Post on 23-Jan-2016
Avances en Leucemia Mieloide Aguda
Miguel A. SanzCoordinador del Grupo PETHEMA
Hospital Universitario La FeValencia, España
X Reunión Científica de la Sociedad Castellano-Manchega de Hematología y Hemoterapia
Pastrana, Guadalajara (abril de 2011)
Lowenberg B. N Engl J Med 2008;358:1960-1962
Los días en que el microscopio era la principal herramienta para clasificar las diversas formas de LMA y predecir la respuesta de los pacientes parecen haber pasado.
Lowenberg B. N Engl J Med 2008;358:1960-1962
Avances en la LMA De la morfología a las alteraciones genómicas
El descubrimiento de mutaciones y alteraciones en la expresión génica, que determinan el
fenotipo de las células leucémicas e influyen en la respuesta al tratamiento, ha cambiado no sólo el papel del microscopio en el diagnóstico de las
leucemias sino también el manejo de estas enfermedades.
Lowenberg B. N Engl J Med 2008;358:1960-1962
Alteraciones Genómicas en la LMA Integración en el algoritmo de decisión
Es preciso clarificar el significado pronóstico de todas las alteraciones genómicas que se
encuentran en la LMA e integrar este conocimiento en un algoritmo de decisión
clínicamente útil que incluya los tradicionales marcadores citogenéticos.
Lowenberg B. N Engl J Med 2008;358:1960-1962
Alteraciones Genómicas en la LMA Esquema de la presentación
• De la LMA como entidad única a las entidades nosológicas específicas.
• Impacto de las alteraciones genómicas en el algoritmo terapéutico:
• del tratamiento único al tratamiento dirigido a dianas, pasando por la terapia adaptada al riesgo
Morfología y CitoquímicaClasificación FAB
M0 M1 M2 M3
M4 M5 M6 M7
Diagnóstico Integrado
Enfermedades OncohematológicasClasificación WHO (2008)
Cambios en la Estrategia Terapéutica De la terapia única la terapia dirigida en la LMA
Terapia Única
“one size fits all”
Tratamiento Adaptado (edad, linaje morfológico, citogenética)
“Tailored Therapy”
Tratamiento Dirigido a Dianas
“Targeted Therapy”
Fases del Tratamiento de la LMA
INDUCCIÓN A LA REMISIÓN
Esquema “3 + 7”
TERAPIA POSTREMISIÓN
Consolidación
Intensificación
QT intensiva TPH
Inducción a la Remisión de la LMAEsquema estándar actual (‘3 + 7’)
Idarrubicina, 12 mg/m2/día x 3
(Daunorubicina, 60 mg/m2/día x 3)
+
Ara-C, 100 – 200 mg/m2/día x 7
Tasas de RC: 60-80%
Original Article Anthracycline Dose Intensification in
Acute Myeloid Leukemia
Hugo F. Fernandez, M.D., Zhuoxin Sun, Ph.D., Xiaopan Yao, Ph.D., Mark R. Litzow, M.D., Selina M. Luger, M.D., Elisabeth M. Paietta, Ph.D., Janis Racevskis, Ph.D.,
Gordon W. Dewald, Ph.D., Rhett P. Ketterling, M.D., John M. Bennett, M.D., Jacob M. Rowe, M.D., Hillard M. Lazarus, M.D., and Martin S. Tallman, M.D.
