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Anexo I
Lista das denominações, forma farmacêutica, dosagem dosmedicamentos veterinários, espécies-alvo, intervalos de segurança e titulares da autorização de introdução no mercado nos Estados-membros
2/28
Estado-
membro
UE/EEE
Titular da
Autorização de
introdução no
mercado
Nome de fantasia DCI /INN Dosagem Forma
farmacêutica
Espécie
s alvo
Intervalo de
Segurança
(carne e leite)
Áustria Pfizer Corporation
Austria GmbH
Floridsdorfer
Hauptstraße 1
1210 Wien
Áustria
Synulox comp -
Injektoren für Kühe
Amoxicillin (as
amoxicillin trihydrate)
Clavulanic acid (as
potassium clavulanate)
Prednisolone
200 mg
50 mg
10 mg
suspensão
intramamária
Bovinos Carne e vísceras:
4 dias,
leite: 3 dias
Bulgária Pfizer Animal Health
MA EEIG
Ramsgate Road
Sandwich
Kent CT13 9NJ
Reino Unido
Synulox Lactating
Cow
Amoxicillin (as
amoxicillin trihydrate)
Clavulanic acid (as
potassium clavulanate)
Prednisolone
200 mg
50 mg
10 mg
suspensão
intramamária
Bovinos Carne: 7 dias
Leite: 60 horas
Em associação com
SYNULOX RTU:
Carne: 42 dias.
Leite: 60 horas.
Chipre PFIZER HELLAS AE
243 Mesogeion Ave.
154 51 Neo Psichiko
Athens
Grécia
SYNULOX LC Amoxicillin (as
amoxicillin trihydrate)
Clavulanic acid (as
potassium clavulanate)
Prednisolone
200 mg
50 mg
10 mg
suspensão
intramamária
Bovinos Tecidos edíveis:
4 dias
Leite: 72 horas
República
Checa
Pfizer, spol. s r.o.
Veterinární divize –
Anumal Health
Stroupežnického 17
150 00 Praha 5
República Checa
SYNULOX LC 260
mg intramam.
suspension for cattle
Amoxicillin (as
amoxicillin trihydrate)
Clavulanic acid (as
potassium clavulanate)
Prednisolone
200 mg
50 mg
10 mg
suspensão
intramamária
Bovinos Carne: 7 dias
Leite 84 horas
(7 ordenhas)
França PFIZER
23/25 Avenue Du
Docteur Lannelongue
75014 Paris
França
SYNULOX
INTRAMAMMAIRE
Amoxicillin (as
amoxicillin trihydrate)
Clavulanic acid (as
potassium clavulanate)
Prednisolone
200 mg
50 mg
10 mg
suspensão
intramamária
Bovinos Carne: 7 dias
Leite: 2 dias
3/28
Estado-
membro
UE/EEE
Titular da
Autorização de
introdução no
mercado
Nome de fantasia DCI /INN Dosagem Forma
farmacêutica
Espécie
s alvo
Intervalo de
Segurança
(carne e leite)
Grécia PFIZER HELLAS A.E
Mesogion Av 242
15451 N.Psichiko
Grécia
SYNULOX LC Amoxicillin (as
amoxicillin trihydrate)
Clavulanic acid (as
potassium clavulanate)
Prednisolone
200 mg
50 mg
10 mg
suspensão
intramamária
Bovinos Carne: 3 dias
Leite: 72 horas
Hungria Pfizer Kft.
Alkotás u. 53.
1123 Budapest
Hungria
SYNULOX LC
tőgyinfúzió
Amoxicillin (as
amoxicillin trihydrate)
Clavulanic acid (as
potassium clavulanate)
Prednisolone
200 mg
50 mg
10 mg
suspensão
intramamária
Bovinos Tecidos edíveis: 4 dias
Leite: 60 horas
4/28
Estado-
membro
UE/EEE
Titular da
Autorização de
introdução no
mercado
Nome de fantasia DCI /INN Dosagem Forma
farmacêutica
Espécie
s alvo
Intervalo de
Segurança
(carne e leite)
Irelanda Pfizer Healthcare
Ireland, Trading as
Pfizer Animal Health
Ringaskiddy
County Cork
Irelanda
Synulox Lactating
Cow Intramammary
suspension.
Amoxicillin (as
amoxicillin trihydrate)
Clavulanic acid (as
potassium clavulanate)
Prednisolone
200 mg
50 mg
10 mg
suspensão
intramamária
Bovinos Carne e vísceras:
7 dias
Leite: 60 horas
Carne: 7 dias
Leite (vacas com duas
ordenhas diárias): 60
horas (ou seja, na 5ª
ordenha) após o
último tratamento.
Onde forem seguidas
outras rotinas de
ordenha, o leite deve
ser aproveitado para
consumo humano
apenas depois do
mesmo período desde
o último tratamento
(por exemplo, em
vacas com 3 ordenhas
diárias, o leite deve
ser aproveitado para
consumo humano na
8ª ordenha).
Em associação com
SYNULOX RTU:
Carne: 42 dias.
Leite: 80 horas.
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Estado-
membro
UE/EEE
Titular da
Autorização de
introdução no
mercado
Nome de fantasia DCI /INN Dosagem Forma
farmacêutica
Espécie
s alvo
Intervalo de
Segurança
(carne e leite)
Itália PFIZER ITALIA
Via Valbiondone 113
00188 Roma
Itália
SYNULOX
ENDOMAMMARIO
Amoxicillin (as
amoxicillin trihydrate)
Clavulanic acid (as
potassium clavulanate)
Prednisolone
200 mg
50 mg
10 mg
suspensão
intramamária
Bovinos Carne : 4 dias
Leite : 108 horas
Letónia Pfizer Animal Health
MA EEIG
Ramsgate Road
Sandwich, Kent
CT13 9NJ
Reino Unido
Synulox LC
Suspensija
ievadīšanai tesmenī
laktējošām govīm
Amoxicillin (as
amoxicillin trihydrate)
Clavulanic acid (as
potassium clavulanate)
Prednisolone
200 mg
50 mg
10 mg
suspensão
intramamária
Bovinos Carne : 7 dias
Leite (vacas com duas
ordenhas diárias): 60
horas (ou seja, na 5ª
ordenha) após o
último tratamento.
