Post on 18-Jul-2022
Dra. Gemma LlortUnidad de Consejo Genético Institut Oncològic del Vallès
CANCER HEREDITARIO GINECOLÓGICO:
INTRODUCCIÓN Y ASPECTOS CLÍNICOS
XXXIII reunión anual de la Sociedad Española de Anatomía Patológica y división Española de la Academia Internacional de Patología (SEAP-DEAIP)
Madrid, 4 de febrero 2010
Genes de Predisposición Hereditaria al Cáncer Ginecológico
CANCER DE
MAMA
CANCER DE
OVARIO
CANCER DE
ENDOMETRIO
BRCA1/2 TP53
PTEN STK11
REPARADORES ADN
CDH1
ATM,CHEK2,
BRIP1,PALB2
Cáncer de mama y ovario hereditario
Esporádico
Familiar
Hereditario75-80% 5-10%
15-20%
CAUSAS DE SUSCEPTIBILIDAD HEREDITARIA AL CÁNCER DE MAMA
BRCA1
60%
20-40%
BRCA2
TP53
10-30%
ATM
UNKNOWN PREDISPOSING GENES
PTEN
OTHER KNOWN GENES(e.g. CHK2) 7%
BRCA1
60%
20-40%
BRCA2
TP53
10-30%
ATM
UNKNOWN PREDISPOSING GENES
PTEN
OTHER KNOWN GENES(e.g. CHK2) 7%
BRCA1
BRCA2
Otros genesSINDROME DE
LYNCH2%
10-15%
20%70%
Esporádico90%
Hereditario
10%
CAUSAS DE SUSCEPTIBILIDAD HEREDITARIA AL CÁNCER DE OVARIO
Criterios de selección estudio de los genes BRCA1 y BRCA2
Independientemente de la Hª familiar si:
Mujer con CM y CO sincrónico o metacrónico.
CM < 30 a. CM bilateral < 40 a.
2 ó más familiares directos con una combinación de cualquiera de lassiguientes características de alto riesgo:
CM bilateral + otro CM >50 a
CM < 30 a.CM en el varónCM + CO
≥≥≥≥ 2 CO a cualquier edadAmbos casos diagnosticados antes de los 50 años.
3 ó más familiares directos con CM y/o CO.
≥ 3 CM + CO (59%) ≥ 3 CM (17%)
Oncoguía de consejo y asesoramiento genéticos en el cáncer hereditario. CatSalut. Junio 2006.
http://www.aatrm.net
Riesgo de neoplasia asociado a los genesBRCA1/BRCA2
Posible incremento del riesgo de otras neoplasias:
BRCA1: endometrio, cervix, pancreas, prostata (RR 1,8-2)
BRCA2: prostata (RR 7); páncreas (3.5); Melanoma, laringe, gastrico.
Ca Mama: 45- 65%
CM Contralat: 40% a 10 a.
CM : 5-10%
Ca Ovario: 11- 39% Trompas de FalopioPrimario peritoneo
(Antoniou et al, Am J Hum Genet 2003)
Lifetime risc 70 a.
