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INSUFICIENCIA CARDIACAVol. 6, N 3, 2011
131 S Navarrete Hurtado y col.
Cardiotoxicidad por quimioterapia
1 Cardiologa-epidemiologa. Servicio de Cardiologa. Hospital de San Jos. Fundacin Universitaria de Ciencias de la Salud.Hospital de la Polica Nacional. Mdicos Asociados. Bogot, Colombia.Presidente del Comit de Falla Cardaca, Trasplante e Hipertensin Pulmonar de la Sociedad Colombiana de Cardiologa. Bogot, Colombia.2 Residentes de Medicina Interna, III ao de la Fundacin Universitaria de Ciencias de la Salud. Bogot, Colombia.
Institucin y departamento en el que ue realizado el trabajo. Servicio de Cardiologa. Hospital de San Jos. Bogot. Colombia.
Correspondencia: Soln Navarrete Hurtado, MDCarrera 19#8-32 Departamento de Cardiologa. Bogot. Colombia.E-mail:solon.navarrete@gmail.comTel.: 57- 1-2440416Mvil: 57-3153357070
Recibido: 04/01/2011Aceptado:25/07/2011
Cardiotoxicidad por quimioterapia
Un enoque prctico para el clnicoSoln Navarrete Hurtado1, Ana Mara Castellanos Meja2, Andrea Chaparro Sanabria2
ARTICULO DE REVISION
ISSN 1850-1044 2011 Silver Horse
Disponible en http://www.insufcienciacardiaca.org
Insuf Card 2011; (Vol 6) 3:131-143
Resumen
La cardiotoxicidad es un eecto adverso conocido de la quimioterapia. Este eecto puede maniestarse de diversas
maneras que van desde una elevacin transitoria de la tensin arterial, bradicardia, hipotensin o arritmias, hasta
una insuciencia cardaca no reversible. Existen dierentes actores de riesgo asociados a las complicaciones
cardiovasculares; entre ellos: la dosis acumulada, el total de la dosis administrada en un ciclo o en un da, la velo-cidad de administracin, la edad, el sexo, antecedentes de radiacin mediastinal, combinacin con otros rmacos
cardiotxicos y desrdenes de electrolitos. El eecto potencial de estas complicaciones debe ser previsto antes deiniciar el tratamiento con quimioterapia. El monitoreo de los eventos cardacos debe ser cercano y deben utilizarse
los dierentes mtodos diseados y aceptados para ello (ecocardiograma, ventriculograa radioisotpica, biomarca-
dores cardacos). El manejo es principalmente sintomtico; sin embargo, la piedra angular en el tratamiento sigue
siendo la prevencin a travs de la creacin de nuevas molculas con acciones similares, pero con menor depsito
en el miocito, modicaciones en el esquema de administracin y la introduccin de rmacos que intereran di-
rectamente con la accin cardiotxica de los medicamentos usados para la quimioterapia.
Insuf Card 2011; (Vol 6) 3:131-143
Palabras clave: Quimioterapia - Cardiotoxicidad - Disuncin ventricular - Arritmia - Hipertensin arterial -
Hipotensin arterial
SummaryCardiotoxicity due to chemotherapyA practical approach for clinicians
Cardio toxicity is a common adverse eect o chemotherapy. This can be maniested through dierent ways, rom
the transitory elevation o blood pressure, bradycardia, hypotension, arrhythmias; to a non reversible cardiac
insufciency. Dierent risk actors exist associated with cardiovascular complications, due to: accumulate doses,
total administrated doses on a cycle or day, dose administration time, patient age, sex, mediastinal antecedents,
and disorder in the electrolytes. Eects due to these complications should be studied and analyzed beore starting
chemotherapy. This analysis should be careully studied with the designed methods such as: echocardiograms,
isotopic ventriculography, and cardiac biomarkers. This receives a symptomatic management, and prevention is
the key to prevent cardio toxicity development.
Keywords: Chemotherapy - Cardiotoxicity - Ventricular dysunction - Arrhythmias - Hypertension - Hypotension
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Cardiotoxicidad por quimioterapia
Resumo
Cardiotoxicidade por quimioterapiaUma abordagem prtica para o mdico
A cardiotoxicidade um eeito colateral conhecido da quimioterapia. Isso pode se maniestar de vrias ormas que
vo desde um aumento transitrio da presso arterial, bradicardia, hipotenso, arritmias ou insufcincia cardaca
no reversvel. Existem vrios atores de risco associados a complicaes cardiovasculares, incluindo a dose cu-mulativa, a dose total em um ciclo ou em um dia, a taxa de administrao, idade,sexo, histria de radioterapia do
mediastino, combinado com outros cardiotxicos drogas e distrbios eletrolticos, entre outros. O eeito potencial
dessas complicaes devem ser antecipadas antes de iniciar a gesto de quimioterapia. Monitoramento de eventos
cardacos devem ser prximos e devem ser usados dierentes mtodos concebidos e aprovados para essa fnalidade
(ecocardiografa, ventriculografa radioisotpica, biomarcadores cardacos). Gesto amplamente sintomtica, no
entanto, a base do tratamento continua sendo a preveno atravs da criao de novas molculas com ao semel-
hante, mas com menos espao de armazenamento no micito, mudanas no regime de gesto ela introduo de drogas
intererem diretamente com a ao cardiotxicos de drogas usadas para a quimioterapia.
Palavras-chave: Quimioterapia - Cardiotoxicidade - Disuno ventricular - Arritmias - Hipertenso arterial -
Hipotenso arterial
Introduccin
Con el advenimiento de nuevas terapias para el manejo
de las neoplasias se ha logrado un gran impacto en la
sobrevida de los pacientes con cncer, convirtiendo a esta
enermedad, en muchos casos, en una patologa crnica,
tal como la diabetes o la hipertensin. Y a su vez, estosavances han generado otros problemas asociados a los
eectos adversos de los rmacos utilizados1.
