“Desafíos en la implementación de los estudios de bioequivalencia”

MSc. Jorge IliouJefe Dpto. de Biofarmacia y Bioequivalencia

Director Control de CalidadDirección Nacional de Vigilancia Sanitaria

La bioequivalencia es una metodología con sólidos fundamentos científicos

Esta metodología ha sido AMPLIAMENTEUTILIZADA DURANTE MUCHOS AÑOS en losPAÍSES DESARROLLADOS (EU, USA, CANADÁ,JAPÓN Y PAÍSES OMS) sin haberse identificadoobjetivamente NINGÚN PROBLEMA CONPRODUCTOS BIOEQUIVALENTES, incluso enfármacos con estrecho rango terapéutico.

• Desde el comienzo de las regulaciones de bioequivalencia en 1977 por la FDA… aprobado en EEUU por medio de la Ley Hatch-Waxman en el año 1984

• EMA CPMP/EWP/QWP/1401 de 1998

• COFEPRIS NOM-EM-003-SSA1 de 1998

• ANMAT Disposición N° 3185 de 1999

• ANVISA Ley N° 9787 de 1999

• INVIMA Decreto N° 677 de 2001

• ISP Resolución 727/05 de 2005

• IN Norma Venezolana Nº 38.499 de 2006

• ANM (Perú) de 2018

• Dirección Nacional de Farmacias y Drogas (Panamá) Decreto Nº 40 de 2019

Fue precisamente DESARROLLADA POR LOSLABORATORIOS INNOVADORES a partir de laDÉCADA DEL 70, cuando los MÉTODOSANALÍTICOS se desarrollaron lo suficiente paraser CAPACES DE DETECTAR CONCENTRACIONESPLASMÁTICAS, con el objetivo de REDUCIR LAREPETICIÓN DE ENSAYOS CLÍNICOSINNECESARIOS cada vez que CAMBIABANDE FORMULACIÓN O FORMA FARMACÉUTICA.

Tras la comercialización de los medicamentosde referencia pueden cambiar la formulacióny se sigue asumiendo que su perfil de eficaciay seguridad no se verá alterado en lospacientes que actualmente están siendo

tratados (Intercambiabilidad intrínseca)

Biodisponibilidad

La velocidad y extensión al cual elingrediente farmacéutico activo oparcialmente activo es absorbido a partir deuna dosificación farmacéutica y se vuelvedisponible en el/los sitio/s de acción.

Bioequivalencia (BE)

Dos productos farmacéuticos sonbioequivalentes si son equivalentesfarmacéuticos o alternativas farmacéuticas ysus biodisponibilidades, en términos de picos(Cmax y Tmax) y exposición total (área bajo lacurva (AUC)), después de la administración enla misma dosis molar bajo las mismascondiciones, son similares en tal grado que sepuede esperar que sus efectos seanesencialmente los mismos.

Equivalencia farmacéutica

Los productos farmacéuticos son equivalentesfarmacéuticos si contienen la misma cantidad de la/smisma/s sustancia/s activa/s en la misma forma dedosificación, los cuales cumplen los mismos estándares ocomparables. La equivalencia farmacéutica nonecesariamente implica bioequivalencia debido a quepueden contar con diferentes excipientes y/o proceso demanufactura que puede llevar a una disolución y/oabsorción más rápida o más lenta de un productofarmacéutico con respecto al de referencia.

Son productos farmacéuticos con el/losmismo/s principio/s activo/s pero en diferentessales, ésteres, éteres, isómeros, mezclas deisómeros, complejos o derivados de unaactividad parcial, o los cuales difieren en lasformas de dosificación o concentración.Pueden o no ser bioequivalentes con respecto almedicamento de referencia.

Alternativa farmacéutica

Los productos farmacéuticos sonequivalentes terapéuticos sólo si sonequivalentes farmacéuticos o alternativasfarmacéuticas y bioequivalentes y se esperaque tengan el mismo efecto clínico y perfilde seguridad.

Equivalencia terapéutica

Intercambiabilidad

La intercambiabilidad se permite en losproductos farmacéuticos que sonterapéuticamente equivalentes al productode referencia (innovador).

Medicamento innovador

Medicamento que ha demostrado eficacia y seguridadmediante los ensayos clínicos correspondientes.Excepcionalmente, en caso de que el medicamentoinnovador ya no cuente con existencia en el mercadoglobal, se podrá considerar aquel medicamento que hayademostrado bioequivalencia con respecto al primero,acompañado de justificación técnica sólida. En caso de nocontarse con productos que cumplimenten alguno de lospuntos mencionados anteriormente, la AutoridadSanitaria decidirá cuál será utilizado caso por caso.

