Causas de sobrecarga de hierro

Hemocromatosis hereditarias

ASOCIADA AL GEN HFE No asociadas al gen HFE

H juvenil (Cromosoma 1q), H asociada receptor transferrina 2 o ferroportina 1.

Sobrecargas de hierro secundarias

Enfermedades hematológicas

Talasemia mayor, A. sideroblásticas, a.

hemolíticas crónicas, a, aplásicas… Sobrecarga parenteral de hierro: transfusiones de

hemoconcentrados, hierro iv, hemodiálisis, Enfermedades hepáticas crónicas

Hepatitis B y C, enfermedad hepática

alcohólica, EHNA, PCT

Miscelánea Hemocromatosis neonatal, Atransferrinemia, Aceruloplasminemia

Epidemiología

Enfermedad genética más frecuente en Occidente Portadores 10% Prevalencia de HH: 1/200-400 europeos

caucásicos Europa:

Norte: 80-90% C282Y-C282Y Cuenca mediterránea: 50-70% C282Y-C282Y

España: 16 hospitales. Grupo de la HH de la AEEH

Mayoría asintomáticos 40 – 50 años 10 ♂: 1♀

C282Y H63D %

+/+

-/+

-/-

-/-

-/+

-/-

83,3%

5%

5%

Genotipo gen HFE

Clínica

Afectación orgánica irreversible

Sobrecarga férrica con síntomas incipientes

Sobrecarga férrica leve (2-5 g) y sin síntomas

Predisposición genética

Clínica MAYORÍA:

ASINTOMÁTICOS Síntomas inespecíficos: astenia, artralgias…

Hepática Hepatomegalia, 30 – 50% hipertransaminasemia,

Cirrosis Hepatocarcinoma (x 20-200) Potenciación hepatopatía alcohólica

Endocrino Diabetes mellitus. Célula beta. 40% Hipogonadismo. Pérdida líbido, impotencia, osteopenia Hipotiroidismo

Clínica

Cutánea: (70%) hiperpigmentación

Cardíaca (30%) Miocardiopatía:

Arritmias auriculares y ventriculares Insuficiencia cardíaca

Articular (20-30%) Artropatía de 2ª y 3ª articulación MCF

Clínica

Susceptibilidad a infecciones V. vulnificus L. monocytogenes Y. enterocolitica y pseudotuberculosis

Aumento neoplasias extrahepáticas ?

Diagnóstico

1. Pruebas serológicas: Índice Saturación Transferrina

Manifestación fenotípica más temprana, +S IST > 45% en ♂ y IST > 40% en ♀ IST > 50%: S: 0.92, E:0.93, VPP 0.86

Ferritina Depósitos de hierro Menos S que IST, No Específica Valores > 300 ηg/ml en ♂ y > 200 ηg/ml en ♀ En HH confirmada, Si > 1000 ηg/ml: fibrosis hepática

AlcoholismoReactante de fase aguda:Hepatitis virales, EHNA,

Neoplasias, artritis reumatoide

Diagnóstico

Flebotomía cuantitativa

Depósitos de hierro: ♀: 750 mg ♂: 1000 mg

1 Flebotomía: 200-250 mg de hierro Si no HH anemia tras 4-5 flebotomías

Evaluación de sobrecarga de Fe por RMN

Clark PR, et al. Magn Reson Med. 2003;49:572-575. Imagen T. St. Pierre

Imagen R2 de un hígado con sobrecarga de Fe sobreimpuesta en una imagen en T2.Áreas brillantes = alto contenido de Fe; áreas oscuras= baja concentración Fe

Sintomático Asintomático Familiares 1º grado

IST en ayunas + ferritina

IST <45% y ferritina Ø

IST >45% y ferritina elevada

PARAR Genotipo

C282Y/C282YC282Y/H63D Heterocigoto C282Y

o no C282Y

< 40 años, ferritina <1000 y GOT/GPT N

> 40 años y/o ferritina >1000

o GOT/GPT elevadas

Biopsia hepática para CHHe histopatología

Flebotomía terapeutica

Excluir otras enfermedades hepáticas o hematológicas

± biopsia hepática

+±

1. Enfermedad hepática no explicada con alteración de marcadores hierro séricos2. DM – 2 con

• Hepatomegalia• Hipertransaminasemia• Enfermedad cardíaca• Disfunción sexual precoz

3. Artropatía atípica, cardiopatía o disfunción sexual en ♂ precoces

1. Alteración de marcadores de hierro sérico en analítica rutina2. Hallazgo casual de hipertransaminasemia inexplicada/ atenuación hepática en TC