Onde forem seguidas
outras rotinas de
ordenha, o leite deve
ser aproveitado para
consumo humano
apenas depois do
mesmo período desde
o último tratamento
(por exemplo, em
vacas com 3 ordenhas
diárias, o leite deve
ser aproveitado para
consumo humano na
8ª ordenha).
Em associação com
SYNULOX RTU:
Carne: 42 dias.
Leite: 60 horas.
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Estado-
membro
UE/EEE
Titular da
Autorização de
introdução no
mercado
Nome de fantasia DCI /INN Dosagem Forma
farmacêutica
Espécie
s alvo
Intervalo de
Segurança
(carne e leite)
Lituânia Pfizer Animal Health
MA EEIG
Ramsgate Road
Sandwich
Kent CT13 9NJ
Reino Unido
SYNULOX LC,
intramaminė
suspensija
Amoxicillin (as
amoxicillin trihydrate)
Clavulanic acid (as
potassium clavulanate)
Prednisolone
200 mg
50 mg
10 mg
suspensão
intramamária
Bovinos Carne: 7 dias
Leite: 60 horas
Em associação com
SYNULOX RTU:
Carne: 42 dias.
Leite: 60 horas.
Noruega Pfizer Oy
Animal Health
Tietokuja 4
00330 Helsinki
Finlândia
Synulox comp. vet Amoxicillin (as
amoxicillin trihydrate)
Clavulanic acid (as
potassium clavulanate)
Prednisolone
200 mg
50 mg
10 mg
emulsão
intramamária
Bovinos Carne: 6 dias
Leite: 5 dias
Polónia Pfizer Trading Polska
Sp. z o. o.
ul. Rzymowskiego 34
02 – 697 Warszawa
Polónia
SYNOLUX L.C.
(200mg + 50mg +
10mg)/3g,
zawiesina
dowymieniowa,
bydło
Amoxicillin (as
amoxicillin trihydrate)
Clavulanic acid (as
potassium clavulanate)
Prednisolone
200 mg
50 mg
10 mg
suspensão
intramamária
Bovinos Carne e vísceras:
4 dias
Leite: 60 horas
Portugal Laboratórios Pfizer,
Lda
Lagoas Park -Edifício
10
Porto Salvo
2470 Oeiras
Portugal
SYNULOX LC
suspensão
intramamária para
bovinos em lactação
Amoxicillin (as
amoxicillin trihydrate)
Clavulanic acid (as
potassium clavulanate)
Prednisolone
200 mg
50 mg
10 mg
suspensão
intramamária
Bovinos Carne e vísceras:
14 dias
Leite: 2 dias
7/28
Estado-
membro
UE/EEE
Titular da
Autorização de
introdução no
mercado
Nome de fantasia DCI /INN Dosagem Forma
farmacêutica
Espécie
s alvo
Intervalo de
Segurança
(carne e leite)
Roménia Pfizer Animal Health
MA EEIG
Ramsgate Road
Sandwich
Kent CT13 9NJ
Reino Unido
SYNULOX LC,
amoxicilină, acid
clavulanic,
prednisolon,
suspensie
intramamara pentru
vaci in lactatie
Amoxicillin (as
amoxicillin trihydrate)
Clavulanic acid (as
potassium clavulanate)
Prednisolone
200 mg
50 mg
10 mg
suspensão
intramamária
Bovinos Carne e vísceras:
7 dias
Leite: 60 horas
Em associação com
SYNULOX RTU:
Carne: 42 dias.
Leite: 14 dias.
Eslováquia Pfizer Luxembourg
SARL, o.z.
Pfizer AH
Pribinova 25
811 09 Bratislava
Eslováquia
Synulox LC 260 mg
intramammary
suspension
Amoxicillin (as
amoxicillin trihydrate)
Clavulanic acid (as
potassium clavulanate)
Prednisolone
200 mg
50 mg
10 mg
suspensão
intramamária
Bovinos Carne: 7 dias
Leite: 84 horas
(7 ordenhas)
Eslovénia PFIZER Luxembourg
SARL
51,Avenue
J.F.Kennedy
1855 Luxemburgo
SYNULOX LC
intramamarna
suspenzija za krave
v laktaciji
Amoxicillin (as
amoxicillin trihydrate)
Clavulanic acid (as
potassium clavulanate)
Prednisolone
200 mg
50 mg
10 mg
suspensão
intramamária
Bovinos Carne e vísceras:
7 dias
Leite: 60 horas
Espanha PFIZER, S.A.
Avd. Europa 20-B
Parque Empresarial
La Moraleja
28108 Alcobendas
(Madrid)
Espanha
SYNULOX LC Amoxicillin (as
amoxicillin trihydrate)
Clavulanic acid (as
potassium clavulanate)
Prednisolone
200 mg
50 mg
10 mg
suspensão
intramamária
Bovinos Carne: 7 dias
Leite: 60 horas ou 5
ordenhas
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Estado-
membro
UE/EEE
Titular da
Autorização de
introdução no
mercado
Nome de fantasia DCI /INN Dosagem Forma
farmacêutica
Espécie
s alvo
Intervalo de
Segurança
(carne e leite)
Holanda Pfizer
Rivium Westlaan 142
2909 LD Capelle a/d
Ijssel
Holanda
Avuloxil Amoxicillin (as
amoxicillin trihydrate)
Clavulanic acid (as
potassium clavulanate)
Prednisolone
200 mg
50 mg
10 mg
suspensão
intramamária
Bovinos Carne: 7 dias
Leite: 4 dias
Reino Unido Pfizer Ltd
Ramsgate Road
Sandwich
Kent CT13 9NJ
Reino Unido
Synulox Lactating
Cow Intramammary
Suspension
Amoxicillin (as
amoxicillin trihydrate)
Clavulanic acid (as
potassium clavulanate)
Prednisolone
200 mg
50 mg
10 mg
suspensão
intramamária
Bovinos Carne : 7 dias
Leite (vacas com duas
ordenhas diárias): 60
horas (ou seja, na 5ª
ordenha) após o
último tratamento.
Onde forem seguidas
outras rotinas de
ordenha, o leite deve
ser aproveitado para
consumo humano
apenas depois do
mesmo período desde
o último tratamento
(por exemplo, em
vacas com 3 ordenhas
diárias, o leite deve
ser aproveitado para
consumo humano na
8ª ordenha).
