Post on 06-Jun-2018
¿Qué es la BIOFARMACIA?
Estudio de los factores físico-químicos que influencian la biodisponibilidad de un fármaco en el hombre y los animales y el empleo de esta
información para optimizar la actividad farmacológica o terapéutica de los preparados farmacéuticos.
BIOFARMACIA Y FARMACOCINÉTICA MG. Q.F.CARLA RODRIGUEZ ZEGARRA
¿Qué es la FARMACOCINÉTICA?
Estudia el curso en el tiempo de un medicamento
introducido a un organismo vivo. En consecuencia,
estudia la cinética de absorción, distribución,
metabolismo y excreción (ADME) en el hombre y
los animales. Puede incluir también el curso en el
tiempo de la respuesta farmacológica o terapéutica.
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CONTENIDOS IMPORTANTES
1. Biodisponibilidad
1. Objetivos
2. Principales parámetros
farmacocinéticos
3. Factores influyentes
4. Determinación de la Biodisponibilidad
(Parte práctica)
2. Bioequivalencia
1. Definición
2. Conceptos fundamentales
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BIODISPONIBILIDAD
DEFINICION
Cantidad relativa del fármaco administrado
que alcanza inalterada la circulación
general y la velocidad a la que se produce
dicho proceso.
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BIODISPONIBILIDAD
• Definición según FDA
“Velocidad y cantidad a la cual
un fármaco o componente
activo, absorbido a partir de la
forma de dosificación que lo
contiene, se hace disponible
en su lugar de acción”
• Definición según
APhA
“ Velocidad y magnitud a la
cual un principio activo o
componente activo, absorbido
a partir de una forma de
dosificación que lo contiene,
alcanza la circulación
sistémica”
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BIODISPONIBILIDAD
• Objetivos – Determinarla como parámetro biofarmacéutico equivalente a
una propiedad intrínseca del mismo.
– Controlar biológicamente la calidad de la forma de dosificación.
– Comparar formas farmacéuticas y su comportamiento en el
organismo humano. (modificación del proceso de fabricación,
cualidades y cantidades de la forma farmacéutica, requiere
justificar ensayos de disolución, en las interacciones con
alimentos, etc)
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BIODISPONIBILIDAD: principales
parámetros farmacocinéticos
• Tras la administración de dosis única – Qe Cantidad de Fármaco
inalterado por la orina.
– AUC 0-∞ Área bajo la curva de niveles plasmáticos (tiempo cero al infinito)
– AUC 0-t Área bajo la curva de niveles plasmáticos (tiempo cero a un tiempo t)
– Cmax Concentración máxima
– Ka Constante de velocidad de absorción
– Kel Constante de velocidad de eliminación
– MRT Tiempo medio de residencia
– MAT Tiempo medio de absorción
– t1/2 tiempo de vida media
– tmax tiempo máximo de alcanzar la concentración máxima
• Tras la administración de dosis múltiple
– QeTSS Cantidad de Fármaco
inalterado por la orina, en equilibrio estacionario
– AUCF Índice de fluctuación aérea
– AUC ratio Relación del área durante la primera mitad del intervalo de dosificación y el área correspondiente a la segunda mitad.
– AUC t Área bajo la curva de los niveles plasmáticos dentro de un intervalo de dosificación
– Cmaxee Concentración máxima en estado de equilibrio estacionario
– t1/2 tiempo de vida media
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BIODISPONIBILIDAD
FACTORES QUE
INFLUYEN EN LA
BIODISPONIBILIDAD
Principio
Activo
Forma de
Dosificación Individuo
-Tamaño de la partícula,
Polimorfismo,
Coeficiente de Reparto,
pKa, Solubilidad
- Velocidad de Disolución
F. Formulación F. Tecnológicos F. Fisiológicos F. Patológicos
-Edad, sexo, peso corporal, ºT, medio ambiente,
-tiempo de administración, vaciado gástrico,
-Motilidad intestinal, embarazo, polimorfismo
Genético, flujo sanguíneo
-Enfermedades: TGI, Cardiovasculares,
Hepáticas, renales y pulmonares
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FACTORES QUE INFLUYEN EN LA
BIODISPONIBILIDAD
Principio Activo
Tamaño de la partícula
Polimorfismo
Coeficiente de Reparto
pKa
Solubilidad
Velocidad de disolución
propiedades fisicoquímicas
- hidrosolubilidad
- Grado de ionización o
Disociación al pH de los
fluidos corporales (pKa)
- tamaño molecular
- tensión superficial
- distancias interatómicas
entre grupos funcionales
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FACTORES QUE INFLUYEN EN LA
BIODISPONIBILIDAD
Principio Activo
Solubilidad
1. La solubilidad de un fármaco en el
medio acuoso y las membranas
lipídicas juegan un rol importante en
la absorción y transporte a los sitios
de acción.