Las complicaciones cardiovasculares son un eecto
ampliamente conocido de la quimioterapia desde 1967,
cuando se reportaron los primeros casos de alla cardaca
en nios con leucemia que reciban altas dosis de antraci-
clinas2. La cardiotoxicidad se dene segn The National
Cancer Institute3 como la toxicidad que aecta al cora-zn. Sin embargo, este concepto es muy simple y puede
tener muchas interpretaciones por lo que quizs una de las
ms completas y tiles es la propuesta por los grupos de
investigacin y supervisin del trastuzumab (anticuerpo
monoclonal humanizado IgG1 contra el receptor 2 del
actor de crecimiento epidrmico humano -HER2-) los
cuales consideran que existe toxicidad cardiovascular si se
cumple uno o ms de los siguientes criterios (Figura 1)4:1- Cardiomiopata con disminucin de la raccin de
eyeccin.
2- Presencia de sntomas de alla cardaca.
3- Presencia de signos de alla cardaca.
4- Disminucin de menos del 5% de la raccin de
eyeccin basal o raccin de eyeccin del ventrculo
izquierdo (FEVI) menor al 55% con sntomas.5- Disminucin de ms del 10% de la raccin de eyeccin
basal o FEVI menor al 55% sin sntomas.
Los eventos cardiovasculares secundarios al tratamiento on-
colgico pueden ocurrir das o semanas despus del manejoo algunas veces meses o aos, luego de terminada la qui-
mioterapia, por lo cual pueden abarcar un amplio espectro
de maniestaciones que incluyen: aumento transitorio de las
ciras tensionales, arritmias, isquemia miocrdica, insu-
ciencia cardaca, vasculopata peririca y pericardiopata.
Muchas veces estas maniestaciones son conundidas con
las secuelas de los tumores, o con los sntomas asociados al
cncer como la atiga y las comorbilidades previas, ocasio-
nando que en reiteradas ocasiones sean inra-diagnosticadasy por lo tanto sub-tratadas5.
En el pasado, la cardiotoxicidad era percibida como una
complicacin muy rara y poco importante del manejo
antineoplsico. Actualmente, se sabe que las antracicli-
nas, el 5-fuorouracilo con su prodroga capecitabine y el
trastuzumab se asocian con el desarrollo de insuciencia
cardaca hasta en un 20% de los pacientes que han recibidoestos rmacos6.
En esta revisin se resumen los principales sndromes
relacionados con la toxicidad cardaca, su siopatologa
y cmo poder enocar adecuadamente cada uno con las
ayudas diagnsticas y teraputicas en la actualidad con un
enoque prctico para el clnico.
AbreviaturasFEVI: Fraccin de eyeccin del ventrculo izquierdo.RFCE: Receptor del actor de crecimiento epidrmico.RFCEV: Receptor del actor de crecimiento del endotelio vascular.HER: Receptor del actor de crecimiento epidrmico humano.EGFR: Receptor del actor de crecimiento epidrmico.ADN: Acido desoxirribonucleico.ARN: Acido ribonucleico.VI: Ventrculo izquierdo.ATP: Adenosina triosato.
GIST: Tumores del estroma gastrointestinal.5FU: 5 fuorouracilo.ECG: Electrocardiograma.AV: Aurculo-ventricular.BNP: Pptido natriurtico cerebral.HAD: Hormona antidiurtica.IAM: Inarto agudo de miocardioIECA: Inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina.EDTA: Acido etilendiaminotetractico.
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Principios bsicos de quimioterapia paraentender la cardiotoxicidad
Los primeros rmacos ecaces contra el cncer aparecieron
a principios de la dcada de 1940, cuando los marinerosde un barco se expusieron accidentalmente a la mostaza
nitrogenada. Como resultado de esto, presentaron disminu-
cin del conteo leucocitario e hipoplasia del tejido linoide.
Este hallazgo ue utilizado posteriormente por Goodman
y Gilman para tratar un hombre con linoma avanzado con
respuesta parcial; de ah en adelante, han aparecido diver-
sas molculas que intereren con la biologa de las clulas
tumorales (Figura 2)7.Para comprender adecuadamente los mecanismos de accin
de los antineoplsicos es necesario conocer cmo se desa-
rrolla el cncer y los actores que contribuyen a ello. En
primer lugar, es importante mencionar que las neoplasias
se originan de alteraciones de uno o ms genes en el orga-nismo, stas pueden ser hereditarias (que pasan de genera-
cin en generacin) o adquiridas por el dao del material
gentico. Hay dos tipos de genes responsables de la apa-ricin de tumores: los oncogenes que al mutar promueven
una prolieracin no controlada de las clulas y los genes
supresores de tumor que normalmente estn encargados de
evitar una replicacin desmedida de las clulas; por lo que
cualquier dao en stos llevara a la aparicin de cncer. La
identicacin de estas anormalidades abre una puerta para
el desarrollo de la terapia gentica en un uturo, actualmente
no existen medicaciones aprobadas para este uso8.
El cncer aparece a su vez cuando una clula en particular se
escapa de los controles habituales, generando la ormacin
de una descendencia igualmente anormal. Los actores de
crecimiento y sus receptores en la membrana son undamen-
tales para la divisin celular. Algunos genes pueden aectar
directamente este sistema, causando sobreproduccin o
sobreexpresin de estas molculas lo cual produce un es-tmulo constante para la replicacin. Existen dos amilias
de receptores importantes en la oncologa: los receptores
de estrgenos y los receptores tirosin kinasa. Los primerosson utilizados principalmente en el manejo del cncer de
mama y prstata, pero no es recuente la cardiotoxicidad, a
excepcin del tamoxieno que se ha relacionado con eventos
trombticos como se mencionar posteriormente.
El genoma humano contiene alrededor de 100 genes que
codican tirosin kinasas. Estas son una amilia de enzimas
cuya uncin es regular la divisin celular, la apoptosis y
otras mltiples unciones. Hay tres tipos de genes perte-
necientes a esta amilia que son de particular importancia
en el manejo actual del cncer: el receptor del actor decrecimiento epidrmico (RFCE), el receptor del actor de
crecimiento del endotelio vascular (RFCEV) y las tirosin
kinasas no dependientes del receptor9.
