Antiretrovirales en Sistema Nervioso Central: ¿Beneficios que superan riesgos?

Dr. Martín Lasso Barreto

Unidad de Infectología Complejo Asistencial “Dr. Sótero Del Río”

XVII Curso Nacional VIH/SIDA

Santiago 2014

CONFLICTOS DE INTERES

• Abbvie

• BristolMyersSquibb

• Gador/Gilead

• GlaxoSmithKline

• MerckSharpDohme

• ViiV

• Introducción.

• Beneficios de TAR

• Neurotoxicidad de TAR

• Reflexiones.

Hoja de Ruta

• Introducción.

• Beneficios de TAR

• Neurotoxicidad de TAR

• Reflexiones.

Hoja de Ruta

Infección Precoz del SNC por VIH

VIH infecta sistémicamente linfocitos CD4, monocitos y macrófagos.

El cruce de la barrera hemato-encefálica se realiza dentro de monocitos infectados que posteriormente se diferencian en macrófagos

Esto ocurre de 1 a 2 semanas después de que VIH ingresa a circulación sistémica.

Subsecuente infección de células vecinas (macrófagos perivasculares, astrocitos y microglia) ocurren por contacto directo

Principalmente macrófagos y microglia desarrollan infección productiva en SNC

Liu et al. J Virol 2002; 76:6689-700

La magnitud del DNC en VIH

Heaton et al. Neurology 2010, 75:2087-96

DNC y Relación con TAR

McArthur et al Ann Neurol 2010, 67:699-714

1996

• Introducción.

• Beneficios de TAR

• Neurotoxicidad de TAR

• Reflexiones.

Hoja de Ruta

Familia 4 3 2 1

INTR Zidovudina Abacavir Emtricitabina

Didanosina Lamivudina Stavudina

Tenofovir

INNTR Nevirapine Efavirenz Delaverdina

Etravirina

IP Indinavir/r Darunavir/r Fosamprenavir/r Indinavir Lopinavir/r

Atazanavir Atazanavir/r Fosamprenavir

Nelfinavir Ritonavir Saquinavir Saquinavir/r Tipranavir

Inhibidores de fusión o entrada

Maraviroc Enfuvirtide

Inhibidores de integrasa

Dolutegravir Raltegravir

CNS Penetration-Effectiveness (CPE) Ranking

Modificado Letendre 2010/ 2010a

Correlación CPE elevado y Probabilidad de CV <50

En 413 voluntarios y 2207 muestras de LCR Seguimiento durante 33,7 meses(r:12-84)

Letendre S Abstract 473 CROI 2012

Factores que influyen en CV detectable en LCR

VARIABLE p OR/MV

CV plasma elevada < 0,0001 18,0

CD4 Bajo < 0,0001 0,9

CD8 Elevado < 0,0001 1,5

GB LCR elevados < 0,0001 2,0

TAR corta duración < 0,0001

CPE Bajo 0,001 0,7

Pobre adherencia 0,002

Uso de IP 0,006 3,3

Letendre S Abstract 473 CROI 2012

Evolución de DNC/VIH e Influencia de TAR

En 37 pacientes VIH (+) con DNC/VIH:

Demencia (5) 13.5% Moderado (19) 51.3% Asintomático (13) 35,2%

Se evalúa 12, 24, 36 y 48 semanas.

Factores que favorecen la mejoría NP: Multivariable:

Deterioro NP basal severo CPE de TAR elevado.

Cysque LA et al Neurology 2009; 73:342-8

Robertson K et al CID 15 SEP 2012

Dentro del Estudio ACTG A5199

CRITERIOS DE INCLUSION

• Pacientes VIH (+) No expuestos a TAR

• Hombres y mujeres > 18 años.

• L-CD4 < 300 cel/mL

• Karnofsky > 70

CRITERIOS DE EXCLUSION

• Enfermedad psiquiátrica severa

• Abuso y/o dependencia de drogas recreacionales incluyendo OH.

• Enfermedades graves.

• Hospitalización los últimos 14 días.

