Brote probable fiebre Q en Chile Una historia en evolución

Comité Infecciones EmergentesSociedad Chilena de Infectología

Hospital Militar de Santiago

Nuevos desafíos en infecciones emergentes24 de Mayo 2018

Contenidos

• Historia del brote

• El agente: Coxiella burnetii

• Cuadro clínico

• Antecedentes de fiebre Q en Chile

• Características y evolución del brote en Chile

Historia del Brote10 de agosto 2017

• Notificación de neumonías en PS, trabajadores pecuarios y contactos familiares (conglomerados).

• Primer caso, inicio de síntomas 15 de julio, evolución grave, UPC y VMI.

• Algunos casos con estudio dirigido a búsqueda de agentes causales de IRAG:– Coronavirus

– Haemophylus influenzae, Mycoplasma pneumoniae en otros casos aislado

– Coxiella, Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae, Legionella, Chlamydias por PCR negativas

ORD 3423 del 28/08/2017

Historia del Brote28 de agosto 2017

A 18 días desde la notificación:

– 17 casos: 5 trabajadores pecuarios, 5 contactos de trabajadores y 7 PS.

– 12/17 habían requerido hospitalización.

ORD 3423 del 28/08/2017

Visita de terreno en Osorno7- 8 de Septiembre 2017

• Equipo multidisciplinario:– Epidemiólogo local y MINSAL, Médico IAAS MINSAL,

Infectólogos SOCHINF (AF y JD).

• Propuesta de tarea clínica:– Caracterizar casos, identificación de factores de riesgo(contactos con enfermos, actividades laborales especificas, relación

con los otros casos).– Revisión de datos disponibles de laboratorio.

• Metodología:– Revisión de fichas clínicas, evaluación de paciente hospitalizado

(1) y entrevistas telefónicas y domiciliarias.– Elaboración de planilla para análisis de datos.

Casos relevantes del brote

• Caso índice: 15 de julio, trabajador de lechería, poli-consultante por diarrea, dolor abd, fiebre, mialgias, debilidad muscular, cefalea y al día 7, neumonía multifocal con requerimiento de VM.– 15 días antes de enfermar, atiende partos de bovinos.

– Contactos familiares enferman (ambos padres, hermano de 15 años y la esposa del caso).

• Caso: 28 de agosto, trabajador de matadero, diarrea, dolor abd, calofríos, fiebre, cefalea, al día 7 neumonía multifocal que requirió hospitalización.– 7 días antes de enfermar, sufre exposición con deposiciones de

un ternero durante procedimiento de ligado de recto en la cadena de proceso en matadero.

Casos relevantes del brotecontactos familiares del caso índice

• Conglomerado familiar: caso del 15 de julio se traslada a la casa de sus padres, enferman 4/6:

– Hermano: FIS 29/07

– Madre: FIS 31/07 (VMI)

– Padre: FIS 3/08

– Esposa: FIS 11/08

• Todos evolucionan con: fiebre, neumonía y necesidad de hospitalización.

• PI 10 – 27 días.

Casos relevantes en PS

• Médico (HPO) 6 de agosto inicia cuadro fiebre y síntomas gastrointestinales y finalmente neumonía de manejo en UTI.

– Contacto directo durante la atención clínica con caso en dos oportunidades, 17/7 y 25/7.

– Enferma aprox 20 días después de contacto con caso.

• 2 TENS (HBO): neumonía con hospitalización.

– Contacto clínico directo con casos, 11 días antes de enfermar.

Análisis clínico de 21 casos al 3 de SeptiembreInforme 8 septiembre 2017

• Evolución bi-modal: – síntomas sistémicos (fiebre mialgia y cefalea) y síntomas

gastrointestinales que desaparecen al progresar a neumonía (infiltrados multifocales).

• Laboratorio:

– GB normales, recuento plaquetas normal bajo, leve GOT y GPT, PCR, PCT, hipokaliemia y falla renal leve a moderada.

• Los casos recibieron distintos ATB asociados (2 a 4 ATB) sin claro impacto en la resolución clínica.

Identificación inicial de probable agente responsable del brote

• 18 de Octubre MINSAL informa:

– Detección de serologías (+) a Coxiella burnetii en muestras enviadas a centro internacional de referencia (Canadá).

Zona geográfica afectada

• Casos iniciales detectados en Puerto Octay.– Primer conglomerado

familiar en Rio Negro.

