Post on 05-Jul-2015
Instituto de Salud del Estado de México
Hospital General de Tlalnepantla
Servicio de Anestesiología
“BENZODIAZEPINAS”
Óscar Huesca García R1 Ax
Jueves 18 de Junio de 2009
Benzodiacepinas
1950, Dr. Leo Sternbach
descubre el Clordiacepóxido
(Metaminodiacepóxido)
1957 Comercializado por
Laboratorios Roche
1908-2005
Cooper JR. Floyd E. Bloom R. et al. The Complete Story of the
Benzodiazepines. Seventh Edition, USA: Oxford University Press
Clordiacepóxido 1955
Diazepam
1960
Nitrazepam
1965
Temazepam
1969
Flurazepam
1973
Cooper JR. Floyd E. Bloom R. et al. The Complete
Story of the Benzodiazepines. Seventh Edition,
USA: Oxford University Press
Benzodiazepinas
Para 1977, se
comercializaron más de
800 millones de toneladas
al año de
Benzodiazepinas
solamente para E.U.A.
Cooper JR. Floyd E. Bloom R. et al. The Complete Story of the
Benzodiazepines. Seventh Edition, USA: Oxford University Press
Benzodiazepinas
Paladino M. Jara R. Benzodiazepinas y su antagonista. Cap.
5, Farmacología, J.A. Aldrete, Ed. Corpus: 2007
Benzodiazepinas
Paladino M. Jara R. Benzodiazepinas y su antagonista.
Cap. 5, Farmacología, J.A. Aldrete, Ed. Corpus: 2007
Benzodiazepinas
Paladino M. Jara R. Benzodiazepinas y su antagonista.
Cap. 5, Farmacología, J.A. Aldrete, Ed. Corpus: 2007
Benzodiazepinas
Paladino M. Jara R. Benzodiazepinas y su antagonista.
Cap. 5, Farmacología, J.A. Aldrete, Ed. Corpus: 2007
AGONISTAS BENZODIACEPÍNICOS
Alprazolam (Tafil) Loprazolam (Dormonoct)
Bromazepam (Lexotan) Lorazepam (Ativan)
Clordiacepóxido (Librium) Lormetazepam (Pronoctam)
Cinolazepam (Gerodorm) Medazepam (Nobrium)
Clobazam (Frisium) Midazolam (Dormicum)
Clonazepam (Rivotril) Nitrazepam (Mogadon)
Cloracepato (Tranxilium) Nordazepam (Madar)
Diazepam (Valium) Oxazepam (Alopam)
Estazolam (ProSom) Prazepam (Centrax)
Flunitrazepam (Rohypnol) Quazepam (Doral)
Flurazepam (Dalmane) Temazepam (Euhypnos)
Halazepam (Paxipam) Tetrazepam (Miolastan)
Ketazolam (Sedotime) Triazolam (Rilamir)
Greeblatt D.J. Shader R.I. Divoll M. Harmatz J.S. Benzodiazepines: A summary of
pharmacokinetics properties. Br J Clin Pharmac (1981): 11; 11S-16S
ANTAGONISTA BENZODIACEPÍNICO
Flumazenil (Lanexat)
Paladino M. Jara R. Benzodiazepinas y su antagonista.
Cap. 5, Farmacología, J.A. Aldrete, Ed. Corpus: 2007
AGONISTAS INVERSOS
b – Carbolina
3 – Carboetoxi - b – Carbolina (b-CCB)
3 – Carbobutoxi - b – Carbolina (b-CCE)
Paladino M. Jara R. Benzodiazepinas y su antagonista.
