José Antonio López Martín

HU 12 de Octubre- Madrid

Avances en el tratamiento

del melanoma metastásico.

2

Melanoma metastásico - 2010

• Incidencia global en ascenso

• Edad de inicio menor que otros tumores

• Mal pronóstico, opciones limitadas de tratamiento:

– Supervivencia 1 año ~25% / 2 años ~10%1

• No tratamientos aprobados para pacientes previamente

tratados

• Ningún estudio aleatorizado ha mostrado incremento en

la supervivencia

1Korn EL et al. J Clin Oncol. 2008;26:527-534

Survival curves of 7,635 patients with metastatic melanomas at distant sites (stage IV) subgrouped by (A) the site of metastatic disease and (B) serum lactose dehydrogenase (LDH)

levels.

Balch C M et al. JCO 2009;27:6199-6206©2009 by American Society of Clinical Oncology

Tratamiento del melanoma metastásico

• Tratamientos locorregionales:

– Cirugía

– Radioterapia

– Otros

• Tratamiento sistémicos:

– Quimioterapia

– Inmunoterapia

– Tratamientos anti-diana

*Datos recolectados mediante búsqueda PubMed “melanoma clinical trial.”

US National Library of Medicine and National Institutes of Health.

N total de Ensayos Clínicos

publicados *: 3337

1970 – 2010: Más de 3000 EECC sin impacto clínico real

0

50

100

150

200

250

1970 1995 2005 2010

N P

ub

licaio

nes d

e E

nsayo

s

Clín

ico

s *

Año Publicación

20001975 1980 1985 1990

Fármacos activos en melanoma en estudiosde fase 2-3 (deVita PPO 9e. 2011)Fármaco Pacientes

evaluablesTasa Respuestas

Objetivas (%)95%CI

(%)

Alquilantes

Dacarbazina 2,470 18 16–19

Temozolomida 350 15 11–19

Nitrosoureas

Lomustina 270 13 9–17

Fotemustina 153 24 17–31

Análogos Platino

Cisplatino 188 23 17–29

Carboplatino 43 16 5–27

Agentes interaccionan microtúbulos

Paclitaxel 85 13 7–22

Docetaxel 105 11 6–19

Vincristina 52 12 3–20

Vinblastina 62 13 5–21

Vindesina 273 14 10–18

J Clin Oncol 17:2105-2116. 1999

RC (IL2+gp100) : 9% RC (IL2): 1%

N Engl J Med 2011;364:2119-27.

SupervivenciaSupervivencia global

Supervivencia global de pacientes con melanoma avanzado según el tratamiento

Garbe C et al. The Oncologist 2011;16:5-24

Supervivencia global de pacientes con melanoma avanzado según el tratamiento

Garbe C et al. The Oncologist 2011;16:5-24

DTICFotemustina

Subtipos clínico-moleculares de

melanoma

Modificado de Curtin JA y cols. NEJM 2005

Yrs

Immunotherapy Targeted Therapy

Pe

rce

nt A

live

Pe

rce

nt A

live

1 2 30 1 2 30Yrs

1. Hodi FS, et al. N Engl J Med. 2010;363:711-723. 2. Chapman PB, et al. N Engl J Med. 2011;364:2507-2516.

OS

(%

)

Mos

0

0

100

48

80

60

40

20

403224168 56

OS

(%

)

Mos

0

0

100

10

80

60

40

20

86531 122 4 1197

HR: 0.37 (95% CI:

0.26-0.55; P < .001)

Dacarbazine(n = 336)

Vemurafenib (n = 336)

2010-11: Improved OS in Melanoma With

Ipilimumab and Vemurafenib

14

Ipilimumab:Inmunoterapia de nueva generación:

• CTLA-4:

– Frena activación del linfocito T

• Ipilimumab:

– Anticuerpo monoclonal humano

– Bloquea el receptor CTLA-4

– Potencia activación linfocito T

Korman, Peggs and Allison: Adv. In Immunol 2006;90:297-339

15

Ipilimumab:Inmunoterapia de nueva generación:

• CTLA-4:

– Frena activación del linfocito T

• Ipilimumab:

– Anticuerpo monoclonal humano

– Bloquea el receptor CTLA-4

– Potencia activación linfocito T

Korman, Peggs and Allison: Adv. In Immunol 2006;90:297-339

16

MDX010-20: Diseño

Melanoma

Metastásico

Pretratado

(N=676)

(N=137)

(N=136)