BRCA1 19.6%
BRCA2 16.7%
CM > 50 a
62.9% (95% CI,50.4-75.4)CM< 40 a
Riesgo CM Contralateral a 25 añosEdad al diagnóstico del primer CM
CM contralateral en BRCA1 y BRCA2:
~Poblac
generalBRCA1 19.6%
BRCA2 16.7%
CM > 50 a
62.9% (95% CI,50.4-75.4)CM< 40 a
Riesgo CM Contralateral a 25 añosEdad al diagnóstico del primer CM
Judy E Garber, JCO 2009
BRCA1: 80-90%Fenotipo triple negativo
Basal-like (CK5/6 y microarrays DNA)
CDI alto grado
Crecimiento expansivo
Infiltración linfocítica
BRCA1 y BRCA2: fenotipos similares
CO: 84% Ca seroso (probable 24% origen en trompas)
14% endometriodesPoco frecuente borderlines
Ca tubarico y CPP: ca seroso
Con respecto al fenotipo (triple-)
20/177: 11%<50 sin hª fam: 16%<50 con hª fam: 29%>50 sin hª fam: 0>50 con hª fam: 27%
RE-, RP-, HER2-Kandel MJ(ASCO 2006)
17/72: 24%RE-, HER2-, <65 años, Ashkenazi
Foulkes WD(J Natl Cancer Inst 2003)
6/24: 25%RE-, alto grado, <45 años
Chang J. (Cancer Res 2001)
4/14: 29%RE –, alto grado< 35 años
Lidereau R. (Cancer Res 2000)
Prevalencia BRCA1
Fenotipo�CM TN< 50 a
�CM TN ≥ 50 A + Hª FAMILIAR
Riesgo de neoplasia asociado a los genesBRCA1/BRCA2
ARBRE RAMONA IZQUIERDO
41a: CDI GIII RE 40% RP 10% pT1cpN046a: Ca Medular Atípico, pT1cNx. Triple NegativoMetástasis hepáticas y pulmonares 1/08
Marzo 2009: ADK Colon DescendientepT4bpN2 M1.
BRCA1: c.3600del11 (exón 11)
50%
50% 50%50%
Estudio directo
Familiares 1º
CribadoIndividualizar.FCC
Portadoras mutación BRCA1 o BRCA2
Cribado Quimioprevención Cirugías Reductoras de Riesgo
PREVENCION PRIMARIA y SECUNDARIA
Recomendaciones para el Seguimiento de IndividuosPortadores de Mutación en los genes BRCA1 y BRCA2
�Autoexploración mamaria mensual.
�Exploración clínica cada 6-12 m. a partir de los 25-35 a.
�Mamografia anual a partir de los 25-35 años.
�Ecografía Transvaginal y Ca 125 cada 6-12 m. a p. 25-35 a.
(Burke et al, JAMA,1997; Eisinger et al, 1998)
Resultados del screening con Mamografía en BRCA1/2
Alta tasa de detección CM
40-78% T > 1 cm20-56% N+
Scheuer et al,J Clin Oncol 2002.
Brekelmans et al. , J Clin Oncol 2001.
Tilanus-Linthorst M et al.Int J Cancer,2002
Baja sensibilidad:� Edad joven� Densidad Mamaria alta � Crecimiento Expansivo� Patobiología de tm BRCA
Alta tasa de CMde Intervalo
35-50%
Tabla 2: Estudios comparativos de Resonancia Magnética Mamaria con Mamografía.
-80-68-323. 4 o 5Hagen et al, 2007
86%88%82%88%97%37%Global
-100989499594 o 5Sardanelli et al, 2007
731007910091333, 4 o 5Lehman et al, 2007
911009310098254 o 5Lehman et al, 2005
-10075100-04 o 5Hartman et al, 2004
9710097100100334 o 5Trecate et al, 2006
80909577100360,3,4 o 5Warner et al, 2004
-100918699434 o 5Warner et al, 2001
7794817793400,3,4 o 5Leach et al, 2005
-89907195400,3,4 o 5Kriege et al, 2004
9693979197324 o 5Kuhl et al,2005
Especificidad MRI y
Mamografía
%
Sensibilidad MRI y Mamografía
%
Especificidad MRI
%
Sensibilidad MRI
%
Especificidad Mamografía
%
Sensibilidad Mamografía
%
Definición de resultado positivo
BI-RADS score
Referencia
BI-RADS: Breast Imaging Reporting and Data System; 0= indeterminado; 1= negativo; 2= hallazgo benigno; 3= seguimiento a corto plazo; 4= sospechoso de malignidad, se recomienda biopsia; 5= muy sospechoso de malignidad.
MRI: Resonancia magnética mamaria.
Recomendaciones para el Seguimiento de IndividuosPortadores de Mutación en los genes BRCA1 y BRCA2
�Autoexploración mamaria mensual.
�Exploración clínica cada 6-12 m. a partir de los 25-35 a.