Em associação com
SYNULOX RTU:
Carne: 42 dias.
Leite: 60 horas.
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Anexo II
Conclusões científicas e fundamentos para a alteração do Resumo das Características do Medicamento, da Rotulagem e do Folheto Informativo
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Resumo da avaliação científica do Synulox Lactating Cow e nomes associados (ver Anexo I)
1. Introdução
O Synulox Lactating Cow e nomes associados é um creme pálido/suspensão oleosa de tom bege
escuro contendo amoxicilina, ácido clavulânico e prednisolona numa base concebida para uma
dispersão rápida no leite. O medicamento apresenta-se em seringas intramamárias descartáveis
contendo 200 mg de amoxicilina sob a forma de amoxicilina tri-hidrato, 50 mg de ácido clavulânico sob
a forma de clavulanato de potássio e 10 mg de prednisolona em 3 g de suspensão.
O medicamento destina-se ao tratamento da mastite clínica bovina em vacas lactantes, incluindo casos
de infecções associadas aos seguintes agentes patogénicos:
Estafilococos (incluindo estirpes produtoras de β-lactamase);
Estreptococos (incluindo S. agalactiae, S. dysgalactiae e S. uberis);
Escherichia coli (incluindo estirpes produtoras de β-lactamase).
Devido a decisões nacionais divergentes dos Estados-Membros relativas à autorização do Synulox
Lactating Cow e nomes associados e às diferenças entre os Resumos das Características do
Medicamento (RCM) referentes ao medicamento autorizados nos Estados-Membros, a questão foi
remetida pela Bélgica e pela Dinamarca, a 26 de Março de 2010, para o CVMP nos termos do n.º 1 do
artigo 34.º da Directiva 2001/82/CE.
O motivo subjacente às decisões nacionais divergentes relativas à autorização dos medicamentos foi
essencialmente a justificação da associação de amoxicilina/ácido clavulânico/prednisolona para o
tratamento da mastite bovina.
Foi solicitado ao CVMP que abordasse os seguintes pontos específicos:
1. avaliar se a eficácia do Synulox Lactating Cow e nomes associados foi demonstrada para a mastite
bovina em vacas lactantes,
2. no caso de confirmação da eficácia, avaliar se a eficácia da associação amoxicilina/ácido
clavulânico/prednisolona é superior ao tratamento com amoxicilina/ácido clavulânico isoladamente,
3. determinar se a relação risco-benefício deste medicamento é positiva e, caso contrário, se as
Autorizações de Introdução no Mercado devem ser (i) alteradas, (ii) revogadas ou (iii) suspensas
com base nos fundamentos de segurança e eficácia.
As principais secções dos RCM existentes onde se verificavam divergências eram:
Indicações,
Posologia,
Intervalos de segurança.
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2. Discussão dos dados disponíveis
Eficácia contra os agentes patogénicos visados
A associação da amoxicilina e ácido clavulânico possui uma actividade antimicrobiana de largo
espectro, incluindo organismos produtores de -lactamase. De acordo com os dados farmacodinâmicos
fornecidos, os agentes patogénicos reivindicados são sensíveis à associação ácido
clavulânico/amoxicilina. Com base em dados passados e recentes, a incidência dos agentes
patogénicos produtores de β-lactamase, ou seja, Staphylococcus aureus e Escherichia coli de casos de
mastite bovina, pode ser considerada elevada em algumas regiões.
Procedeu-se à revisão das concentrações inibitórias mínimas (CIM) relativas a diversos agentes
patogénicos da mastite de uma série de Estados-Membros da UE e, por conseguinte, de uma série de
condições de exploração. Globalmente, a susceptibilidade in vitro da maioria dos agentes patogénicos
da mastite é extremamente elevada. O ácido clavulânico constitui uma adição preciosa à amoxicilina
para assegurar a eficácia contra os agentes patogénicos da mastite e causou uma redução substancial
das CIM apenas da amoxicilina relativamente aos agentes patogénicos visados.
Estudos farmacocinéticos, realizados com o medicamento acabado, revelaram concentrações
individuais de amoxicilina no leite superiores à CIM90 (2 µg/ml) para o Staphylococcus aureus até 12
horas após a última perfusão. No caso da CIM90 da Escherichia coli (16 µg/ml), os níveis individuais de
amoxicilina no leite foram superiores à CIM90 relativamente ao período que abrange as 2 primeiras
perfusões. Após a terceira perfusão, a CIM90 da Escherichia coli foi bem conseguida durante 10 horas e
os níveis foram parcialmente aceitáveis às 12 horas. Ao fim de 24 horas, os níveis eram demasiado
baixos em comparação com a CIM90.
Foram apresentados dois ensaios clínicos no que respeita ao Synulox Lactating Cow e nomes
associados:
Comparou-se a eficácia do medicamento no tratamento da mastite clínica em vacas leiteiras
lactantes com um outro medicamento veterinário autorizado no Reino Unido. O medicamento de
comparação foi autorizado para indicações semelhantes (estafilococos, estreptococos, Escherichia
coli) embora possua uma composição diferente (penetamato, diidrostreptomicina, framicetina e
prednisolona) e um intervalo de administração diferente (24 horas para o medicamento de
comparação, em vez das 12 horas para Synulox Lactating Cow). Não foi demonstrada a existência
de qualquer diferença estatística a nível clínico e bacteriológico entre os dois medicamentos. O
Synulox Lactating Cow foi não-inferior ao medicamento de comparação. Contudo, constatou-se que
o efeito de autocura não foi considerado nos casos da Escherichia coli.
Num outro estudo, comparou-se a eficácia do Synulox Lactating Cow para o tratamento da mastite
clínica na vaca leiteira lactante com um outro medicamento veterinário autorizado em França. O
medicamento de comparação tinha uma composição diferente (associação cloxacilina-ampicilina).
O Synulox Lactating Cow foi não-inferior ao medicamento de comparação, a nível clínico e
bacteriológico, em termos de eficácia contra o Staphylococcus aureus, o Streptococcus agalactiae,
o Streptococcus dysgalactiae, o Streptococcus uberis e as bactérias Gram-negativas.
Foi demonstrada a eficácia do Synulox Lactating Cow contra os principais agentes patogénicos da
mastite: estafilococos, estreptococos e Escherichia coli. Contudo, o efeito de autocura para as
infecções pela Escherichia coli não foi considerado.