Los RFCE son una amilia que se encuentra normalmente
en las clulas epiteliales cuyos principales miembros sonel HER2, HER3, HER4 y el RFCE. Estos estn ormados
por un dominio extracelular en donde se une el actor de
crecimiento y un dominio intracelular que posee accin en-
zimtica. Una vez que se unen estas protenas a su receptor,
ste se dimeriza (ormacin de pares) y se produce la acti-
vacin bioqumica cuyo resultado nal es la prolieracin.
Se han desarrollado anticuerpos monoclonales que se unen
directamente al receptor inhibiendo la unin con el actor de
Figura 1. Denicin de cardiotoxicidad segn los criterios del Grupo de Investigacin del trastuzumab.FEVI: raccin de eyeccin del ventrculo izquierdo.
Cardiomiopatacondisminucindela
raccin de eyeccin
Disminucin5%delafraccindeeyeccinbasaloFEVI10%delafraccin
deeyeccinbasaloFEVI
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crecimiento lo que permite bloquear la prolieracin, dentro
de estas molculas se encuentra el trastuzumab utilizado en
cncer de mama y el cetuximab que tiene uso en el cncer
avanzado de colon, mama y ovario10
.Una vez que se inicia el crecimiento de la masa tumoral,
sta requiere una adecuada vascularizacin. Ello implica
que las clulas tumorales tienen que producir actores que
avorezcan la ormacin de nuevos vasos o la ramicacin
de los cercanos, proceso conocido como angiognesis. La
principal protena relacionada es FCEV, por lo cual se ha
creado el bevacizumab que es un anticuerpo capaz de blo-
quear el receptor tirosin kinasa de este actor de crecimiento
inhibiendo la angiognesis10.
Las tirosin kinasas no relacionadas con receptores son
enzimas citoplasmticas que se autoestimulan por anor-
malidades celulares, como ocurre en la leucemia mieloide
crnica en donde la traslocacin de cromosomas 9 y 22produce un gen de usin conocido como BCR-ABL que
lleva a una divisin celular no controlada. Estas enzimas
pueden ser inhibidas por drogas como el imatinib, dasatinib,
sunitinib, entre otras12.
Para que se lleve a cabo la replicacin celular es undamen-
tal el proceso de mitosis, con la duplicacin del material
gentico y la ormacin de dos clulas hijas. En este punto
es donde los citotxicos clsicos actan interrumpiendo este
proceso. Estos medicamentos se dividen en agentes alqui-
lantes, anlogos de los platinos, antimetabolitos, inhibidores
de la topoisomerasa I y II y agentes anti microtbulos13.Los agentes alquilantes ueron los primeros rmacos des-
cubiertos, como se describi previamente. El grupo alquil
resulta de la prdida de un tomo de hidrgeno en un grupo
de hidrocarbono alitico o aromtico lo cual lleva a ormar
enlaces covalentes con otros compuestos. La principal
accin es atacar el nitrgeno de la guanina en el cidodesoxirribonucleico (ADN) y el cido ribonucleico (ARN).Al encontrarse dos grupos alquil se orman enlaces que no
se pueden romper en el momento de la replicacin celular,
llevando a detener este proceso. Dentro de los principales
agentes alquilantes se encuentran la cicloosamida, la
iosamida, la dacarbazina y el clorambucil13.
Los anlogos de los platinos se desarrollaron al observar
cmo se inhiba el crecimiento bacteriano al pasar unacorriente elctrica a travs de dos electrodos de platino. La
activacin de estos medicamentos lleva a ormar puentes
cruzados con el ADN de manera similar que los agentes
alquilantes, como ejemplo se encuentra el cisplatino y el
oxaliplatino13.Los antimetabolitos ueron la segunda amilia de medica-
mentos en descubrirse. EL ADN est compuesto de miles
de subunidades denominadas nucletidos, que a su vezestn ormados por tres componentes: un grupo osato, una
pentosa y una base nitrogenada que puede ser una purina
o pirimidina. Para que estas ltimas puedan ormarse, es
undamental el cido lico como co-enzima. El proceso
metablico se inicia con la conversin a cido olnico pos-
teriormente a dihidroolato y nalmente a tetrahidroolato
por la enzima dihidroolato reductasa. El metotrexate inhibe
la ormacin de cido olnico a partir de cido lico. Otros
medicamentos como la mecartopurina o la pentostatinadetienen la ormacin de purinas. El fuorouracil, el cape-
Figura 2. Dierentes mecanismos de accin de los rmacos utilizados en la quimioterapia.
INTERVENCIONEVENTO EN CELULAS NEOPLASICAS
Mutacin gentica
Activacin del
receptor
Transduccin sealesInhibidores de la transduccin
Seales: tirosin kinasa o dependiente de receptor
Terapia gentica
Terapia endocrina e inhibidores
de la tirosin kinasa
Mitosis
Crecimiento tumoral Agentes antiangiognesis
Citotxicos
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citabine, el gemcitabine y el tegaur impiden la sntesis de
pirimidinas13.
La topoisomerasas son enzimas que ayudan en la sntesis
de ADN y mantienen su estructura, al inhibirlas se produ-
cen rupturas en las cadenas, lo que nalmente lleva a la
muerte de la clula. Las antraciclinas como doxorrubicina,
epirrubicina y mitoxantrona actan directamente sobre la to-poisomerasa II y son capaces adems de producir radicales
de oxgeno que nalmente desencadenan la apoptosis13.
