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UNIVERSIDAD DE SAN CARLOS DE GUATEMALA
FACULTAD DE CIENCIAS QUMICAS Y FARMACIA
Presencia de anticuerpos anti-citoplasma de neutrfilo (ANCA)
en pacientes con patologas del tejido conectivo asociadas a
vasculitis
Ana Cecilia Castillo Mauricio
QUMICA BILOGA
Guatemala, Octubre del 2008
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UNIVERSIDAD DE SAN CARLOS DE GUATEMALA
FACULTAD DE CIENCIAS QUMICAS Y FARMACIA
Presencia de anticuerpos anti-citoplasma de neutrfilo
(ANCA) en pacientes con patologas del tejido conectivo
asociadas a vasculitis
INFORME DE TESIS
Presentado por
Ana Cecilia Castillo Mauricio
PARA OPTAR AL TTULO DE
QUMICA BILOGA
Guatemala, septiembre del 2008
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JUNTA DIRECTIVA
scar Cbar Pinto, Ph.D. Decano
Lic. Pablo Ernesto Oliva Soto Secretario
Licda. Lillian Raquel Irving Antilln, M.A. Vocal I
Licda. Liliana Vides de Urzar Vocal II
Licda. Beatriz Eugenia Batres de Jimnez Vocal III
Br. Andrea Alejandra Alvarado lvarez Vocal IV
Br. Anbal Rodrigo Sevillanos Cambronero Vocal VI
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ACTO QUE DEDICO
A DIOS Por darme la vida de bendiciones que tengo. Por poner en mi camino a laspersonas correctas para guiarme en mi formacin y asi llegar a ser una granpersona.
A LA VIRGENMARIA
Por ser ejemplo, protegerme y mantenerme con su amor en el camino deDios.
A MI ANGEL DELA GUARDA
Por estar siempre ayudndome en las pequeeces de la vida y ser mi mejoramigo y guia en cada paso que doy.
A MIS PADRES Romeo Castillo y Maril Mauricio de Castillo, por ser la fuente de amor yperseverancia, a quienes les debo todo lo que soy y por ser los principalesmotores y ejemplos de mi vida. Los amo mucho y son los mejores padresque Dios me ha podido dar.
A MISHERMANOS
Danilo y Marilyn, a quienes amo mucho y espero ser siempre para ustedesun pilar de apoyo donde puedan encontrar lo que necesiten en el caminode sus vidas. Gracias por ser mis hermanos y porque con ustedes el tiempocompartido vale oro.
A MIS ABUELOS Romeo Castillo (), Olga Ros de Castillo () y Jess Mauricio (), quienes
desde el cielo se alegran con este primer xito. Y a mamita Lety a quienquiero mucho y espero este orgullosa de m.
A MIS TIOS YTIAS
Por los consejos, apoyo, amor y ejemplo que me han brindado. En especiala mis tas Witia, Adelita y Gaby, quienes han sido testigos de cadamomento de mi vida y que se que siempre estarn all para mi y puedenestar seguras que estar all para ustedes. Las amo mucho.
A MIS PRIMOS YAMOGOS
Por ser personas clave con quienes comparto los buenos y malosmomentos, quienes me han dado el apoyo y las palabras para cada ocasiny siempre velan por mi. Saben que all estoy para ustedes tambin.
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AGRADECIMIENTO
A la Universidad de San Carlos de Guatemala en especial a la Facultad de CienciasQumicas y Farmacia, por brindarme las herramientas para mi formacin profesional yser el espacio fsico de aprendizaje y crecimiento.
A mis asesores Licda. Rebeca Mndez y Dr. Jaime Cceres por las enseanzas, paciencia,ayuda y apoyo en la realizacin de esta investigacin.
A todos los catedrticos por los conocimientos brindados.
A doa Aury, Alguita y Cony por brindarme siempre una sonrisa, palabras de apoyo ynunca cerrarme las puertas de su corazn.
A mis amigos, por la amistad que me han brindado durante la carrera hasta la actualidad,en especial a Andrea Rodas, Nadya Domnguez, Patricia Hernndez, Jessica Aldana,Marilin Franco, Ligia Castro, Karla Silva, Cesar Conde, Gaby Lpez, Michelle Ovando,Jacky Landaverde, Lucia Celada, Silvia Salvatierra y Vicky Ziga. Quienes han estado enlos momentos clave de mi vida y me han ayudado siempre con las palabras correctas enlos momentos indicados. A todos aquellos que mi cabeza ha olvidado, no as los tengopresentes en mi corazn, gracias.
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NDICE
Pg.
I. RESUMEN 1II. INTRODUCCIN 3
III. ANTECEDENTES
A. Anticuerpos anti-citoplasma de neutrfilo (ANCA) 4
1.La patogenia de los ANCA en vasculitis 5
a. La accin de los ANCA sobre el
linfocito polimorfonuclear. 6
b. Activacin endotelial 8
c. Influencia de los ANCA en la expresin de lasmolculas. 10
2.Deteccin de ANCA 11
B. Vasculitis
1.Clasificacin de las vasculitis 14
2.Etiologa de las vasculitis 15
a. Agentes farmacolgicos 15
b. Agentes infecciosos 16
c. Factores ambientales 17
d. Factores genticos y raciales 17
3.Patogenia de las vasculitis 17
a. Formacin y depsito de inmunocomplejos 18
b. Papel de los ANCA en la patogenia de las
vasculitis.
c. Anticuerpos anti-clula endotelial 20
d. Mecanismos mediados por linfocitos T 21
e. Papel del endotelio y de las molculas
de adhesin. 22
f. Agregacin plaquetaria y trombos 24
4.Diagnstico de vasculitis 25
C. Enfermedades de la colgena 25
1.Lupus eritematoso sistmico 26
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a. Manifestaciones clnicas de LES 27
b. Diagnstico de LES 27
c. Tratamiento de LES 29
2.
Artritis reumatoide (AR) 29a. Manifestaciones clnicas 31
b. Diagnstico 32
c. Tratamiento
3.Dermatomiositis 34
a. Manifestaciones clnicas 35
b. Diagnstico 37
c. Tratamiento
4.Poliarteritis nodosa 39
a. Manifestaciones clnicas 39
b. Diagnstico 40
c. Tratamiento
5.Esclerodermia 41
a. Manifestaciones clnicas 42
b. Diagnstico 43
c. Tratamiento
6. Vasculitis asociadas a enfermedades de la colgena 44
IV. JUSTIFICACIN
V. OBJETIVOS 46
VI. HIPTESIS 47
VII. MATERIALES Y MTODOS 48
VIII. RESULTADOS 54
IX. DISCUSION DE RESULTADOS 61
X. CONCLUSIONES 65
XI. RECOMENDACIONES 66
XII. REFERENCIAS 67XIII. ANEXOS
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I. RESUMEN
Los anticuerpos anticitoplasma de neutrfilo (ANCA) se describieron inicialmente
como unos marcadores serolgicos que con gran especificidad diagnostican la granulomatosisde Wegener (GW). Los anticuerpos anticitoplasma del neutrfilo (ANCA) comprenden un
grupo heterogneo de autoanticuerpos contra enzimas presentes principalmente, en los
grnulos azurfilos o primarios de los granulocitos neutrfilos (PMN), pero tambin en
monocitos y en clulas endoteliales. Mediante la inmunofluorescencia indirecta (IFI) con
neutrfilos tratados con etanol se distinguen dos patrones fundamentales: patrn
citoplasmtico (c-ANCA) y patrn perinuclear (p-ANCA). Por otra parte, el
enzimoinmunoanlisis (EIA) ha permitido comprobar que la mayor parte de c-ANCA y p-
ANCA corresponden a anticuerpos (Ac) dirigidos contra la proteinasa 3 (PR3) y la
mieloperoxidasa (MPO) respectivamente. Clnicamente, los Ac anti-PR3 se detectan
principalmente en pacientes afectados de GW, mientras que los Ac anti- MPO reconocen a
formas idiopticas de glomerulonefrtis rpidamente progresivas (GNRP) con escasa o nula
afeccin extra renal. As mismo, tanto los Ac anti- PR3 como los anti-MPO se han detectado
en casos de poliarteritis nudosa (PAN ); sin embargo, la sensibilidad y especificidad de ambos
tipos de anticuerpos para esta forma de vasculitis necrosante sistmica no han sido totalmente
establecidas.El objetivo principal del estudio consisti en demostrar la presencia de anticuerpos
ANCA en 160 pacientes diagnosticados con patologas del tejido conectivo asociadas a
vasculitis que asistieron a las clnicas de Reumatologa de la Consulta Externa del Hospital
General San Juan de Dios.
La poblacin estuvo compuesta por 151 mujeres y 9 hombres, con una media de edad
de 34 aos, siendo las enfermedades mas frecuentes la artritis reumatoide (48.75%) y el lupus
eritematoso sistmico (44%). Se determinaron nicamente ANCA contra la PR3 (c-ANCA) y
contra la MPO (p-ANCA), encontrndose as un resultado positivo para PR3 en artritis
reumatoide y tres resultados positivos para MPO en las enfermedades de artritis reumatoide y
lupus eritematoso sistmico. Estos resultados fueron encontrados en el gnero femenino
comprendido en el rango de edades de 20 a 49 aos.
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En conclusin, no se encontr asociacin de la presencia de los ANCA con las
enfermedades incluidas en la investigacin, ni relacin de los mismos con el gnero por lo cual
se recomienda realizar estudios posteriores que profundicen las enfermedades poco frecuentes
incluidas en el estudio como dermatomiositis, poliarteritis nodosa y esclerodermia con el fin detener informacin sobre la epidemiologia de las mismas en Guatemala y evaluar as la relacin
entre la patogenia de los procesos vasculticos que se presentan en las mismas con la aparicin
de los ANCA.
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II. INTRODUCCIN
Los anticuerpos anti-citoplasma de neutrfilo (ANCA) son auto-anticuerpos que
reconocen componentes de los grnulos primarios de neutrfilos y lisosomas de los monocitos
y tienen diferentes especificidades antignicas, por enzimas lisosomales mieloides: proteinasas
(PR3), mieloperoxidasa (MPO), lactoferrina, elastina, catepsina G, azurocidina y protena
inductora de la permeabilidad bacteriana (BPI); estn fundamentalmente involucradas en la
destruccin mediada por neutrfilos (1,2).
La descripcin en 1982 de los ANCA en el suero de 8 pacientes con glomerulonefrtis
necrotizante ha sido uno de los hallazgos ms interesantes en el campo de las vasculitis de los
ltimos aos. Poco despus se vio que esos anticuerpos eran de utilidad diagnstica y
pronstica en la granulomatosis de Wegener (GW) y posteriormente se observ su asociacin,no solo con aquella sino tambin con el sndrome de Churg-Strauss, con la poliangetis
microscpica (PAM) y con la forma limitada renal de esta ltima, la glomerulonefrtis
necrotizante extracapilar pauci-inmune. Todo ello culmin en la unificacin de estas 4
entidades en un mismo grupo bajo la denominacin de vasculitis asociadas a ANCA,
materializada en la Conferencia de Consenso de Chapell Hill (2, 3, 4).