• Casos en investigación Nov 2017:– Osorno

– Llanquihue

– La Araucanía

– Los Ríos

www.epi.minsal.cl

• Inversionistas neozelandeses, opera desde el 2005 en Chile.

• 26.000 hectáreas, 9.000 dedicadas a lechería distribuidas en 14 predios con 41 lecherías.

• Más de 66.000 vacas lecheras. 140 millones de litros por año.

• Programa donación terneros.

Empresa donde se inician primeros casos del brote

Antecedentes Fiebre Q en Chile

• En 1998 en Chile, se notificó un primer brote por este mismo agente, que afectó a personal de la estación cuarentenaria del SAG en Lo Aguirre, relacionado a ovejas importadas:

– Estudio serológico en 140 expuestos: 37 (+) (26,4%)

– 18 casos: 6 neumonías, 12 síntomas gripales

– Sacrificio de animales cuarentenados en contexto de control de brote.

• Desde esa fecha hasta el actual brote no se habían notificado casos humanos en el país.

Coxiella, MO incorporado a vigilancia epidemiológica en Chile

• En 1998, Coxiella burnetti se incorporó como agente de vigilancia de laboratorio según DS Nº 158 (Notificación de enfermedades de declaración obligatoria).

• Incorporado en Reglamento para la calificación y Evaluación de los Accidentes del Trabajo y Enfermedades Profesionales (DS 109, Ministerio del Trabajo y Previsión Social).

• Desde el punto de vista de la salud humana, se puede considerar que es una infección emergente en nuestro país según datos aportados por estudio de sero-prevalencia en individuos chilenos sanos (1112) en 4 regiones (BMC Infectious diseases, 2016 (16):541).

Detección de infección por Coxiellaen animales 2014

• Datos reportados en Congreso de Medicina Veterinaria.

– Seropositividad de 19,2% en ovinos y 15,7% en bovinos en Región del BioBio• P60: Estudio serológico Fiebre Q en planteles bovinos lecheros de

comunas de Ñiquén y San Carlos, provincia de Ñuble, región de BioBio

• P61: Detección de serología fiebre Q en ovinos de comuna de San Ignacio VIII región.

• Estudios contaron con la participación del Servicio Agrícola y Ganadero (SAG).

• Muy necesario conocer datos oficiales de estudios serológicos en animales en Chile y su distribución.

Microbiología y patogenia

• Cocobacilo GN, pequeño, pleomórfico, descrito en 1937.– Contiene genes que modulan adhesión,

invasión intracelular y modulación de la actividad de la célula huésped.

• Intracelular estricto, vive en vacuolas de macrófagos y monocitos.

• Variaciones antigénicas determinadas por el LPS (varias cepas).

• Se describen dos estados o fases:– virulenta (fase I) y no virulenta (fase lI)

Enferm Infecc Microbiol Clin, 2010;28:29-32

Microbiología y patogenia

– En la célula inhibe actividad fagolisosómica y apoptosis.

– Fuera de la célula forma una pseudo-espora metabólicamente inactiva muy resistente a condiciones ambientales.

– Crece solo en células vivas incluyendo cultivos celulares.

– Las expresiones antigénicas (fase I y II) se utilizan para distinguir serológicamente los estados agudo y crónico de la enfermedad.

Enferm Infecc Microbiol Clin, 2010;28:29-32

Reservorio del MO

• Principalmente animales rumiantes como ganado bovino, ovejas, cabras y llamas, animales silvestres incluidos roedores, animales domésticos como perros y gatos y vectores (garrapatas).

• Los animales frecuentemente son asintomáticos.

• Los síntomas en rumiantes suelen estar relacionados a la fase reproductiva: abortos, endometritis, mastitis e infertilidad.