2. Sin embargo una absorción pobre
debido a una baja solubilidad en agua;
puede ser usado en unas instancias
para liberar la droga en el sitio
requerido de acción. Ej: Pirantel embonato
SN
N
H3C
CH2
COOH
OH
OH
COOH
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FACTORES QUE INFLUYEN EN LA
BIODISPONIBILIDAD
Principio Activo
Solubilidad
La reactividad del agua también
afecta la estabilidad de la droga en transito.
La hidrólisis por agua es una de la
principales rutas del metabolismo
de las drogas que contienen grupo ester,
amida y otros grupos hidrolizables.
Ej: lidocaina
CH3
CH3
NHCOCH2NC2H5
C2H5
H2O
Hidrolisis
CH3
CH3
NH2
FACTORES QUE INFLUYEN EN LA
BIODISPONIBILIDAD
Principio Activo
pKa
Una regla general para determinar si una
droga es un ácido o base; fuerte o débil es:
pKa < 2 ácido fuerte, no tiene
propiedades básicas en agua.
pKa 4 – 6 ácido débil, muy débil su
base conjugada
pKa 8 – 10 ácido muy débil, base
conjugada débil
pKa > 12 no tiene propiedades ácidas
en agua, base conjugada fuerte.
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FACTORES QUE INFLUYEN EN LA
BIODISPONIBILIDAD
Principio Activo
Coeficiente
de Reparto
Las drogas, hormonas, metabolitos , etc.,
tienen una constante de partición entre
el compartimento extracelular e
intracelular a través de la membrana
Compartimento extracelular
Membrana lipidica (fosfogliceridos, esfingomielinas, galactocerebrosidos)
Compartimento intracelular
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FACTORES QUE INFLUYEN EN LA
BIODISPONIBILIDAD
Principio
Activo
Coeficiente
de Reparto
El coeficiente de partición (P) es una
medida de la tendencia de un compuesto
para dividirse entre un sistema acuoso
(hidrofilia) y uno no acuoso (lipofilia).
El sistema n-octanol/agua tamponada
(pH = 7,4) es un sitema parecido al
sistema biológico de partición.
Los valores de P>1 indica que el compuesto
es más soluble en lípidos que en agua
y se dice que es lipófilo o hidrófobo.
Por el contrario los valores P<1 indica
una mayor solubilidad en agua que en los
lípidos, características común de
los compuestos hidrófilos
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FACTORES QUE INFLUYEN EN LA
BIODISPONIBILIDAD
Individuo
F. Fisiológicos
Edad:
- Disminución de la secreción de ácido
- Disminución del flujo sanguíneo esplácnico
- Disminución del número de células a través
de las cuales se produce la absorción
- Menor velocidad de vaciamiento gástrico
- Aumento en la incidencia de divertículos
duodenales (colonización de bacterias
causa de mala absorción)
Ejercicio:
- Cambios de flujo y de Ph aumenta el flujo al
tejido muscular en ejercicio y disminuye el
flujo esplácnico.
- Acumulación de ácido láctico cambia el pH
disminuye el flujo sanguíneo renal y hepático
Raza:
- Por diferentes actividades de sus sistemas
enzimáticos
- Estabilidad en el tracto gastrointestinal
- Eliminación presistémica
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BIOEQUIVALENCIA
Dos medicamentos que contienen
la misma dosis de un fármaco se consideran
BIOEQUIVALENTES si no difieren de forma significativa
tanto en su dosis disponible como en su
velocidad de cesión.