A revisão da literatura relativamente ao nível actual de resistência à amoxicilina/ácido clavulânico
entre os agentes patogénicos da mastite clinicamente significativos indica que a resistência se mantém
baixa.
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A revisão global indica que, ao longo dos seis anos abrangidos pelos dados provenientes dos Países
Baixos, não se obteve evidência de aumentos significativos e consistentes dos níveis de CIM da
amoxicilina/ácido clavulânico e cefalosporinas.
Existe evidência reduzida de um aumento real da resistência à amoxicilina/ácido clavulânico entre a E.
coli mastítica isolada numa série de países europeus. Os isolados identificados de estirpes portadoras
de ESBL, sobretudo dos agentes patogénicos da mastite, não parecem estar a aumentar a uma
velocidade que seja motivo de grande preocupação.
Quanto ao risco para a saúde pública, as bactérias gastrointestinais não são significativamente
expostas ao antimicrobiano após esta administração intramamária e o leite é (quase sempre)
pasteurizado antes do consumo pelo homem. Assim, o risco para a saúde humana que representam os
potenciais agentes patogénicos resistentes após o tratamento intramamário é bastante mais reduzido
do que aquele que adviria de uma utilização sistémica.
Não obstante as conclusões relativas à eficácia da prednisolona, a associação foi considerada eficaz
contra os agentes patogénicos reivindicados. Quanto à eficácia contra a Escherichia coli, reconhece-se
que o medicamento pode não estar indicado no caso de autocura.
Por conseguinte, o CVMP aceitou as seguintes indicações para o medicamento:
“Para utilização em casos clínicos de mastite, incluindo casos associados a infecções com os
seguintes agentes patogénicos:
Estafilococos (incluindo estirpes produtoras de -lactamase)
Estreptococos (incluindo S. agalactiae, S. dysgalactiae e S. uberis)
Escherichia coli (incluindo estirpes produtoras de -lactamase)”
Como, de um modo geral, se recomenda o tratamento da mastite clínica num primeiro momento com
um antimicrobiano de espectro estreito e, sempre que possível, após o diagnóstico bacteriológico, foi
proposta a inclusão no RCM de recomendações sobre a utilização prudente.
Por conseguinte, o CVMP considerou que as recomendações para a utilização prudente incluídas no
RCM, na secção 4.5 Precauções especiais de utilização, deveriam ser alteradas da seguinte forma:
“O medicamento deve ser utilizado apenas para o tratamento da mastite clínica. A utilização do
medicamento deve basear-se em informações epidemiológicas locais (regionais, a nível da
exploração) sobre a susceptibilidade das bactérias-alvo e deve ter em conta as políticas
antimicrobianas oficiais e locais. De preferência, a administração do medicamento deve basear-
se em testes de sensibilidade. Evitar a utilização do medicamento em efectivos de explorações
nos quais não foram isoladas estirpes estafilocócicas produtoras de β-lactamase. Os veterinários
devem esforçar-se por utilizar, se possível, antibióticos de espectro estreito. Devido ao potencial
de resistência cruzada, a utilização inadequada do medicamento pode aumentar a prevalência
das bactérias resistentes aos antibióticos ß-lactâmicos e diminuir a eficácia do tratamento com
antibióticos ß-lactâmicos.”
Relativamente à possibilidade de terapêutica associada com o Synulox RTU, não foram fornecidos
dados que fundamentem esta recomendação. Por conseguinte, o CVMP aceitou a proposta apresentada
pelos titulares das Autorizações de Introdução no Mercado no sentido de eliminar a referida
recomendação da informação do medicamento.
13/28
Valor acrescentado da prednisolona na associação
O actual RCM indica que a prednisolona possui uma acção anti-inflamatória que ajuda a reduzir o
inchaço e a inflamação potencialmente destrutivos associados à mastite, sem afectar a resposta dos
leucócitos à infecção. Um estudo farmacocinético realizado demonstrou que a prednisolona não possui
um tempo de permanência prolongado no leite/úbere (cerca de 8 a 10 horas após a perfusão, os níveis
de prednisolona eram inferiores a 1 µg/ml).
Foram fornecidos estudos experimentais para fundamentar esta afirmação.
Num desafio com Streptococcus uberis, uma administração única do medicamento reduziu o inchaço
do úbere 4 e 6 horas após o tratamento, mas não se observou uma acção significativa a nível da
resposta celular.
A prednisolona administrada antes do desafio com a endotoxina de Escherichia coli pode reduzir o
tamanho do quarto em alguns pontos temporais no espaço de 8 horas.
Num desafio com o Staphylococcus aureus, observou-se uma redução da induração do úbere e do
inchaço e inflamação do úbere em alguns pontos temporais após a administração do medicamento. As
contagens diferenciais médias dos leucócitos não foram significativamente diferentes em momentos de
colheita de amostras no pós-tratamento, o que sugere que os níveis baixos da prednisolona não
afectaram de forma marcada as contagens leucocitárias.
Apesar de estes estudos experimentais terem revelado um efeito positivo da prednisolona na
inflamação do úbere em alguns pontos temporais após o tratamento, observaram-se deficiências
estatísticas (números reduzidos de vacas incluídas, nenhuma análise estatística agrupada de conjuntos
de dados) que fizeram com que não fosse possível extrair conclusões sobre a significância dos efeitos
observados.
Com base nos dois ensaios clínicos acima descritos, não foi possível chegar a qualquer conclusão sobre
o valor acrescentado da prednisolona, dado não existir qualquer comparação com um medicamento
que incluísse amoxicilina/ácido clavulânico sem prednisolona.
Por conseguinte, apesar de a cura clínica e de a cura bacteriológica terem sido demonstradas para a
formulação, considerou-se que os titulares da Autorização de Introdução no Mercado não tinham
provado a eficácia da prednisolona na associação.
O benefício da prednisolona é considerado indirecto e prevê-se que seja a curto prazo. A administração
intramamária da prednisolona não parece afectar as funções dos neutrófilos. Não se observaram
efeitos moduladores imunitários da prednisolona.
A tolerância da formulação do medicamento foi aceitável.
Concluindo, os titulares da Autorização de Introdução no Mercado não conseguiram demonstrar a
eficácia da prednisolona quando incluída na associação. Por conseguinte, continua a ser questionável o
impacto clínico anti-inflamatório positivo da prednisolona. Contudo, a presença da prednisolona no
medicamento não representa um risco para a saúde animal ou pública.