Mecanismo del estudio

Tablero de clavijas Pulsación de dedos

Tiempo de caminata

Fluencia verbal semántica

En 860 participantes se asignaron 3 ramas de TAR

TAR CPE n

A AZT-3TC-EFV 9 289

B DDI-FTC-ATV 7 293

C TDF-FTC-EFV 7 278

Basal y c/4 semanas por 4 años

Características Demográficas

Robertson K et al CID 15 SEP 2012

Anomalías Neurológicas, CV y CD4

Robertson K et al CID 15 SEP 2012

Resumen de Resultados: Estudio A5199

• La mediana de seguimiento fue 168 semanas (Q1=96, Q3=192) para los 860 participantes

• Las pruebas NP mejoraron (p< 0,05) con excepción la prueba de fluidez verbal semántica.

• No se detectaron diferencias tanto neurológicas como del funcionamiento NP entre los diferentes regímens de tratamiento (p>0,10).

• Diferencias significativas fueron notadas en todas las pruebas NP y en el pronóstico neurológico entre los diversos países participantes (P< .01).

Robertson K et al CID 15 SEP 2012

Daño axonal en pacientes neuro-asintomáticos con o sin TAR supresiva:

Envejecimiento e infección del SNC

• Si bien la demencia asociada al VIH se ve poco en la actualidad, existe déficit NP más leves aun en personas con TAR eficiente.

• La sub-unidad de neurofilamento (NFL) es un componente principal de la mielina axonal del SNC y su concentración en LCR es un biomarcador muy sensible del daño axonal activo

• NFL se incrementa con la edad

Jan Jessen Krut. Abstract 443. CROI 2013

• Estudio retrospectivo de corte seccional.

• Se mide la concentración de NFL en

1. Pacientes HIV-1 (+) NAS sin TAR (n:204).

2. Pacientes HIV-1 (+) NAS con TAR y CV < 50 en plasma (n:84)

3. Individuos HIV-1(-) controles (n:204)

Daño axonal en pacientes neuro-asintomáticos (NAS) con o sin TAR supresiva:

Envejecimiento e infección del SNC

Jan Jessen Krut. Abstract 443. CROI 2013

Daño axonal en pacientes neuro-asintomáticos Con o Sin TAR supresiva: Envejecimiento e infección del SNC

Grupo (Resultados) Mediana NFL-LCR IQR

HIV (+) sin TAR (n:204) 511 ng/L 310-930 ng/lL

HIV (+) con TAR (n:84) 468 ng/L 300-696 ng/L

HIV (-) (n:204) 305 ng/L 220-490 ng/L

HIV (+) sin TAR equivalen a valores personas 18,5 años mayores que

los HIV (-) p: 0,0001

PERO AL APLICAR EL FACTOR EDAD

COMPARAR VALORES NFL-LCR EN INDIVIDUOS DE LA MISMA EDAD

HIV (+) en TAR equivalen a valores de personas 4,5 años mayores que

los HIV (-) (p:0,001)

40 años

Jan Jessen Krut. Abstract 443. CROI 2013

Beneficios de la TAR en SNC

• Los pacientes que inician TAR mejoran su condición neurocognitiva este efecto tiene una meseta despues de las 24 a 36 semanas del inicio de la TAR.

• Esquemas de TAR con CPE elevado han demostrado ser comparativamente mas efectivo para mejorar NC

• La TAR puede revertir algunos efectos NC de la infección por VIH y esta capacidad depende de la cantidad de daño establecido (Nadir de LCD4).

• No se ha definido si la intensificación de la TAR puede ser benéfica en SNC

• Introducción.

• Beneficios de TAR.

• Neurotoxicidad de TAR

• Reflexiones.

Hoja de Ruta

Eventos Adversos Neurosiquiátricos Asociados a Antiretrovirales

Común > 10% Ocasional 1-10% Raro < 1%

EFAVIRENZ Vértigo, mareo, insomnio, sueños vividos, trastorno de concentración, cefalea, agresividad y ansiedad

Pérdida de memoria, alucinaciones y depresión

Mania

ZIDOVUDINA Miopatia

INTR Neuropatia periférica. Mitocondriopatía

RITONAVIR Parestesias peri-orales Neuropatia periférica, alteración en percepción sabores.

RALTEGRAVIR Miopatia Cefalea, vértigo, suicidabilidad y pesadillas

ENFUVIRTIDE Neuropatía periférica

Abers M, Shandera W, Kass J. CNS Drugs (2014) 28:131–145

Terapia antiretroviral y daño neuronal

Estudio en cultivos de neuronas corticales fetales de ratón.

Se aplican 15 ARV aislados a concentraciones progresivas: 0,01 a 300 ug/mL

Se aplica 6 combinaciones de ARV recomendados por guías norteamericanas.