�Mamografia anual a partir de los 25-35 años.
�Resonancia Magnética Mamaria anual a partir dels 25 anys.
�Ecografía Transvaginal y Ca 125 cada 6-12 m. a p. 25-35 a.
�Oncoguia del consell i assessorament genètics en el càncer hereditari. www.aatrm.net. Juny 2006
�NCCN Practice Guidelines in Oncology, v.1_2008�American Cancer Society, 2007�Familial breast cancer: The classification and care of women at risk of familial breast cancer in primary,
secondary and tertiary care. www.nice.org.uk/guidance/cg41
¿Es efectivo el cribado para el cáncer de ovariohereditario?
� No evidencia de que el cribado con ECOTV y Ca 125 permitan
un diagnostico precoz y una reducción de la mortalidad por
cáncer de ovario.
� El cribado del CO con ECO y Ca 125 es:
Ineficiente (Falsos +, y gran nº de visitas)
Ineficaz (estadio avanzado al diagnóstico del CO)
(Al Oei et al, Br J Ca, 2006 ; Surveillance of women at high risk for Hereditary Ovarian Cancer is inefficient.).
Reducción 50%del riesgo de CM enBRCA1 y BRCA2
Salpingo-Ooforectomía Bilateral Profiláctica en BRCA+
Rebbeck et al. ,2002
Kauff et al. 2002
Eisen et al, 2005
Kramer et al, 2005
Domchek,2006
Finch, 2006
Reducción 96% riesgode Ca Ginecológicoen BRCA1 y BRCA2
72% Reducción riesgo CMen BRCA2 (HR=0.28; 0.08-0.92)
10-24% RE+ BRCA165-80% RE+ BRCA2
85% Reducción riesgo COen BRCA1 (HR=0.15; 0.04-0.56)
(Kauff et al, J Clin Oncol 2008)
Reducción de la Mortalidad global y específica por cáncer
Salpingo-Ooforectomía Bilateral Profiláctica en BRCA+
La Salpingo-Ooforectomia Bilateral es la estrategia más efectiva para reducir el riesgode cáncer de Ovario y reducir la mortalidaden mujeres portadores de mutación en los
genes BRCA1 y BRCA2.
(Hogg et al. J Clin Oncol 22:1315-1327,2004)(Domchek SM et al. The Lancet Oncol 2006)
Edad optima
THS ?
Riesgo de Ca Peritoneo4.3% a 20 años
Alta aceptación.Baja Morbilidad (4%)
Protocolo quirúrgico
Protocol AP
Ca. Ocult2-17%
Salpingo-Ooforectomía Bilateral Profiláctica en BRCA+
Reducción RiesgoCM > 90%
¿Impacto en la Mortalidad?
(Hartmann et al, N Engl J Med 1999)
(Meijers-Heijboer et al, N Engl J Med 2001)
(Rebbeck et al, J Clin Oncol 2004)
• Alta prevalencia lesiones premalignas
• Resultat estètic
• Morbilitat associada
• Calitat de vida
• Impacte psicològic
Mastectomia Profilàctica en BRCA1 y BRCA2
Riesgo de CM después de MP continua bajo despues de un largo Seguimiento
Sd de Lynch o Cancer ColorectalHereditario No Poliposis
30% metacrónicos osincrònicos
�Edad joven al diagnóstico (CCR 45 a vs 65 a)
�Herencia Autosómica Dominante
�Penetrancia incompleta
70% Colon Derecho
Características clínicas y Anatomo-Patológicas asociadas al Síndrome de Lynch
70%♂ 80%♀ 40-60%
El CCHNP se asocia con mutaciones en uno de los Genes Reparadores del ADN
ChrChr 22
ChrChr 33 ChrChr 77
MSH2
PMS1
MLH1
PMS2
MSH6 7%
90%
�Tumores poco diferenciados
�Infiltración linfocitària intra y peritumoral�Mucinosos y con cels en anillo de sello
MLH1+
MSH2+
MLH1-
MSH2-
MSH6+
PMS2+
MSH6-
PMS2-
Fenotipo RER+ > 90%
*12% CCR esporàdics, gastric i endometri.