Consequentemente, o CVMP considerou que, dado que o valor acrescentado da prednisolona no
medicamento não foi demonstrado, a seguinte declaração no RCM, na secção 5 - Propriedades
farmacológicas, “A prednisolona é um glucocorticóide com propriedades anti-inflamatórias. Após a
perfusão intramamária, a prednisolona pode causar uma redução dos sinais locais de inflamação
(inchaço e tamanho subsequente do quarto infectado)”, deverá ser substituída por “A prednisolona é
um corticosteróide anti-inflamatório.”.
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Harmonização da posologia
A posologia foi suportada pelos dois ensaios clínicos realizados no Reino Unido e na França (ver
acima).
O conteúdo de uma seringa deve ser perfundido em cada quarto afectado através do canal do úbere,
imediatamente após a extracção do leite, a intervalos de 12 horas, durante três extracções do leite
consecutivas.
Contudo, reconhece-se que, em casos de infecções causadas pelo Staphylococcus aureus, pode ser
necessário um regime mais longo de terapêutica antibacteriana.
Considerando que não foram fornecidos dados específicos do medicamento que fundamentem a
eficácia de uma duração de tratamento alargada, foi incluída a seguinte recomendação no RCM, na
secção 4.9 Posologia e via de administração:
“Em casos de infecções causadas pelo Staphylococcus aureus, pode ser necessário um regime
mais longo de terapêutica antibacteriana. Por conseguinte, a duração global do tratamento deve
ficar ao critério do veterinário, embora deva ser suficientemente longa para assegurar a
resolução completa da infecção intramamária.”
Uma duração mais longa do tratamento não terá impacto nos intervalos de segurança recomendados
para a carne e o leite.
Harmonização dos intervalos de segurança
Carne e vísceras:
O intervalo de segurança foi suportado por um estudo de depleção dos resíduos no qual 20 vacas
receberam uma perfusão de um injector de Synulox Lactating Cow por quarto, em todos os 4 quartos
do úbere, a intervalos de 12 horas, após três extracções do leite consecutivas. Os animais foram
abatidos 12, 24, 36, 48 e 72 horas após o último tratamento. As amostras de tecido foram analisadas
para a amoxicilina, ácido clavulânico e prednisolona pelo método HPLC validado. Os resíduos de
amoxicilina foram o factor limitador no fígado e nos rins. Apesar de ter sido possível derivar um
intervalo de segurança de 3 dias do conjunto de dados, os titulares de Autorização de Introdução no
Mercado recomendaram um intervalo de segurança de 7 dias. Um intervalo de segurança mais longo
do que o necessário proporciona uma margem de segurança que cobre eventuais preocupações
relacionadas com casos de duração prolongada do tratamento.
Leite:
O intervalo de segurança do leite foi suportado por dois estudos de depleção dos resíduos. No primeiro
estudo realizado em 8 vacas leiteiras lactantes, a amoxicilina foi a substância activa limitadora a
determinar o intervalo de segurança que, de acordo com estes dados, deve corresponder a 7
extracções do leite (84 horas).
No segundo estudo, 20 vacas leiteiras lactantes saudáveis foram tratadas por 3 vezes, pela via
intramamária, com o medicamento de teste na dosagem de 1 seringa perfundida em cada quarto
através do canal do úbere, imediatamente após a extracção do leite, durante 3 extracções do leite
consecutivas. Foram colhidas amostras de leite em cada animal imediatamente antes da administração
do medicamento de teste, depois para as seguintes 16 extracções do leite, com início 12 horas após o
último tratamento. Foram realizadas determinações analíticas dos resíduos marcadores através de
cromatografia líquida de alto desempenho. A amoxicilina foi a substância activa limitadora para
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determinar o intervalo de segurança no leite. Os valores situaram-se abaixo dos limites máximos de
resíduos a partir da 5.ª extracção do leite e a semi-vida foi considerada inferior a 12 horas.
Com a utilização do método mais conservador de cálculo do período de tempo até à concentração
segura e incluindo a 5.ª extracção do leite nos cálculos, calculou-se um intervalo de segurança de 6,1
extracções do leite ou 73,4 horas, arredondado para 7 extracções do leite ou 84 horas.
Com base na pior das situações na qual todos os quartos foram tratados de acordo com a posologia
recomendada, o intervalo de segurança de 84 horas ou 7 extracções do leite reivindicado pelos
titulares da Autorização de Introdução no Mercado foi considerado aceitável. Dado que não se
observou qualquer bio-acumulação no leite, uma duração mais longa do tratamento não teria qualquer
impacto no intervalo de segurança.
Como conclusão, os dados de depleção dos resíduos suportam os intervalos de segurança de 84 horas
para o leite e 7 dias para a carne e vísceras.
3. Avaliação risco-benefício
O Synulox Lactating Cow e nomes associados é um creme pálido/suspensão oleosa de tom bege
escuro contendo amoxicilina, ácido clavulânico e prednisolona numa base concebida para uma
dispersão rápida no leite. Apresenta-se em seringas intramamárias descartáveis contendo 200 mg de
amoxicilina sob a forma de amoxicilina tri-hidrato, 50 mg de ácido clavulânico sob a forma de
clavulanato de potássio e 10 mg de prednisolona em 3 g de suspensão.
O medicamento foi formulado para o tratamento da mastite clínica bovina em vacas lactantes.
O medicamento é eficaz relativamente às indicações reivindicadas, tratamento da mastite clínica
bovina em vacas lactantes, incluindo casos de infecções associadas aos seguintes agentes patogénicos:
Estafilococos (incluindo estirpes produtoras de β-lactamase)
Estreptococos (incluindo S. agalactiae, S. dysgalactiae e S. uberis)
Escherichia coli (incluindo estirpes produtoras de β-lactamase)
Uma revisão da susceptibilidade dos agentes patogénicos da mastite à associação amoxicilina-ácido
clavulânico indica que as principais causas bacterianas da mastite bovina continuam a ser susceptíveis
à amoxicilina potenciada pelo clavulanato.