CMR, January 2017 Volume 30 Issue 1Veterinary Quarterly, 2013

Transmisión animales infectados al humano

• Principalmente por generación de aerosoles:– Deposiciones, orina, fluidos genitales, placenta o leche

• Por contacto directo– asistencia de partos, manipulación de carne,

• Exposición ambiental

– Partículas de polvo ambiental contaminado. • Riesgo hasta 5 Km del foco infectante ( 30Km)

• Inoculo pequeño para generar infección en humanos

• Transmisión persona a persona es infrecuente:• Hemoderivados

• Tejidos u órganos

• SexualCMR, January 2017 Volume 30 Issue 1Veterinary Quarterly, 2013

Excreción animal del MO y sobrevivencia en ambiente

• Excreción desde animales infectados:– En deposiciones: 8 días en ovejas, 20 días en cabras

– En la leche: 8 días en ovejas, 13 meses en ganado

• Carga de excreción elevada en tejido placentario

• Sobrevivencia en ambiente:– 7 -10 meses en lana a temperatura ambiente

– 1 mes en carne fresca

– 40 meses en leche (eliminada por pasteurización)

CMR, January 2017 Volume 30 Issue 1Veterinary Quarterly, 2013

Manifestaciones clínicas y evolución

• Depende de diversos factores:

– Estado inmunológico del huésped

– Tamaño del inoculo

– Vía de contagio

• Respuesta inmunológica y manifestaciones clínicas son comparables a otras especies de MO intracelulares.

• Manifestaciones clínicas agudas y crónicas.

Infección en humanoslo publicado

• PI: 2 a 3 semanas.

• 60% de los infectados son asintomáticos.

• Manifestaciones clínicas con amplio espectro de síntomas:

– Amplia gama de diagnósticos diferenciales.

– Confirmación etiológica es retrospectiva y basada fundamentalmente en serología.

– 5% evoluciona a infección crónica.

Microbiol Rev 30:115–190

Manifestaciones clínicaslo publicado

• Infección aguda (40%)

– Síndrome febril auto-limitado

– Neumonía

– Hepatitis

– Otras

• Infección crónica (1-5%)

– Endocarditis

– Infecciones vasculares

– Otras

• Mortalidad descrita 2,4%, mayor en infección crónica (60% o >). Enferm Infecc Microbiol Clin, 2010;28:29-32

Journal of clinical Microbiol, 1998, 1823_1834

Infección agudaSíndrome febril auto-limitado

• 20% de los casos:

– 1 – 3 semanas de duración ( 5 – 57 días).

– Fiebre alta.

– Cefalea, fatiga, mialgias.

• Mayor duración de la fiebre a mayor edad.

• 28% de casos puede haber recurrencia de la fiebre.

Enferm Infecc Microbiol Clin, 2010;28:29-32Journal of clinical Microbiol, 1998, 1823_1834

Infección agudaHepatitis

• Hepatomegalia, fiebre, elevación de transaminasas y discreta ictericia.

• En USA 61 % casos se manifiestan con hepatitis:

– FUO con granulomas hepáticos en biopsia.

– Como hallazgo en paciente con neumonía

Manifestaciones SNC

• Escasa evidencia:

– Cefalea intensa

– Meningitis a líquido claro (0,2%) y meningoencefalitis (1;3%) o ambas

• Celularidad entre 30 -130

• predominio MN

• glucosa normal y proteínas aumentadas

– Puede presentarse con coma y convulsiones.

Otras manifestaciones agudas

• Pericarditis, miocarditis• Meningo-encefalitis• Síndrome de Guillain Barré• Tiroiditis• Pancreatitis• Neuritis óptica• Anemia hemolítica

• Síndrome de fatiga crónica (20%)

• Embarazo (44 -81%):

– oligoamnios, aborto, mortinato, retardo del crecimiento o parto prematuro

Enferm Infecc Microbiol Clin, 2010;28:29-32Journal of clinical Microbiol, 1998, 1823_1834

Infección crónicaEndocarditis

• Manifestación crónica más frecuente.

• Factor de riesgo: valvulopatía, inmunodepresión, trasplante.

• Síndrome febril prolongado.

• Insuficiencia cardíaca.

• Lab: anemia, GB normal o elevado, trombocitopenia, VHS elevada, elevación de transaminasas.

• Vegetaciones a veces inaparentes en ecocardiografía TT.

Enferm Infecc Microbiol Clin, 2010;28:29-32Journal of clinical Microbiol, 1998, 1823_1834

Otras manifestaciones crónicas

• Infección de prótesis valvular• Infección secundaria de aneurismas• Osteomielitis• Hepatitis

• Probablemente relacionado a alteración de la respuesta inmune celular a Coxiella.