Se ha descrito la positividad de ANCA en una gran variedad de enfermedades de
naturaleza autoinmune, como el lupus eritematoso sistmico (LES), la artritis reumatoide (AR),
la esclerodermia (ES), el sndrome de Sjgren (SS), la polimiositis/dermatomiositis, patologas
de la colgena y artritis crnica juvenil, entre otras (1, 2).
En este estudio se analizaron sueros de 150 pacientes que asistieron a las Clnicas de
Reumatologa de la Consulta Externa del Hospital General San Juan de Dios. Estos fueron
elegidos por conveniencia, con el fin de demostrar la presencia de anticuerpos anti-citoplasma
de neutrfilo especficos para la proteinasa 3 (c-ANCA) y la mieloperoxidasa (p-ANCA) en
patologas del tejido conectivo asociadas a vasculitis, por el mtodo de EIA conjugado
fluoromtrico en el equipo UNICAP 100. Se determinaron frecuencias de la presencia de
anticuerpos y asociaciones de gnero y edad con las variables estudiadas, generando con esto
informacin que conduzca a la realizacin de futuras investigaciones sobre el verdadero papel
de los anticuerpos en el diagnstico de dichas enfermedades.
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III. ANTECEDENTES
A. Anticuerpos anti-citoplasma de neutrfilo (ANCA)
Los anticuerpos anti-citoplasma de neutrfilo o ANCA han sido descritos como
autoanticuerpos presentes en diversas enfermedades autoinmunes y son una herramienta
bsica en el estudio de un subgrupo de enfermedades autoinmunes de afectacin vascular: las
vasculitis de pequeo vaso ANCA-asociadas. Dentro de ellas se ha incluido la granulomatosis
de Wegener (GW), poliangetis microscpica (PAM) y el sndrome de Churg-Strauss. El papel
preciso del ANCA en la patogenia de estas enfermedades todava no ha sido totalmente
resuelto (5).
En la actualidad, se han descrito un mnimo de seis autoantgenos que sirven de diana. Son
protenas que presentes en las clulas del organismo humano no generan respuestas
inmunolgicas, pero en ciertas condiciones podran llegar a ser reconocidas como estructuras
extraas contra las que se puede llegar a desarrollar una respuesta. Se trata de enzimas con
estructura homloga y muy conservada. Se localizan en los grnulos azurfilos de los
leucocitos polimorfonucleares, destacando los enzimas proteinasa-3 (PR3) y la mieloperoxidasa
(MPO) (6).
La PR3, tambin llamada p29 o mieloblastina, es una enzima de peso molecular
aproximado de 29 kD. Posee actividad enzimtica hacia la elastina, la fibronectina y otras
protenas de la membrana basal como el colgeno de tipo IV y la laminina. Tambin est
descrita su capacidad para inducir la interleucina-8 (IL-8), una citocina con capacidad
quimioatrayente de leucocitos polimorfonucleares (6,7). Es idntica a la mieloblastina, la cual es
una promotora del crecimiento de las protenas de las clulas mieloides (8). La proteinasa-3,
tiene actividad antibacteriana y antifngica por un mecanismo no proteoltico (9, 10). Se ha
demostrado recientemente que induce apoptosis en cultivos de clulas humanas (11). Se
supona que la expresin de PR3 estaba confinada a la fase promielocitica/mielocitica de la
hematopoyesis, sin embargo, hay otras clulas capaces de sintetizar de novo el ARN mensajero.
http://www.geocities.com/oarranzli/Vasculitis.htm#GWhttp://www.geocities.com/oarranzli/Vasculitis.htm#GWhttp://www.geocities.com/oarranzli/Vasculitis.htm#PAMhttp://www.geocities.com/oarranzli/Vasculitis.htm#CH-SThttp://www.geocities.com/oarranzli/Vasculitis.htm#CH-SThttp://www.geocities.com/oarranzli/Vasculitis.htm#PAMhttp://www.geocities.com/oarranzli/Vasculitis.htm#GWhttp://www.geocities.com/oarranzli/Vasculitis.htm#GW8/2/2019 ANCA C ANCA P
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Estudios han revelado que se puede inducir in vitro la expression de PR3 mediante citoquinas
de clulas endoteliales humanas (9,12).
La MPO es una protena homodimrica con dos cadenas pesadas (58 kD) y dos ligeras (16kD) con actividad peroxidasa (13). Es la protena ms abundante en los neutrfilos y la nica
peroxidasa que cataliza la conversin de perxido de hidrgeno y cloruro a cido hipocloroso.
Este es un potente agente oxidante que contribuye al mecanismo de defensa contra los agentes
infecciosos; sin embargo, puede ser capaz de actuar sobre las clulas del hospedero en caso de
activacin incontrolable o excesiva e inactivar factores humorales. Dado el amplio espectro de
reactividad, el cido hipocloroso es un mediador de dao hstico en numerosos procesos
inflamatorios (14).
La MPO es una enzima ampliamente distribuida en el organismo y sus fuentes
fundamentales la constituyen los leucocitos (neutrfilos y monocitos) y macrfagos. Tambin
ha sido aislada a partir de diferentes fluidos biolgicos como saliva, lquido sinovial y semen; y
de diferentes tejidos como corazn, rin, piel, hgado y placenta (15, 16).
Diversos autores han descrito esta enzima como el antgeno diana de los anticuerpos anti-
neutrfilo en las dos principales vasculitis ANCA-asociadas que se conocen hasta ahora (13,
19). Por ejemplo, es caracterstica de las personas que sufren granulomatosis de Wegenerposeer niveles elevados de anticuerpos anti-peroxidasa 3, mientras que las personas con
poliangetis microscpica suelen presentar niveles sricos de anti-mileoxidasa anormalmente
altos. En los ltimos aos se ha descubierto la existencia de ANCA con especificidad hacia
otros antgenos presentes en el suero de pacientes con vasculitis. Estos antgenos son tambin
enzimas azurfilas como la azurocidina, catepsina G, elastasa o la protena inductora de la
permeabilidad bacteriana. Su presencia en el suero de estos pacientes todava no est muy
estudiada (6, 7).
1. La patogenia de los anticuerpos ANCA en las vasculitis
Aunque se sabe que los ANCA son una herramienta bsica en el diagnstico de las
vasculitis ANCA asociadas, su papel preciso an est por esclarecerse. Hasta el momento, la
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investigacin se ha dirigido al estudio del efecto de ANCA en la estimulacin del leucocito
polimorfonuclear (PMN). Su papel en la activacin de otras poblaciones celulares como
monocitos y clulas endoteliales es reconocido (1).
La patogenia de las vasculitis antes de la aparicin de los ANCA era prcticamente
desconocida, y se atribua a la accin de complejos inmunes, por el hecho de que en el modelo
experimental de la enfermedad del suero aparecen lesiones de carcter vascultico en los vasos
sanguneos. Sin embargo, en la mayora de lesiones vasculticas humanas no se pueden
demostrar depsitos de inmunoglobulinas ni complemento, lo cual ha servido para caracterizar
a este tipo de enfermedades llamndolas inmunonegativas (20). Con la descripcin de los
anticuerpos anti-citoplasmticos y su fuerte asociacin con los casos de vasculitis activa, se han
comenzado a elaborar hiptesis en las que los ANCA estn directamente involucrados en lapatognesis de la inflamacin y dao vascular (21). La hiptesis patogentica que actualmente
parece tener ms consistencia es la que postula la combinacin de un fenmeno
desencadenante, txico o infeccioso. La participacin de la autoinmunidad en la patogenia de
las vasculitis se basa en que los anticuerpos ANCA estn dirigidos a atacar estructuras propias
y que en las vasculitis, los componentes del sistema inmunitario tienen un comportamiento
reactivo tanto en suero como en los territorios inflamados. Por ltimo, en esta enfermedad
existe una buena respuesta a la medicacin inmunosupresora (4, 21).
a. Accin de ANCA sobre los leucocitos polimorfonucleares
Cuando se produce un fenmeno inflamatorio, como puede ser el asociado a una
infeccin, los leucocitos polimorfonucleares (PMN) estimulados por linfoquinas de los
macrfagos (IL-1, IL-6, IL-8, TNF) o productos bacterianos (LPS) se transforman en PMN
activados (7, 21). El resultado de esta activacin es la liberacin extracelular de enzimas
lisosmicos entre los que destacan la proteinasa-3 y la mieloperoxidasa (21). Estas enzimas
antes de liberarse sufren un proceso de translocacin desde los grnulos lisosomales hasta la
superficie de la membrana celular,. Esto lo llevan a cabo inactivadores naturales de la enzima,
como la -1 antitripsina (1AT) que es un inhibidor especfico de la PR3 (21). Si esto ocurre en
presencia de anticuerpos anti-citoplasma se produce un proceso de amplificacin de la
activacin leucocitaria que se inicia con el reconocimiento del antgeno (PR3 o MPO) por parte
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del anticuerpo a travs del fragmento Fab. Posteriormente el complejo antgeno-anticuerpo,
que se forma en la superficie del neutrfilo, es internalizado y como consecuencia de ello se
produce un gran proceso de estimulacin por el cual se sintetizan y liberan gran cantidad de
enzimas lisosmicas y de radicales libres de oxgeno (ROS) con gran capacidad necrotizante ybactericida y que iniciarn el dao endotelial (5, 21).
En condiciones normales la accin inflamatoria de las enzimas liberadas tiene lugar cuando
el neutrfilo ha alcanzado el espacio intersticial despus de haber migrado del espacio vascular
(20). En los PMN activados por las linfoquinas inflamatorias, las enzimas lisosmicas
intracelulares sufren una traslocacin desplazndose hacia la membrana y se expresan en la
superficie celular. Este fenmeno ha sido observado in vitro para los tipos de MPO e in vivo e in
vitro para la PR3 y no es especfico de las vasculitis ya que se produce en cualquier circunstancia
de estimulacin leucocitaria. En algunos pacientes particularmente susceptibles, la presencia de
antgenos bacterianos con caractersticas de superantgeno o la propia liberacin enzimtica de
los neutrfilos podra inducir una respuesta autoinmunitaria con produccin del
correspondiente auto anticuerpo. (21). Ambos auto-anticuerpos reconocen y se fijan al
correspondiente antgeno lisosmico expresado en la superficie del PMN a travs del
fragmento Fab, mientras que el fragmento Fc de la inmunoglobulina ANCA se une con su
correspondiente receptor en la superficie del neutrfilo (13, 21). La unin de ANCA con sus
correspondientes antgenos induce activacin leucocitaria. La activacin de los PMN porANCA ocurre in vitro cuando la unin del anticuerpo intacto o su fragmento F(ab)2 producen
una reaccin cruzada de los antgenos correspondientes a la superficie celular (21).