Cap. 5, Farmacología, J.A. Aldrete, Ed. Corpus: 2007
Benzodiazepinas
Seis átomos de Carbono
dispuestos en forma de un anillo
compuesto llamado Ciclohexano
Un anillo ciclohexano es una
molécula alifática ya que los
electrones en ella son estables y
están asociados a los átomos de
carbono
Cooper JR. Floyd E. Bloom R. et al. The Complete Story of the
Benzodiazepines. Seventh Edition, USA: Oxford University Press
Benzodiazepinas
Cuando el anillo se
vuelve aromático, es
llamado benceno ya
que comienza a tener
doble enlace
Cooper JR. Floyd E. Bloom R. et al. The Complete Story of the
Benzodiazepines. Seventh Edition, USA: Oxford University Press
Benzodiazepinas Al anillo de 6 carbonos, se
une un átomo de nitrógeno
se le denomina Azepina, si
se unen 2 átomos de
nitrógenos se denomina
Diazepina, los nitrógenos
están dispuestos en los
carbonos 1 y 4
respectivamente (1,4-
diazepina)
Cooper JR. Floyd E. Bloom R. et al. The Complete Story of the
Benzodiazepines. Seventh Edition, USA: Oxford University Press
Benzodiazepinas
Casi todos los activos
benzodiazepínicos, con
excepción de aquello con
un grupo heterocíclico
fusionado o un grupo
tionilo, tiene un grupo
carbonilo en la posición 2
Carbonilo o cetona es
abreviado 1Cooper JR. Floyd E. Bloom R. et al. The Complete Story of the
Benzodiazepines. Seventh Edition, USA: Oxford University Press
Benzodiazepinas
Otras dos características son
necesarias para formar la base
farmacológica o esqueleto de
la benzodiazepina
El primero de ellos es otro
anillo benceno, separada de la
estructura básica de la
benzodiazepina formada por
un anillo heterocíclico unido
por un solo enlace Cooper JR. Floyd E. Bloom R. et al. The Complete Story of the
Benzodiazepines. Seventh Edition, USA: Oxford University Press
Benzodiazepinas
Uno de los anillos benceno se une
a un grupo fenil cuando es parte
de una molécula
En general, la introducción de
átomos halogenados en las
posiciones 7, 2 y 6 incrementa la
potencia y en la posición 8 y 9 la
disminuye. El cloro, flúor, bromo
y yodo son potentes atrayentes de
electrones, es decir, son bastante
electronegativosCooper JR. Floyd E. Bloom R. et al. The Complete Story of the
Benzodiazepines. Seventh Edition, USA: Oxford University Press
Benzodiazepinas
El anillo en posición 5 es imprescindible
para la actividad farmacológica, ya que
todas las BZD, que deprimen el sistema
nervioso central, tiene un sustituyente en
dicha posición
Villarejo Diaz M. Farmacología de las Benzodiazepinas y sus
Antagonistas. PAC Anestesia-1, Libro A-3, 1997, México. pp.18-28
Benzodiazepinas
Con respecto a las
benzodiacepinas, la
cinética es especialmente
importante, ya que
muchos de los fármacos
disponibles sólo difieren
en la forma en que son
absorbidos rápidamente,
eliminado, o ambos.
Cooper JR. Floyd E. Bloom R. et al. The
Complete Story of the Benzodiazepines. Seventh
Edition, USA: Oxford University Press
Benzodiacepinas
Sedante
“Fármaco que disminuye la
actividad y modera la
excitación del Sistema
Nervioso Central, y en
general tranquiliza a la
persona que lo recibe”
Villarejo Diaz M. Farmacología de las Benzodiazepinas y sus
Antagonistas. PAC Anestesia-1, Libro A-3, 1997, México. pp.18-28
Benzodiacepinas
Hipnótico
“Fármaco que produce
somnolencia y facilita la
iniciación y la conservación de
un estado de sueño similar al
natural en sus características
electroencefálográficas, estado
a partir del cual el sujeto puede
ser despertado con facilidad”
Villarejo Diaz M. Farmacología de las Benzodiazepinas y sus
Antagonistas. PAC Anestesia-1, Libro A-3, 1997, México. pp.18-28
Benzodiacepinas
Las BZD son agentes que actúan
primordialmente en el SNC por diversos
mecanismos de acción para producir
diferentes efectos y estos son dependiendo
la dosis a administrar
Villarejo Diaz M. Farmacología de las Benzodiazepinas y sus
Antagonistas. PAC Anestesia-1, Libro A-3, 1997, México. pp.18-28
BZD
Sedación
Hipnosis
Ansiolísis
Amnesia Anterógrada
Anticomisial
Relajante Muscular
Villarejo Diaz M. Farmacología de las
Benzodiazepinas y sus Antagonistas. PAC
Anestesia-1, Libro A-3, 1997, México. pp.18-28
Benzodiacepinas: Sistema Respiratorio
Villarejo Diaz M. Farmacología de las
Benzodiazepinas y sus Antagonistas. PAC
Anestesia-1, Libro A-3, 1997, México. pp.18-28
Benzodiazepinas: Sistema Respiratorio
En caso de Insuficiencia
Respiratoria Crónica, la
depresión respiratoria es
más importante y más
prolongada
Villarejo Diaz M. Farmacología de las
Benzodiazepinas y sus Antagonistas. PAC
Anestesia-1, Libro A-3, 1997, México. pp.18-28
Benzodiazepinas: Sistema Respiratorio
Los efectos depresores
respiratorios y la incidencia