Enferm Infecc Microbiol Clin, 2010;28:29-32Journal of clinical Microbiol, 1998, 1823_1834

Presentación clínica diferente según área geográfica

• 1 centro hospitalario España:

– 54% neumonías

– 30% Insuficiencia renal

– 25% Sd febril sin foco y hepatitis

• Brote en Holanda:

– 62% neumonías

– Síndrome febril

– 1% hepatitis

Rev Clin Esp. 2011 May;211(5):240-4

Laboratorio• Recuento GB normales, plaquetopenia discreta,

elevación enzimas hepáticas, PCR y PCT elevadas.

• La confirmación diagnóstica es retrospectiva

– Interpretación serológica compleja

– IFA, ELISA, PCR, Test de Fijación del C• Positividad muy variable, 7 a 21 días del inicio de los síntomas

• Por lo tanto no disponibles para definir inicio de tratamiento frente a un caso sospechoso.

RECOMENDACIONES DE MANEJO CLÍNICO Y PROTOCOLO ESTUDIO DE LABORATORIOBROTE PROBABLE FIEBRE Q PROVINCIA DE OSORNO, REGION DE LOS LAGOS

Diagnóstico serológico

Infección aguda

Anticuerpos Fase II

• IgG Fase ll ≥ 200

• IgM Fase ll ≥ 50

Infección crónica

Anticuerpos Fase I

• IgG Fase I ≥ 1:800

- La serología suele detectarse positiva desde los 7 a 21 días del inicio de los síntomas.

- Gran variabilidad en la respuesta.

- Confirmación diagnóstica: Ꙟ 4 veces título de IgG Fase II (IFA) entre la fase aguda y fase de convalecencia (3 a 6 semanas).

- Anticuerpos pueden permanecer elevados por meses o años.

Evolución brote al 23 mayo 2018

252 casos sospechosos:- 37 años mediana de edad. - 74% trabajadores pecuarios.- 5% PS, 8% contacto domiciliario.- 38% casos con alguna serología (+).

Reporte breve Brote FQ. MINSAL 23 de Mayo

Los Lagos (84% casos)Los Ríos (10% casos)

Araucanía (6% casos)

Características clínicas de casos hospitalizados en Chile

• Inicio con síntomas digestivos (diarrea, dolor abdominal), fiebre elevada, cefalea, mialgias.

• Hospitalización principalmente por neumonía:

– Hallazgos radiográficos variables.

– En general con bajos requerimientos de O2

Características casos brote en Chileque lo hacen diferente a lo reportado

• Severidad: 26% de hospitalización

• Síndrome febril

• Neumonías

• Meningo-encefalitis (1)

• No hepatitis

• Transmisión persona a persona

• Hasta ahora diagnóstico indirecto: solo serologías

Diseminación geográfica9 meses de brote

Reporte breve Brote FQ. MINSAL 23 de Mayo

Para complejizar la situación…

• Envío de muestras clínicas a centro de referencia en Australia en abril 2018.

• Mayo 2018, se informa

– 26 /48 muestras clínicas (+)

• 12 con serología (+) para Coxiella

• 12 con serología (+) para Rickettsias

• 2 con serologías (+) ambos agentes

• Detección de Coxiella por PCR en tanques de leche no pasteurizada en zona afectada (U. Austral).

¿Como orientar estudio y diagnóstico en brote?

• Cuadro clínico inespecífico

• Estudio etiológico amplio para descartar causas mas frecuentes

– Considerar contexto epidemiológico, periodo del año.

• Diagnóstico de exclusión:

– Anticuerpos basales suelen no ser diagnósticos, no ayudan para definir inicio de tratamiento frente a un caso sospechoso.

– IFA, ELISA, PCR

Manejo terapéutico en casos agudos sospechosos

• Elección: Doxiciclina 100mg cada 12 horas vo por 14 días.

• Primera alternativa: Cotrimoxazol forte 1 cada 8 horas vo por 14 días.

• Segunda alternativa: Levofloxacino 750mg vo o evuna vez al día por 14-21 días.

RECOMENDACIONES DE MANEJO CLÍNICO Y PROTOCOLO ESTUDIO DE LABORATORIOBROTE PROBABLE FIEBRE Q PROVINCIA DE OSORNO, REGION DE LOS LAGOS. 25 OCTUBRE 2017

Estudios necesarios

• Identificar y caracterizar el agente causal: animales, ambiente.

• Análisis de características clínicas y de respuesta serológica de los casos hasta ahora notificados y con estudios (+)

• Magnitud del brote.

• Estudio de seroprevalencia en humanos.

• Análisis de riesgo para reducir la diseminación del agente entre los animales.

Gracias