Los anticuerpos anti-citoplasma, anti-MPO y anti-PR3, inician un proceso de
amplificacin de la activacin leucocitaria que puede darse en el torrente circulatorio o en su
fase de contacto endotelial dando lugar a una activacin leucocitaria prematura (20). El
complejo antgeno-anticuerpo que se forma en la superficie del PMN es internalizado y la
clula inicia un proceso de estimulacin debido al cual se sintetizan y liberan gran cantidad de
enzimas lisosmicas y ROS con gran capacidad necrotizante y bactericida. Las enzimas
liberadas se combinan con su correspondiente ANCA y particularmente el complejo ANCA-
PR3 se hace insensible a la accin neutralizante de su inhibidor la 1AT, prolongando su vida
media (21). No se sabe si el complejo ANCA-PR3 es activo o inactivo. En caso de
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permanecer activo podra contribuir al incremento de la actividad enzimtica de la PR3. La
liberacin masiva de enzimas lisosmicas y la posible prolongacin de su vida media al ser
reconocidos por su correspondiente ANCA incrementan su capacidad destructiva ocasionando
necrosis (5, 21).Aparte de su accin enzimtica, la proteinasa-3 puede ejercer otro mecanismo patognico
de forma indirecta demostrada in vitro, que consiste en su capacidad de unirse a la clula
endotelial y estimular su produccin de la citocina quimiotctica IL8, la cual atraer nuevos
PMN al rea inflamada amplificando ese proceso (6, 7, 9). La PR3 unida a la clula endotelial
tambin puede ser reconocida por el anticuerpo ANCA e iniciar mecanismos de citotoxicidad
celular mediada por complemento (6, 7, 21). La MPO tambin puede unirse in vitro a la clula
endotelial, ser reconocida por el anticuerpo y mediar mecanismos citotxicos del mismo modo
que la PR3 (6, 7). Existen tambin estudios in vitro que demuestran la capacidad del ANCA
para estimular la capacidad citotxica de los PMN activados frente a clulas endoteliales (6).
Los PMN activados, adems de su capacidad necrotizante por liberacin de sus enzimas
lisosmicas, poseen otros mecanismos de lesin tisular ms directa al adherirse a la clula
endotelial por la aparicin o incremento de sus molculas de adhesin, selectinas e integrinas.
Una vez adheridos liberarn su contenido enzimtico directamente sobre la superficie del
endotelio contribuyendo directamente de una forma muy local a la necrosis vascular. En el
rin se ha demostrado la existencia de clulas productoras de citoquinas (TNF, IL1)identificadas como macrfagos o clulas epiteliales proliferadas in situ que sern capaces de
estimular PMN localmente y atraer PMN activados inicindose la cadena de reacciones
anteriormente descritas en el territorio vascular glomerular o intersticial (21).
b. Activacin endotelial.
La clula endotelial es una clula muy activa en el fenmeno inflamatorio propio de las
vasculitis ANCA asociadas. Es responsable de liberar las citocinas capaces de atraer a las
clulas implicadas en la respuesta inmune como macrfagos (va MCP-1) o PMN (va IL-8)
(13). Asimismo es capaz de responder a la presencia de citocinas sricas expresando molculas
de adhesin en su superficie celular, favoreciendo la infiltracin leucocitaria. Al parecer la
clula endotelial puede activarse en respuesta a la accin de los ANCA (6, 13). El ANCA con
especificidad PR3 es capaz de inducir la sobre expresin de molculas de adhesin (E-
http://www.geocities.com/oarranzli/Adh.htmhttp://www.geocities.com/oarranzli/Adh.htm8/2/2019 ANCA C ANCA P
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selectina, ICAM-1, VCAM-1) en la clula endotelial (6, 21). El lugar blanco que reconocen
estos ANCA en la superficie endotelial y el mecanismo por el cual induce la expresin de estas
molculas de adhesin, es hasta ahora desconocido. Algunos autores postulan que el
anticuerpo ANCA anti-PR3 reconoce la presencia de la enzima PR3 en la superficie de laclula, que en situaciones de previa activacin por citocinas pasara del citoplasma a la
superficie, ya sea a la membrana o la matriz extracelular. En cambio, otros autores postulan
que la presencia de niveles sricos elevados de PR3 puede llegar a favorecer la adhesin pasiva
del antgeno circulante a la superficie del endotelio, llevando a la aparicin de una diana no-
propia del endotelio. Independientemente del mecanismo de interaccin entre ANCA y clula
endotelial los ANCA anti-PR3 reconocen la clula endotelial in vitro (6). En resumen, la
implicacin del endotelio en la patogenia de las vasculitis podra ser estar relacionada con:
Expresin de citocinas pro-inflamatorias y quimioatrayentes de clulas implicadas en la
respuesta inmune.
Expresin en superficie de molculas de adhesin en respuesta a la existencia de
citocinas pro-inflamatorias en el torrente sanguneo.
Expresin en superficie de molculas de adhesin en respuesta a la unin de los
ANCA.
Estos estudios se han realizado mayoritariamente en suero de pacientes con
granulomatosis de Wegener y ANCA con especificidad PR3. Se desconoce si los ANCA con
especificidad MPO u otros ANCA con especificidad contra otros antgenos del grnulo
azurfilo del leucocito polimorfonuclear soportan esta capacidad de reconocimiento de
antgenos de la superficie del endotelio y dnde se localizan estos antgenos (en la membrana o
en la matriz extracelular). Tambin se desconoce si los ANCA de pacientes inactivos o sin
vasculitis mantienen esta capacidad de interaccin con el endotelio (6).
Los ANCA pueden actuar amplificando la estimulacin leucocitaria producida por un
desencadenante no caracterizado (21). Se cree que estos mismos anticuerpos seran capaces de
activar la clula endotelial para la expresin de molculas de adhesin ligandos de otras que
expresara el leucocito polimorfonuclear. Esto contribuira a confirmar la funcin de este
http://www.geocities.com/oarranzli/Adh.htmhttp://www.geocities.com/oarranzli/Adh.htmhttp://www.geocities.com/oarranzli/Adh.htm8/2/2019 ANCA C ANCA P
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anticuerpo no slo como marcador sino tambin como factor patogentico y contribuira a
tener una base de conocimiento para la bsqueda de estrategias de tratamiento ms precisas
que las actualmente utilizadas basadas en la manipulacin de interacciones ANCA-endotelio o
en la sustraccin de los ANCA del suero mediante plasmafresis o inmunoadsorcin (21).
c. Influencia de los ANCA en la expresin de las molculas de adhesin.
Del grupo de las selectinas, se sabe que la molcula ELAM-1 o E-selectina no se expresa
en las clulas endoteliales en reposo. Si stas se activan por la accin de las linfoquinas IL1,
TNF o LPS, la E-selectina se expresa en la superficie de las clulas endoteliales para iniciar el
reconocimiento leucocitario. El ANCA anti-PR3 puede activar la clula endotelial in vitro e
inducir la expresin de la E-selectina del mismo modo que las linfoquinas mencionadas. Esta
induccin se realizara debido a que en el proceso de activacin de la clula endotelial la PR3,
normalmente presente aunque en pequeas cantidades en el citoplasma, se expresa en su
superficie pudiendo ser reconocida por el correspondiente anticuerpo (21). La capacidad de las
linfocinas y del ANCA de inducir la expresin de E-selectina en la superficie de la clula
endotelial podra constituir al ANCA en elemento de amplificacin de un proceso
normalmente realizado por las linfocinas. El PMN se activa por las mismas linfocinas y su
activacin se amplifica por la accin del ANCA sobre los auto antgenos MPO o PR3
expresados en la superficie celular del PMN. Ambos fenmenos forman una combinacin degran capacidad inflamatoria-necrotizante, tal como se ha demostrado in vitro a travs del
mecanismo de citotoxicidad mediado por anticuerpos (13, 21).
El c-ANCA, y en menor grado el p-ANCA, es capaz de incrementar la produccin in
vitro de la molcula MCP-1 de los monocitos en cultivo. Se sabe que en los granulomas, el
monocito libera MCP-1 para atraer nuevos monocitos al territorio granulomatoso, y el ANCA
acta como mecanismo amplificador del proceso de reclutamiento monocitario en los
granulomas (20). En el grupo de las integrinas/Ig, la misma capacidad del ANCA anti PR3 de
inducir expresin de E-selectina en la clula endotelial activada se ha demostrado para el
VCAM-1 en la clula endotelial. Esta induccin se da por que en el proceso de activacin de la
clula endotelial la PR3, normalmente presente en pequeas cantidades, en el citoplasma de la
clula endotelial se expresa en su superficie pudiendo ser reconocida por el correspondiente
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anticuerpo ANCA. Las linfocinas tipo TNF- y ANCA actan concomitantemente y de forma
complementaria en la induccin de la expresin de VCAM-1 en la clula endotelial. La
aparicin de VCAM-1 en la clula endotelial activada podra facilitar la transmigracin de las
clulas portadoras de su integrina correspondiente VLA-1, como son los monocitos ylinfocitos CD4 memoria contribuyendo al origen inmunolgico de este proceso celular
endotelial. Toda esta informacin ha sido el resultado de experimentos realizados in vitro y
tratan de explicar la accin patogentica de ANCA a travs del reconocimiento entre
anticuerpo y el correspondiente antgeno expresado en la superficie del linfocito
polimorfonuclear o de la clula endotelial, no hay estudios in vivo al respecto debido a que en
los tejidos afectados por la vasculitis no se detectan inmunoglobulinas fijadas en ninguna
estirpe celular (13, 21).
En los distintos modelos experimentales que tratan de reproducir vasculitis en animales
pre-sensibilizando con antgeno PR3 o MPO con la consiguiente produccin de anti-PR3 o
anti-MPO, e inyectando posteriormente en la arteria renal el correspondiente antgeno y
perxido de hidrgeno, se producira el reconocimiento del ANCA con el antgeno que se ha
fijado a la membrana basal glomerular gracias a la distinta carga electroesttica. Este
reconocimiento tendra lugar en una primera fase de muy corta duracin. Ello ira seguido de
un aclaramiento rpido del inmuno complejo formado in situy de una inflamacin necrotizante
acompaante debido a la intensa infiltracin de PMN y macrfagos que liberan sus enzimaslisosmicas in situ (21, 13, 20). Si esta secuencia experimental constituye la explicacin de los
fenmenos que ocurren en la patologa humana est an por demostrar (21).
2. Deteccin de ANCA
Los mtodos para la deteccin de ANCA han sido diversos desde que estos auto-
anticuerpos fueron descritos por primera vez en 1964. Los mtodos incluyen
inmunofluorescencia indirecta (IFI), radioinmunoensayo (RIA), ensayo inmunoenzimtico
(EIA), Western blot, dot blot y la inmunoprecipitacin (7).