N Engl J MedVolume 361(13):1249-1259
September 24, 2009
AML 17- 60 yearsHazard Ratios for Death by Subgroup
Fernandez HF et al. N Engl J Med 2009;361:1249-1259
AML 17- 60 years Kaplan-Meier Estimates of Overall Survival
Fernandez HF et al. N Engl J Med 2009;361:1249-1259
AML 17- 60 years Kaplan-Meier Estimates of Overall Survival
Fernandez HF et al. N Engl J Med 2009;361:1249-1259
AML 17- 60 years Kaplan-Meier Estimates of Overall Survival
Fernandez HF et al. N Engl J Med 2009;361:1249-1259
AML 17- 60 years Kaplan-Meier Estimates of Overall Survival,
According to Mutation Status
Fernandez HF et al. N Engl J Med 2009;361:1249-1259
AML 17- 60 years Kaplan-Meier Estimates of Overall Survival,
According to Mutation Status
Fernandez HF et al. N Engl J Med 2009;361:1249-1259
Original Article High-Dose Daunorubicin in Older
Patients with Acute Myeloid Leukemia
Bob Löwenberg, M.D., Gert J. Ossenkoppele, M.D., Wim van Putten, M.Sc., Harry C. Schouten, M.D., Carlos Graux, M.D., Augustin Ferrant, M.D., Pieter Sonneveld, M.D.,
Johan Maertens, M.D., Mojca Jongen-Lavrencic, M.D., Marie von Lilienfeld-Toal, M.D., Bart J. Biemond, M.D., Edo Vellenga, M.D., Marinus van Marwijk Kooy, M.D., Leo F. Verdonck, M.D., Joachim Beck, M.D., Hartmut Döhner, M.D., Alois Gratwohl, M.D., Thomas Pabst, M.D., Gregor Verhoef, M.D., for the Dutch-Belgian Cooperative Trial Group for Hemato-Oncology (HOVON), German AML Study Group (AMLSG), and
Swiss Group for Clinical Cancer Research (SAKK) Collaborative Group
N Engl J MedVolume 361(13):1235-1248
September 24, 2009
Effect of Remission-Induction Chemotherapy with an Escalated Dose of Daunorubicin versus a Conventional Dose on Event-free Survival and Overall Survival in Patients 60 years of Age or Older with Acute
Myeloid Leukemia
Lowenberg B et al. N Engl J Med 2009;361:1235-1248
Effect of Remission-Induction Chemotherapy with an Escalated Dose of Daunorubicin versus a Conventional Dose on Event-free Survival and Overall Survival in Patients 60 years of Age or Older with Acute
Myeloid Leukemia
Lowenberg B et al. N Engl J Med 2009;361:1235-1248
Effect of Remission-Induction Chemotherapy with an Escalated Dose of Daunorubicin versus a Conventional Dose on Event-free Survival and Overall Survival in Patients 60 years of Age or Older with Acute
Myeloid Leukemia
Lowenberg B et al. N Engl J Med 2009;361:1235-1248
Effect of Remission-Induction Chemotherapy with an Escalated Dose of Daunorubicin versus a Conventional Dose on Event-free Survival and Overall Survival in Patients 60 years of Age or Older with Acute
Myeloid Leukemia
Lowenberg B et al. N Engl J Med 2009;361:1235-1248
Copyright ©2005 American Society of Hematology. Copyright restrictions may apply.
Tallman, M. S. et al. Blood 2005;106:1154-1163
Figure 1. Estimates of overall survival
Tratamiento Estándar de la LMA Avances en resultados
• Tasas de RC con esquemas clásicos: 65% a 85%
overall ≤ 55 years > 55 years
Caracterización Genética de la LMAPrimera alteración citogenética específica
Estrategia terapéutica
“one size fits all”
LMA
Estrategia terapéutica
“tailored therapy”
LMA90%
LPA t(15;17)10%
LMA
LPA
t(15;17)
“targeted therapy”
Caracterización Genética de la LMA Principales alteraciones citogenéticas
Normal
t(15;17)
t(8;21)
Inv(16)
MLL
complejo
-7/7q-
-5/5q-
abn(3q)
Numéricas
Estructurales
(11q23)
De una entidad a múltiples entidades nosológicas
Avances en el Pronóstico de la LMA Valor pronóstico de la citogenética
Grimwade et al. Blood 1998;92(7):2322-2333.
Citogenética normal y favorable Citogenética normal y desfavorable
Avances en el Pronóstico de la LMA Impacto en el algoritmo terapéutico
Citogenética favorable Estrategia terapéutica
“adaptada al riesgo”
• No TPH alogénico
(disbalance riesgo/beneficio)
• AD/Ara-C (2-3 ciclos)
Excepciones: 1) Mutaciones C-KIT; 2) > 1 ciclo de inducción; 3) ERM por CF >0,1% (postinducción )
Citogenética desfavorable
Avances en el Pronóstico de la LMA Impacto en el algoritmo terapéutico
Estrategia terapéutica
“adaptada al riesgo”
• TPH alogénico
• Tratamientos investigacionales
Citogenética normal
Avances en el Pronóstico de la LMA Impacto en el algoritmo terapéutico
Estrategia terapéutica
“adaptada al riesgo”
Normal
t(15;17)
t(8;21)
Inv(16)
MLL
complejo
-7/7q-
-5/5q-
abn(3q)
Numéricas
Estructurales
Caracterización Genética de la LMA Mutaciones y alteraciones de expresión génica
Expresión génica alterada
ERG, MN1, EVI1, BAALC,
WT1, ...