de apnea están en relación
con la dosis, la velocidad de
inyección (el % de forma
libre aumenta tras la
inyección IV rápida), la
existencia de una patología
respiratoria crónica o
enfermedades debilitantes y
la presencia de opioides
Villarejo Diaz M. Farmacología de las Benzodiazepinas y sus
Antagonistas. PAC Anestesia-1, Libro A-3, 1997, México. pp.18-28
Benzodiazepinas: Sistema Respiratorio
La respuesta a la hipoxia
bajo condiciones de
hipercapnia se ve
deprimida, por ello es
necesario administrar
oxígeno y una estrecha
vigilancia en pacientes
con sedación intravenosa
Villarejo Diaz M. Farmacología de las
Benzodiazepinas y sus Antagonistas. PAC
Anestesia-1, Libro A-3, 1997, México. pp.18-28
Benzodiazepinas: Sistema Cardiovascular
Disminución de las
resistencias vasculares
periféricas por descenso
moderado de la tensión
arterial, manteniéndose
la frecuencia cardiaca, la
presión de llenado y el
gasto cardiaco
Villarejo Diaz M. Farmacología de las Benzodiazepinas y sus
Antagonistas. PAC Anestesia-1, Libro A-3, 1997, México. pp.18-28
Benzodiazepinas: Sistema Cardiovascular
Las BDZ presentan un
efecto inotrópico
negativo enmascarado
por la activación
simpática con liberación
de catecolaminas, en
ocasiones en asociación
con Fentanil u otros
opioides generando una
mayor hipotensiónVillarejo Diaz M. Farmacología de las
Benzodiazepinas y sus Antagonistas. PAC
Anestesia-1, Libro A-3, 1997, México. pp.18-28
Benzodiazepinas: Sistema Nervioso Central
Las BDZ administradas IV producen en un
intervalo de 2 a 3 minutos en primer lugar,
sedación y disminución del conocimiento y
posteriormente sueño en relación con la dosis
Villarejo Diaz M. Farmacología de las Benzodiazepinas y sus
Antagonistas. PAC Anestesia-1, Libro A-3, 1997, México. pp.18-28
Benzodiazepinas: Sistema Nervioso Central
Otra acción importante es la
amnesia anterógrada
Disminuyen el consumo de
oxígeno cerebral y el flujo
sanguíneo cerebral
Efecto protector con la
isquemia cerebral
Villarejo Diaz M. Farmacología de las Benzodiazepinas y sus
Antagonistas. PAC Anestesia-1, Libro A-3, 1997, México. pp.18-28
Benzodiazepinas: Sistema Nervioso Central
Las BDZ están
desprovistas de
propiedades analgésicas
aunque reducen la
cantidad necesaria de
opioides durante una
intervención quirúrgica
Villarejo Diaz M. Farmacología de las
Benzodiazepinas y sus Antagonistas. PAC
Anestesia-1, Libro A-3, 1997, México. pp.18-28
Benzodiazepinas: Sistema Nervioso Central
El midazolam tiene efectos analgésicos
Dr. Ramírez Guerrero Estudio
prospectivo doble ciego, objetivo era
demostrar el efecto analgésico del
Midazolam por vía peridural
Ramírez Guerrero A. Salado M. Plancárte Sánchez R. Efecto analgésico del
midazolam peridural. Rev. Mex. Anest. 1992; 15: 156-159
Benzodiazepinas: Sistema Nervioso Central
Ramírez Guerrero A. Salado M. Plancárte Sánchez R. Efecto analgésico
del midazolam peridural. Rev. Mex. Anest. 1992; 15: 156-159
Benzodiazepinas: Sistema Nervioso Central
3 mg
4.5 mg
6 mg
Ramírez Guerrero A. Salado M. Plancárte Sánchez R. Efecto analgésico
del midazolam peridural. Rev. Mex. Anest. 1992; 15: 156-159
Benzodiazepinas: Sistema Nervioso Central
Midazolam Bloquea los reflejos
somatosimpáticos en perros con efectos
analgésicos por vía peridural en ratas y
humanos
Ramírez Guerrero A. Salado M. Plancárte Sánchez R. Efecto analgésico
del midazolam peridural. Rev. Mex. Anest. 1992; 15: 156-159
Benzodiazepinas: Sistema Nervioso Central
Los receptores para BDZ
predominan en el SNC, pero
también hay en la médula
espinal principalmente en la
porción dorsal de las astas
dorsales y todas las láminas,
excepto la IX, contienen
neuronas GABAérgicas
Ramírez Guerrero A. Salado M. Plancárte Sánchez R. Efecto analgésico
del midazolam peridural. Rev. Mex. Anest. 1992; 15: 156-159
Benzodiazepinas: Sistema Nervioso Central
El GABA es un neuromodulador que ejerce un
efecto tónico inhibitorio de la actividad de la
sustancia gris periacueductal y por lo tanto esta
involucrado en las funciones de analgesia y
nocicepción
Ramírez Guerrero A. Salado M. Plancárte Sánchez R. Efecto analgésico
del midazolam peridural. Rev. Mex. Anest. 1992; 15: 156-159
Benzodiazepinas: Sistema Nervioso Central
Se estudiaron 40 pacientes bajo un diseño metodológico al azar,
longitudinal, prospectivo, comparativo clínico; con edades de 20 a
40 años, con dolor en la escala visual análoga (EVA) mínimo de 5
a 20 se les aplicó ketamina 10 mg, a otras 20 midazolam 6 mg, vía
epidural, los medicamentos se llevaron a un volumen de 10 ml con
solución fisiológica
Se evaluó latencia, duración, calidad analgésica, efectos
secundarios indeseables.