Medicamento genérico

Producto que posee la misma composición cualitativa y cuantitativa ensustancias activas y la misma forma farmacéutica que el producto dereferencia, y su bioequivalencia con el producto de referencia ha sidodemostrada por estudios de biodisponibilidad apropiados. Lasdiferentes sales, ésteres, éteres, isómeros, mezclas de isómeros,complejos o derivativos de una sustancia activa son considerados comola misma sustancia activa, a menos que ellos difieran significativamenteen propiedades que comprometen la seguridad y/o eficacia.Además, las formas farmacéuticas de liberación inmediata seconsideran como una sola. Pueden comercializarse con la denominacióncomún internacional o bajo el nombre de una marca (propietario).

SCB. Sistema de clasificación biofarmacéutica

Sistema de Clasificación Biofarmacéutico desarrollado por el Dr. Gordon Amidony col., reconocido por organismos internacionales, entre ellos la FDA, EMA y OMS.

Representa una subrogada de la bioequivalencia in vivo.

4 categorías, basados en la solubilidad acuosa y en la permeabilidad intestinal de los activos:

Clase I: alta solubilidad, alta permeabilidadClase II: baja solubilidad, alta permeabilidadClase III: alta solubilidad, baja permeabilidadClase IV: baja solubilidad, baja permeabilidad

CUERPO DE DIAPOSITIVA

Ensayos de calidad previos al estudio de BE

▪Identidad, valoración: diferencia no mayor al ±5% (uniformidad de dosis)

▪Calidad y pureza

▪Uniformidad de contenido

▪Tiempo de desintegración y disolución

▪Estabilidad (registro ya vigente)

VALIDACIÓN

DE

PROCESO PRODUCTIVO

Etapas del estudio de Bioequivalencia1. Búsqueda bibliográfica previa

Estudios bioequivalencia previos, características físico-químicas PA: BSC, enantiómeros…. Metabolitos activos. Características farmacocinéticas. Variabilidad farmacocinética.

Semivida, Linealidad cinética? Distribución a células sanguíneas? Vías de eliminación: inducción-inhibición enzimática? Substrato de transportadores?, polimorfismos genéticos implicados, PK enantioselectiva? PD enantioselectiva? Metódicas analíticas (rango de linealidad, límite de cuantificación?....). Efectos adversos

2. Presentación de la solicitud a la DNVS

Formularios de la DNVS: SOLICITUD DE AUTORIZACIÓN PARA REALIZAR ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA

Protocolo del estudio: Justificación de todos los apartados de acuerdo con la guía

3. Realización de los Estudios in vitro (f2 u otros) y/o Estudio in vivo

4. Presentación de resultados en el informe final según Formulario de la DNVS, para su aprobación final y Certificación (CBE)

Los medicamentos que deberán presentar estudio de Biodisponibilidad Relativa/Bioequivalencia

Medicamentos de uso oral de liberación inmediata que actúan por absorciónsistémica, cuando uno o más de los criterios siguientes se apliquen:

•Medicamentos de uso crítico.

•Ventana terapéutica (margen de eficacia/seguridad) estrecha y/o curva dosis- respuestapronunciada.

•Evidencia documentada de problemas de biodisponibilidad o bioinequivalenciarelacionada con el IFA o sus formulaciones (sin relación con problemas de disolución).

•Evidencia científica que sugiere que polimorfos del IFA, excipientes y/o procesosfarmacéuticos usados en la manufactura podrían afectar la bioequivalencia.

•Medicamentos de uso oral de liberación modificada (retardada, prolongada)que actúa por absorción sistémica.

•Medicamentos no-orales y no-parenterales designados a actuar por absorciónsistémica (tales como parches transdérmicos, supositorios, chicle de nicotina,gel de testosterona y anticonceptivos insertados en la piel).

•Productos de uso tópico que actúan por absorción sistémica.

•Productos en forma de sprays nasales o inhaladores que actúan por absorciónsistémica.

•Productos de combinación fija con acción sistémica, donde por lo menos unode los IFAs requiere un estudio in vivo.

•Otras formulaciones orales como las tabletas orodispersables, películas orodispersables, películas o tabletas bucales, tabletas sublinguales y tabletas masticables.

Los estudios de bioequivalencia deben ser realizados de acuerdo al uso recomendado del producto.

Soluciones orales (óticas u oftálmicas, gases)

Si el producto test es una solución acuosa oral ycontiene una sustancia activa en la mismaconcentración que una solución oral aprobada, losestudios de bioequivalencia pueden ser exentos. Sinembargo, si los excipientes pueden afectar altránsito intestinal (por ejemplo sorbitol, manitol,etc.), a la absorción (por ejemplo, surfactantes oexcipientes que pueden afectar el trasporte deproteínas), a la solubilidad in vivo (por ejemplocosolventes) o a la estabilidad in vivo de la sustanciaactiva, debe realizarse un estudio debioequivalencia, a menos que las diferencias en lascantidades de estos excipientes puedan seradecuadamente justificadas por referencia a otrodato.

