ADN ADN MITOCONDRIALMITOCONDRIAL

Implicaciones en:cáncer, envejecimiento y

enfermedades.

Ana Isabel Vicente Martín

Beatriz Vargas Casado

INTRODUCCIÓNINTRODUCCIÓN

MITOCONDRIA

Membrana externaEspacio intermembranaMembrana internaMatriz

ESTRUCTURA:

FUNCIONES:

Generación de energía

ADN mitocondrialGENÉTICA MITOCONDRIAL:

ADN circular de doble cadena16,5 kb (16569 pb en humanos)13 proteinas codificadas24 componentes RNA

- 22 tRNA- 2 rRNA

En una mitocondria hay 1500 proteínas distintas y la mayoría están codificadas por el ADN nuclear.

Cada célula contiene de 100-10000 copias de mtDNA.Cada mitocondria puede contener 2-10 moléculas.

GENOMA MITOCONDRIAL

ADN mitocondrial

CARACTERISTICAS:

HERENCIA MATERNA

POLIPLOIDÍA

SEGREGACIÓN MITÓTICA AL AZAR

ALTA TASA DE MUTACIÓN

CÓDIGO GENÉTICO VARIABLE

¿CÓMO SE ACUMULAN LAS MUTACIONES?

TUMOR

ENFERMEDAD

ENVEJECIMIENTO

Nacimiento

n

n

2n

n

n

n

n

n

n

n

n

n

n

HOMOPLASMIA Y HETEROPLASMIA

zigoto

R!

ENFERMEDADES ENFERMEDADES MITOCONDRIALESMITOCONDRIALES

“Grupo de trastornos cuya característica común es un defecto en la producción de ATP”

DEFINICIÓN:

Tejidos afectados:

CARACTERÍSTICAS:

Antecedentes familiaresAfectación de 3 órganos o másMisma anomalía distinto fenotipo clínicoMismo fenotipo distintas anomalíasMitocondrias sanas/mitocondrias dañadas

Fibras cardiacas

Fibras esqueléticas

DAÑO EN SISTEMA OXPHOSproducida por:

Mutaciones mtDNA

Herencia materna

Aparición espontánea

MUTACIONES PUNTUALES

DELECIONES Y DUPLICACIONES

Genes codificantesde proteinas y

tRNAs

Genes codificantesde proteinas y

tRNAs

Defectos interacción mtDNA y nDNA

Herencia mendeliana

DEPLECIONES O DELECIONES MÚLTIPLES

Genes codificantesde proteinas y

tRNAs

Mutaciones en el nDNA

Herencia mendeliana

SIN DEFECTOS EN EL mtDNA

MUTACIONES

IMPLICADAS

DAÑO EN SISTEMA OXPHOSproducida por:

Mutaciones mtDNA

Herencia materna

Aparición espontánea

MUTACIONES PUNTUALES

DELECIONES Y DUPLICACIONES

Genes codificantes

de proteinas y tRNAs

Genes codificantesde proteinas y

tRNAs

Defectos interacción mtDNA y nDNA

Herencia mendeliana

DEPLECIONES O DELECIONES MÚLTIPLES

Genes codificantesde proteinas y

tRNAs

Mutaciones en el nDNA

Herencia mendeliana

SIN DEFECTOS EN EL mtDNA

LHON:(NEUROPATÍA ÓPTICA DE LEBER)

Pérdida de la visión central debido a la degeneración del nérvio óptico

MUTACIONES CAUSANTES DE ESTA ENFERMEDAD:

• MUTACIONES PUNTUALES

• TANTO EN HOMOPLASMIA COMO EN HETEROPLASMIA

MELASMIOPATÍA MITOCONDRIAL CON ENCEFALOPATÍA, ACIDOSIS LÁCTICA

Y EPISODIOS PARECIDOS A ACCIDENTES CEREBROVASCULARES

Mutación A3243G en el tRNA de transferencia a Leucina

Otras: C3256T, T3271C, T3291C tRNA LeuT9957C CO III

DAÑO EN SISTEMA OXPHOSproducida por:

Mutaciones mtDNA

Herencia materna

Aparición espontánea

MUTACIONES PUNTUALES

DELECIONES Y DUPLICACIONES

Genes codificantesde proteinas y

tRNAs

Genes codificantesde proteinas y

tRNAs

Defectos interacción mtDNA y nDNA

Herencia mendeliana

DEPLECIONES O DELECIONES MÚLTIPLES

Genes codificantesde proteinas y

tRNAs

Mutaciones en el nDNA

Herencia mendeliana

SIN DEFECTOS EN EL mtDNA

SÍNDROME DE KEARNS-SAYRE

SÍNTOMAS:

Oftalmoplejia progresiva crónica

Retinitis pigmentaria

Cardiomiopatía

Alta concentración de proteínas en LCR

Debilidad muscular

SÍNDROME DE PEARSON

Aparición muy temprana.

Fallos en la hematopoyesis y la función pancreática.

CARACTERÍSTICAS

Anemia sideroblástica Acúmulo de hierro

CÁNCERCÁNCER

DEFINICIÓN

CARACTERÍSTICAS:

Tumor maligno

Alteración de mecanismos reguladores

Principal alteración proliferación continua e incontrolada

TIPOS:

Tumor benigno

Tumor malignoCarcinomasSarcomasLeucemias o linfomas

MUTACIONES EN EL mtADN:

Mutaciones puntuales o deleciones

Cáncer de mama

Cáncer de ovario

Cáncer de páncreas

Cáncer de esófago

Cáncer gástrico

También están asociados otros cánceres, y se está investigando su relación con el cáncer de próstata.

Cáncer colorrectal

CÁNCER COLORRECTAL

DEFINICIÓN: carcinoma del recto y del colón

Existe una reducción selectiva de la expresión de la subunidad catalítica β-F1-ATPasa y un aumento de la

enzima G3PDH

ESTRUCTURA DE LA SDH

Componente del Ciclo de Kresbs

Participa en la Cadena Tansportadora de Electrones

Cuatro polipéptidos

Se divide en dos fracciones:

- soluble

- insoluble

SDHASDHB

SDHCSDHB

CARACTERÍSTICAS:

FUNCIÓN:

¿CÓMO SE PRODUCE EL CÁNCER?

Gen SDH dañado

Succinato Deshidrogenasa (SDH)

ácido succinico

HIF-1

Crecimiento de vasos sanguíneos

TUMOR

ENVEJECIMIENTO ENVEJECIMIENTO CELULARCELULAR

ENVEJECIMIENTOCARACTERÍSTICAS:

Típico de individuos con reproducción sexual.

No sucede a nivel de la línea germinal.

Numerosas hipótesis para explicar los procesos de envejecimiento:

-Acortamiento telomérico -Radicales libres

Tª RADICALES LIBRES

Responsables del ESTRÉS OXIDATIVO:

-Inactivación enzimática

-Dañan azúcares

-Reacciones destructivas en cadena

-Daño en el ADN nuclear y mitocondrial

RADICAL LIBRE: Molécula inestable con uno o más electrones desapareados-Subproductos del metabolismo celular normal-90% son producidas en la cadena transportadora de electrones

El mtDNA es la diana más probable de los radicales libresAparecen grandes delecciones (4977pb)

Daño en el mtDNA

Mutaciones en el mtDNA

Deterioro funcional de las subunidades de la cadena

respiratoria

Respiración defectuosa

Incremento en la producción de radicales libres

ENVEJECIMIENTO

- Ana Isabel Vicente Martín- Beatriz Vargas Casado