Se evalúa patología y muerte neuronal y función mitocondrial.

ATZ

ATZ EFV

Liner J et al CROI 2010 Abstract 435, Robertson-Liner-Meeker. J Neurovirol 2012;18:388-99

Índice Experimental de Neurotoxicidad

ARV MAXIMA MEDIANA LEVE NO RIESGO

INTR ABC,DDI TDF,3TC AZT FTC, ddC

INNTR NVP, ETR EFV

IP APV, ATV DRV, RTV

ICR MVC

Robertson-Liner-Meeker. J Neurovirol 2012;18:388-99

Log concentración terapéutica plasma /TC10

Log concentración estimada en LCR/TC10

• Casi todos los INTR pueden dar PNP d4T+DDI d4T DDI.

• AZT produce principalmente miopatía. • Niveles elevados de ácido láctico asociado a PNP se

relacionan más con PNP por INTR. • Al descontinuar los INTR los síntomas se exacerban; si

se prolongan más de 2 meses pensar en otras posibilidades

• Lamotrigina es la terapia farmacológica en caso de PNP por VIH.

• Terapia relacionada con la contingencia ….

Tips de neuropatia periférica y miopatía por INTR y VIH.

Marihuana

Una revision sistemática y

metaanalisis de estudios

controlados randomizados de

tratamiento de la neuropatía

sensorial en VIH encontró que

solo el fumar marihuana, la

capsaicina tópica al 8% y el NGF

recombinante humano (rhNGF)

son más eficaces que el placebo para tartar esta neuropatía.

Phillips T et al PLoS ONE. 2010;5:e14433.

Exposición de INTR en dos tiempos y DNA mitocondrial de corteza cerebral: modelo animal

Primer mes Cuarto mes

Zhangh Y et al. PLOS ONE January 2014 | Volume 9 | Issue 1 | e85637

Neurotoxicidad por INTR

Promueven la expresión de Leber Hereditary Optic Neuropaty (LHON) mitocondrio neuropatía hereditaria con pérdida visual irreversible pero de diversa penetrancia genética (mtDNA mutado puede o no dar la enfermedad).

Perdida auditiva: dudosa relación: lamivudna, estavudina ?? Daño mitocondrial por incremento de la NAA (N-Acetyl

aspartato) en la espectroscopia en RNM por DDI y d4T.

Abers M, Shandera W, Kass J. CNS Drugs (2014) 28:131–145

Problemas con Zidovudina

• Mayor incidencia de toxicidad mitocondrial de SNC fetal 0,3% AZT+/-3TC vs 0,01% incidencia esperada.

Enfermedad de Leigh

Barret B et al.AIDS. 2003;17:1769–85.

Tovo PA et al Antivir Ther. 2005;10:697–9.

1. Enfermedad neurológica progresiva con regresión psico-motora.

2. Signos y síntomas de disfunción de tronco o ganglios basales: ataxia, alteraciones respiratorias, nistagmo, distonia, hipotonía y atrofia óptica.

3. Aumento de lactato en sangre y LCR. 4. Hipodensidades simétricas en ganglios

de la basales en TAC o lesiones hiperintensas en T2 en RNM

• El segundo evento más frecuente después de la anemia

• Hiperlactacidemia en 40 niños (41,7%) mas de 5 mmol en 17 niños(42,5%)

• AZT-3TC fue el tratamiento relacionado en 64 niños

Peña AM et al. Rev Chilena Infectol 2013; 30 (6): 644-652

Ojo con Didanosina

• Esta asociada a retinopatia causada por daño al epitelio pigmentado retinal sin compromiso de macula y con preservación de la visión central.

Gabrielian A et al Jama Ophthalmol; 2013, 131 (2) 255-9

Neurotoxicidad por 3TC y FTC

LAMIVUDINA

• Distonia aguda que parte desde 2 días hasta 1 año de su inicio. Manejo con escopolamina y benzodiacepinas.

EMTRICITABINA

• Al pasar de 3TC a FTC se han descrito dentro de los primeros 3 días cefalea, parestesias, confusion, irritabilidad e insomnia que ceden en igual lapso al retomar el 3TC.

Song X et al.Clin Neuropharmacol.

2005;28:193–4. Pollock K et alJ Antimicrob Chemother.

2006;58: 227–8.