Gómez Pérez R. Administración de Ketamina o Midazolam Peridural
para analgesia postoperatoria. Salud Dgo 2002; 3(2) : 15-18
Benzodiazepinas: Sistema Nervioso Central
Resultados. La analgesia fue similar en ambos grupos
alcanzándose a los 40 minutos en el 5% de las pacientes, la
latencia fue estadísticamente significativa con una p menor de
0.05 (p=0.034) a favor de la ketamina con un tiempo de 5.0´ vs
8.50´ de el midazolam, la analgesia y mejoría del dolor se
presentó en 15 pacientes del grupo de la ketamina y sólo 17
pacientes en el grupo del midazolam, su duración fue de 105´en el
grupo ketamina y de 80´grupo midazolam, en ningún grupo se
presentó efecto adverso
Gómez Pérez R. Administración de Ketamina o Midazolam Peridural
para analgesia postoperatoria. Salud Dgo 2002; 3(2) : 15-18
Benzodiazepinas: Sistema Nervioso Central
Conclusiones. Ambos medicamentos son
eficaces en el tratamiento del dolor
postquirúrgico mostrando ventaja la
ketamina en tiempo de latencia y duración
(p = 0.034).
Gómez Pérez R. Administración de Ketamina o Midazolam Peridural
para analgesia postoperatoria. Salud Dgo 2002; 3(2) : 15-18
Benzodiazepinas: Sistema Nervioso Central
Objetivo: Demostrar que se obtiene mayor grado y
duración analgésica con menores efectos adversos,
cuando se utiliza el clorhidrato de Ropivacaína al 2%
más midazolam, comparado con la administración de
clorhidrato de ropivacaína más fentanil o clorhidrato de
ropivacaína con buprenorfina, en analgesia
postoperatoria en infusión continua en cirugía
abdominal, en el hospital central norte de PEMEX
Peña Riverón A. et al. Comparación de tres grupos sometidos a analgesia postoperatoria
en infusión epidural continua. Rev. Mex. Anest. Vol 25 (4). 2002: 247-251
Benzodiazepinas: Sistema Nervioso Central
Material y Métodos: Se realizó un estudio clínico prospectivo en
62 pacientes con estado físico del ASA I y II. Se dividió en 3
grupos con promedio de 21 pacientes por grupo: Grupo I, se
administró Clorhidrato de ropivacaína y midazolam; Grupo II, se
administró Clorhidrato de ropivacaína más buprenorfina y Grupo
III, se administró clorhidrato de ropivacaína más buprenorfina,
para infusión continua en los tres grupos
Se evaluó FC, FR, TA, efectos adversos y escala visual análoga
(EVA).
Peña Riverón A. et al. Comparación de tres grupos sometidos a analgesia postoperatoria
en infusión epidural continua. Rev. Mex. Anest. Vol 25 (4). 2002: 247-251
Benzodiazepinas: Sistema Nervioso Central
Resultados: Al aplicar la prueba U de Mann Whitney se
encontró significancia en relación al EVA en el Grupo III
con una p<0.019 y, el porcentaje de efectividad analgésica
para el Grupo II 82% y Grupo I 76%
En la duración analgésica medida durante 36 hrs no se
encontraron diferencias significativas en los tres grupos
Peña Riverón A. et al. Comparación de tres grupos sometidos a analgesia postoperatoria
en infusión epidural continua. Rev. Mex. Anest. Vol 25 (4). 2002: 247-251
Benzodiazepinas: Sistema Nervioso Central
El efecto adverso predominante fue mareo (23.8%) y sedación
14.3%. En el Grupo II el efecto adverso fue nausea 35%, seguido
de prurito 20%. En el Grupo III el efecto adverso que se presentó
fue prurito en 38% seguido de nausea 14.3%
Conclusiones: Los tres grupos cumplieron el objetivo deseado
para analgesia postoperatoria, resultando seguros y eficaces. Sin
embargo el grupo de ropivacaína y fentanil en infusión continua
brinda una duración analgésica más prolongada.
Peña Riverón A. et al. Comparación de tres grupos sometidos a analgesia postoperatoria
en infusión epidural continua. Rev. Mex. Anest. Vol 25 (4). 2002: 247-251
Benzodiazepinas: Sistema Nervioso Central
Diazepam
(mg/kg IV)
Disminución de la
CAM (%)
Midazolam
(mg/kg IV)
Disminución de la
CAM (%)
0.2 35 0.15 5
0.4 44 0.3 12
0.5 46 0.6 30
Villarejo Diaz M. Farmacología de las Benzodiazepinas y sus
Antagonistas. PAC Anestesia-1, Libro A-3, 1997, México. pp.18-28
Benzodiazepinas: Acción Relajante Muscular
Todas las BDZ produce
relajación de la fibra muscular
estriada en el animal de
experimentación como
resultado de la inhibición de los
reflejos polisinápticos a nivel
supraespinal y de una inhibición
también medular. No actúa en la
placa neuromuscular.