La IFI fue la primera tcnica empleada en la deteccin de ANCA. Originalmente su
utilizacin se restringa a la deteccin de anticuerpos antinucleares (GS-ANA), pero muy
pronto se estandariz la tcnica para la observacin de los patrones ANCA (5, 13). Para su
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realizacin se aslan los PMN de sangre heparinizada mediante la tcnica de gradiente
Hypaque, seguida de un bloqueo de las clulas con albmina humana. Las clulas se fijan en
etanol a 4oC. Dependiendo de las caractersticas del antgeno reconocido de los grnulos
azurfilos de estas clulas pueden identificarse tres categoras de ANCA segn el patrnresultante:
c-ANCA, correspondiente al patrn citoplasmtico.
p-ANCA, correspondiente al patrn perinuclear.
a-ANCA, correspondiente al patrn atpico o indefinido.
Durante la fijacin en etanol, se rompe la membrana de los grnulos y las protenas bsicas
(cargadas positivamente) son redistribuidas hacia el ncleo cargado negativamente. Sin
embargo, la fijacin en formalina evita la migracin de las protenas y no es posible distinguir
ninguna diferencia entre un patn c-ANCA y otro p-ANCA (13).
El patrn c-ANCA se caracteriza por presentar una tincin granular difusa del citoplasma.
Se asocia especialmente a granulomatosis de Wegener (GW). El patrn p-ANCA se reconoce
por presentar una tincin perinuclear. Se encuentra en pacientes con algunas formas de
vasculitis primaria de pequeo vaso, especialmente poliangitis microscpica (PAM),
glomerulonefrtis rpidamente progresiva idioptica y pocos con GW. Se ha reportado la
presencia del patrn p-ANCA en pacientes con vasculitis inducida por drogas, lupus
eritematoso sistmico, artritis reumatoide, colitis ulcerativa, colangitis esclerosante primaria e
infecciones. El patrn a-ANCA corresponde a un patrn no definido, sin clara identificacin
de los antgenos blanco. Por la tcnica de EIA se determina el ANCA anti-PR3 que se
relaciona con el patrn c-ANCA y el anti-MPO que se relaciona con el patrn p-ANCA. En
vasculitis sistmicas primarias de pequeo vaso la sensibilidad de IFI para C-ANCA es de 95%
y para P-ANCA de 80% similar a la tcnica de EIA para PR3 MPO. Al usar ambas tcnicas enforma secuencial la especificidad diagnostica de c-ANCA-PR3 y p-ANCA-MPO es mayor al
95% (Anexo 1). Es interesante la relacin entre las variaciones de ttulos ANCA en mediciones
seriadas en un paciente con vasculitis establecida y estado de actividad de la enfermedad (13,
22).
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B. VASCULITIS
Las vasculitis son un grupo heterogneo de enfermedades que se caracterizan por
inflamacin en la pared de los vasos sanguneos y un espectro amplio de manifestaciones
clnicas derivadas de la isquemia tisular y la necrosis (23). Poseen en comn la presencia deinfiltrados inflamatorios en el espesor de la pared de los vasos sanguneos, ya sea por el poco
espacio que el propio infiltrado reduce en una estructura relativamente pequea como la pared
vascular, por las alteraciones estructurales de la misma (aneurismas, ruptura de la capa elstica,
hiperplasia de la capa ntima) o por fenmenos trombticos y/o reparativos secundarios, la luz
del vaso resulta comprometida y se produce isquemia y/o necrosis en los tejidos, que dan lugar
a disfuncin orgnica (2). El dao vascular puede ser un proceso primario o puede estar
asociado a otra entidad, como enfermedades del tejido conectivo o autoinmunes, infecciones y
neoplasias (23, 24). Las consecuencias de este proceso son distintas dependiendo de que el
vaso afectado sea de gran calibre o un pequeo vaso, una arteria o una vena y, sobre todo, de
que el proceso sea general (sistmicas) o, por el contrario, quede restringido a un determinado
rgano o sistema (localizadas). El tamao de los vasos comprometidos es uno de los factores
ms determinantes de las consecuencias que tendr el proceso (2). La localizacin de los vasos
afectados, su tamao y los hallazgos histopatolgicos constituyen caractersticas diferenciales
que definen a los diferentes sndromes vasculticos, aunque las superposiciones son frecuentes.
Por definicin se excluyen del concepto vasculitis a los procesos en los que los infiltradosinflamatorios se disponen alrededor del vaso, no en su propia pared, circunstancia para la cual
se utiliza el trmino de perivasculitis. La excepcin a esto son las vasculitis que afectan a los
capilares; debido a que las pequeas dimensiones de la pared del capilar hacen prcticamente
imposible que el patlogo pueda establecer con certeza la localizacin del infiltrado, que con
frecuencia se define como perivascular. Se deben excluir del concepto vasculitis los
procesos en los que la pared vascular est llena de infiltrados de origen no inflamatorio, como
ocurre en la granulomatosis linfomatoide, en la que el infiltrado es de origen neoplsico, o en la
infiltracin neoplsica de los vasos contiguos a un tumor (2).
El diagnstico debe sospecharse en pacientes con sintomatologa general asociados con
disfuncin de uno o varios rganos. Entre los hallazgos habituales se incluyen fiebre,
afectacin del estado general, artralgias, dolor abdominal, hipertensin arterial, insuficiencia
renal con sedimento urinario patolgico o enfermedad neurolgica. Algunas manifestaciones
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clnicas son muy sugestivas de vasculitis, como la prpura palpable, la mononeurtis mltiple
(la diabetes mellitus y las vasculitis son las causas ms frecuentes de este problema en pases
desarrollados), o la combinacin de enfermedad pulmonar y renal (23, 24).
1. Clasificacin de las vasculitis
El desconocimiento de la etiologa y de la patogenia, que continan siendo los criterios
ideales a la hora de clasificar a las enfermedades, ha propiciado la proliferacin de mltiples
esquemas de clasificacin. La mayora de ellos se han basado en el tamao de los vasos
implicados y/o las alteraciones histolgicas dominantes (vasculitis granulomatosas, de clulas
gigantes, leucocitoclsticas, linfocticas, eosinoflicas, etc.) as como en base a los mecanismos
patognicos. Sin embargo, como se seal anteriormente, los rasgos histopatolgicos no
siempre se corresponden unvocamente con una determinada entidad clnica, por otra parte, en
un mismo tipo de vasculitis pueden estar comprometidos vasos de distinto calibre (2, 24). La
Conferencia de Consenso de Chapel Hill en 1992 intent establecer unos lmites entre unas
vasculitis y otras, pero se limit a clasificar tan solo 10 de las enfermedades vasculticas, y
quedaron excluidas de la clasificacin sin una razn aparente, un importante grupo de
vasculitis (Anexo 2) (2, 24). Adems, la mayora de las clasificaciones no contemplan que, junto
a las vasculitis primarias, existen otras secundarias a una enfermedad de base. La
clasificacin de Lie y la de Watts y Scott en 1997 (Anexo 3) consideran esta circunstancia pero,al igual que otros muchos esquemas de clasificacin, dejan de tener en cuenta las vasculitis
localizadas (22, 24).
La ausencia de una clasificacin universalmente aceptada de las vasculitis sistmicas ha sido
compensada en la prctica clnica por la consideracin segn el calibre de los vasos afectados
como vasculitis de grandes, medianos y pequeos vasos. Las vasculitis de pequeos vasos
lesionan fundamentalmente las arteriolas, capilares y vnulas post-capilares y son las ms
comunes en adultos. Recientemente, las vasculitis de pequeos vasos han podido serclasificadas en 3 categoras en base a sus caractersticas inmunolgicas, las asociadas a la
presencia de:
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ANCA: en las que se incluyen la poliangitis microscpica, la granulomatosis de
Wegener, la glomerulonefrtis crecntica pauci-inmune, y el sndrome de Churg-
Strauss.
Inmunocomplejos
Anticuerpos anti-membrana basal glomerular.
Los ANCA constituyen marcadores serolgicos de gran valor clnico que orientan el
diagnstico diferencial hacia este estrecho grupo de procesos clnico patolgicos vasculares y la
deteccin oportuna de estos auto-anticuerpos permite la rpida instauracin de tratamientos
inmunosupresores para prevenir el dao terminal de los rganos (5).
2. Etiologa de las vasculitis.
Aunque se desconocen la etiologa y los mecanismos patognicos operativos en las
vasculitis, el concepto actual es que diversos agentes externos (infecciosos, farmacolgicos y
ambientales) al incidir sobre un individuo genticamente predispuesto actan como
desencadenantes de una serie de procesos mal conocidos que culminan en el desarrollo de
infiltrados inflamatorios localizados en la pared de los vasos (2).
Diversos estudios han establecido en determinados casos de vasculitis una relacinepidemiolgica con la exposicin a algn factor exgeno; aunque no en todos los casos ha
podido establecerse una relacin causal con esos factores, s podran tener un papel
desencadenante de la lesin vascular y, en todo caso, representan un punto de partida de gran
inters a la hora de investigar la existencia de posibles antgenos provocadores de vasculitis.
Dentro de los agentes etiolgicos que se han implicado se encuentran las infecciones, frmacos
(vasculitis por hipersensibilidad) y otros factores ambientales (2, 23).
a. Agentes farmacolgicos
Un 45 a 53% de los pacientes con vasculitis leucocitoclstica cutnea tienen el antecedente
de haber ingerido algn frmaco, frecuentemente antibiticos lactmicos o sulfamidas, as
como alopurinol, diversos agentes antiepilpticos o anticonvulsivos y, aunque de uso menos
extendido, factores de crecimiento hematopoyticos, como el factor estimulante de
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granulocitos (G-CSF), factor estimulante de granulocitos y macrfagos (GM-CSF) e interfern.
Los frmacos antagonistas del factor de necrosis tumoral (TNF) y las inmunoglobulinas
intravenosas tambin se cuentan entre los desencadenantes de una vasculitis leucocitoclstica.
Es frecuente la asociacin de poliarteritis nodosa (PAN) con la administracin de vacunasalergnicas hiposensibilizantes (2,3).