Neurotoxicidad ABC y TDF

ABACAVIR

• Casos anecdóticos de cefalea, irritabilidad, depresión y trastornos del animo.

• Cefalea importante con comprimido único de ABC/3TC .

TENOFOVIR

• Reportadas manifestaciones neurosiquiátricas cuando se incorpora a TAR que contienen efavirez

Allavena C et al. Antivir Ther. 2006;11:263–5.

Los otros INNTR efectos adversos neurosiquiátricos anecdóticos

ARV EFECTO ADVERSO NEUROSIQUIATRICO

Nevirapine Alucinaciones, pesadillas, delirios persecutorios, cambios del animo, cefalea, vértigo y somnolencia.

Etravirina Vértigo, desordenes del sueño y miopatía.

Rilpivirina Similares EA que EFV pero en mucha menor frecuencia

Abers M, Shandera W, Kass J. CNS Drugs (2014) 28:131–145

EFAVIRENZ

Historia Natural de la Neurotoxicidad Asociada a Efavirenz

Alrededor del 50% de los pacientes que toman EFV tendrá algún grado de neurotoxicidad.

Semanas 1 2 3 4 5 6 7 8 // 6to

Mes Tiempo ??

Síntomas Vértigo, mareo, lipotimias, trastornos del sueño, sueños vividos, nerviosismo e irritabilidad.

Resolución de síntomas sin modificar dosis

Cefalea, disminución de concentración, trastorno del ánimo, ansiedad y sueños vívidos.

Sutterlin S et al. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 2010;22:361–9.

Fumaz CR et al. J Acquir Immune DeficSyndr. 2002;29:244–53.

Alteración en funciones ejecutivas y ojo con Metadona

Un poco de Fisiopatología

• Efavirenz liga a proteinas en un 99,5% y su porción libre difunde entre suero y LCR.

• Efavirenz puede causar síndromes relacionados con stress y depresión en ratas.

• Estos síntomas se correlacionan con elevación de citokinas proinflamatorias como IL-1B y TNF alfa.

• Paroxetina limita el incremeto de estas citokinas y mejora síntomas neurosiquiatricos.

• Daño en neuronas individuales puede ser mediado por daño en celulas espinales dendríticas

Abers M, Shandera W, Kass J. CNS Drugs (2014) 28:131–145

EA-SNC y Niveles de EFV

• En un estudio suizo de 130 pacientes, la toxicidad fue 3 veces mayor en pacientes con mayores niveles de EFV > 4mg/L en plasma .

• Un estudio español reporto también que pacientes con niveles de EFV > 2,74 ug tienen 5,68 veces más posibilidad de experimentar toxicidad de SNC. (toma de fármaco en la noche y niveles a las 9 am).

Marzolini C et al. AIDS. 2001;15:71-5. Gutiérrez F et al. CID 2005;41:1648-53.

Aspectos genéticos de neurotoxicidad por Efavirenz

El marcador de los alelos 6,7y9 de la CYP286 llamado 516 G>T puede influenciar de modo importante en el clearence de EFV. En pacientes homozigotos 516 GG Vida media de EFV 1 día. En pacientes homozigotos 516 TT Vida media de EFV 2 días. Determinación de genotipo CYP2B6 nos puede orientar en que pacientes se debe reducir las dosis de EFV sin afectar su eficacia antiviral y sin EA en SNC. Dosis progresivas 200-400-600 semanales pueden disminuir neurotoxicidad inicial sin afectar efectividad.

Gatanaga H et al. Clin Infect Dis. 2007;45:1230–7.

Gutierrez-Valencia A et al. Ann Intern Med. 2009;151:149–56.

Farmacogenética y EA-SNC por EFV

Haas DW et al AIDS. 2004;18:2391-400 ACTG 5097

Otra vez la marihuana

• El metabolito urinario de EFV 8-hidroxy-EFV puede causar un falso positivo en la búsqueda urinaria de benzodiacepinas y tetrahydrocannabinol.

Blank A et al. Clin. Infect Dis. 2009;48:1787–9.

Factores de riesgo: EFV, EA-NS y Abandono TAR

Factor de riesgo

Estudio Resultado Fuente

Depresión En 110 se evalúa adherencia a EFV

Abandonan: Con depresión 18% Sin depresión 2%

Boly L. JAIDS 2006

Depresión y genero.