Características clínicas y Anatomo-Patológicas asociadas al Síndrome de Lynch
Ca Ginecológico y Síndrome de Lynch II
Ca Endometrio:2º tm más frecuente (MSH6)
30-60% lifetime risc
86% ADK endometrioides
Pronóstico: No diferencias
Ca Ovario:12% lifetime risc
Un 20% de CO son sincrónicos con CE
25% Ca seroso
No diferencias supervivencia respecto ca esporádico
Edad media dx= 48 a.
CCR
6575 85 LC 70? ?
51 CFT
40
CEC
43
CCR
41
27 24 33 22 21 16 30 25
Criterios de Amsterdam IIRegla 3-2-1-0
Gastroenterology,1999
3. ≥3 afectos por CCR o tumor asociado.Uno es FPG de los otros dos.
2. Al menos 2 generaciones sucesivas
1. Al menos un diagnostico antes de los 50
0. Exclusión de FAP.
Los tumores han de ser confirmados con informes anatomopatológicos.
Criterios de Bethesda revisados
1. Cáncer colorrectal diagnosticado antes de los 50 años
2. Presencia de cáncer colorrectal sincrónico o metacrónico, u otro tumor a asociado a CCHNP,
independientemente de la edad
3. Cáncer colorrectal con histologíab de tumor con IMS-alta diagnosticado antes de 60 años c
4. Cáncer colorrectal diagnosticado en uno o más familiares de primer grado con un tumor
asociado a CCHNP, uno de los cánceres diagnosticados antes de los 50
5. Individuo con cáncer colorrectal en 2 o más familiares de primer o segundo grado con un tumor
asociado a CCHNP, independientemente de la edad
a Tumores asociados a CCHNP: colorrectal, endometrial, estómago, ovario, páncreas, uréter y pelvis renal, tracto biliar, cerebral (glioblastoma),
adenomas sebáceos y queratoacantomas, y tumores del intestino delgado.
b Presencia de linfocitos infiltrantes de tumor, reacción Crohn-like, diferenciación mucinosa/anillo de sello, o medul.
c No consenso sobre la inclusión de límite de edad en el criterio 3; los participantes votaron mantener edad inferior a 60 años en las guías.
-
Criteris Amsterdam
IHQ
IHQ+
Banc ADN
CCR Familiar
TipusX?
IMS-IMS+
Anàlisis gensreparadors indicats
MLH1(-)
BRAF
V600E
MSH2(-)MSH6(-)PMS2(-)
RER
Banc ADN
IMS-IMS+
RER
Criteris Bethesda
MLH1(-)MSH2(-)MSH6(-)PMS2(-)
+
IHQ+
IHQ
-
BRAFV600E
Anàlisi gens
reparadors indicats
Algoritmo pacientes visitados en la Unidad de Consejo Genético
Diagnòstico clínico y genético del Sd de Lynch
Criterios de Bethesda
15-30% MMR+
Criterios de Amsterdam I i II
55% MMR+
CCR no seleccionado: 2,1%MMR+EC no seleccionado: 1,8% MMR+
Berends, 2003; Lu ,2007; Hampel,2005; Ollikainen,2005; Goodfellow,2003
CCR < 50: 5-9% MMR+EC < 50 a: 5-9% MMR+
100 EC < 50 a. 9% MMR+: 7 MSH2+, 1 MLH1+,1MSH6+
Ca endometrio y CCHNP
Edad y Hª familiar: Baja sensibilidad para detectar CCHNP
Incrementar la (P) de asociación con CCHNP:
*Morfología tumoral (linfocitos infiltrantes de tumor)*Topografía (segmento inferior útero)*Presencia sincrónica de un ca celulas claras ovario.