(N=403)

gp100 + placebo

Ipilimumab + placebo

Ipilimumab + gp100A

LE

AT

OR

IZA

CIO

N 3

:1:1

Hodi, FS, et al. N Engl J Med 2010;363:711–723

Ipi + gp100 (A)

Ipi (B)

gp100 (C)

1 2 3 4Años

Comparación HR p-valor

Brazo A vs. C 0.68 0.0004

Brazo B vs. C 0.66 0.0026

MDX010-20: Supervivencia global

Hodi, FS, et al. N Engl J Med 2010;363:711–723

18

Ipi + gp100 (A)Ipi (B) gp100 (C)

1 2 3 4Años

MDX010-20: Supervivencia global

Tasasupervivencia

Ipi + gp100

N=403Ipi + pbo

N=137gp100 + pbo

N=136

1 año 44% 46% 25%

2 años 22% 24% 14%

Patients at Risk

Ipilimumab 4846 1786 612 392 200 170 120 26 15 5 0

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120

Ipilimumab

CENSORED

Median OS, months (95% CI): 9.5 (9.0–10.0)

3-year OS rate, % (95% CI): 21 (20–22)

Pro

po

rtio

n A

live

Months

Schadendorf D ECCO 2013

Análisis conjunto de supervivencia

con Ipilimumab, incluyendo EAP-US:

4846 Pacientes

Screening

Semana 12Incremento inicial de la carga total

de tumor (mWHO PD)

Respuesta a la semana 16

Semana 96Respuesta duradera. No irAEs

Cortesía de f K. Harmankaya, Viena

Harmankaya K, et al. Presented at EADO 2009, Vienna, Austria

Cinética especial de la respuestaantitumoral a ipilimumab.

Ipilimumab: Respuesta SNC (CA184-042: Cohorte A)

Basal Semana 16

PR cerebral + global, de 11+ meses duraciónHeller KN, et al. ASCO 2011. J Clin Oncol 2011;29 (suppl; abstr 8581)

22

MDX010-20: Resumen

• Primer estudio aleatorizado en mostrar incremento en supervivencia en melanoma metastásico (HR=0.66, 0.68)

• Tasas de supervivencia en los brazos con ipilimumab

– 1 año: 44-46% frente a 25%

– 2 años: 22-24% frente a 14%

• Superioridad de ipilimumab en las variables secundarias de eficacia (PFS, RO)

Hodi, FS, et al. N Engl J Med 2010;363:711–723

4-1BBL = 4-1BB ligand; BTLA = B- and T-lymphocyte attenuator; ICOS = inducible T-cell costimulator.

Topalian et al, 2011.

La sinapsis inmunológica

APC T cell

Activación(citokinas, lisis, prolif., migración)

B7.1 CD28

TCR Señal 1MHC-Ag

TumorTumor

PD-L1

PD-1

Keir ME et al, Annu Rev Immunol 2008; Pardoll DM, Nat Rev Cancer 2012

(-)(-)

(-)

Inhibición(anergia, exhaución, muerte)

Anti-

PD-1

Papel de PD-1 en la supresión de la Inmunidad antitumoral

APC T cell

Activación(citokinas, lisis, prolif., migración)

B7.1 CD28

TCR Señal 1MHC-Ag

TumorTumor

PD-L1

PD-1

Keir ME et al, Annu Rev Immunol 2008; Pardoll DM, Nat Rev Cancer 2012

(-)(-)

(-)

Inhibición(anergia, exhaución, muerte)

Anti-

PD-1

Papel de PD-1 en la supresión de la Inmunidad antitumoral

Sznol M, et al. Presented at ASCO 2010 J Clin Oncol 28:15s, 2010 (suppl; abstr 2506).

Eficacia antitumoral de

Nivolumab (BMS-936558) en melanoma

Pembrolizumab

(MK-3475)

(…)

30

Eventos adversos relacionados

con activación linfocitaria (irAEs)

30

Eventos adversos relacionados

con activación linfocitaria (irAEs)

30

Eventos adversos relacionados

con activación linfocitaria (irAEs)

30

Eventos adversos relacionados

con activación linfocitaria (irAEs)