Cambios epigenéticos
MetilaciónAcetilación histonas
miRNA
(11q23)
Mutaciones
FLT3, NPM1, CEBPA, MLL1, WT1, NRAS,
PTPN11, CBL, …
Caracterización Genética de la LMA Mutaciones recurrentes en CN y pronóstico
Schlenk RF et al. N Engl J Med 2008;358:1909-1918
Caracterización Genética de la LMA Mutaciones recurrentes en CN y pronóstico
Normal
t(15;17)
t(8;21)
Inv(16)
MLL
complejo
-7/7q-
-5/5q-
abn(3q)
Numéricas
Estructurales
Döhner K. et al., Blood 2005
FLT3
NPM1
CEBPA
MLL-PTD
Schlenk RF et al. N Engl J Med 2008;358:1909-1918
Mutaciones NPM1, FLT3-ITD y CEBPAImpacto pronóstico según el genotipo en CN
"Other genotypes" is defined as the FLT3-ITD genotype and the triple-negative genotype consisting of wild-type NPM1 and CEBPA without FLT3-ITD.
Relapse-free survival Overall survival
Mutaciones NPM1, FLT3-ITD y MLLRFS con aloTPH según el genotipo en CN
Excluyendo mutaciones de CEBPA
Schlenk RF et al. N Engl J Med 2008;358:1909-1918
NPM+
Algoritmo Diagnóstico
CN
FLT3-ITD-
FLT3-ITD+
NPM-
CEBPA+
CEBPA-
Riesgo estándar
Riesgo alto
Citogenética
normal
Avances en el Pronóstico de la LMA Impacto en el algoritmo terapéutico
• No TPH alogénico (disbalance riesgo/beneficio)
• AD/Ara-C (2-3 ciclos)
NPM1+ FLT3-
CEBPA
Otros genotipos
• TPH alogénico
• Tratamiento investigacional
Citogenética
favorable
Citogenética
desfavorable
Dirigido a
diana
No dirigido a
diana
• Edad
• Citogenética
• Biología molecular
• Enfermedad residual
Esquema Terapéutico del PETHEMA Tratamiento post-remisión adaptado al riesgo
Cambios de Estrategia en la LMA De la terapia única la terapia dirigida
Terapia Única
“one size fits all””
Tratamiento Adaptado (edad, linaje morfológico, citogenética)
“Tailored Therapy”
Tratamiento Dirigido a Dianas
“Targeted Therapy”
CALGB 10603/RATIFY INTERGROUP STUDY
CALGBCALGB
NCICNCIC
SWOGSWOGECOGECOG
BrazilBrazil
GIMEMAGIMEMA
EORTCEORTCAMLS
GAMLSGSALSAL
CETLAMCETLAMPETHEMAPETHEMA
OSHOOSHO
Continuation(12 cycles)
Continuation(12 cycles)
Treatment-naïve AML patients
with activating Flt-3 mutations
Treatment-naïve AML patients
with activating Flt-3 mutations
Cytarabine(200 mg/m2/day,
Days 1–7)+
Daunorubicin(60 mg/m2/day,
Days 1–3)+
Midostaurin(50 mg, bid, Days 8–21)
Cytarabine(200 mg/m2/day,
Days 1–7)+
Daunorubicin(60 mg/m2/day,
Days 1–3)+
Midostaurin(50 mg, bid, Days 8–21)
High-dose cytarabine
(3 g/m2/day BID Days 1, 3, and 5)
+Midostaurin(50 mg, bid, Days 8–21)
High-dose cytarabine
(3 g/m2/day BID Days 1, 3, and 5)
+Midostaurin(50 mg, bid, Days 8–21)
Midostaurin(50 mg, bid, Days 1–28)
Midostaurin(50 mg, bid, Days 1–28)
Cytarabine(200 mg/m2/day,
Days 1–7)+
Daunorubicin(60 mg/m2/day,
Days 1–3)+
Placebo(bid, Days 8–21)
Cytarabine(200 mg/m2/day,
Days 1–7)+
Daunorubicin(60 mg/m2/day,
Days 1–3)+
Placebo(bid, Days 8–21)
High-dose cytarabine
(3 g/m2/day BIDDays 1, 3, and 5)
+Placebo
(bid, Days 8–21)
High-dose cytarabine
(3 g/m2/day BIDDays 1, 3, and 5)
+Placebo
(bid, Days 8–21)
Placebo(bid, Days 1–28)
Placebo(bid, Days 1–28)
Midostauringroup
Midostauringroup
Controlgroup
Controlgroup
Consolidation(4 cycles)
Consolidation(4 cycles)
Induction(1–2 cycles)
Induction(1–2 cycles)
Randomization
CR
(n = 513)
Primary endpoint: overall survival
RATIFY: Study Schema
Study drug is given on Days 8-21 after each course of chemotherapy, and Days 1-14 of each 28 day Maintenance cycle.
CR
55