Quanto ao risco para a saúde pública, as bactérias gastrointestinais não são significativamente
expostas ao antimicrobiano após esta administração intramamária e o leite é (quase sempre)
pasteurizado antes do consumo pelo homem. Assim, o risco para a saúde humana que representam os
potenciais agentes patogénicos resistentes após o tratamento intramamário é bastante mais reduzido
do que aquele que adviria de uma utilização sistémica.
Relativamente ao risco da prednisolona, a tolerância da formulação do medicamento é aceitável. A
administração intramamária da prednisolona não parece afectar as funções dos neutrófilos. Não se
observaram efeitos moduladores imunitários da prednisolona.
Ainda que o valor clínico acrescentado da prednisolona no Synulox Lactating Cow continue a ser
questionável, não foi identificado qualquer risco decorrente da sua utilização em ensaios clínicos e no
âmbito da farmacovigilância.
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Os intervalos de segurança de 84 horas para o leite e 7 dias para a carne e vísceras foram
adequadamente justificados.
Foram aconselhadas recomendações adequadas para a utilização prudente do medicamento.
Dado que foi demonstrado que o medicamento é eficaz para a indicação reivindicada e que não foi
identificado qualquer risco decorrente da sua utilização em ensaios clínicos e no âmbito da
farmacovigilância, a relação risco-benefício é considerada positiva.
Fundamentos para a alteração do Resumo das Características do Medicamento, da Rotulagem e do Folheto Informativo
Considerando que:
o CVMP teve em conta o âmbito principal da consulta relativamente à eficácia do medicamento
para o tratamento da mastite bovina em vacas lactantes e o valor acrescentado da prednisolona no
medicamento,
o CVMP reviu o Resumo das Características do Medicamento, a Rotulagem e o Folheto Informativo
propostos pelos titulares da Autorização de Introdução no Mercado e teve em conta todos os dados
globais submetidos,
o CVMP concluiu que a relação risco-benefício para este medicamento continua a ser positiva, sujeita
às alterações recomendadas na informação do medicamento. Por conseguinte, o CVMP recomendou a
alteração das Autorizações de Introdução no Mercado para as quais o Resumo das Características do
Medicamento, a Rotulagem e o Folheto Informativo se encontram estabelecidos no Anexo III para o
Synulox Lactating Cow e nomes associados (ver Anexo I).
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RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
1. NOME DO MEDICAMENTO VETERINÁRIO
Nome do medicamento (para completar a nível nacional) suspensão intramamária para bovinos em lactação.
2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Substância(s) activa(s):
Cada seringa (3g) contém:Amoxicilina trihidratada equivalente a amoxicilina 200 mgClavulanato de Potássio equivalente a Ácido Clavulânico 50 mgPrednisolona 10 mg
Para a lista completa de excipientes, ver secção 6.1.
3. FORMA FARMACÊUTICA
Suspensão intramamária.Suspensão oleosa de coloração amarela clara/brilhante.
4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS
4.1 Espécie(s)-alvo
Bovinos (vacas em lactação).
4.2 Indicações de utilização, especificando as espécies-alvo
Para o tratamento de mastites clínicas, incluindo casos associados a infecções com os seguintes agentes patogénicos:Staphilococcus (incluindo estirpes produtoras de -lactamases)Streptococcus (incluindo S. agalactiae, S. dysgalactiae e S. uberis)Escherichia coli (incluindo estirpes produtoras de -lactamases)
4.3 Contra-indicações
Não administrar a animais com hipersensibilidade conhecida aos antibióticos -lactâmicos.
4.4 Advertências especiais
Não administrar em casos associados a Pseudomonas.
4.5 Precauções especiais de utilização
Precauções especiais para utilização em animaisDesinfectar a extremidade do teto com um desinfectante apropriado antes do tratamento.
Recomendações para uma utilização correctaO medicamento veterinário deve ser administrado exclusivamente para tratamento de mastites clínicas.
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A administração do medicamento veterinário deve ser baseada nas informações epidemiológicaslocais (regionais, a nível da exploração) acerca da sensibilidade da bactéria alvo, devendo ser tidas em conta as políticas antimicrobianas oficiais e locais. A administração do medicamento veterinário deve ser baseada, preferencialmente, em testes de sensibilidade.
Evitar a administração do medicamento veterinário em explorações onde não foram isoladas estirpes de Staphilococcus produtoras de -lactamases. O médico veterinário deve tentar administrar antibióticos de espectro reduzido, se possível. A administração inadequada do medicamento veterinário pode aumentar a prevalência de resistências bacterianas aos antibióticos -lactâmicos e pode diminuir a eficácia do tratamento com antibióticos -lactâmicos, devido ao potencial de resistências cruzadas.
Precauções especiais que devem ser tomadas pela pessoa que administra o medicamento aos animaisAs penicilinas e cefalosporinas podem causar hipersensibilidade (alergia) após injecção, inalação, ingestão ou contacto com a pele. A hipersensibilidade às penicilinas poderá conduzir a reacções cruzadas com as cefalosporinas e vice-versa. Reacções alérgicas a este tipo de substâncias podem ocasionalmente ser graves.Este medicamento veterinário não deve ser manipulado por pessoas sensíveis, ou que foram aconselhadas, por motivos de saúde, a não trabalhar com tais preparações.A manipulação deste medicamento veterinário deve ser cuidadosa de forma a evitar a exposição, cumprindo todas as precauções recomendadas.No caso de desenvolvimento de sintomas após manipulação e exposição, tal como “rash cutâneo”, procurar conselho médico. Edema da face, lábios, e olhos ou dificuldades respiratórias são os sintomas mais graves que requerem atenção médica urgente.Lavar as mãos após a administração.
4.6 Reacções adversas (frequência e gravidade)
Desconhecidas.
4.7 Utilização durante a gestação, a lactação e a postura de ovos
Não existem precauções especiais.
4.8 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
Desconhecidas.
4.9 Posologia e via de administração
Antes da administração, o teto deve ser limpo e desinfectado.O conteúdo de uma seringa deve ser introduzido em cada quarto afectado via canal do teto, em três ordenhas consecutivas, imediatamente após a ordenha, com 12 horas de intervalo entre aplicações.Em casos de infecções provocadas por Staphylococcus aureus, pode ser necessário um tratamento antimicrobiano mais prolongado. Assim, a duração total do tratamento deve ser definida pelo médico veterinário, mas deve ser suficientemente prolongada para assegurar uma resolução completa da infecção intramamária.