Tambin se han documentado casos de vasculitis tras inmunizaciones frente a hepatitis B,
neumococo e influenza. El mecanismo patognico implicado en estas vasculitis secundarias a
frmacos parece relacionado con una reaccin de hipersensibilidad tipo III mediada por
inmunocomplejos. Los frmacos anti-tiroideos, etimazol, carbimazol y sobre todo
propiltiouracilo, pueden causar vasculitis asociadas a ANCA, aunque es mucho ms frecuente
que provoquen ANCA positivos sin manifestaciones clnicas de vasculitis. Esta positivizacin
de los ANCA tambin se ha observado con otros frmacos, como hidralacina y minociclina
(2).
b. Agentes infecciosos
Aunque se han descrito casos de vasculitis supuestamente relacionadas con infecciones
bacterianas (Rickettsia, Salmonella, Brucella, Staphylococcus, Streptococcus, Mycobacteriae, sfilis),
micticas (Candida, Aspergillus ) y parasitarias (Toxoplasma, Trichomonas, Entamoeba, Echinococcus,
Ascaris lumbricoides ), ningn estudio ha podido demostrar contundentemente que la infeccinsea causante de la vasculitis. La situacin es distinta en el caso de ciertos virus, cuya
implicacin etiolgica est claramente demostrada. El virus de la hepatitis B (VHB) ocasiona
de un 20 - 40% de casos de PAN, en los que no solo se detectan marcadores de la infeccin
por el virus, sino que tambin se puede demostrar antgeno vrico en los inmunocomplejos y
la vasculitis responde al tratamiento antivrico (26).
Menos claro es el papel del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en vasculitis tan
diversas como la PAN, vasculitis por hipersensibilidad y vasculitis aislada del sistema nervioso
central, ya que las mltiples infecciones que sufren estos pacientes enturbian el posible papel
patognico del virus (26).
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c. Factores ambientales
Estudios de casos-controles han puesto de manifiesto una posible relacin etiolgica entre
ciertos aerosoles y pesticidas con la granulomatosis de Wegener y entre actividades
agropecuarias y diversos tipos de vasculitis. Otros estudios sugieren una relacin entre vasculitis relacionadas con ANCA y exposicin a la slice. Sin embargo, se necesitan ms
estudios confirmatorios (6).
d. Factores genticos y raciales
Ciertas vasculitis muestran una clara tendencia a presentarse en determinados grupos
raciales. Es el caso de la arteritis temporal de clulas gigantes (ATCG), que parece tener mayor
incidencia entre pacientes de raza blanca del norte de Europa, de las enfermedades de
Takayasu y de Kawasaki que inciden preferentemente en etnias orientales, o de la enfermedad
de Behet que tiene mayor incidencia en habitantes de los pases del Mediterrneo oriental y
asiticos. Todo ello sugiere la existencia de factores genticos en la patogenia de las vasculitis.
En el terreno de las asociaciones con el sistema HLA, la ms consistente es la encontrada entre
la ATCG y HLADR1* 04 con una secuencia de aminocidos de la segunda regin
hipervariable de la cadena HLA DR. La enfermedad de Behet se ha relacionado con HLA-
B51 en los pases asiticos y con HLA-B57 en Europa y EE.UU., y la enfermedad de Takayasu
se asocia con HLA-B52 en Japn y Corea y con HLA-B5 en pacientes hindes (2).
3. Patogenia de las vasculitis
El mecanismo de las vasculitis se reconoce por las hiptesis que relacionan a los ANCA,
con los anticuerpos anti-clula endotelial (AAC) y con una respuesta inmunolgica mediada
por linfocitos T. Las vasculitis son consecuencia de interacciones complejas entre elementos
inmunes, mediadores de la inflamacin, molculas de adhesin y trastornos en el sistema de la
coagulacin, en las que la clula endotelial es la protagonista, mientras que la funcin de los
inmunocomplejos ha quedado relegada a un segundo plano (2).
El mecanismo patognico fundamental es el depsito de complejos inmunes, demostrado
en las vasculitis leucocitoclsticas, en la prpura de Henoch-Schnlein y en las vasculitis
necrosantes del grupo de la poliarteritis nodosa. Otros mecanismos implicados son la
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produccin de ANCA, anticuerpos anti-clula endotelial y la respuesta inmunolgica mediada
por clulas T frente a antgenos presentes en la pared arterial. Sea cual sea la etiologa y
patogenia, el resultado es la aparicin de un infiltrado denso de leucocitos PMN y clulas
mononucleares. Estas clulas producen mediadores (citocinas y factores de crecimiento)capaces de perpetuar el proceso inflamatorio mediante la produccin de factores
quimiotcticos como IL-1, IL-4 y-TNF, con la consiguiente aparicin de manifestaciones
sistmicas (prdida de peso, fiebre) y oclusin vascular (por espasmo, trombosis, o
proliferacin de la ntima con fibrosis). En algunos casos puede aadirse el efecto de factores
moduladores como hormonas sexuales (algunas vasculitis como la enfermedad de Takayasu
afectan de manera preferente a mujeres en edad frtil) y el sustrato gentico (asociacin HLA-
DR1-arteritis temporal y HLA B51-enfermedad de Behet) (23).
a. Formacin y depsito de inmunocomplejos
Algunas de las vasculitis renen caractersticas tales como presencia de crioglobulinas,
consumo de complemento, inmunocomplejos circulantes (IC) o depsitos hsticos de
inmunoglobulinas y componentes del complemento, que sugieren que pueden ser
consecuencia de un mecanismo por depsito de inmunocomplejo. Estos inmunocomplejos
estn constituidos por la unin de una o varias molculas de antgeno con una o varias
molculas de anticuerpo. En circunstancias fisiolgicas los inmunocomplejos desempean laimportante funcin de facilitar la captacin de antgenos por parte del sistema fagoctico
mononuclear (SMF), que los elimina. En determinadas circunstancias, los inmunocomplejos
no son aclarados del torrente circulatorio, permanecen circulantes y se depositan en los tejidos,
donde producen alteraciones a travs de un mecanismo de hipersensibilidad tipo III. La
presencia de C3b en los IC es clave para que sean captados por los eritrocitos y las clulas del
SMF, a travs de receptores especficos para este factor (receptores CR1) en la superficie del
hemate. La liberacin de los componentes del sistema del complemento C3a y C5a, conocidos
como anafilotoxinas, promueve el desplazamiento de los neutrfilos al foco de lesin y pone
en marcha su degranulacin, con la consiguiente liberacin de sustancias que median
vasodilatacin y aumento de permeabilidad vascular as como inflamacin, a travs de la
produccin de citocinas proinflamatorias (interleucina 1 [IL-1], TNF- ). La activacin del
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sistema del complemento a partir de C5 da lugar al complejo de ataque a la membrana (C5b-
C9), que lesiona a la clula endotelial. Un fenmeno tambin esencial en las vasculitis, la
agregacin plaquetaria y la trombosis, se explica a travs de la exposicin del colgeno
subendotelial, potente estmulo que pone en marcha los mecanismos de la coagulacin (13, 2).As, la formacin y el depsito de inmunocomplejo son un mecanismo que induce:
Acumulacin de neutrfilos,
Aumento de la permeabilidad vascular,
Lesin de la clula endotelial y
Trombosis.
Se considera que el depsito de inmunocomplejo constituye el mecanismo fisiopatolgicopreferente en la mayora de las vasculitis secundarias (crioglobulinemia mixta relacionada con
virus, prpura de Schnlein-Henoch, PAN y vasculitis leucocitoclstica de hipersensibilidad)
(2). Sin embargo, ni en todas las vasculitis hay datos para sospechar un mecanismo por
inmunocomplejos, ni todas las situaciones en las que hay IC conducen a vasculitis, de manera
que es seguro que existen otros mecanismos patognicos (13, 2).
b. Papel de los ANCA en la patogenia de la vasculitis
Dada la estrecha relacin existente entre estas vasculitis y los ANCA, desde su
descubrimiento se sospech que estos anticuerpos podan desempear un papel patognico en
ellas, hasta ahora se ha apoyado en evidencias indirectas obtenidas in vitro, que se han
confirmado recientemente mediante un modelo in vivo en el que se ha conseguido inducir
glomerulonefrtis y vasculitis en ratones a los que se les transfirieron ANCA anti-MPO (2).
Las dos teoras ms aceptadas del papel de los ANCA en la patogenia de las vasculitis
implican la intervencin de un superantgeno (sAg) o de una apoptosis deficiente. Los sAg son
potentes estimuladores de la respuesta inmune procedentes de diversos agentes infecciosos (lastoxinas del estafilococo y del estreptococo entran dentro de esta categora), capaces de activar
grandes poblaciones de clulas T. Los ANCA son producidos por linfocitos B autorreactivos
con o sin la participacin de los linfocitos T. La segunda teora propone que la produccin de
ANCA se debe a una apoptosis deficiente de los neutrfilos o a una eliminacin deficiente de
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sus restos apoptticos que dejaran fragmentos de las clulas destruidas expuestos al sistema
inmune, lo que provocara una respuesta humoral; de hecho, los ANCA pueden interactuar
con constituyentes de la superficie de los neutrfilos apoptticos (2).
La teora de la secuencia ANCA-citocinas trata de explicar de que manera intervienenlos ANCA en la patogenia de la lesin vascular explicando que tras un fenmeno inflamatorio,
como una infeccin, los PMN estimulados por citocinas de los macrfagos (IL-8, TNF) se
activan y tiene lugar una translocacin de las enzimas PR3 y MPO desde el citoplasma a la
superficie de la membrana. Los antgenos diana de los ANCA quedaran as expuestos en la
superficie de los neutrfilos activados. Adicionalmente, la MPO liberada puede depositarse en
la superficie de otros neutrfilos no activados quienes se convertiran en portadores pasivos.
El ANCA reconocera el antgeno expuesto en unos y en otros, se unira a ellos y provocara
una segunda oleada de activacin de los neutrfilos con liberacin de enzimas y radicales libres
de oxgeno y el consiguiente dao al endotelio. Por otra parte, en la superficie de las clulas
endoteliales pueden exponerse molculas tanto de PR3 como de MPO, ya sea como
consecuencia de su sntesis por parte de la propia clula endotelial, o como molculas captadas
desde la circulacin por la superficie endotelial, por lo que los ANCA podran interactuar con
sus antgenos en la superficie de la propia clula endotelial, dandola y amplificando la
cascada lesiva. Los monocitos tambin pueden ser activados por los ANCA, ya que comparten
antgenos con los neutrfilos contra los que se dirigen los ANCA. En estas vasculitis puedenproducirse granulomas en cuya formacin participan estas clulas (2,11, 21).
c. Anticuerpos anti-clula endotelial
Se han detectado anticuerpos contra estructuras de la clula endotelial (AAC) tanto en
vasculitis primarias (enfermedad de Kawasaki, enfermedad de Behet, GW, poliangetis
microscpica), como en vasculitis secundarias (vasculitis del lupus eritematoso sistmico [LES],
vasculitis reumatoide), en enfermedades no vasculticas pero con componentes vasculares
(esclerodermia, diabetes mellitus) e incluso en enfermedades sin aparente participacin vascular.