Villarejo Diaz M. Farmacología de las Benzodiazepinas y sus
Antagonistas. PAC Anestesia-1, Libro A-3, 1997, México. pp.18-28
Benzodiazepinas: Farmacocinética
Dado que las acciones
farmacológicas de las
BDZ son muy semejantes,
las diferencias entre ellas
dependen de su diferente
comportamiento
farmacocinético
Villarejo Diaz M. Farmacología de las Benzodiazepinas y sus
Antagonistas. PAC Anestesia-1, Libro A-3, 1997, México. pp.18-28
Benzodiazepinas: Farmacocinética
Las BDZ y sus
metabolitos activos se
unen a proteínas
plasmáticas en un rango
entre 70 y 90%
Villarejo Diaz M. Farmacología de las Benzodiazepinas y sus
Antagonistas. PAC Anestesia-1, Libro A-3, 1997, México. pp.18-28
Benzodiazepinas: Farmacocinética
Absorción es buena para las BDZ cuando se ingieren por
VO
Donde existe diferencia en por IV / IM
Administración sublingual, intratecal o intranasal permite
una absorción rápida ya que evita el primer paso.
Villarejo Diaz M. Farmacología de las Benzodiazepinas y sus
Antagonistas. PAC Anestesia-1, Libro A-3, 1997, México. pp.18-28
Benzodiazepinas: Farmacocinética
Distribución La caída de sus niveles
plasmáticos se ajusta a una ecuación
biexponencial o triexponencial
Villarejo Diaz M. Farmacología de las Benzodiazepinas y sus
Antagonistas. PAC Anestesia-1, Libro A-3, 1997, México. pp.18-28
Benzodiazepinas: Farmacocinética
El volumen de distribución (Vd) esta
condicionado por el grado de liposolubilidad
Así BDZ con amplios Vd tiene corta
duración de sus efectos, con una importante
redistribución hacia los tejidos periféricos, lo
cual puede ocasionar efectos residuales
Villarejo Diaz M. Farmacología de las Benzodiazepinas y sus
Antagonistas. PAC Anestesia-1, Libro A-3, 1997, México. pp.18-28
Benzodiazepinas: Farmacocinética
La vida media (t1/2) depende de dos
factores: Vd y aclaramiento
En el paciente con obesidad se modifica la
cinética de todas las BDZ por aumento del
volumen de distribución (tejido adiposo)
prolongando la vida media
Villarejo Diaz M. Farmacología de las Benzodiazepinas y sus
Antagonistas. PAC Anestesia-1, Libro A-3, 1997, México. pp.18-28
Benzodiazepinas: Farmacocinética
El aclaramiento metabólico no se modifica,
por lo que en el paciente con obesidad una
dosis única de midazolam se calculara en
base al peso real y la velocidad de
perfusión en base al peso ideal
Villarejo Diaz M. Farmacología de las Benzodiazepinas y sus
Antagonistas. PAC Anestesia-1, Libro A-3, 1997, México. pp.18-28
Benzodiazepinas: FarmacocinéticaT1/2 (min) VC (L/Kg) VDss (L/Kg) Cl (mL/min-1)
Diazepam 9-130 0.31-0.41 31.3-46-6 26-35
Lorazepam 3-10 0.30-0.72 14.3-14-6 70-75
Midazolam 3-38 0.17-0.44 2.1-2.4 202-324
Flumazenil 0.6-1.6 30-150
Villarejo Diaz M. Farmacología de las Benzodiazepinas y sus
Antagonistas. PAC Anestesia-1, Libro A-3, 1997, México. pp.18-28
Benzodiazepinas: Farmacocinética
Metabolismo y Eliminación
Tiene lugar a nivel hepático mediante dos
procesos Conjugación y Oxidación
Diazepam, Midazolam y Flunitrazepam se
inactivan por oxidación
Villarejo Diaz M. Farmacología de las Benzodiazepinas y sus
Antagonistas. PAC Anestesia-1, Libro A-3, 1997, México. pp.18-28
Benzodiazepinas: Farmacocinética
El aclaramiento del diazepam disminuye con la edad
y aumenta en los fumadores, directamente
proporcional al número de cigarrillos fumados por
día
El aclaramiento del midazolam se incrementa en el
alcoholismo crónico implicando la necesidad de
mayores dosis
Villarejo Diaz M. Farmacología de las Benzodiazepinas y sus
Antagonistas. PAC Anestesia-1, Libro A-3, 1997, México. pp.18-28
Benzodiazepinas: Farmacocinética
Diazepam
Oxacepam Desmetildiazepam
VM 53 hr.