En 327 pacientes con episodios de depresión

Mayor frecuencia de discontinuación Mujeres >EA y >Abandonos *Dosis no ajustada a peso

Spire B. AIDS Care 2006

Drogas (Opio)

Tratamiento con EFV en usuarios de drogas

Mayor EA-NS relacionados a EFV. ¿Disminución de niveles de Metadona, gatillan privación de opiáceos?

Clarke SM HIV Med 2001

Drogas Estudio sobre abandono en 134 pacientes

No más discontinuación no > EA-NS en usuarios de cocaína, extasis o marihuana vs los no usuarios

Fagian AIDS Care 2005

Mollan K et al Ann Intern Med. 2014;161:1-10.

Trabajo restrospectivo que incluye estudios clínicos de TAR entre

2001-2010 en los que se prescribe efavirenz asignado aleatoriamente o de libre elección (ClinTrial/gov).

EEUU-Puerto Rico

EEUU-Sudafriaca

EEUU-Puerto Rico

America (N&S), Africa y Asia (9 países)

74% de EEUU – Media de seguimiento 96 semanas

• En analisis primario se reporta

suicidabilidad en 62 pacientes.

• Intento o suicidio completo en 36%

(17/47) del grupo EFV y 33% (5/15) en

grupo libre de EFV.

• En el seguimiento por ITT

sucidabilidad fue reportada en 83

participantes, 43% (27/63) en grupo de

EFV y un 35% (7/20) del grupo libre de

EFV tuvieron intento o suicidio

complete.

• Incidencia del primer evento de

sucidabilidad fue 8,08 por 1000

pacientes/año (47 eventos) en el grupo

EFV y 3,66 (15 eventos) en el grupo

libre de EFV.

• El tiempo de suicidabilidad fue más

corto en grupo EFV.

• Riesgo estimado 2 veces mayor en

grupo EFV (HR, 2.06 [CI, 1.21 to 3.50];

P 0.007).

• Y 8 de los 9 suicidios completos fueron

en el grupo EFV.

Suicidabilidad: Ideación-planificación, intento y concreción

Mollan K et al Ann Intern Med. 2014;161:1-10.

FACTORES ASOCIADOS A SUICIDABILIDAD ANALISIS MULTIVARIABLE

FACTOR HR (IC 95%) p

PRESENCIA DE EFV 2.08 (1.16 a 3.75) 0.014

USO DROGAS EV 2.26 (1.15 a 4.46) 0.019

HISTORIA SIQUIATRICA O USO DE PSICOACTIVOS 4.07 (2.32 a 7.13) 0.001

BAJO PESO BASAL (<60 Kg) 2.26 (1.15 a 5.79) 0.022

Mollan K et al Ann Intern Med. 2014;161:1-10.

Inhibidores de Proteasa

• Neurotoxicidad atribuida a Indinavir pero ya no se usa.

• Neurotoxiciada asociada a ritonavir pero en dosis terapéutica que no se usa.

• Alerta de FDA por eventual relación de AVE y Tipranavir que no se usa en Chile.

Abers M, Shandera W, Kass J. CNS Drugs (2014) 28:131–145

Inhibidores de Integrasa

• Exacerbaría trastornos depresivos y síndromes afectivos bipolares.

• Diversos efectos neuro-siquiatricos en el plano anecdótico.

• Mialgias y miopatías idiosincráticas asociadas a Raltegravir, moderadas y sin elevación de CPK

Abers M, Shandera W, Kass J. CNS Drugs (2014) 28:131–145

• Introducción.

• Beneficios de TAR

• Neurotoxicidad de TAR

• Reflexiones.

Hoja de Ruta

Reflexiones I

• Antes de la TAR los pacientes fallecían principalmente con PCP, Toxoplasmosis cerebral, meningitis por Criptococcus spp o LEMP.

• Antes de la TAR era muy frecuente observar deterioro neuro-cognitivo severo.

• La TAR es en concreto buena y previene de daños mayores al SNC.

• Estamos en condición de poder elegir una TAR lo menos neurotóxica posible para nuestros pacientes.

• Debemos vigilar activamente la presencia de trastornos neuro-siquiatricos todo el tiempo y con todo esquema de TAR.

• Cada esquema de TAR debe ser ajustado a las características del paciente.

• El efavirenz debería con el tiempo pasar a la segunda línea de tratamiento.

Reflexiones II

Muchas gracias !!