Soluciones parenteralesNo son requeridos estudios de bioequivalencia si el producto test esadministrado en solución intravenosa acuosa conteniendo el mismoprincipio activo que la sustancia de referencia. Sin embargo, si algúnexcipiente interacciona con el fármaco (por ejemplo, formación decomplejo), u de otra manera afecta la disposición del fármaco, serequiere un estudio de bioequivalencia a menos que ambos productoscontengan los mismos excipientes en muy similar cantidad y puede seradecuadamente justificado que cualquier diferencia en cantidad noafecta la farmacocinética de la sustancia activa.

Otras vías parenteralesPor ejemplo, intramuscular o subcutánea, y cuando el

producto test es del mismo tipo de solución (acuosa u oleosa), contienela misma concentración de la misma sustancia activa y los mismosexcipientes en cantidades similares al producto de referencia, no sonrequeridos estudios de bioequivalencia.

Otros

•Formas de dosificación micelar y emulsión para uso intravenoso

•Lípidos para nutrición parenteral intravenosa

•Formulaciones que forman micelas

•Productos de aplicación local de acción local

Diseño de los estudios de

bioequivalencia

Principios activos de estrecho margen terapéutico (NTID)

AUC 90- 111%

justificado clínicamente

Cmax 90- 111% Cuando particularmente importante para la seguridad y eficacia

Plot of the narrowed limits by FDA

Principios activos de alta variabilidad (HVD)CV% > 30

estudio replicado 3 o 4 periodos diseño cruzado

Cmáx 69,84 – 143,19%

La relación de media geométrica (GMR) debe estar dentro del rango de aceptación convencional de 80,00 – 125,00 % para Cmáx.

No aplica al AUC debiendo el rango de aceptación permanecer entre 80,00 – 125,00% independientemente a la variabilidad.

bioequivalencia promedio escalada deacuerdo a

[U, L] = exp [±k.sWR], donde

U es el límite superior del rango de aceptación

L es el límite inferior del rango de aceptación

k es la constante regulatoria fijada en 0,760

sWR es la desviación estándar de la variabilidadintraindividual de los valores logo-transformadosde Cmax del producto de referencia

*CV (%) = 100 . √e S2WR - 1

CV intraindividual (%)* Límite inferior Límite superior

30 80,00 125,00

35 77,23 129,48

40 74,62 134,02

45 72,15 138,59

≥50 69,84 143,19

GMR-constrain is not EMA limiting factor

Karalis V, Symillides M, Macheras P. Bioequivalence of highly variable drugs: a comparison of the newly proposed regulatory approaches by FDA and EMA. Pharm Res. 2012 Apr;29(4):1066-77

CUERPO DE DIAPOSITIVA

Normas gráficas

El medicamento bioequivalente deberácontener en las caras frontales de su artesecundario un recuadro de color amarillo(Pantone 108 C) con la expresión de color rojo(Pantone 485 C) El recuadro deberá ocupar el 10- 20% del “BIOEQUIVALENTE”. área inferior deltotal de cada cara del envase secundario

Listado de principios activos de estrecho margen terapéutico

Ácido ValproicoValcotte cápsulas / Depakene cápsulas blandas Abbott

Carbamazepina Tegretal comprimidos Novartis

Carbonato de Litio

Eskalit SR GlaxoSmithKline

Theralite Sanofi Aventis

Ciclosporina Sandimmun neoral cápsulas blandas Novartis

DigoxinaLANOXIN comprimidos

Concordia

Pharmaceuticals Inc

Levotiroxina SYNTHROID comprimidos Abbott

Metotrexato Metotrexato comprimidos Pfizer

Oxcarbazepina Trileptal Novartis

Tacrolimus Prograf cápsulas Janssen

Teofilina THEO DUR Astrazeneca

Warfarina Coumadin Bristol-Myers

Listado de principios activos que deben optar* por estudios de

Bioexención

Principio activo

Clasificación

biofarmacéutica

(depende de las

condiciones

experimentales)