Benzodiazepinas: Farmacocinética
Midazolam
4-OH-Midazolam
a-OH-Midazolam
Benzodiazepinas: Mecanismo de Acción Actúan a nivel de los receptores GABA, produciendo apertura de
los canales de Cl favoreciendo su influjo, dando lugar a una
hiperpolarización de la membrana y por lo tanto una inhibición de
la transmisión en el SNC
Benzodiazepinas: Mecanismo de Acción
Las benzodiazepinas se unen en la interface de las subunidades α
y γ del receptor GABA A, el cual tiene un total de 14 variantes de
sus 4 subunidades
La unión de una BZD al receptor GABA requiere también que las
unidades α del receptor GABAA (es decir, α1, α2, α3 y α5)
contengan un residuo aminoácido de histidina
Villarejo Diaz M. Farmacología de las Benzodiazepinas y sus
Antagonistas. PAC Anestesia-1, Libro A-3, 1997, México. pp.18-28
Benzodiazepinas: Mecanismo de Acción
Por esta razón las
benzodiazepinas no
muestran afinidad por las
subunidades α4 y α6 del
receptor GABAA que
contienen arginina en vez
de histidina
Benzodiazepinas: Mecanismo de Acción
Efecto % de Receptores Ocupados
Ansiolítico 20 a 30
Anticomisial 20 a 25
Sedación ligera 20 a 50
Amnesia 40 a 50
Sedación profunda 60 a 70
Hipnosis 60 a 90
Benzodiazepinas
Cada benzodiazepina tiene una afinidad diferente por el receptor
GABAA con sus subunidades
Por ejemplo, las BZD con alta afinidad a nivel de la subunidad α1
se asocian con sedación, mientras que los que tienen una mayor
afinidad por los receptores que contengan la subunidad α2 y/o α3
tienen una buena actividad anti-ansiedad
Las BZD también se unen a la membrana de las células gliales. A
dosis hipnóticas, las BZD no tienen efectos sobre la respiración
en individuos sanos
Villarejo Diaz M. Farmacología de las Benzodiazepinas y sus
Antagonistas. PAC Anestesia-1, Libro A-3, 1997, México. pp.18-28
De acción Prolongada
VM > 24 hrs.
De acción Intermedia
VM 12 y 24 hrs
De acción Corta
VM < 6 hrs.
a. Clobazam
b. Clonazepam
c. Clorazepato
d. Diazepam
e. Ketazolam
f. Flurazepam
a. Alprazolam
b. Bromazepam
c. Flunitrazepam
d. Lorazepam
e. Nitrazepam
f. Estazolam
a. Midazolam
b. Triazolma
c. Quazepam
Principalmente
Ansiolíticas
Principalmente
Hipnóticas
Principalmente
Anticonvulsivas
a. Diazepam
b. Bromazepam
c. Clordiazepóxido
d. Klobazam
e. Ketazolam
f. Lorazepam
g. Alprazolam
h. Oxacepam
i. Cloracepato
a. Midazolam
b. Nitrazepam
c. Flurazepam
d. Flunitrazepam
e. Triazolam
f. Lormetazepam
a. Diazepam
b. Clonazepam
c. Lorazepam
Benzodiazepinas
Midazolam (Dormicum, Versed, Relacum)
Midazolam
Sintetizada en 1976 por
Fryer & Walser de
Laboratorios Roche
La molécula del
Midazolam consta de una
Benzodiazepina más la
fusión de un anillo
Imidazol
Midazolam
Este anillo imidazol le confiere a la
molécula su estabilidad ,
hidrosolubilidad y rápido metabolismo.
La presentación parenteral de
midazolam para uso clínico tiene un pH
de 3.5.
Por otro lado, a un pH fisiológico se
torna altamente lipofílico, siendo una de
las benzodiazepinas más liposolubles.Villarejo Diaz M. Farmacología de las Benzodiazepinas y sus
Antagonistas. PAC Anestesia-1, Libro A-3, 1997, México. pp.18-28
Midazolam
Se une a las proteínas
plasmáticas alrededor de un
96%-97%.
Esta benzodiazepina de acción
corta posee acción ansiolítica,
sedativa, amnésica,
anticonvulsivante y de
relajación musculoesquelética.
Villarejo Diaz M. Farmacología de las Benzodiazepinas y sus
Antagonistas. PAC Anestesia-1, Libro A-3, 1997, México. pp.18-28
Midazolam
En humanos, el midazolam es 1.5 a 2 veces más potente que
el diazepam.
La transmisión neuromuscular y la acción de los relajantes
musculares no despolarizantes no se altera.
Por su anillo imidazol, este medicamento es muy soluble en
agua en soluciones a pH menores de 4 (anillo abierto), y
lipofílico si se solubiliza en soluciones con pH mayores de 4
(anillo cerrado).