Seguridad de Ipilimumab y de

Nivolumab en monoterapia

Wolchock J Leuk Biol 2013Melero Clin Cancer Res 2013

Two Paradigms for Advancing the Therapy of

Metastatic Melanoma

Target host

Target

tumor

Immunotherapy Targeted

Therapy

Courtesy Dr. Ribas

Melanoma with abnormal MAPK pathway

Georgina Long 2011

BRAF inhibitors

Vemurafenib

Dabrafenib/GSK2118436

LGX818

MEK inhibitors

Trametinib

GDC-0973

Pimasertib

MEK162

AZD6244

TAK, BAY, ERK inhibitor

MERCK

mTOR

PI3K

Akt

PI3K inhibitors

mTOR inhibitors

PTEN

Ras

GTP

Basal

pERK

cyclin D

Ki67

Cyclin D

BRAFV600

MEK

ERK

P

P

Cell cycle

(Ki67)

RTK

Y-PY-P

GF

Inhibición de la señal de MAPK en biopsias de pacientes con

melanoma con mutación en BRAFV600 tratados con Vemurafenib

MAPK = mitogen-activated protein kinase;

pERK = phosphorylated extracellurar signal-regulated kinase.

Adapted from Smalley et al, 2010; Flaherty et al, 2010b.

Ras

GTP

Basal

pERK

cyclin D

Ki67

Cyclin D

BRAFV600

MEK

ERK

P

P

Cell cycle

(Ki67)

PLX4032

RTK

Y-PY-P

GF

Inhibición de la señal de MAPK en biopsias de pacientes con

melanoma con mutación en BRAFV600 tratados con Vemurafenib

MAPK = mitogen-activated protein kinase;

pERK = phosphorylated extracellurar signal-regulated kinase.

Adapted from Smalley et al, 2010; Flaherty et al, 2010b.

Ras

GTP

Basal

pERK

cyclin D

Ki67

Día 15

Cyclin D

BRAFV600

MEK

ERK

P

P

Cell cycle

(Ki67)

PLX4032

RTK

Y-PY-P

GF

Inhibición de la señal de MAPK en biopsias de pacientes con

melanoma con mutación en BRAFV600 tratados con Vemurafenib

MAPK = mitogen-activated protein kinase;

pERK = phosphorylated extracellurar signal-regulated kinase.

Adapted from Smalley et al, 2010; Flaherty et al, 2010b.

McDermott U et al. N Engl J Med 2011;364:340-350.

Metabolic Response to PLX 4032

Vemurafenib: Phase I – Extension Phase18

Flaherty KT, et al. N Engl J Med 2010;363:809–19.

Computer tomography revealed regression of lung, liver and bone metastases following 8 weeks Vemurafenib treatment (with each pair of

images shown for a different patient)

23

Baseline, 3/15/2011 Cycle 4 Day 1, 6/8/2011

PLX4032 = RG7204 = vemurafenib

Tumor Response to Vemurafenib

Sosman 2012 [2]

Chapman 2011[3]

Flaherty 2010[1]

1. Flaherty KT, et al. N Engl J Med. 2010;363:809-819. 2. Sosman JA, et al. N Engl J Med. 2012;366:

707-714. 3. Chapman PB, et al. N Engl J Med. 2011;364:2507-2516.

Vemurafenib:

Tumor Response in clinical trials

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

Pro

gre

ss

ion

-fre

e s

urv

ival

(%)

0 6 12 18 24

338

337

63

186

22

77

3

16

0

0

100

269

37

113

14

49

0

3

No. at risk

1.6 6.9

Hazard ratio 0.38 (95% CI: 0.32–0.46)

Log-rank p<0.001 (post-hoc)

Dacarbazine

(n=338)

Vemurafenib (n=337)

Progression-free survival (February 01,

2012 cut-off) censored at crossover

Time (months)

Dacarbazine

Vemurafenib

Chapman. ASCO 2012

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

Overa

ll s

urv

iva

l (%

)

0 6 12 18 24

Vemurafenib (n=337)

Median f/u 12.5 months

Dacarbazine (n=338)

Median f/u 9.5 months

338

337

173

280

79

178

24

44

0

1

244

326

111

231

50

109

4

7

9.7 13.6

Overall survival (February 01, 2012 cut-off)

censored at crossover

Hazard ratio 0.70 (95% CI: 0.57–0.87)

p<0.001 (post-hoc)

Time (months)

Dacarbazine

Vemurafenib

No. at risk

Chapman. ASCO 2012

Flaherty et al, 2010; Chapman et al, 2011; Sosman et al, 2012.

Flaherty et al, 2010; Chapman et al, 2011; Sosman et al, 2012.

Flaherty et al, 2010; Chapman et al, 2011; Sosman et al, 2012.

Primary endpoint: PFS Investigator-assessed (cut-off: 19 December 2011)

On randomized study treatment at cut-off: dabrafenib 57%, DTIC 27%

Median follow-up time: 4.9 months (dabrafenib 5.1 mos, DTIC 4.8 mos.)