Una vez que la clula tumoral ha completado el proceso
de sntesis y duplicacin del material gentico, se produce
el proceso de la mitosis el cual requiere la ormacin del
huso mittico (conjunto de microtbulos que tiene como
uncin conducir a los cromosomas durante los procesos de
reproduccin celular a cada una de las clulas hijas). Esta
estructura requiere el ensamblaje de los microtbulos, pro-
ceso que a su vez es inhibido por agentes como los taxanos(paclitaxel) o los alcaloides vinca que va llevar a detener
la mitosis13. De esta orma y para tener en mente el tipo de
medicamentos utilizados en los tratamientos oncolgicos,teniendo en cuenta su mecanismo de accin se clasican
segn la Tabla 1.
Maniestaciones clnicas de la cardiotoxicidad
Los principales agentes quimioteraputicos asociados
a complicaciones cardacas han sido las antraciclinas.
Sin embargo, otros medicamentos como cicloosamida,
iosamida, cisplatino, carmustina, busulan, mitomicina,
paclitaxel, etopsido, tenipsido, los alcaloides de vinca,
fuorouracilo, citarabina, amsacrina, asparginasa, treotoni-na, pentostatina, adems de ser mltiples modicadores de
la respuesta biolgica, pueden tambin ocasionar lesin anivel cardiovascular (Figura 3)14.
Medicamentos relacionados con alla cardaca
Las antraciclinas son un grupo de antibiticos citotxicos
que ueron inicialmente extrados del hongo Streptomyces.Son medicamentos muy eectivos contra un amplio espectrode neoplasias slidas y hematolgicas, haciendo parte de
muchos regmenes curativos15. A pesar de lo anterior, la
cardiotoxicidad sigue siendo uno de los principales elemen-
tos que limitan su utilizacin, especialmente, en altas dosis
con una presentacin que va del 4 al 36%. Los principales
actores de riesgo para desarrollar alla cardaca por estos
agentes citotxicos son la dosis acumulada (por ejemplo
dosis mayores de 550 mg/m2 de doxorrubicina), edad ma-yor a 70 aos, irradiacin temprana o simultnea, uso de
otros rmacos que lesionan al miocito como trastuzumab
o taxanos y enermedad cardaca previa16.
El trastuzumab es un anticuerpo monoclonal dirigido aldominio extracelular del receptor del HER2, el cual es
undamental para la dierenciacin y el crecimiento celular.
La amplicacin del gen HER2/neu ocurre en el 25-30%
de las pacientes con diagnstico de cncer de mama, esta
mutacin se asocia a mal pronstico17,18. Este anticuerpo
ha demostrado ser til en estudios clnicos y preclnicos
como monoterapia o como parte del manejo combinado
en pacientes con neoplasias de la glndula mamaria,
disminuyendo la recurrencia, aumentando las medianas
de sobrevida y reduciendo el tamao tumoral19,20. La in-
cidencia de cardiotoxicidad por trastuzumab vara desde
3-7% si se utiliza como agente nico o hasta 27% duranteel manejo combinado4,21. La incidencia de disuncin ven-
LUGAR DEL EFECTO FAMILIA MEDICAMENTOS
Accin en receptores decrecimiento o actores decrecimiento
-Inhibidores de receptores de estrgeno-Inhibidores de receptor de andrgenos-Inhibidores de receptores crecimiento epidrmicoinvolucrados con el crecimiento celular
-Tamoxieno, inhibidores de aromatasa, ulvestrant-Acetato de ciproterona, futamide y bicalutamide-Trastuzumab, cetuximab, lapatinib, erlotinib,ginitinib, lapatinib
Inhibicin de la angiognesis -Inhibidores del actor de crecimiento derivado de lasplaquetas y el endotelio vascular
-Inhibicin de crecimiento endotelial
-Bevacizumab
-TalidomidaAccin sobre la transduccin deseales tirosin kinasa involucradosen crecimiento
-Inhibidores de la activacin de transduccin sealespor tirosin kinasas relacionadas con prolieracincelular-Inhibicin de la va de transduccin mTor
-Imatinib, dasatinib, soraenib y sunitinib
-Everolimus y tensirolimus
Agentes que intervienen en mitosisindependientes de ase del ciclocelular
-Alquilantes
-Platinos-Antibiticos
-Busulan, mealan, carmustina, temozolamida,cicloosamida, iosamida-Cisplatino, oxaliplatino y carboplatino-Antraciclinas
Dependientes de ase del ciclocelularFase G1Fase S
Fase G2Mitosis
-Inhibe la sntesis de protenas-Inhibe la sntesis de ADN
-Inhibe la sntesis de ADN, protenas post ase S-Inhibe la ormacin de huso mittico
-L-asparaginasa-Antimetabolitos , inhibidores de la topoisomerasa I y II
- Bleomicina-Alcaloides de vinca y taxanos
Tabla 1. Clasifcacin de medicamentos quimioteraputicos segn el mecanismo de accin
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tricular izquierda en pacientes que reciben este anticuerpo
monoclonal se incrementa tambin en pacientes ancianos
con enermedad cardiovascular previa, con antecedente de
quimioterapia y radioterapia previa. Los eectos cardiovas-culares han disminuido progresivamente en los estudios
recientes dado que hay mejor monitoreo, tanto antes como
despus del tratamiento, y se evita el uso en combinacin
con antraciclinas. Por otro lado, es importante destacar que
la disuncin cardaca mediada por trastuzumab es rever-
sible al suspender la medicacin, con recuperacin casi
completa de la raccin de eyeccin en aproximadamente
1,5 aos, convirtindose en una dierencia importante con
respecto a la toxicidad mediada por antraciclinas.La cicloosamida es un medicamento perteneciente al
grupo alquilante, es decir que acta directamente en el
ADN ormando enlaces covalentes y por tanto causando
inhibicin de la replicacin celular, por lo cual se consi-
dera actualmente la piedra angular en varios esquemas de
quimioterapia. Las altas dosis de cicloosamida se han
relacionado con cardiotoxicidad aguda dentro de los 10
das de la aplicacin, especialmente cuando se combina
con otros agentes cardiotxicos22,23
. Esta medicacin se harelacionado con la aparicin de miopericarditis aguda y
complicaciones asociadas como arritmias, taponamiento
cardaco, alla cardaca, entre otras. El nico actor de riesgo
reproducible es una dosis total de ms 170-180 mg/kg por
ciclo. La incidencia es variable, pero en series de casos
publicadas se encuentra desde 11 al 22%24,25.La mitomicina es un agente alquilante que interere direc-
tamente con la estructura y uncin del ADN. Este rmaco
se ha asociado con el desarrollo de cardiomiopata con dis-
uncin del ventrculo izquierdo (VI), especialmente cuando
se administra al tiempo o despus de las antraciclinas y
depende directamente de la dosis acumulada26.