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Antagonistas. PAC Anestesia-1, Libro A-3, 1997, México. pp.18-28
Midazolam Su solubilidad hídrica facilita la
administración IV con otros
fármacos también hidrosolubles,
y su propiedad lipofílica
minimiza la irritación al
endotelio vascular.
Con una inducción anestésica
con midazolam, el ritmo alfa del
paciente consciente se
transforma en ritmo beta en el
EEG.Villarejo Diaz M. Farmacología de las Benzodiazepinas y sus
Antagonistas. PAC Anestesia-1, Libro A-3, 1997, México. pp.18-28
Midazolam
El flujo sanguíneo y
metabolismo cerebrales
disminuyen, así como también
la presión intracraneana.
Deprime la ventilación y
disminuye las resistencias
vasculares periféricas,
disminuyendo la presión
arterial sistémica, en especial
en presencia de narcóticos y/o
hipovolemia.Villarejo Diaz M. Farmacología de las Benzodiazepinas y sus
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Midazolam
Comparado con el diazepam, el midazolam tiene
una latencia más corta con menores reacciones
locales, menor duración de acción, efecto amnésico
(amnesia anterógrada) mayor, y un efecto sedativo
3-4 veces mayor.
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Antagonistas. PAC Anestesia-1, Libro A-3, 1997, México. pp.18-28
Midazolam
Al parecer, el midazolam
ejerce su efecto ansiolítico
por medio del incremento de
los neurotransmisores
inhibitorios de glicina, y su
efecto hipnótico por la
acumulación del GABA y la
ocupación de receptores
benzodiazepínicos.
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Antagonistas. PAC Anestesia-1, Libro A-3, 1997, México. pp.18-28
Midazolam
Los receptores de las
benzodiazepinas se
descubrieron en 1977 y se
encuentran, en orden
descendente, en la corteza
cerebral, hipotálamo,
cerebelo, cerebro medio,
hipocampo, cuerpo
estriado, puente y médula
oblonga y en la médula
espinal.
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Midazolam
La recuperación de la conciencia es
ligeramente mayor comparado con los
pacientes que recibieron tiopental como
inductor anestésico.
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Antagonistas. PAC Anestesia-1, Libro A-3, 1997, México. pp.18-28
Midazolam
Midazolam
4-OH-Midazolam
a-OH-Midazolam
Midazolam
Excreción: Riñón. Se metaboliza con rapidez,
primordialmente por hidroxilación del grupo metilo del
anillo imidazo fusionado; sólo se forman pequeñas
cantidades de compuesto 3-hidroxilo.
Se ha observado acumulación variable del compuesto
alfa-hidroxilado, en ocasiones importante, durante la
infusión intravenosa continua.
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Midazolam
El alfa-hidroximidazolam se glucuroniza y excreta por
riñón.
Tiene la vida media de distribución más corta, 6 a 15 min.
Su vida media de eliminación varía entre 1.7 y 2.6 hrs.
Su volumen de distribución es de 1.1 a 1.7 litros/kg.
Unión a proteínas del 97%.
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Midazolam
Latencia: IV, 30-60 seg; IM, 15 min; VO/rectal,
<10 min; intranasal, <5 min.
Efecto máximo: IV, 3-5 min; IM, 15-30 min;
VO, 30 min; intranasal, 10 min; rectal, 20-30
min. Duración: IV/IM, 15-80 min; VO/rectal ,
2-6 hrs.
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MidazolamFármaco Interacciones
Etanol Mayor absorción de BDZ y Bloquea el
metabolismo
Cimetidina y Sulfiran Inhibición Metabólica, con un incremento
en la toxicidad
Amiodarona Incrementan toxicidad cardiovascular
Levodopa Disminuye sus efectos farmacológicos
Anticonceptivos Orales, Beta-
Bloqueadores, Antidepresivos
Tricíclicos, ISRS, Inhibidores de la
Bomba de Protones, Ácido Valproico,
Eritromicina, Ketoconozaol,
Calcioantagonistas
Incrementan Toxicidad
Rifampicina y Teofilina Disminuyen su efecto
Bupivacaina Incrementa los niveles plasmáticos
Ácido Acetilsalicílico y Probenecid Desplazamiento de proteína plasmáticas
Ranitidina Disminuye su absorción VO
Midazolam
IM: 2.5 – 10 mg (0.05-0.2 mg/kg)
VO: 20 – 40 mg (0.5-0.75 mg/kg)
Intranasal:
0.2 – 0.3 mg/kg
Rectal:
15 a 20 mg
(0.3 – 0.35 mg/kg)
Midazolam
Midazolam
Reacciones adversas:
Taquicardia, episodio vasovagal,
complejos ventriculares
prematuros, hipotensión arterial,
broncoespasmo, laringoespasmo,
apnea, hipoventilación, euforia,
delirio en la emersión,
movimientos tónico-clónicos,
agitación, hiperactividad,
salivación, sabor lingual ácido,
náuseas, rash y prurito.