Algunos AAC son anticuerpos antifosfolpido que se unen a la 2-glucoprotena de la
membrana de la clula endotelial, mientras que otros van dirigidos a antgenos inducidos en la
superficie de las clulas endoteliales tras su activacin por citocinas proinflamatorias como IL-
1, TNF o interfern gamma (IFN- ), y otros reconocen antgenos constitutivos de dichas
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clulas (Anexo 4). Los mecanismos por los que los AAC pueden producir dao vascular
incluyen citotoxicidad celular mediada por anticuerpos, activacin del complemento a partir de
los complejos Ag-Ac formados en la superficie de la clula endotelial y aumento de la adhesin
de los leucocitos a las clulas endoteliales (2, 21).Sin embargo se ha demostrado mediante estudios in vitro que la mayora de los AAC no
son citotxicosper seni en presencia de complemento, por lo que su papel patognico es an
dudoso (2).
d. Mecanismos mediados por linfocitos T
Los mecanismos explicados hasta el momento no aclaran totalmente la patogenia de las
vasculitis en las que la formacin de granulomas es un hecho caracterstico, fundamentalmente,
la arteritis de clulas gigantes, la GW y la arteritis de Takayasu. El infiltrado inflamatorio en
estas vasculitis est compuesto fundamentalmente por macrfagos y linfocitos T activos. Est
demostrada la activacin de clulas T, evidenciada por los niveles elevados de complejo mayor
de histocompatibilidad (MHC) tipo II y de INF- tras una estimulacin no especfica, lo que
indica una respuesta Th-1. Tambin existen datos que indican que los linfocitos T proliferan
en respuesta al contenido de los grnulos azurfilos y a la PR3 y se ha demostrado que PR3 y
MPO promueven la proliferacin de los linfocitos CD4+ de pacientes con vasculitis asociadas
a ANCA (2, 21). Se ha observado tambin que la IL-10 (conocido antagonista de la activacinde los monocitos) puede inhibir esta proliferacin de linfocitos T, algo relevante debido a su
potencial utilidad teraputica; otro hallazgo fue la correlacin de los linfocitos B con la
actividad de la enfermedad, mientras que la activacin de los linfocitos T persiste durante la
remisin indicando una alteracin intrnseca del sistema inmune (Anexo 5). Todos estos
hallazgos demuestran la importancia que la inmunidad celular tiene en la patogenia de las
vasculitis asociadas a ANCA (2).
En la ATCG, el infiltrado inflamatorio est compuesto fundamentalmente por linfocitos T
CD4+ (que producen IL-2 e IFN-), clulas gigantes, macrfagos que expresan molculas de
adhesin (LFA-1, LFA-3 e ICAM-1) y molculas HLA-DR y, en menor cantidad, linfocitos B.
El INF- es un potente activador de los macrfagos que a su vez producen IL-6. Mientras que
el infiltrado inflamatorio parece el causante del dao estructural vascular, la sintomatologa
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sistmica (fiebre, prdida de peso, elevacin de reactantes de fase aguda), parece ser
consecuencia de IL-6, IL-1 y TNF, habindose encontrado correlacin entre los niveles de IL-
6 y la actividad de la enfermedad (2, 21). Existe la suposicin de que los linfocitos T de las
lesiones de las vasculitis se activan como consecuencia de un reconocimiento antignicoespecfico. Esta suposicin est avalada por estudios que han demostrado una expansin
oligoclonal de linfocitos T en biopsias de pacientes con ATCG (27).
La existencia de clulas dendrticas, eficientes presentadoras de antgeno, en muestras de
biopsias temporales de pacientes con esa misma enfermedad apoya esa hiptesis (28).
e. Papel del endotelio y de las molculas de adhesin
El endotelio vascular, revestimiento interno del rbol circulatorio, es considerado un
importante rgano regulador de la inmunidad y de la hemostasia, un elemento fundamental del
proceso inflamatorio y el verdadero rgano diana en las vasculitis (2, 13). En primer
trmino, el endotelio forma una barrera de contencin para los componentes de la circulacin
y una superficie de intercambio entre dichos componentes y los tejidos. En ese intercambio, la
clula endotelial desempea funciones reguladoras sobre el trfico de los leucocitos entre la
circulacin y los tejidos intersticiales. Expresa receptores para muchas citocinas, pptidos
vasoactivos y quimiotcticos y molculas de adhesin celular (MAC). Es capaz de sintetizar y
expresar en su superficie muchas de esas molculas. En circunstancias normales, la clulaendotelial permanece en estado inactivo, es decir expresa una mnima cantidad de MAC en
su superficie, lo que resulta en un efecto hipoadhesivo para los leucocitos (2, 13, 21). A
consecuencia de estmulos lesivos, el endotelio resulta activado y expresa en su membrana
diversos tipos de MAC, que lo convierten en hiperadhesivo para los leucocitos circulantes. La
secrecin por parte de la clula endotelial de otras sustancias de accin quimotctica, como el
factor activador de plaquetas (PAF) e Il-8, atrae y activa ms leucocitos por migracin a travs
del endotelio (diapdesis). La interaccin de todos esos elementos permite explicar los
mecanismos a travs de los cuales las clulas del torrente sanguneo atraviesan la barrera
endotelial y se localizan en la propia pared vascular formando los infiltrados inflamatorios que
definen a las vasculitis. En ese proceso estn implicadas de una forma secuencial las MAC y
sus respectivos contrarreceptores o ligandos, en lo que se ha llamado la cascada de la
adhesin (2, 13, 21).
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Las MAC son protenas que se exponen en la superficie de los leucocitos, plaquetas y
clulas endoteliales. Median la adherencia entre leucocitos y endotelio, conduciendo al
reclutamiento de stos en los focos de inflamacin, as como entre las plaquetas y el endotelio,
promoviendo trombosis (13).Las MAC han sido clasificadas de acuerdo con su estructura, en varias familias:
La familia de las selectinas se expresa en los leucocitos as como en clulas
endoteliales y plaquetas activadas (selectina-L [leucocitaria], selectina-E
[endotelial] y selectina-P [plaquetaria]); desempean un papel en las fases iniciales
de la adhesin (marginacin y rodamiento) del leucocito a la pared endotelial, que
tienen lugar preferentemente a nivel de las vnulas postcapilares (2, 13).
La familia de las integrinas se clasifica en varias subfamilias, de las cuales la ms
relevante es la subfamilia de las integrinas leucocitarias o 2-integrinas, a la que
pertenecen LFA-1, Mac-1 y p150,95; intervienen en la fase de adhesin estable de
los leucocitos a la clula endotelial.
La superfamilia de las inmunoglobulinas, asimismo muy ubicuas, est constituida por
ICAM-1, ICAM-2, ICAM-3, VCAM-1 y PECAM-1; esta ltima se concentra en
las uniones intercelulares del endotelio donde tiene un papel en la adhesin entre
las propias clulas endoteliales; media la migracin de los leucocitos y monocitos
entre dichas uniones (2, 13).
En general las MAC leucocitarias se expresan constitutivamente mientras que las de las
clulas endoteliales se expresan bajo condiciones de activacin. La cascada de la adhesin
tiene lugar en 5 estadios sucesivos:
a) contacto y marginacin de los leucocitos del flujo sanguneo,
b) rodamiento de los leucocitos sobre la pared endotelial,
c) adhesin estable,
d) diapdesis o migracin a travs del endotelio y
e) migracin intersticial y funciones efectoras.
Estudios in vivo, utilizando microscopa intravital, indican que la diapdesis ocurre en las
vnulas postcapilares ms que en las arteriolas, probablemente propiciada por las condiciones
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de un flujo remansado. Las clulas reclutadas en primer trmino son los neutrfilos y ms
tarde, los leucocitos mononucleares (2). El primer paso, la marginacin de los leucocitos hacia
la zona ms perifrica de la corriente del flujo sanguneo, es un proceso que parece depender
de factores hemodinmicos, sin intervencin de las MAC. En la segunda fase los leucocitossufren una deceleracin progresiva y comienzan a rodar sobre el endotelio, superando las
fuerzas hidrodinmicas impuestas por el flujo venular, que son aproximadamente de 1-5
dinas/cm2. Este rodamiento est mediado fundamentalmente por las selectinas, aunque
parece intervenir tambin VCAM-1. Los neutrfilos pueden girar tanto sobre la superficie del
endotelio como sobre otros neutrfilos ya adheridos, utilizando el sistema selectina-L/PSGL-
1. La tercera fase de detencin y adhesin estable de los leucocitos a la superficie endotelial
requiere la intervencin de las integrinas y su unin a ICAM-1 y VCAM-1(2).
Posteriormente los leucocitos extienden pseudpodos hacia los bordes de las clulas
endoteliales y penetran entre las mismas, comenzando as la fase de migracin en la que
intervienen los sistemas integrinas/ICAM-1, integrinas/VCAM-1 y PECAM-1/PECAM-1. En
el quinto y ltimo estadio de la cascada, los leucocitos, localizados ya en el espesor de la pared
vascular, al otro lado del endotelio, son activados por quimiocinas y comienzan sus funciones
efectoras, tales como secrecin de citocinas, fagocitosis y degranulacin, hechos con los que se
inicia el proceso inflamatorio de la vasculitis (2).
f. Agregacin plaquetaria y trombosis
Las clulas endoteliales inactivas tienen una funcin anti-trombtica a travs de varios
mecanismos. En primer lugar, de una forma pasiva, forman una barrera que evita el contacto
de las plaquetas y las protenas de la coagulacin con la matriz colgena subendotelial,
fuertemente trombognica; en segundo lugar, segregan dos potentes inhibidores de la
agregacin plaquetaria: la prostaciclina y el xido ntrico; finalmente, sintetizan protena S y
activador tisular del plasmingeno (TPA), inhibidores ambos de la coagulacin (13). Por el
contrario, la clula endotelial activada es fuertemente protrombtica a travs del aumento de
produccin del inhibidor del TPA, el cual inhibe la fibrinlisis. Por otra parte, la pared
endotelial lesionada expone componentes de la matriz subendotelial, tales como colgeno y
factor de Von Willebrand, que promueven la adhesividad y la agregacin plaquetaria. As pues,
el dao al endotelio conduce por varias vas a la prdida de su funcin anticoagulante y a la
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adquisicin de mecanismos procoagulantes que producirn trombosis, uno de los aspectos
cardinales en las vasculitis (2, 13).
4. Diagnstico de vasculitisLas pruebas bsicas del laboratorio como la creatinina, enzimas musculares, estudios de
funcin heptica, velocidad de sedimentacin globular (VSG), pruebas de hepatitis, sedimento
urinario y radiologa son fundamentales en el diagnstico de algunos tipos de vasculitis para
establecer qu rganos estn afectados y el grado de afectacin clnica. En algunos casos es
necesario aadir el estudio del lquido cefalorraqudeo, estudios de imagen del sistema nervioso
central, pruebas de funcin pulmonar y cultivos microbiolgicos. Adems, se dispone de
pruebas ms especficas de vasculitis que son determinantes para el diagnstico. Una prueba de
anticuerpos antinucleares (ANA) positiva sugiere la presencia de una enfermedad del tejido
conectivo subyacente, en particular de lupus eritematoso. Se detectan niveles bajos de
complemento en la crioglobulinemia y la vasculitis hipocomplementmica, pero a diferencia de
las colagenopatas, la hipocomplementemia no aparece en la mayora de las vasculitis. La
presencia de ANCA dirigidos contra MPO o PR3 resulta de gran ayuda en el diagnstico de
granulomatosis de Wegener (90% c-ANCA/PR3 positivos), poliangeitis microscpica (70% p-
ANCA/MPO positivos) y el sndrome de Churg Strauss (60-75 % p-ANCA/MPO positivos).