AASLD, Hepatology 2001; 33:1321

Tratamiento

La deplección hierro ANTES de cirrosis/miocardiopatía o diabetes reduce la morbimortalidad

MEJORA

Malestar y fatigaHiperpigmentación

HipertransaminasemiaDolor abdominal

Requerimientos insulinaDisfunción cardíaca

HepatomegaliaRiesgo 1ª HDA x VE

NO MEJORA

ArtropatíaDiabetes ID

Hipogonadismo/impotenciaCirrosis

Riesgo HCC (30%)

Tratamiento

Flebotomías 500 mL = 200 – 250 mg hierro semanales Determinar Hb antes de cada flebotomía (caída

Hto no > 20% inicial) Determinar ferritina cada 10-12 flebotomías Interrumpir cuando ferritina < 50 ηg/mL. Si ferritina

< 25 ηg/mL: deficiencia de hierro Mantenimiento: ferritina 25 -50 ηg/mL

¿En asintomáticos, a qué edad comenzar?

Tratamiento

Si contraindicación: Anemia, ICC grave hipoproteinemia:

Desferroxiamina 20-40 mg/kg/d sc o im Extraen 10-20 mg/día

Dieta: evitar suplementos vitamina C y alimentos ricos en hierro

Tto de la ICC, cirrosis y/o diabetes Tto de ↓ líbido-cambios sexuales 2º Cirrosis hepática avanzada: THO

QUELANTES

DESFERROXIAMINA, Desferal® Específico, no tóxico. Es necesaria su administración ev o sc para

sobrecarga de hierro. Se une al Fe permitiendo su eliminación por orina o

bilis. 50 mg/kg/día. RAM: dolor abdominal, diarrea, vómitos,

hipotensión, anafilaxia, NEUROTOXICIDAD.

Br J Haematol. 2003;123(5):952-953

Deferoxamine: único Tto de sobrecarga de Fe trasfusional en USA

Deferoxamine Primera línea : Tto sobrecarga de Fe Reduce comorbilidad, y la sobrecarga de Fe fatal Tto “gold-standard”

Problemas Infusión lenta sq en 5-7 noches /semana Reacciones locales y dolor Alto grado no adherencia Costo aprox. $2000-4000 USD/mes

QUELANTES

Deferasirox, Exjade® 20-30 mg/kg/día. RAM similares a desferal.

Blood. 2010;114:Abstract 1514.

48 pctes con hemocromatosis Dosis progresiva de Exjade 6 meses de seguimiento

Conclusión: Es efectivo para disminuir la sobrecarga de hierro en estos pacientes.

Blood. 2010;114:Abstract 1514.

BLOOD, 1 JANUARY 2007 VOLUME 109Deferiprona: Ferriprox®

Pronóstico

Sin tto, la supervivencia 5 años: 18% 10 años: 6%

Si tratamiento antes de cirrosis , diabetes o miocardiopatía

Niederau C, Fischer R, Sonnenberg A. Survival and causes if death in cirrhotic and noncirrhotic patients with primary

hemochromatosis. N Engl J Med. 1985;313:1256-1262.

“Más vale prevenir…”En la hemocromatosis…

GRACIAS

FLEBOTOMIA

Frecuencia no establecida, se recomienda una vez por semana.

Pacientes con Hb < 11 pueden tener síntomas de hipovolemia.

Hasta cuando?Hemoglobina: 10-12 g/dL con VCM <80.Saturación de transferrina 10 – %, Capacidad total de saturación >300 Ferritina 5 a 10 ng/mL (microg/L).

No requiere corregir anemia

Transfusion 2001; 41:819.

Ferritina <50 ng/mL (microg/L) Saturación de Transferrina <50%.

Gastroenterology 1999; 116:193

Mantención: cada 2-4 meses

GRACIAS

T½, Agent Route hours Schedule Clearance Toxicity

Deferoxamine Slow 0.5 8 - 24 hours Renal Infusion site rxns, (Novartis) infusion 5 - 7 days and allergic rxns,

per week hepatic ocular, auditory

Deferiprone Oral 2 - 3 3 daily Renal Nausea/vomiting,(Apotex) arthropathy,

neutropenia,agranulocytosis, liver fibrosis (?)

ICL670

Deferasirox Oral 12 - 16 1 daily Hepato- Transient nausea, (Novartis) biliary diarrhea, rash

Agentes quelantes de Fe aprovados o en desarrollo