K Garg, J Clin Pathol 2009
Dx Molecular CCHNP
Sd de Lynch
D. 77 a. 75d. 53 a.
CCR
56 A. ADK SIGMA pT2pN0
60 A. CDI GII pT1cpN0 RE80% RP50% HER2 -
61 A. ADK SEROSO ENDOMETRIO IA
27
62 a
3233
85 a
RER+
3635
Estudio directo
Familiares 1º
CribadoIndividualizar.FCC
VNVP VN?
IHQ :MSH2-MSH6-
GEN MSH2: c.1511-1G>A
ENFERMEDAD METODO SCREENING
EDAD INICIO FRECUENCIA
CCR*
FCC
20-25 a.
c/ 1-2 a.
Endometrio y ovarios
ECO TV+CA 125
± ASPIRADO END.
30-35 a.
anual
Gástrico**
FGS
30-35 a.
1-2 a.
Ca. Urotelial**
ECO+ Citologia orina
30 a.
1-2 a.
*En pacientes dx y tratados de CCR, se recomienda un seguimiento ANUAL con endoscopia del Colon y/o
Recto remanentes.
**Sólo si hay antecedentes familiares de estas neoplasias
***Si Sd Muir-Torre, revisiones cutáneas (adenomas-carcinomas sebáceos)
(Lynch HT et al. 2003)
Seguimiento clínico del CCHNP o Sd de Lynch
Carcinogénesis acelerada en CCHNP
Epitelionormal
Epitelio hiperproliferativoFocos de criptas aberrantes
Adenomapequeño
Adenomagrande
Cáncer decolon
CCR ESPORÁDICO: 5 a 10 años
CCHNP : 1 - 3 años
PFC: Iniciación Tumoral Acelerada
APC
HNPCC: Progresión Tumoral Acelerada
Reduce 62% Incidencia CCR
Reduce 65% Mortalidad CCR
Cirurgia Profilàctica en Síndrome de Lynch
�HSOB profiláctica eficaz para reducir incidencia de Ca Ginecològic
�No diferencias significativas en la Mortalidad total por cáncer
D. 77 a. 75d. 53 a.
CCR
56 A. ADK SIGMA pT2pN0
60 A. CDI GII pT1cpN0 RE80% RP50% HER2 -
61 A. ADK SEROSO ENDOMETRIO IA
27
62 a
3233
85 a
RER+IHQ :MSH2-MSH6-GEN MSH2: c.1511-1G>A
3635
Estudio directo
Familiares 1º
CribadoIndividualizar.FCC
VNVP VN?
Diagnóstico Genético Preimplantacional
Just when I knew all of life’s answers,They changed all the questions!!
Gracias
D. 77 a. 75d. 69 a.
Ca Gastric
63 56 A. Adenoma tubular 2009
FGS 2009: N
Histerectomia x Hiperplàsia atípica
40 A. CCR DRET
ADK MUCINOS+OOFOREC BILAT
50 A. ADK ENDOMETRIOIDE
1 QUERATOACANTOMA
27
58 a
6865 A
2
25-30 A
56 a
FCC 2009 (34 A): ADK IN SITU PTE FCC
32 34
d. 30 a.
CCR?
d. 37 a.
Tm Ginecológico
30 33
40 a 54 a
53 A. CM
53 A. Ca ENDOMETRIO
30 A. CM
32
?FCC+FGS 09: N
ECOTV Tm ovarica
Tm Krukenbert.
Capsula endosc, TAC TA, FGS,FCC y PET N.
-
Criteris Amsterdam
IHQ
IHQ+
Banc ADN
CCR Familiar
TipusX?
IMS-IMS+
Anàlisis gensreparadors indicats
MLH1(-)
BRAF
V600E
MSH2(-)MSH6(-)PMS2(-)
RER
Banc ADN
IMS-IMS+
RER
Criteris Bethesda
MLH1(-)MSH2(-)MSH6(-)PMS2(-)
+
IHQ+
IHQ
-
BRAFV600E
Anàlisi gens
reparadors indicats
Logaritme pacients visitats a la Unitat Consell Genètic