Los ANCA tienen adems un papel importante en el seguimiento de estas enfermedades,puesto que sus niveles aumentan en relacin con los brotes de actividad (24).
C. Enfermedades de la colgena
Las enfermedades del tejido conectivo son un grupo heterogneo de entidades que se
caracterizan por tener una base etiopatognica de naturaleza autoinmune. Son el prototipo de
enfermedad sistmica, puesto que casi todos los rganos del cuerpo humano pueden verse
involucrados a lo largo de su evolucin, ya sea de forma simultnea o sucesiva (23).
Existen cinco patologas del tejido conectivo en las cuales hay presencia de vasculitis, en
algn determinado periodo de la enfermedad, estas son:
o Lupus eritematoso sistmico
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o Artritis reumatoidea
o Poliarteritis nodosa
o Esclerosis mltiple
o Dermatomiositis
1. Lupus eritematoso sistmico (LES)
El LES es una enfermedad autoinmunitaria sistmica relativamente frecuente (4:1), que
afecta mas a mujeres comprendidas en la edad de 15 a 55 aos y cursa en brotes con vasculitis
multiorgnica (13, 35). La relacin mujer - hombre presenta variaciones asociadas con la edad,
ya que es de 7 a 1 en los nios y de 9 a 1 entre los adultos jvenes, en personas de edad
avanzada es de 5 a 1 (13). Caracterizada por la aparicin de manifestaciones clnicas
multisistmicas y por la presencia en la sangre de anticuerpos dirigidos contra uno o ms
componentes del ncleo y otros antgenos intracelulares.
La prevalencia de la enfermedad en la poblacin general se encuentra entre 4 y 250 casos
por cada 100.000 habitantes; sin embargo, estas estadsticas varan a travs del mundo,
encontrndose que en Norteamrica, Asia y en el norte de Europa afecta a 40 de cada 100.000
habitantes, con una mayor incidencia entre la poblacin hispana y afroamericana. Los sujetos
pertenecientes a estos grupos raciales suelen manifestar una enfermedad de curso ms grave,
fenmeno que ha sido atribuido por algunos expertos a factores socioeconmicos yambientales (19).
Cerca del 80% de los casos corresponde al grupo de mujeres en edad frtil, de tal manera
que se estima que 1 de cada 1.000 mujeres jvenes se ve afectada por la enfermedad. La causa
desencadenante permanece desconocida, aunque muchas observaciones sugieren que
intervienen factores genticos, hormonales y ambientales. El LES es el prototipo de
enfermedad autoinmune, caracterizada por una excesiva produccin de auto-anticuerpos, la
formacin de complejos inmunes y el desarrollo de dao tisular mediado por mecanismosinmunolgicos (19).
En los pacientes con LES se producen auto-anticuerpos dirigidos contra mltiples
antgenos que pueden ser acido nuclico o no. Muchos de los auto-anticuerpos fijan
complemento y, por tal razn, daan los tejidos blanco (27).
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a. Manifestaciones clnicas
El LES no presenta un solo patrn clnico caracterstico. El inicio puede ser agudo o
insidioso. Los sntomas constitucionales son fiebre, prdida de peso, malestar general y letargo.
Es posible que estn afectados todos los aparatos y sistemas (13). La mayora de los sntomasse deben a una vasculitis por una reaccin mediada por complemento (tipo III), siendo rara la
reaccin por anticuerpos citotxicos (tipo II) (anemia hemoltica, trombocitopenia y
leucopenia). Muchas de las manifestaciones clnicas son consecuencia del dao tisular debido a
vasculopata mediada por complejos inmunes; otros hallazgos clnicos como trombocitopenia,
anemia hemoltica, leucopenia y el sndrome de anticuerpos antifosfolpido (SAF) son
ocasionados por el efecto directo de los anticuerpos sobre molculas localizadas en la
superficie de las clulas o contra componentes sricos (33). El cuadro clnico del LES es muy
variable, tanto al inicio como en la evolucin de la enfermedad. Puede haber compromiso del
estado general, as como de piel , articulaciones, rin, pulmones, sistema nervioso, sangre y
corazn (Anexo 6) (13, 33). Es decir, puede comprometer cualquier rgano con una intensidad
variable de un paciente a otro (22, 33).
b. Diagnstico
No existe una prueba inequvoca para el diagnstico del LES. Por ello, generalmente se
recurre a los criterios de clasificacin propuestos por el Colegio Americano de Reumatologa(American College of Rheumatology: ACR) (Anexo 7), que son ampliamente aceptados,
aunque fueron diseados con fines de investigacin para permitir la comparacin de grupos
homogneos de pacientes en estudios clnicos (6, 7, 27). Para ser clasificado como LES, un
paciente debe tener cuatro o ms criterios, pero no se requiere que estn presentes
simultneamente. Estos criterios no son diagnsticos, ya que inicialmente puede haber
compromiso de uno o pocos rganos y pueden pasar meses o aos antes de que el paciente
cumpla cuatro criterios para su clasificacin como LES. Por el contrario, en algunas ocasiones,
enfermedades como la lepra o la endocarditis bacteriana sub aguda pueden tener cuatro o ms
de los criterios y ser equivocadamente considerados como pacientes con LES (27).
El diagnstico diferencial del LES incluye otras enfermedades autoinmunes, procesos
infecciosos, tumorales, hematolgicos, etc. Otras manifestaciones clnicas que hacen
sospechar la presencia de LES, pero no estn incluidas en los criterios de clasificacin son la
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presencia de fiebre prolongada, malestar general, alopecia, fenmeno de Raynaud y vasculitis.
Al final, el diagnstico de LES se hace tras una cuidadosa revisin de la historia clnica y del
examen fsico, asociada a exmenes de laboratorio de rutina y pruebas inmunolgicas
especializadas (7).La evaluacin inicial del paciente debe tener en cuenta las manifestaciones constitucionales
de la enfermedad y el compromiso de los diferentes rganos mediante una historia clnica y un
examen fsico cuidadoso. Una vez se plantea la sospecha clnica de LES se debe realizar una
evaluacin de laboratorio inicial que incluya cuadro hemtico, velocidad de
eritrosedimentacin, recuento de plaquetas, glicemia, uroanlisis, creatinina, serologa lutica
(VDRL), pruebas de coagulacin (tiempo de protrombina y tiempo parcial de tromboplastina)
y la determinacin de anticuerpos antinucleares (AAN) (19).
La determinacin de AAN por inmunofluorescencia indirecta es el examen de laboratorio
ms utilizado en el diagnstico de LES. Ms del 95% de los pacientes con LES presenta AAN
positivos (19).
Entre las pruebas de laboratorio especializadas esta la determinacin de anticuerpos anti-
ADN nativo, anti-Sm, anti-Ro, anti-La, factor reumatoideo, anticuerpos antifosfolpido y
estudios del complemento, C3 y C4, para apoyar o confirmar el diagnstico clnico, establecer
la presencia de subgrupos del LES o como determinantes de la actividad y pronstico de la
enfermedad (19).Los anticuerpos anti-DNA nativo se presentan en el 50-70% de los pacientes con LES, con
una especificidad y valor predictivo positivo de ms del 95%. La presencia de estos
anticuerpos, en general, refleja actividad en el LES, especialmente si estn asociados a niveles
de complemento bajos, pero se presentan suficientes excepciones para hacer que la
determinacin de sus niveles sea de valor limitado en muchos pacientes. La asociacin ms
estrecha de los anticuerpos anti-DNA nativo ha sido con la presencia de nefritis. Sin embargo,
muchos pacientes pueden tener niveles altos de estos anticuerpos y por largos perodos de
tiempo sin presencia de compromiso renal. Otros anticuerpos pueden detectarse en paciente
con LES y solicitarse de acuerdo a la situacin clnica y al criterio del especialista, como los
anti-RNP, anti-tiroglubulina, anti-microsomales, anti-histona, anti-protena P y los ANCA
utilizados como marcador sensible y especifico de vasculitis activa. (19).
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c. Tratamiento
Segn la gravedad, quizs no se requiera tratamiento alguno, o bien este deba ser mnimo
(antiinflamatorios no esteroides, antipaldicos) o intensivo (corticosteroides, citotxicos).
Cuando la artritis es el sntoma predominante y no estn afectados otros aparatos o sistemas demanera significativa, la aspirina a grandes dosis u otro antiinflamatorio no esteroide de accin
rpida puede ser suficiente para aliviar los sntomas. Si la piel o mucosa estn afectadas
predominantemente se utilizan antipaldicos (hidroxicloroquina o cloroquina) y los
corticosteroides tpicos. Los antipaldicos pueden tambin resultar efectivos en el tratamiento
de la enfermedad sistmica. Los corticosteroides sistmicos en el LES grave, pueden suprimir
la actividad de la enfermedad y prolongar la vida. Las propiedades inmunosupresoras y
antiinflamatorias de estos frmacos quiz tengan una funcin significativa en su eficacia
teraputica. Si el estado inmunitario del individuo no mejora, o si aparecen efectos colaterales
graves por la teraputica con corticosteroides, se indica el tratamiento inmunosupresor con
citotxicos como ciclofosfamida, azatioprina o metotrexato. La administracin intravenosa
intermitente con ciclofosfamida es un medio prctico y efectivo para tratar la nefritis lpica o
el lupus del sistema nervioso central (7).
2. Artritis Reumatoide (AR)
Es una enfermedad inflamatoria crnica, recidivante y sistmica, que afecta principalmentelas articulaciones. Es mas frecuente en mujeres en una relacin 3:1. La enfermedad tiene un
inicio caracterstico en las articulaciones pequeas de manos y pies; progresa de manera
centrpeta y simtrica. En ancianos puede presentarse afeccin de las articulaciones grandes
proximales. Son frecuentes las deformidades. Las manifestaciones extra articulares son
vasculitis, atrofia de piel y msculo, ndulos subcutneos, serositis, neumonitis, linfadenopata,
esplenomegalia y leucopenia (5, 7).
Las caractersticas inmunitarias principales se mencionan:
Presencia de factor reumatoide (auto-anticuerpos dirigidos contra la porcin Fc de
IgG) en suero y liquido sinovial.