4.10 Sobredosagem (sintomas, procedimentos de emergência, antídotos), (se necessário)
Não são esperadas quaisquer reacções adversas resultantes de uma sobredosagem acidental.
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4.11 Intervalo(s) de segurança
Carne e vísceras: 7 diasLeite: 84 horas. Em vacas com duas ordenhas diárias, o leite para consumo humano só deve ser aproveitado na 7ª ordenha após tratamento. Onde forem seguidas outras rotinas de ordenha, o leite deve ser aproveitado para consumo humano apenas depois do mesmo período desde o último tratamento (por exemplo, em vacas com 3 ordenhas diárias, o leite deve ser aproveitado para consumo humano na 11ª ordenha).
5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
A amoxicilina é um antibiótico bactericida -lactâmico de largo espectro. O ácido clavulânico inactiva as -lactamases. Esta combinação é eficaz contra organismos produtores de -lactamases.
A prednisolona é um anti-inflamatório corticosteróide. In vitro, a combinação de ácido clavulânico e amoxicilina é activa contra uma vasta gama de bactérias clinicamente importantes, incluindo os seguintes microrganismos frequentemente associados à mastite bovina: Staphilococcus (incluindo estirpes produtoras de -lactamases)Streptococcus (incluindo S. agalactiae, S. dysgalactiae e S. uberis)Arcanobacteria (incluindo A. pyogenes)Escherichia coli (incluindo estirpes produtoras de -lactamases)
6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
6.1 Lista de excipientes
Aluminosilicato sódico cálcio (seco)Óleo mineral (Formula A)
Fórmula A:Cera emulsificanteParafina Branca SuaveParafina Líquida Leve
6.2 Incompatibilidades
Desconhecidas.
6.3 Prazo de validade
Prazo de validade do medicamento veterinário tal como embalado para venda: 18 meses.
6.4 Precauções especiais de conservação
Não conservar acima de 25°C.Conservar em local seco.
6.5 Natureza e composição do acondicionamento primário
Seringas de polietileno de baixa densidade em caixas de 3, 12, 24, ou 300 seringas.
É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.
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6.6 Precauções especiais para a eliminação de medicamentos veterinários não utilizados ou de desperdícios derivados da utilização desses medicamentos
O medicamento veterinário não utilizado ou os seus desperdícios devem ser eliminados de acordo com os requisitos nacionais.
7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Para completar a nível nacional
8. NÚMERO(S) DE REGISTO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Para completar a nível nacional
9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO
Para completar a nível nacional
10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO
Para completar a nível nacional
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ROTULAGEM
INDICAÇÕES A INCLUIR NO ACONDICIONAMENTO SECUNDÁRIO
Caixa de cartão
1. NOME DO MEDICAMENTO VETERINÁRIO
Nome do medicamento (para completar a nível nacional)suspensão intramamária para bovinos em lactação.
2. DESCRIÇÃO DAS SUBSTÂNCIAS ACTIVAS E OUTRAS SUBSTÂNCIAS
Cada seringa (3g) contém:Substância(s) activa(s):Amoxicilina trihidratada equivalente à amoxicilina 200 mgClavulanato de Potássio equivalente a Ácido Clavulânico 50 mgPrednisolona 10 mg
3. FORMA FARMACÊUTICA
Suspensão intramamária.
4. DIMENSÃO DA EMBALAGEM
3 seringas12 seringas24 seringas300 seringas
5. ESPÉCIES-ALVO
Bovinos (vacas em lactação).
6. INDICAÇÃO (INDICAÇÕES)
O medicamento veterinário está indicado para o tratamento de mastites clínicas, incluindo casos associados a infecções com os seguintes agentes patogénicos:Staphilococcus (incluindo estirpes produtoras de -lactamases)Streptococcus (incluindo S. agalactiae, S. dysgalactiae e S. uberis)Escherichia coli (incluindo estirpes produtoras de -lactamases)
7. MODO E VIA(S) DE ADMINISTRAÇÃO
Administração intramamária.Antes de utilizar, leia o folheto informativo.
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8. INTERVALO DE SEGURANÇA
Intervalo de segurança:Carne e vísceras: 7 diasLeite: 84 horas, ou seja, 7 ordenhas com 2 ordenhas por dia ou 11 ordenhas com 3 ordenhas por dia.
9. ADVERTÊNCIA(S) ESPECIAL (ESPECIAIS), SE NECESSÁRIO
O medicamento veterinário deve ser administrado exclusivamente para tratamento de mastites clínicas. A administração do medicamento veterinário deve ser baseada, preferencialmente, em testes de sensiibilidade.Antes de utilizar, leia o folheto informativo.
10. PRAZO DE VALIDADE
VAL {mês/ano} ou EXP.{mês/ano}
11. CONDIÇÕES ESPECIAIS DE CONSERVAÇÃO
Não conservar acima de 25°C.Conservar em local seco.
12. PRECAUÇÕES ESPECIAIS DE ELIMINAÇÃO DO MEDICAMENTO NÃO UTILIZADO OU DOS SEUS DESPERDÍCIOS, SE FOR CASO DISSO
O medicamento veterinário não utilizado ou os seus desperdícios devem ser eliminados de acordo com os requisitos nacionais.
13. MENÇÃO “EXCLUSIVAMENTE PARA USO VETERINÁRIO” E CONDIÇÕES OU RESTRIÇÕES RELATIVAS AO FORNECIMENTO E À UTILIZAÇÃO, se for caso disso
USO VETERINÁRIO (fundo verde)Medicamento veterinário sujeito a receita médico-veterinária.
14. MENÇÃO “MANTER FORA DO ALCANCE E DA VISTA DAS CRIANÇAS”
Manter fora do alcance e da vista das crianças.
15. NOME E ENDEREÇO DO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Para completar a nível nacional
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16. NÚMERO(S) DE REGISTO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Para completar a nível nacional
17. NÚMERO DO LOTE DE FABRICO
<Lote> {número}
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INDICAÇÕES MÍNIMAS A INCLUIR EM PEQUENAS UNIDADES DE ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO
Seringa de Polietileno
1. NOME DO MEDICAMENTO VETERINÁRIO
Nome do medicamento (para completar a nível nacional) suspensão intramamária para bovinos em lactação.