Imatinib, dasatinib y nilotinib son molculas diseadas
para el manejo de la leucemia mieloide crnica que expresa
el cromosoma Filadela, el cual codica una protena de
usin conocida como BCR-ABL (BCR: breakpoint cluster
region - ABL:Abelson), estos rmacos compiten con el
ATP (adenosina triosato) en la enzima ABL kinasa y deesta orma inhiben su accin, induciendo a muerte celular
por apoptosis, adems de tener eectos negativos en el re-
ceptor de actor de crecimiento derivados de las plaquetas
y el gen relacionado con ABL. Otras indicaciones de estas
medicaciones son la leucemia linoblstica aguda con
expresin de cromosoma Filadela, leucemia eosinolica
crnica y tumores del estroma gastrointestinal (GIST)27.
Los primeros casos de cardiotoxicidad por imatinib ueronreportados por Kerkela y colaboradores que encontraron,
en 10 pacientes que reciban tratamiento con imatinib, una
disminucin de la uncin del ventrculo izquierdo asociada
a una prdida de la masa miocrdica. Actualmente, se sabe
que la incidencia de los eectos cardiovasculares por estos
rmacos es baja, aproximndose al 0,5-1,7%, pero que no
debe ser despreciada en la poblacin aosa28-31.
Medicamentos relacionados con isquemia
Muchos agentes desarrollados para el manejo de neoplasias
se asocian a desarrollo de un sndrome coronario agudo,
por ejemplo las inusiones de cisplatino (medicamento
que interere directamente con la uncin y la estructura
del ADN), pudiendo producir dolor torcico, palpitacio-
nes y en los casos ms severos elevacin de las enzimascardacas32.
El 5 fuorouracilo (5 FU), medicamento que acta inhi-
biendo la sntesis del material gentico al ser similar a las
pirimidinas, puede tambin ocasionar un sndrome corona-
rio agudo que puede ir desde una angina inestable hasta un
inarto agudo al miocardio (IAM), lo cual es dependiente
Figura 3. Eectos cardiovasculares de los medicamentos para la quimioterapia.
Isquemia cardaca
5-Fluorouracilo
Capecitabine
Taxanos
Alcaloides Vinca
Bevacizumab
Hipertensin arterial
Bevacizumab
Trastornos del ritmo
Antraciclinas
Taxanos
Trixido de arsnico
Falla cardaca
Antraciclinas
Trastuzumab
Ciclofosfamida en altas dosis
Inhibidores de la tirosin kinasa
Mitomicina C
Hipotensin arterial
Etopsido
Alemtuzumab
Cetuxumab
Rituximab
IL2
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de la dosis y de la velocidad de administracin. Una vez
suspendida la medicacin y con el manejo anti isqumico
adecuado, suelen revertirse todos los eectos. La inciden-
cia en pacientes sin enermedad coronaria previa es del
1,1%, pero puede llegar hasta el 4,5%, cuando existe este
antecedente33.
Capecitabine, un derivado del 5 FU utilizado para el manejode cncer de colon y mama principalmente, se ha asociadoa eectos cardiotxicos que incluye angina, IAM, arritmias,
cambios electrocardiogrcos y cardiomiopata34.
Los agentes antimicrotbulos como los alcaloides de vinca
o los taxanos tambin se han asociado con el desarrollo
de angina con cambios en el electrocardiograma (ECG),
isquemia miocrdica e IAM. En ocasiones tambin, se
han asociado con la presencia de angina de Prinzmetal con
cambios reversibles, lo cual sugiere como mecanismo de
presentacin el vasoespasmo coronario35.
Por ltimo, el bevacizumab, un anticuerpo monoclonal cuya
uncin es inhibir la activacin del actor de crecimiento
derivado del endotelio, se ha asociado recientemente conel desarrollo de eventos trombticos arteriales, dentro de
ellos el IAM36.
Medicamentos relacionados con hipertensinarterial e hipotensin arterial
El principal medicamento relacionado con hipertensin
arterial severa es el bevacizumab. En muchos de los estu-
dios puede ser tan recuente como el 5%, pero muy pocas
veces se ha asociado a crisis hipertensivas de emergencia.
Otra medicacin relacionada con hipertensin es el inter-
ern ala, especialmente, en las primeras 2 a 8 horas deutilizacin37.
La hipotensin arterial, por otra parte, resulta principalmen-
te de la utilizacin de algunos agentes quimioteraputicos
como el etopsido e inusiones de anticuerpos monoclo-
nales, tambin llamada terapia blanco. Dentro de stos se
encuentra el alemtuzumab, un anticuerpo dirigido al CD52
y utilizado en el manejo de la leucemia de clulas T, cuya
inusin se asocia a reacciones de hipotensin, broncoes-
pasmo y rash durante la primera semana de la terapia.El cetuximab, un anticuerpo quimrico (humano/ratn) que
se une al receptor de crecimiento epidrmico y por lo tanto
inhibe el crecimiento de muchas neoplasias, produce en el
3% de los pacientes reacciones de hipersensibilidad severacon hipotensin asociada38.
Otros medicamentos pertenecientes a la terapia blanco que
se asocia a hipotensin severa son el rituximab, IL2 y elcido trasretinoico.