Infiltracin de linfocitos y macrfagos activados en el tejido sinovial.
Produccin local de factor de necrosis tumoral alfa y otras citocinas proinflamatorias
en el tejido sinovial inflamado.
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Aun se desconoce la causa de la AR. Al parecer la enfermedad es el resultado de una
respuesta autoinmune desencadenada por un evento ambiental en un individuo genticamente
susceptible. No existe consenso respecto a la identidad de infecciones iniciadoras potenciales ode otros eventos ambientales. La herencia de ciertos alelos HL-DRB1 aumenta el riesgo
relativo de AR en muchas, mas no en todas, las poblaciones estudiadas (7).
La relacin con los polimorfismos HLA-DRB1 proporciona evidencia circunstancial de
que el reconocimiento de antgenos por parte de clulas T desempea una funcin importante
en la patogenia de la AR. Las clulas T son un componente sobresaliente del infiltrado
inflamatorio de tejido sinovial reumatoide. Estas clulas T sinoviales poseen un fenotipo de
memoria y parecen ser policlonales; se desconoce su especificidad antignica. Aunque existen
reportes que documentan la preferencia por la produccin de citocinas tipo TH1 por parte de
estas clulas, la observacin mas notable es la escasez general de citocinas derivadas de clulas
T en el tejido sinovial; en contraste, existe una amplia gama de productos derivados de
macrfagos fcilmente detectables, los cuales incluyen citocinas proinflamatorias como TNF-
e IL-1, que tienen la capacidad para activar fibroblastos y otras clulas sinoviales para producir
metaloproteinasas de matriz implicadas en la degradacin del cartlago. De acuerdo con una
hiptesis, los macrfagos dirigen gran parte de la inflamacin sinovial que tiene lugar en la
artritis reumatoide, teniendo las clulas T una participacin muy importante como lasiniciadoras de la sinovitis, pero no intervienen en su propagacin. El infiltrado sinovial
tambin contiene clulas B activadas y el tejido sinovial es un sitio donde se lleva a cabo la
produccin de factores reumatoides (anticuerpos especficos contra la regin Fc de IgG). Los
complejos inmunitarios formados por IgG y el factor reumatoide se pueden fijar al
complemento, amplificando as el proceso inflamatorio. A diferencia del predominio de clulas
mononucleares en los tejidos sinoviales reumatoides, los PMN predominan en el lquido
sinovial. Los neutrfilos contribuyen a la inflamacin articular a travs de la produccin de
prostaglandinas, as como la liberacin de enzimas proteolticas y especies reactivas al oxigeno
(1,5).
El factor reumatoide (FR) puede tener una funcin importante en la causa de la
enfermedad extra-articular. Los pacientes con vasculitis reumatoide tienen ttulos aumentados
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de factores reumatoides de IgG; IgA y de IgM monomrica y pentamrica. Los complejos
antgeno-anticuerpo aplicados a animales de experimentacin en presencia de factor
reumatoide IgM originan vasculitis necrosante. Los complejos inmunitarios inician la
inflamacin vascular por la activacin del complemento. El factor reumatoide IgM tambin seha detectado en arteriolas y paredes alveolares adyacentes a los ndulos cavitarios (7).
a. Manifestaciones clnicas
La edad habitual del inicio es de 20 a 40 aos. En la mayor parte de los casos, la
enfermedad se presenta con manifestaciones articulares, como rigidez y dolor articular que, en
general son peores en la maana y mejoran al paso del da. Estos sntomas se acompaan de
signos de inflamacin articular como tumefaccin, aumento de temperatura, eritema y dolor a
la palpacin. La artritis es simtrica e incluye pequeas articulaciones de manos y pies. Las
grandes articulaciones (rodillas, caderas, codos, tobillo y hombros) en general se afectan mas
tarde en el curso de la enfermedad, aunque en algunos sujetos predomina la afeccin de las
articulaciones grandes. La columna cervical puede estar afectada; la columna lumbosacra y
torcica casi nunca presentan trastornos. Las deformidades mas caractersticas de la mano son
la desviacin cubital de los dedos, la deformidad en ojal (flexin de las articulaciones
interfalngicas proximales e hiperextensin de las articulaciones interfalngicas distales) y la
deformidad en cuello de cisne (hiperextensin de la articulaciones interfalngicas proximalesy flexin de las articulaciones distales, que resulta de contracturas de los msculos intrnsecos
de la mano) (1).
De 20 a 25% de los pacientes tienen ndulos subcutneos o superisticos llamados
ndulos reumatoides. Estos consisten en una zona central de necrosis fibrinoide de apariencia
irregular, rodeada por un margen de clulas mononucleares con una zona externa de tejido de
granulacin que contiene clulas plasmticas y linfocitos. Se considera que esto constituye la
etapa tarda de la evolucin de un proceso de vasculitis. Los ndulos maduros son masas
firmes, no dolorosas, redondas u ovoides, que pueden ser mviles o fijas. Tambin es posible
encontrar ndulos reumatoides en el miocardio, pericardio, vlvulas cardacas, pleura,
plumones, esclertica, duramadre, bazo, laringe y tejidos sinoviales. El compromiso pulmonar
incluye pleuresa, neumonitis o fibrosis linfoctica intersticial, nodulosis pulmonar,
bronquioltis obliterante e hipertensin pulmonar. Las manifestaciones de la enfermedad
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reumatoide cardiaca son pericarditis, miocarditis, insuficiencia valvular y trastornos en la
conduccin (1).
En la AR se presentan varios tipos de vasculitis. La ms comn es una vasculitis
obliterante de vasos de pequeo calibre que produce infartos periungueales, hemorragias enastilla (petequias) y neuropata perifrica. Es menos frecuente la arteriolitis cutnea sub
aguda asociada con ulceracin isqumica de la piel. El tipo ms frecuente de vasculitis
reumatoide es la vasculitis necrosante de vasos grandes y medianos, indistinguible de la
poliarteritis nodosa. Las anormalidades neurolgicas principales en la AR incluyen nervios
perifricos. Adems de la neuropata perifrica concomitante con vasculitis, hay cierto nmero
de sndromes de atrofiamiento, debido a constricciones por tejido inflamatorio peri articular o
amiloide, en nervios que pasan a travs de planos faciales estrechos. El sndrome del tnel
carpiano es una complicacin bien conocida de enfermedad de la mueca; sin embargo, la
atrofia tambin puede presentarse en codo, rodilla y tobillo (3).
b. Diagnstico
En la exploracin del paciente puede detectarse: articulaciones rgidas, hinchadas,
dolorosas a la palpacin y calientes; manos fras, sudorosas y con disminucin de la fuerza de
prensin; deformidad de la articulacin metacarpofalngicas. En la enfermedad tarda puede
presentarse subluxacin y deformidad en la flexin de rodillas, tobillos, codos, muecas,hombros, manos o pies (5). Suele existir una afectacin proximal de las articulaciones
interfalngicas, metacarpofalngicas, mueca, codo, rodilla, tobillo y articulaciones
metatarsofalngicas durante ms de 6 semanas consecutivas. Tambin puede aparecer
hinchazn o efusin de las articulaciones interfalngicas, metacarpofalngicas o mueca
durante ms de 6 semanas consecutivas y afectacin articular simtrica (5). As mismo, se
pueden detectar ndulos subcutneos sobre prominencias seas, en zonas de los extensores o
en regiones yuxtaarticulares (3, 7, 28). En las pruebas sanguneas puede aparecer: anemia
normocrmica normoctica, aumento de la velocidad de eritrosedimentacin, leucocitosis,
disminucin de viscosidad y baja concentracin de glucosa en el lquido sinovial. Factor
reumatoide positivo en el 80% de los casos (28). A pesar de su nombre, el factor reumatoide
no es especfico de artritis reumatoide, ya que ttulos elevados se pueden observar en otras
enfermedades autoinmunes, en infecciones crnicas, en enfermedades malignas e incluso, en
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sujetos aparentemente normales, en particular en anciano. Muchos pacientes son portadores
de anticuerpos antinucleares. Los niveles sricos del complemento suelen hallarse normales,
pero pueden estar bajos en presencia de vasculitis activa. Las crioglobulinas se observan a
menudo en pacientes con vasculitis reumatoide (3). Radiolgicamente estos pacientespresentan: osteopenia yuxtaarticular e hinchazn de partes blandas. Cuando la enfermedad
est avanzada se detecta: angostamiento de los espacios intraarticulares, erosiones de los
bordes de la articulacin y subluxacin (4). Se considera que hay AR si se cumplen 4 de los 7
criterios segn la Asociacin Americana de Reumatologa de 1987:
Rigidez matutina,
Artritis en 3 o ms articulaciones,
Artritis en las articulaciones de la mano,
Artritis simtrica,
Ndulos reumatoides,
Factor reumatoide srico y
Cambios radiolgicos (28).
c. Tratamiento
Las medidas integrales, el tratamiento multidisciplinario y la terapia ocupacional son
efectivas y fundamentales en el tratamiento de la AR as como tambin los antiinflamatorios no
esteroideos (AINE) (28). El tratamiento con frmacos tiene el fin de disminuir la inflamacin
sinovial y as remitir sntomas y preservar la funcin articular (7, 34).
Todava no se ha encontrado ningn agente teraputico simple que resulte universalmente
efectivo para la artritis reumatoide por lo que se ha convertido en una regla aplicar una
combinacin de drogas. Se han introducido varios agentes nuevos con mecanismos nicos de
accin y se ha descubierto que producen diferentes grados de beneficio clnico. Entre estos
agentes estn: los antagonistas de los folatos y de la purina, los agentes alquilantes yantipiridaminas. Tanto el anticuerpo monoclonal quimrico factor alfa de necrosis tumoral
(ratas/seres humanos) como la IL-1 recombinante humana antagonista del receptor, esperan
por su aprobacin para uso general, pero ya han sido sometidos a considerable estudio (34).
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3. Dermatomiositis (DM)
Es un trastorno multisistmico de base autoinmune, en el que predomina la inflamacin
aguda o crnica del msculo estriado y de la piel (31, 35). Esta enfermedad se agrupa dentro
de las miositis inflamatorias de carcter idioptico e inmunolgico. En su inicio predomina la vasculitis de gravedad variable; ms adelante se presenta un fenmeno de calcinosis en
alrededor de un 50 a 60% de los pacientes. La afeccin puede aparecer en la infancia y en la
edad adulta, y, al igual que en otras conectivopatias, se relaciona con determinados halotipos
del sistema de histocompatibilidad HLAB8 y DR3 (35).
La inmunopatogenia consiste en el ataque de anticuerpos a los capilares intramusculares
(vasculitis), lo que reduce el abastecimiento de sangre y daa la clula muscular (35).
Aproximadamente tres de cada 10 pacientes poseen auto-anticuerpos contra la protena
sintetasa de aminocido ARNt, en particular, la forma llamada Jo. La