Midazolam
50 mg en 10 ml.
15 mg en 3 ml.
5 mg en 5 ml.
Diazepam
Premedicación/sedación: IV/IM/VO, 2-10 mg
(100-200 mcg/kg)
Inductor anestésico: IV, 0.3-0.5 mg/kg
Anticonvulsivante: IV, 50-200 mcg/kg como
dosis máxima 30 mg IV.
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Diazepam
Eliminación: Hepática (oxidación-reducción) y renal
Su tiempo de distribución en los compartimentos corporales
(semidistribución o fase a) es de 30 a 66 minutos, mientras
que su vida media de eliminación (fase b) es de 24 a 57 hrs
El metabolito activo del diazepam es el desmetildiazepam
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Diazepam
Esta benzodiazepina
actúa sobre el sistema
límbico, tálamo e
hipotálamo, induciendo
efectos tranquilizantes.
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Diazepam
Diazepam
Uno de los sistemas de inhibición de neurotransmisión más
importantes en el cerebro es el mediado por los receptores
GABA y los canales del ion cloro.
Produce amnesia anterógrada. El diazepam no tiene efecto
bloqueador del sistema nervioso neurovegetativo
autonómico.
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Diazepam
Latencia: IV, < 2 min; VO, 15-60 min (menor en niños)
Efecto máximo: IV, 3-4 min; VO, 60 min.
Duración: IV, 15-60 min; VO, 2-6 hrs.
El volumen de distribución del diazepam es grande
(0.7-1.7 litros/kg) lo cual indica una amplia distribución
en los tejidos.
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Flumazenil
Uso: Terapéutica diagnóstica y
revertidora de las
benzodiazepinas
Tratamiento de la encefalopatía
porta por insuficiencia hepática.
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Flumazenil
Dosis: Bolo IV, 0.2-1 mg (4-20 mcg/kg) a una
velocidad de 200 mcg/min. Puede repetirse la dosis a
intervalos de 20 min. La dosis máxima en bolo IV debe
ser de 1 mg, y la dosis total de 3 mg/hora.
Infusión: 30-60 mcg/min (0.5-1 mcg/kg/min). Si el
paciente no responde después de 5 minutos de una
dosis acumulativa de 5 mg, significa sedación
provocada por otros fármacos (no benzodiazepinas).
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Flumazenil
Eliminación: Hepática y urinaria (< 1%)
Después de su administración IV, se elimina casi por
completo por metabolismo hepático, hasta productos
inactivos con una vida media de cerca de una hora ;
por tanto, la duración de los efectos clínicos es breve,
y suelen persistir sólo durante 30-60 minutos
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Flumazenil
Farmacología: El flumazenil (imidazobenzodiazepina) es
un antagonista de los receptores (GABA) de las
benzodiazepinas con muy poca o sin actividad agonista
Revierte la sedación, depresión respiratoria, amnesia y
efectos psicomotores de las benzodiazepinas.
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Flumazenil
La reinstalación de la sedación (rebenzodiazepinización)
puede ocurrir y es más frecuente con grandes dosis
(ejemplo: > 20 mg de midazolam) o con tiempos
prolongados (> 60 minutos), y con el uso de relajantes
musculares.
El flumazenil sólo afecta los receptores GABA afines a las
benzodiazepinas en el SNC.
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Flumazenil
El flumazenil no produce ningún
efecto directo en el flujo sanguíneo
cerebral, pero sí puede revertir los
efectos de disminución de la PIC,
FSC y metabolismo cerebral que
produce el midazolam.
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Antagonistas. PAC Anestesia-1, Libro A-3, 1997, México. pp.18-28
Flumazenil
El flumazenil puede
provocar signos y
síntomas de abstinencia
benzodiazepínica
(convulsiones,
confusión, agitación y
ansiedad al despertar)
Flumazenil
Latencia: IV, 1-2 min; efecto
máximo: 2-10 min ; duración: 45-
90 min (variable, pues depende del
tipo de benzodiazepina y su
concentración en sangre).
Interacción y toxicidad:
Convulsiones en los pacientes con
envenenamiento con
antidepresivos tricíclicos;
agitación y pánico en pacientes
con distimias.Villarejo Diaz M. Farmacología de las Benzodiazepinas y sus
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Flumazenil
No administrarse en la intoxicación por antidepresivos
tricíclicos, dichos pacientes deben permanecer sedados y
con soporte cardiorrespiratorio hasta que los signos y
síntomas por intoxicación hayan desaparecido.
Las convulsiones inducidas por el flumazenil deben ser
tratadas con benzodiazepinas, barbitúricos o DFH. Debe
estar el médico pendiente de una
rebenzodiazepinización.Villarejo Diaz M. Farmacología de las Benzodiazepinas y sus
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Gracias