Hauschild ASCO 2012

No prior brain treatment: BRAFV600E

maximal intracranial target lesion reduction

Cohort B

Cohort A

Kirkwood. ASCO 2012

Máximas respuestas con Vemurafenib y

con Dabrafenib en dos estudios

diferentes> 100

50

0

-50

-100

Vemurafenib

Dabrafenib

BRIM3

Chapman et al, 2011

BREAK3

Hauschild et al, 2012

Chapman et al, 2011; Hauschild et al, 2012.

Selected adverse events (% of patients)

Vemurafenib, n= 336 Dacarbazine, n= 282

Adverse events All Grade 3 Grade≥ 4 All Grade 3 Grade ≥4

Arthralgia 49 3 - 3 <1 -

Rash 36 8 - 1 - -

Fatigue 33 2 - 31 2 -

Photosensitivity 30 3 - 4 - -

LFTs 18 7 <1 5 1 -

Cutaneous SCC 12 12 - <1 <1 -

Keratoacanthoma 8 6 - - - -

Skin papilloma 18 <1 - - - -

Nausea 30 1 - 41 2 -

Neutropenia <1 - <1 11 5 3

Discontinuations due to AE: 6% Vemurafenib; 4% Dacarbazine

Chapman. ASCO 2012

Fotosensibilidad

Toxicidad cutánea por inhibidores BRAF

Anforth. Lancet Oncol 2013; 14: e11–18

Trametinib (GSK1120212) Highly selective, allosteric inhibitor of MEK1/MEK2

IC50 of 0.7-0.9 nM

Unique exposure profile provides constant target inhibition and

minimizes potential Cmax driven toxicities

Trametinib

MEK1 Binding-Model

Day

15 C

oncentr

atio

n

(ng

/mL

)

Preclinical Target

Time (hours)

METRIC Overall Survival – ITT

Key Treatment-Related Skin Toxicities

All Part B Patients (N = 135)

Grade ≥ 3,n (%)

Any grade event, n (%)

Rash/Skin toxicities1 3 (2%) 61(45%)

Skin papilloma 0 (0%) 3 (2%)

Squamous cell carcinoma 4 (3%) 4 (3%)

Actinic keratosis 0 (0%) 7 (5%)

Hyperkeratosis 0 (0%) 5 (4%)

1Skin toxicities include multiple terms

Treatment-Related AEs ≥ 20% of Patients 4 dose levels

dabrafenib/trametinib (mg BID/mg QD) – 75/1, 150/1, 150/1.5, 150/2

Preferred Term

Full dose (n = 79) (150 mg BID dabrafenib/2 mg QD trametinib)

All Part B Patients (N = 135)

n (%) Grade ≥ 3n (%)

All grade

n (%)

Any event, n (%) 28 (35)1 71 (90) 126 (93)

Pyrexia 6 (8) 46 (58) 70 (52)

Rash/Skin toxicities2

0 33 (42) 61 (45)

Chills 1 (1) 29 (37) 51 (38)

Fatigue 1 (1) 30 (38) 50 (37)

Nausea 1 (1) 27 (34) 46 (34)

Dose reduction due to AEs in 39% of all Part B patients; most common are pyrexia (23%); chills (10%)

1Includes 1 Grade 5 event of ventricular arrhythmia 2Skin toxicities include multiple terms

BRIM7 (Vemurafenib + GDC-0973) Results

in BRAFi-naïve patients

SLD, sum of longest diameters

-30

% C

hange fro

m B

aselin

e in S

LD

of T

arg

et

Lesio

ns

-100

-50

0

50

100

Individual Patients Treated with Vemurafenib and GDC-0973

Best Tumor Response for Each Patient (BRAFi-naïve)

Cohort 1A

Cohort 1B

Cohort 1C

Cohort 2A

Cohort 4

Exp. Cohort 1A

Exp. Cohort 1B

n=25 evaluable patients

R Gonzalez ESMO 2012

Avances en el tratamiento del

melanoma metastásico.

• El melanoma es un conjunto de enfermedades molecularmente diversas

• La mitad de los melanomas presentan activación del sistema de MAPK, generalmente por mutación activadora en BRAF V600

• La inhibición de BRAF mutado o de MEK genera un beneficio clínico con impacto en la supervivencia

• La actuación en proteínas de modulación de la respuesta inmune puede generar un beneficio clínico duradero. En el caso de Ipilimumab este se traduce en forma incremento duradero de la supervivencia global.