Producto de Referencia/Laboratorio

titular

Acetaminofeno

(Paracetamol) Clase I

TERMALGIN

comprimidos/GlaxoSmithKline

Amitriptilina Clase I TRYPTIZOL/Sanofi Aventis

Amoxicilina Clase III

CLAMOXYL cápsulas/GlaxoSmith

Kline

Atropina Clase I/III

ATROPINA B. BRAUN/B. Braun

Medical

Biperideno Clase I AKINETON comprimidos/Abbott

Cafeína

Clase I

CAFCIT/ WEST-WARD PHARMACEUTICALS INTERNATIONAL

LTD

Capecitabina Clase III XELODA/Roche

Ciclofosfamida Clase I ENDOXAN/Baxter Oncology

Cimetidina Clase III

CIMETIDINE/ MYLAN

PHARMACEUTICALS INC

Ciprofloxacino Clase III BAYCIP comprimidos/Bayer

Clomifeno Clase I SEROPHENE comprimidos/ Merck

Clorfeniramina Clase I

CLORPRIMETON

comprimidos/Schering Plough

Cloroquina Clase I

CHLOROQUINE PHOSPHATE/Hikma

pharmaceuticals

Cloxacilina Clase III

PENSTAPHON cápsulas/Brystol

Myers Squibb

Desipramina Clase I

NORPRAMIN/ US Pharmaceutical

holdings ii llc

Disopiramida Clase I DICORYNAN CAPSULAS DURAS/

Sanofi Aventis

Eritromicina Clase III ERITROMICINA NORMON/ Laboratorios

Normon, S.A.

Estradiol Clase I ESTRADIOL/ Mylan Pharmaceuticals

Etambutol Clase I MYAMBUTOL/TEOFARMA

Fenoximetilpenicilina Clase III PENILEVEL/Laboratorios ERN

Fluoxetina Clase I

FLUOXETINA HIDROCLORURO/

Mylan Pharmaceuticals

Imipramina Clase I TOFRANIL/SPECGX LLC

Isoniazida Clase III ISONIAZIDA/Sandoz

Labetalol Clase I LABETALOL CLORHIDRATO/Sandoz

Levamizol Clase III ERGAMISOL/JANSSEN

PHARMACEUTICA PRODUCTS LP

Levetiracetam Clase III KEPPRA/UCB Pharma

Levodopa+carbidop

a

Clase I SINEMET/Merck

Levofloxacin Clase I LEVAQUIN/ JANSSEN

PHARMACEUTICALS INC

Lidocaína Clase I

LIDOCAINE HYDROCHLORIDE

VISCOUS/ VINTAGE

PHARMACEUTICALS

LLC

Meperidina Clase I DEMEROL/ US PHARMACEUTICAL

HOLDINGS II LLC

Metoprolol Clase I BETALOL/Astrazeneca

Metronidazol Clase I FLAGYL/ GD SEARLE LLC

Metformina Clase III GLUCOPHAGE comprimidos/Roche

Penicilina Clase III PENICILLIN-VK/ Teva

Pharmaceuticals USA INC

Pirazinamida Clase III PIRAZINAMIDA/Dava Pharmaceuticals

INC

Primaquina Clase I PRIMAQUINA/Sanofi Aventis US LLC

Prednisolona Clase I PREDNISOLONA/Watson

Laboratories INC

Prometazina Clase I PROMETHAZINE

HYDROCHLORIDE/Sandoz

Quinidina Clase I Quinidina Sulfato/Watson Laboratories

INC

Ranitidina Clase III RANITIDINA CLORHIDRATO/Sandoz

Rosiglitazona Clase I AVANDIA/SB PHARMCO PUERTO

RICO INC

Salbutamol Clase I VENTOLIN/GlaxoSmithKline

Temozolomida Clase I TEMODAL/Merck Sharp and Dohme

Tetraciclina Clase III TETRACICLINA ITALFARMACO

Italfarmaco

Verapamilo Clase I ISOPTINA comprimidos/Abbott

* Se opta por estudios de Bioexención en primera medida para evitar realizar los estudios de

Bioequivalencia (in vivo), sin embargo, si los productos farmacéuticos que contienen los

activos citados en el ANEXO 2 no cumplen con los prerrequisitos o

requisitos para Bioexención, los mismos deberán demostrar bioequivalencia in vivo.

ANEXO 3

Listado de principios activos de acción en el tracto gastrointestinal que

no necesitan estudios de Biodisponibilidad relativa/bioequivalencia

Acarbosa

Aluminio, fosfato

Aluminio, hidróxido

Azul da Prusia

Bisacodil

Colestiramina

Dimeticona

Docusato, cálcico

Docusato, sódico

Furazolidona

Homatropina

Lactulosa

Loperamida

Magnesio, carbonato

Magnesio, hidróxido

Mebendazol

Mesalazina

Miconazol, nitrato

Nistatina

Orlistat

Picossulfato, sódico

Pinaverio, bromato

Pirvinio, embonato

Pirvinio, pamoato