Medicamentos relacionados a arritmias
Es recuente encontrar arritmias durante el tratamiento del
cncer, stas puede abarcar un gran espectro que va desde
las bradiarritmias hasta las taquiarritmias ventriculares
y supraventriculares. Dentro de los principales rmacosresponsables del desarrollo de trastornos del ritmo estn
las antraciclinas. El primer signo de cardiomiopata por
estos antibiticos, muchas veces, es una taquicardia sinusal;no obstante, no son inrecuentes las arritmias supraven-
triculares, los cambios en el ST, cambios dinmicos de
la onda T, ectopia ventricular y en pocos casos arritmias
ventriculares39.
Los taxanos, medicamentos que acta directamente sobre
los microtbulos, tambin se han relacionado con el desa-rrollo de arritmias hasta en un 30% de los casos, especial-
mente, de bradicardia asintomtica que raramente requierela suspensin de la medicacin. Se han reportado tambin
casos de bloqueos aurculo-ventriculares (AV), bloqueo de
rama y taquicardia sinusal40.
Otros medicamentos como el trixido de arsnico, utilizado
en el manejo de la leucemia promieloctica, tambin se ha
asociado a la prolongacin del intervalo QT41.
Mecanismos de cardiotoxicidad
Lesin del miocardio
La lesin del miocardio se produce por 2 tipos de meca-
nismos: la cardiotoxicidad tipo 1 cuyo ejemplo clsico son
las antraciclinas y la cardiotoxicidad tipo 2, principalmente,producida por el trastuzumab (Figura 4).
El mecanismo por el cual las antraciclinas producen dao
cardaco es probablemente multiactorial42. La liberacin
de radicales libres, la alteracin en la homeostasis del
hierro, cambios en el calcio intracelular y disuncin mi-
tocondrial son algunos de los eectos producidos por estos
antibiticos39.
El mecanismo ms conocido es la va del dao mediadopor radicales libres. La reduccin del grupo quinona en el
anillo B de los antracclicos lleva a la ormacin de un radi-
cal de semiquinona. Este compuesto se oxida rpidamente
generando radicales superxido los cuales dan lugar a la
ormacin de perxido de hidrgeno. A su vez, este ltimo
va interaccionar con el miocardio que es muy susceptible
de dao, dado que tiene menor cantidad de superxido
dismutasa y catalasa que otros tejidos y su nica deensa
es la glutation peroxidasa que se encuentra reducida porestos medicamentos43.
La ormacin de un complejo hierro rrico con la doxo-
rrubicina va a catalizar la reaccin anterior, aumentando la
generacin de radicales libres y a su vez stos van a contri-buir en la conversin de hierro erroso a rrico, lo cual no
es ms que un crculo vicioso que va llevar a la destruccin
de las membranas mitocondriales, nucleares, la membrana
celular y del retculo endoplsmico. El dao de este ltimoproduce descenso del calcio intracelular, produciendo por
lo tanto disminucin de la contractibilidad44.
Las citoquinas proinfamatorias tambin se han relacio-
nado con los eectos cardiovasculares de las antraciclinas,
dado que stas inducen la liberacin de histamina, actor
de necrosis tumoral ala e interleucina 2. Estas protenas
inducen cardiomiopata dilatada adems de disuncin betaadrenrgica45.
Por otro lado, la toxicidad cardaca por trastuzumab no es
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del todo entendida. Inicialmente, se consideraba que estaba
relacionada con el uso de antraciclinas, pero existen pacien-
tes que nunca recibieron manejo con estos antibiticos y
desarrollaron signos de alla cardaca46. Las complicaciones
cardacas por estos anticuerpos monoclonales a dierencias
de las antraciclinas, no ocurren por el medicamento en s,sino por el bloqueo de las vas de reparacin celular que
ocurren al inhibir al receptor HER2, llevando nalmente a
acelerar el proceso de muerte de los miocitos y disminuirla recuperacin uncional47.
Otros medicamentos, como los inhibidores de la tirosin
kinasa, no producen cardiotoxicidad por los mecanis-
mos previamente descriptos, sino que se han asociado a
disuncin mitocondrial. Los cardiomiocitos presentanaltas demandas de ATP, por lo cual son susceptibles a
cualquier disuncin de la mitocondria. Las principales
alteraciones que se han encontrado en estos organelos
son la prdida del potencial de membrana, liberacin
de citocromo c y disminucin importante de los niveles
de ATP, lo que nalmente conlleva a la muerte de los
miocitos. El mecanismo es complejo, pero se inicia con
la generacin de protenas no plegadas que estimulan larespuesta de estrs del retculo endoplsmico, activan-do 2 vas distintas de transduccin de seales: PERK y
IRE1 cuyo resultado nal ser la activacin de la muerte
celular programada48.
Alteraciones de la coagulacin
El cncer, como es sabido desde los primeros reportes del
doctor Trosseau en 1865, es un estado de hipercoagulabi-
lidad y el riesgo de presentar eventos est en relacin con
el estadio de la enermedad, las comorbilidades y con el
tratamiento utilizado49.
La quimioterapia tiene eectos directos en el sistema de
coagulacin, avoreciendo la trombosis y el tromboem-
bolismo, y como consecuencia eventos cardiovasculares e
isquemia cerebrovascular.
Los medicamentos como la talidomida, la lenidomida y el
bevacizumab, los cuales inhiben la angiognesis, se han
asociado a eventos trombticos. El mecanismo exacto no es
conocido, pero se ha asociado a dao directo del endotelio
especialmente de las uniones de las clulas y dao de la capa
intimal, activando la cascada de coagulacin50,51
.Otros medicamentos como los platinos tienen eectos
directos en la agregacin de las plaquetas, acilitando la
ormacin de tromboxano y activando la va del cido
araquidnico dentro de stas52.
Hipertensin arterial
Los principales medicamentos asociados a hipertensin
arterial, como se describi previamente, son bevacizumab,
soraenib y sunitinib. El mecanismo asociado por el que se
produce la hipertensin no es del todo entendido, pero se
considera que al inhibir el actor de crecimiento derivado
del endotelio disminuye la sntesis de xido ntrico en lasarteriolas y otros vasos de resistencia, lo cual provoca va-
soconstriccin e hipertensin arterial53.
