hemodialisis; 19% cirróticos;
42% pretratados
• SVR12 rate of 98% (ITT; n/N = 102‡/104)
EXPEDITION IV: Ensayo fase III abierto de un sólo brazo
GLE/PIB*
(N = 104)
Pts con GT1-6 HCV
con IR estadios 4-5
Con cirrosis compensadada
o sin cirrosis
Y con o sin trat. previo
(N = 104)
12s
Glecaprevir/pibrentasvir (g 1-6) e insuficiencia renal 4-5
Pregunta 4
En un paciente con genotipo 3 y con cirrosis compensada, ¿de qué opciones de tratamiento sin ribavirina disponemos?
1. Sofosbuvir/velpatasvir 12 semanas
2. Glecaprevir/pibrentasvir 16 semanas
3. Sofosbuvir/daclatasvir 24 semanas
4. Todas las opciones son válidas
Optimización tratamiento vs. Test resistencias
Adición RBV
SOF + DCV pretratados y/o
cirróticos, g 3
SOF/LDV pretratados, g 1a
SOF/VPV pretratado y/o
cirrótico g 3
No se recomienda test sistemático de resistencias. Optimización tratamiento (B1) .
En resumen
• Evolución rápida de tratamientos
• Ha habido mejoras para cirróticos y pretratados g 3
• Dos nuevas combinaciones 2017-2018
• Test resistencias controversia en clínica
• Futuro es ya presente
– Acceso global