• Equivalentes farmacéuticos
• Alternativas farmacéuticas
• Productos esenciales similares
• Bioequivalentes
• Equivalentes terapéuticos
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BIOEQUIVALENTES
Equivalentes
Farmacéuticos
Alternativas
Farmacéuticas
Productos
esencialmente
similares
Contienen idénticas cantidades
del mismo fármaco: la misma sal, éster,
etc.; en la misma forma de dosificación,
pero no necesariamente con
los mismos excipientes
Contienen la misma cantidad de la parte
molecular activa, pero no
necesariamente en la misma forma de
dosificación o bajo la misma sal o éster.
Cuando la misma composición cualitativa y
cuantitativa en principios activos, y forma
farmacéutica; y si es necesario, que la
bioequivalencia entre ambas se haya demostrado
mediante estudios de biodisponibilidad
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BIOEQUIVALENTES • Dos medicamentos son bioequivalentes si, siendo
equivalentes farmacéuticos o alternativas farmacéuticas,
su biodisponibilidad (en velocidad y magnitud) tras su
administración a la misma dosis molar del principio
activo es análoga, tanto que pueda suponerse que su
eficiencia y seguridad serán idénticas.
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EQUIVALENTES TERAPEUTICOS
• Un medicamento se considera terapéuticamente
equivalente a otro si contiene el mismo fármaco o la
parte molecular activa del mismo y presenta,
clínicamente, la misma eficacia y seguridad que el
medicamento tomado como referencia, cuya eficacia y
seguridad se ha establecido previamente.
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FACTORES PREDOMINANTES
EN LA BIODISPONIBILIDAD DE
LOS MEDICAMENTOS
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¿Cómo afectan las Interacciones de
los medicamentos con alimentos?
PRINCIPALES
Motivación
ingesta
alimento-
medicamento
Evitar efectos
indeseados
Ayudar
al
cumplimiento
de la terapia
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Interacciones con alimentos
A nivel de la absorción
A nivel de la eliminación
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FACTORES RELACIONADOS AL SGI
Modificaciones Fisiológicas Que alteran la Biodisponibilidad
Cambios en el pH GI
Cambios en la velocidad de vaciamiento gástrico
Cambios en el flujo sanguíneo esplácnico
Aumento de la motilidad intestinal
Aumento de las secreciones
Competencia por sitios de absorción
Complejación con componentes del tracto GI
Alteraciones a nivel del metabolismo
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Cambios en el pH GI
El pH gástrico en ayunas fluctúa entre 1,2 y 1,8.
Aumenta a valores cercanos a 3 cuando se
ingieren alimentos
Factor adicional: menor volumen de líquido
disponible
Consecuencias: cambios en la disolución de
fármacos ácidos y bases débiles
Importancia: cuidado con fármacos de estrecho
margen terapéutico
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Cambios en la velocidad de vaciamiento
gástrico
Aumenta la velocidad: comidas frías y
volumen de líquido inferior a 200 mL
Disminuye la velocidad: comidas sólidas,
calientes, ricas en grasas, hipertónicas,
ácidos, de alta viscosidad y volúmenes de
líquido superiores a 300 mL.