Principales actores de riesgo para lacardiotoxicidad inducida por quimioterapia y
su valoracin
La valoracin del riesgo cardiovascular en los pacientes quevan a ser llevados a quimioterapia debe ser realizada previo
al inicio de sta, con el n de realizar las modicaciones
necesarias. Para ello, es importante valorar el esquema de
antineoplsicos que recibir el paciente, las dosis de los
Figura 4. Mecanismos por los que los medicamentos utilizados para la quimioterapia producen lesin cardiovascular.
CARDIOTOXICIDAD TIPO 1 CARDIOTOXICIDAD TIPO 2 CARDIOTOXICIDADTIROSIN KINASA
DROGADROGA
DROGA
Altera potencial de lamitocondria
No produccin ATP
Muerte celular
Inhibe reparacin celular
CardiomiopataCardiomiocito
ANTRACICLINAS TRASTUZUMAB IMATINIB
Injuria celular
Radicales libres
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Cardiotoxicidad por quimioterapia
rmacos a utilizar, las medidas de prevencin utilizadas,
adems de actores individuales como edad, sexo, antece-
dentes amiliares y personales de enermedad cardaca, sin
olvidar algunas herramientas como el examen sico que
orientara al clnico sobre el riesgo del paciente37,42,54. Con el
n de evaluar el riesgo, podra utilizarse la lista de chequeo
que se enuncia en la Tabla 2.La cardiotoxicidad puede aparecer a cualquier edad, sin
embargo, a mayor edad la probabilidad de presentar com-plicaciones tambin asciende55. Las mujeres tienen mayor
riesgo de presentar eventos cardiovasculares con el uso de
quimioterapia, a pesar de que los hombres tienen mayor
posibilidad de desarrollar aterosclerosis, lo cual debe ser
tenido en cuenta por los onclogos, cardilogos o mdicos
que valoren a estos pacientes55.
A su vez, a mayor dosis acumulativa tambin mayor riesgode desarrollar toxicidad y la velocidad de aplicacin, ejem-
plo claro de esto se da con el uso de antraciclinas como la
doxorrubicina por encima de 450 mg/m2, la daunorrubicina
en dosis superiores a 900 mg/m2 y la epirrubicina mayor de935 mg/m2. No debe ser tampoco olvidado que la radiotera-
pia mediastinal concomitante con la quimioterapia acilita
la aparicin de complicaciones cardiovasculares5.
De un estudio realizado de riesgo cardiovascular en pacien-tes con cncer que iban a recibir manejo con inhibidores
de la tirosin kinasa, se encontr que el 9,3% de los pa-
cientes presentaba historia de enermedad cardiovascular.
Adems, muchos de los pacientes presentaban actores de
riesgo como hipertensin arterial (48,8%), diabetes mellitus
(22%) o hipertrigliceridemia (12,8%), lo cual revela que la
enermedad cardiovascular es recuente y subestimada en
los pacientes con cncer; por lo que debe ser indagado en elmomento de considerar cualquier esquema de manejo57.
Diagnstico y deteccin temprana
A medida que aparecen ms agentes antineoplsicos, crece
el inters sobre la deteccin temprana de los eectos txicos,
entre ellos la cardiotoxicidad tanto temprana como en lossobrevivientes del cncer56. La mayora de los mtodos
diagnsticos han sido evaluados con las antraciclinas y el
trastuzumab.
Existen dos mtodos no invasivos que se han utilizado en
la prctica oncolgica para evaluar las complicacionescardacas relacionadas con el uso de antineoplsicos: la
ecocardiograa y la ventriculograa con radionclidos.
El ecocardiograma es una tcnica de ultrasonograa con la
cual se logra evaluar en tiempo real muchas condiciones,dentro de las que se encuentran la movilidad global del
miocardio (disuncin sistlica y diastlica), derrames pe-
ricrdicos, alteraciones valvulares y cuanticar la raccin
de eyeccin, siendo recomendado por varias asociaciones
americanas comoAmerican College o Cardiology,Ame-
rican Heart Association yAmerican Society o Echocar-
diography para monitorizar pacientes que se encuentran
en tratamiento con antracclicos58-60. Aunque la raccin
de eyeccin aportada por el ecocardiograma Doppler es
muy utilizada, es de recordar que no es un parmetro muy
sensible para detectar alteraciones tempranas en la uncin
miocrdica, y ahora se reconoce que los ndices diastlicos
representan un signo temprano de la disuncin del VI en
pacientes con cncer, por lo que la evaluacin del patrn
del fujo diastlico mitral, el ndice E/A (velocidad proto-
diastlica/telediastlica), el tiempo de desaceleracin dela onda E, el tiempo de relajacin isovolumtrica, pueden
servir para detectar cambios diastlicos del ventrculo iz-
quierdo. El Doppler tisular del anillo mitral lateral del VI
tiene un reconocido papel pronstico y, en combinacin con
el Doppler pulsado del llenado de la vlvula mitral, sumi-
nistra una inormacin adecuada acerca de las presiones de
llenado del ventrculo izquierdo60.La principal desventaja es que es observador dependiente; y
en el caso de los pacientes con neoplasias, las alteraciones
en la pared torcica secundarias a manejo quirrgico o ra-
dioterapia o simplemente las complicaciones por el tumorcomo derrames pleurales o compromiso de la pared, pueden
aectar la ventana de observacin y por tanto cambiar los
resultados obtenidos61,62.
La ventriculograa por radionclidos es un testuncional demedicina nuclear que se realiza con la aplicacin de eritroci-
tos marcados con un radiomarcardor que posteriormente se
visualiza en la cmara gamma, permitiendo evaluar la uncin
sistlica y diastlica; pero no es posible obtener inormacin
sobre las estructuras cardacas. Esta prueba es vlida y ha
sido utilizada en varios estudios, dado que es reproducible
sin ser dependiente del operador, su principal desventaja es
la radiacin a la cual se somete el paciente62-64.