2. COMPOSIÇÃO QUANTITATIVA DA(S) SUBSTÂNCIA(S) ACTIVA(S)
Amoxicilina 200 mgÁcido Clavulânico 50 mgPrednisolona 10 mg
3. CONTEÚDO EM PESO, VOLUME OU NÚMERO DE DOSES
Uma dose (3 g)
4. VIA(S) DE ADMINISTRAÇÃO
Administração intramamária
5. INTERVALO DE SEGURANÇA
Intervalo de segurança:Carne e vísceras: 7 diasLeite: 48 horas
6. NÚMERO DO LOTE
Lote {número}
7. PRAZO DE VALIDADE
VAL ou EXP {MM/AAAA}
8. MENÇÃO “EXCLUSIVAMENTE PARA USO VETERINÁRIO”
Uso Veterinário.
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FOLHETO INFORMATIVONome do medicamento (para completar a nível nacional) suspensão intramamária para bovinos em
lactação
1. NOME E ENDEREÇO DO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO E DO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE FABRICO RESPONSÁVEL PELA LIBERTAÇÃO DO LOTE, SE FOREM DIFERENTES
Titular da autorização de introdução no mercado e fabricante :Para completar a nível nacional
2. NOME DO MEDICAMENTO VETERINÁRIO
Nome do medicamento (para completar a nível nacional) suspensão intramamária para bovinos em lactação.
3. DESCRIÇÃO DA(S) SUBSTÂNCIA(S) ACTIVA(S) E OUTRA(S) SUBSTÂNCIA(S)
Substância(s) activa(s):Cada seringa (3g) contém:
Amoxicilina (na forma de amoxicilina trihidratada) 200 mgÁcido Clavulânico (na forma de clavulanato de Potássio) 50 mgPrednisolona 10 mg
4. INDICAÇÃO (INDICAÇÕES)
Para o tratamento de mastites clínicas, incluindo casos associados a infecções com os seguintes agentes patogénicos:Staphilococcus (incluindo estirpes produtoras de -lactamases)Streptococcus (incluindo S. agalactiae, S. dysgalactiae e S. uberis)Escherichia coli (incluindo estirpes produtoras de -lactamases)
5. CONTRA-INDICAÇÕES
Não administrar a animais com hipersensibilidade conhecida aos antibióticos -lactâmicos.
6. REACÇÕES ADVERSAS
Desconhecidas.Caso detecte efeitos graves ou outros efeitos não mencionados neste folheto, informe o médico veterinário.
7. ESPÉCIES-ALVO
Bovinos (vacas em lactação).
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8. DOSAGEM EM FUNÇÃO DA ESPÉCIE, VIA(S) E MODO DE ADMINISTRAÇÃO
O conteúdo de uma seringa deve ser introduzido em cada quarto infectado via canal do teto, em três ordenhas consecutivas, imediatamente após a ordenha, com 12 horas de intervalo entre aplicações. Em casos de infecções provocadas por Staphylococcus aureus, pode ser necessário um tratamento antimicrobiano mais prolongado. Assim, a duração total do tratamento deve ser definida pelo médico veterinário, mas deve ser suficientemente prolongada para assegurar uma resolução completa da infecção intramamária.
9. INSTRUÇÕES COM VISTA A UMA UTILIZAÇÃO CORRECTA
Antes da administração, a extremidade do teto deve ser limpa e desinfectada.
10. INTERVALO DE SEGURANÇA
Carne e vísceras: 7 diasLeite: 84 horas, ou seja, 7 ordenhas com 2 ordenhas por dia ou 11 ordenhas com 3 ordenhas por dia.
11. PRECAUÇÕES ESPECIAIS DE CONSERVAÇÃO
Não conservar acima de 25°C.Conservar em local seco.
Manter fora do alcance e da vista das crianças.Não administrar depois de expirado o prazo de validade indicado no rótulo depois de “VAL” ou “EXP”.
12. ADVERTÊNCIA(S) ESPECIAL(AIS)
Recomendações para uma utilização correcta
O medicamento veterinário deve ser administrado exclusivamente para tratamento de mastites clínicas.
A administração do medicamento veterinário deve ser baseada nas informações epidemiológicas locais (regionais, a nível da exploração) acerca da sensibilidade da bactéria alvo, devendo ser tidas em conta as políticas antimicrobianas oficiais e locais. A administração do medicamento veterinário deve ser baseada, preferencialmente, em testes de sensibilidade.
Evitar a administração do medicamento veterinário em explorações onde não foram isoladas estirpes de Staphilococcus produtoras de -lactamases. O médico veterinário deve tentar administrar antibióticos de espectro reduzido, se possível. A administração inadequada do medicamento veterinário pode aumentar a prevalência de resistências bacterianas aos antibióticos -lactâmicos e pode diminuir a eficácia do tratamento com antibióticos -lactâmicos, devido ao potencial de resistências cruzadas.
Precauções especiais que devem ser tomadas pela pessoa que administra o medicamento aos animais
As penicilinas e cefalosporinas podem causar hipersensibilidade (alergia) após injecção, inalação, ingestão ou contacto com a pele. A hipersensibilidade às penicilinas poderá conduzir a reacções
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cruzadas com as cefalosporinas e vice-versa. Reacções alérgicas a este tipo de substâncias podem ser graves.Este medicamento veterinário não deve ser manipulado por pessoas sensíveis, ou que foram aconselhadas, por motivos de saúde, a não trabalhar com tais preparações.A manipulação deste medicamento veterinário deve ser cuidadosa de forma a evitar a exposição, cumprindo todas as precauções recomendadas.No caso de desenvolvimento de sintomas após manipulação e exposição, tal como “rash cutâneo”, procurar conselho médico. Edema da face, lábios, e olhos ou dificuldades respiratórias são os sintomas mais graves que requerem atenção médica urgente.Lavar as mãos após a administração.
13. PRECAUÇÕES ESPECIAIS DE ELIMINAÇÃO DO MEDICAMENTO NÃO UTILIZADO OU DOS SEUS DESPERDÍCIOS, SE FOR CASO DISSO
O medicamento veterinário não utilizado ou os seus desperdícios devem ser eliminados de acordo com os requisitos nacionais.
14. DATA DA ÚLTIMA APROVAÇÃO DO FOLHETO INFORMATIVO
Para completar a nível nacional
15. OUTRAS INFORMAÇÕES
Para completar a nível nacional.