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Cambios en la velocidad de vaciamiento
gástrico
Consecuencias:
Se disuelven más los medicamentos básicos
Retraso de la absorción
Relevancia clínica:
a.- cuando se quiere un inicio rápido de la
acción
b.- cuando la eliminación es rápida, pueden no
alcanzarse las concentraciones
terapéuticamente útiles
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Cambios en el flujo sanguíneo esplácnico
Aumento de 40% con comidas ricas en
proteínas
1 hora después: 1160 a 1570 mL/min/m2
1,5 horas después: 1430 mL/min/m2
Disminución de un 10% con comidas ricas en
glucosa
1 hora después: 1065 a 975 mL/min/m2
1,5 horas después: normal
No alterado por comidas ricas en grasas
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Cambios en el flujo sanguíneo esplácnico
Alteración de la BD de fármacos
que presentan eliminación
presistémica
No afecta a fármacos que
se absorben
por mecanismos especiales
Alteración de la
absorción pasiva
Consecuencias de
relevancia clínica:
Cambios en la velocidad de
absorción: cuidado con
Fármacos de estrecho
margen terapéutico
Cambios en la eliminación
presistémica: ciclosporina,
propanolol
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Aumento de la motilidad intestinal
• Moderado: favorece
la disolución por
disminución de la
capa de difusión y
favorece contacto
con mucosa
• Exagerado:
disminuye la
absorción
• Exagerado:
disminuye la
absorción
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AUMENTO DE
LAS
SECRECIONES
Aumenta secreción
de ácido, enzimas
y sales biliares
Secreción ácida:
flujo alcalino
post-prandial:
afecta el paso de
compuestos ionizables
Sales biliares
son tensoactivas:
Ayudan a solubilización
de fármacos poco solubles:
mayor biodisponibilidad
Pueden formar
complejos insolubles:
menor biodisponibilidad
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Competencia por sitios de absorción
• Importante para fármacos que se
absorben a través de sistemas de
transporte activo
• Utilizan sistemas que están
fisiológicamente dispuestos para
transportar otras moléculas
• Se absorberá la sustancia química que
tenga mayor afinidad por el transportador
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Complejación con componentes
del tracto GI
• Cationes bi y trivalentes como hierro,
calcio, magnesio
• ¿Quiénes? Tetraciclinas, quinolonas
• Cuidado: no administrar con productos
lácteos ni antiácidos.
Alteraciones a nivel del
metabolismo
• Aumento de la actividad
del citocromo P450:
alimentos ricos en
proteínas y pobres en
hidratos de carbono,
vegetales ricos en indoles
(coles de Bruselas),
carnes asadas a las
brasas, alcohol
• Inhibición de la
actividad del
citocromo P450:
alimentos pobres en
proteínas y ricos en
hidratos de carbono,
jugo de pomelo (toronja
o grapefruit)
Rol de la P-glicoproteina en las
interacciones
Función: eflujo (elimina el fármaco desde el
citosol hacia el lumen) dependiente de energía
Ubicación de la PGP:
• Mucosa del intestino delgado y grueso
• Túbulo renal proximal
• Superficie luminal de los hepatocitos
• Canalículos pancreáticos
• Corteza adrenal
Rol de la P-glicoproteina en las
interacciones
Si un fármaco es sustrato de PGP en el tracto GI puede explicar absorción incompleta
Si un fármaco es sustrato de PGP en el túbulo renal puede llevar a una secreción activa en la orina, la cual puede ser saturable.
Existe superposición entre sustratos (o inhibidores) de la CYP 3A y del PGP se atribuye la interacción a nivel de metabolismo, sin serlo.
Sustratos de la PGP:
antineoplásicos como
vinblastina, vincristina
Inhibidores de la PGP:
itraconazol, ketoconazol,
jugo de pomelo, terfenadina:
su administración aumenta
el efecto de los sustratos
Inductores de la PGP:
dexametasona, quercetina:
su administración disminuye
el efecto de los sustratos
Ciclosporina
• Baja solubilidad en medios acuosos
• Eliminación presistémica:
– Sustrato del 3A4 (cit P450)
– Sustrato de P-glicoproteina
• Jugo de pomelo: actúa sobre ambos
sistemas
Conclusiones
La relevancia clínica de la interacción dependerá de la
magnitud del cambio, del margen terapéutico del
fármaco y de la inclinación de la curva dosis respuesta
Es importante tener en cuenta hábitos de alimentación
o el cambio de ellos
Función fisiológica Máximo Mínimo
Tº corporal 21-22 h 6-7 h
Secreción HCl Medianoche En la mañana
Síntesis ácidos biliares En la mañana En la noche
Veloc.Vaciam gástrico En la mañana En la noche
Flujo sangre renal 12-16 h En la noche
Vel. Filtración
glomerular
12-16 h En la noche
pH urinario Mediodía En la noche
Función fisiológica Máximo Mínimo
Presión sanguínea Por la tarde Por la noche
Frecuencia cardíaca Por la tarde Por la noche
Volumen plasmático Por la tarde Medianoche
Cortisol 8 AM Medianoche
Crecimiento y
diferenciación de
Células cancerosas
Depende del tumor