A su vez han aparecido estudios con marcadores cardacos
Tabla 2. Lista de chequeo que se debe realizar para evaluar lospacientes que van a recibir o se encuentran en quimioterapia
Lista de chequeo para la evaluacin de los factores riesgo paradesarrollar cardiotoxicidad
Factor de riesgoInicio de la quimioterapia a edades tempranas o enmayores de 70 aos
SI NO
Sexo emenino SI NO
Esquema de quimioterapia que requiere aplicacinrpida de los medicamentos
SI NO
Recibi irradiacin mediastinal SI NO
Tiene antecedentes de enermedad cardiovascular SI NO
Trastornos hidroelectrolticos:HipocalcemiaHipomagnesemiaHipokalemia
SI NO
Dosis acumulativa que excede los siguientes lmites deestas medicaciones:Daunorrubicina 550-800 mg/m2
Doxorrubicina 400-550 mg/m2
Epirrubicina 900-1000 mg/m2
Mitoxantrona 100-140 mg/m2
SI NO
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Cardiotoxicidad por quimioterapia
para detectar tempranamente la toxicidad, como son la
troponina y el pptido natriurtico.
Las troponinas son protenas cardacas cuya uncin es la
de regular la interaccin de la actina y la miosina durante la
contraccin del miocardio. La deteccin se realiza mediante
anticuerpos monoclonales que detectan las isoormas de
troponina I y troponina T, es una prueba muy especca dedao cardaco, marcador especco y sensible para la detec-
cin de isquemia miocrdica. Su elevacin se ha inormadocomo predictor de morbilidad cardaca subclnica y clnica,
en pacientes con antraciclinas65-67. Por estos hallazgos se
considera que la troponina puede ser un marcador temprano
de dao cardaco.
El pptido natriurtico atrial cumple varias unciones sio-
lgicas como disminuir la tensin arterial, y tiene eecto
diurtico y natriurtico. Se considera actualmente como
marcador de pronstico y respuesta al tratamiento en la allacardaca aguda y crnica, pero an son pocos los estudios
que han indicado su utilidad en el manejo de los pacientes
con cncer. Su valor puede tener lugar cuando la alla car-daca es an clnicamente inaparente. Sin embargo, nuevos
estudios debern conrmar la sensibilidad y la especicidad
de este parmetro.
El estndar de oro para detectar la cardiotoxicidad por
quimioterapia sigue siendo la biopsia endomiocrdica68.
Los principales hallazgos son la prdida de miobrillas,
la presencia de vacuolas, la alteracin de las lneas Z y la
brosis69. Existe una relacin positiva entre los cambios
observados y la dosis acumulada, especialmente de antra-
ciclinas.
Monitoreo, prevencin y tratamiento
En mayo del 2010 por parte del grupo europeo de oncolo-
ga60, se publicaron las guas de prctica clnica acerca de
cardiotoxicidad de agentes quimioteraputicos y radiotera-
pia, haciendo las siguientes recomendaciones:
Evaluacin cardiovascular de pacientesantes del tratamiento de medicamentosantineoplsicos
- Todos los pacientes sometidos a quimioterapia deben
tener una evaluacin clnica cuidadosa donde se evalenlos actores de riesgo cardiovascular o las comorbilida-
des [A].
- Recomiendan la monitorizacin recuente de signosvitales durante la inusin de los agentes quimiotera-
puticos, en particular con 5-FU o paclitaxel [A].
- El ECG y la evaluacin clnica cardiovascular son
tiles para la deteccin de signos de cardiomiopata,
trastornos de la conduccin, valoracin del intervalo
QT, previo al inicio de quimioteraputicos en especial
con el uso de antraciclinas, paclitaxel o inhibidores de
tirosin kinasa [B].
- El ecocardiograma Doppler se debe solicitar para evaluar
la uncin cardaca en pacientes sometidos a la terapia
con antraciclinas, en particular ante la presencia deactores de riesgo cardiovascular como lo son edad >60
aos, enermedad cardiovascular previa e irradiacin del
mediastino anterior y en pacientes sometidos a terapia
con trastuzumab, en particular en pacientes previamente
tratados con antraciclinas [A].
- La raccin de acortamiento de ventrculo izquierdo yla raccin de eyeccin del ventrculo izquierdo son los
ndices ms comunes para la evaluacin de la uncin
cardaca antes de iniciar el tratamiento oncolgico: unaFEVI
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terapia con antraciclinas [III, B].
- Durante el seguimiento de variables ecocardiogrcas,
los patrones del Doppler pulsado del tracto de entrada del
ventrculo izquierdo y el Doppler tisular del anillo mitral
deberan ser evaluados para detectar signos de disuncin
ventricular izquierda que se pueden presentar antes de la
disminucin de la raccin de eyeccin.- El control peridico (cada 12 semanas) de la uncin car-
daca es sugerido tambin a los pacientes que recibieronanticuerpos monoclonales, sobre todo si previamente
haban sido tratados con antraciclinas [III, A].
- La evaluacin de la uncin cardaca se recomienda 4
y 10 aos despus del tratamiento con antraciclinas en
pacientes que ueron tratados 15 aos, pero con dosis acumulativa
de doxorubicina de> 240 mg/m2 o epirubicina >360 mg/m2 [III, B].
- La reduccin de la FEVI
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y desventajas. Ya existe una gua de prctica internacional
para el monitoreo y prevencin, la cual se debe en la me-
dida cumplir estrictamente. Pero hay que recordar que la
piedra angular del tratamiento es la prevencin; para ello
se han diseado nuevas molculas como el dezrazone el
cual quela el hierro e inhibe los eectos cardiovasculares
de las antraciclinas. En caso de presentarse complicacionescardiovasculares, el manejo es sintomtico siguiendo los
lineamiento internacionales.
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