APLICACIÓN CLÍNICA DE LAS CÉLULAS

MADRE (ESTAMINALES)

Dr. Juan Antonio Flores JiménezMédico Adscrito Hospital Civil “Dr. Juan I. Menchaca”

Hematología-Medicina Interna-Trasplantes

jafloresmd@gmail.comwww.bmtt.com.mx

BIOÉTICA

El ser humano tiene

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CÉLULAS MADRE

• Célula troncal o madre:– 2 propiedades:– Autoregeneración – Diferenciación

CÉLULAS MADRE: Potencia

• TOTIPOTECIALES +++: pocas divisiones post-fertilización

• PLURIPOTENCIALES ++: 7-10 días post-fertilización de la masa interna del blastocisto.

• MULTIPOTENCIALES +: 10-14 días post-fertilización

Célula madre

• Célula capaz de multiplicarse sin diferenciarse• Puede generar células especializadas• Se clasifica en embrionaria y no embrionaria• Están presentes en pequeña cantidad en el

organismo• No se dividen en forma espontánea, excepto

en tejidos de rápido recambio celular• La célula madre más inmadura es la

totipotencial

Células madre

• La capacidad de regeneración en los humanos esta mayormente limitada a la cicatrización.

• En la mayor parte de los tejidos del cuerpo existen células madre en estado no proliferativo.

Características

• Célula totipotente: puede formar cualquier tejido y hasta un individuo completo

• Célula pluripotente: puede producir la mayor parte de los tejidos de un organismo

• Célula multipotente: pueden generar celulas especializadas concretas. Están presentes en individuos adultos.

Células embrionarias

• Célula totipotencial• Célula pluripotencial

Células madre adultas

• Células hematopoyéticas– Médula ósea– Sangre periférica– Cordón umbilical

• Piel• Otros tejidos

Relación y desarrollo

Fuentes de células madre

• Células embrionarias: blastocisto preimplantación, 7-10 días.

• Células madre adultas: casi en todos los tejidos, permanecen durante la vida. Mantenimiento y reparación.

• Células pluripotenciales inducidas: a través de reprogramación celular.

Reprogramación celular

CELULAS MADRE DEL ESTROMA

PLURIPOTENCIALIDAD

• 1. Plasticidad, pueden ser manipuladas para revertirlas a un estado más embrionario.

• 2. Una célula sanguínea o piel podría ser convertida a pluripotencial para reparación neuronal.

• 3. Células personalizadas para trasplante.

Modelos animales preclínicos • Se han evaluado células embrionarias (CE) en

diversos escenarios:1. Retinopatía: CE intraoculares en ratones ciegos con

amaurosis de Leber y CE para fotoreceptores. 2. Parkinson: CE dopaminérgicas se transplantan en

modelos murinos con mejoría de los deficits motores.3. Huntington: CE neurona GABA de los ganglios basales

con mejoría de la sustancia nigra.4. Lesión medular: CE olidendrocitos 7 días después del

trauma inducido en ratas. Con datos de remielinización y recuperación motora discreta.

Modelos animales preclínicos

• 5. Infarto y falla cardíaca: bajo investigación. • 6. Diabetes mellitus tipo 1: CE beta-productoras de

insulina. • 7. Anemia de células falciformes

Estudios en Humanos

• 2015, estudio Fase 1/2 CE humanas para retinopatía, seguridad y tolerancia en:– Degeneración macular – Distrofía macular Stargardt’s

• Recibieron inmunosupresores• Mejoría en 10/18 pacientes• Anemia

Estudios preclínicos usando células pluripotenciales inducidas

• Ventajas: evitar1. Rechazo inmunológico2. Aspectos éticos por manejo de embriones.

Dos modelos muy estudiados:Parkinson Hemofilia A

Células hematopoyéticas

Las células progenitoras hematopoyéticas no sólo son útiles en enfermedades de la sangre o médula ósea

CELULAS HEMATOPROGENITORAS

• Aplicación clínica

Trasplante de células hematopoyéticasTerapia celular y regenerativaModelos de enfermedad celular

Células madre

• Tejido sanguíneo• Hueso y cartílago• Músculo cardíaco• Músculo esquelético• Piel• Hígado• Pulmón• Riñón• Tejido nervioso

Actualmente se investiga su uso para regenerar múltiples tejidos

Posibles indicaciones

• Isquemia cerebral (adultos y niños)

• Enfermedad de Parkinson

• Esclerosis múltiple

• Lesiones del cordón espinal

• Esclerosis lateral amiotrófica

• Osteoartrosis

• DM

• Fibrosis pulmonar

• Cirrosis hepática

• Cardiopatía isquémica, etc

Posibles riesgos

1. Integración al tejido: como se va a involucrar en el tejido circundante.

2. Oncogénesis: la células trasplantadas son capaces de formar tumor, ej. teratomas, risgo de mutagénesis, genes c-Myc con potencial oncogénico.

3. Diferenciación directa: es decir que lleguen al estadio de maduración requerido.

4. Uniformidad y consistencia: del producto celular.

•

Trasplante alogénico

Trasplante autólogo

• N= 50 pacientes• Trasplante autólogo• Movilización: Ciclofosfamida + G-CSF (2 g/m2)• Condicionamiento: Ciclofosfamida + Globulina antitimocito• Seguimiento: Media de 29 meses (6 meses-7.5 años)

Esclerosis sistémica

• Estudios menores con potencial mejoría a nivel pulmonar y cutáneo.

• Registro europeo (EBMT): 50 % de sobrevida libre de la enfermedad a 5 años. Sobrevida global del 70% a 7 años.

• Tres estudios controlados aleatorizados disponibles:

– SCOT– ASTIS– ASSIST

Diabetes mellitus tipo 1

• Resultado del ataque autoinmunitario mediado por células, dirigido contra las células pancreáticas productoras de insulina.

• Una mayor reserva de células beta, se asocia a menores complicaciones micro y macrovasculares.

• Noviembre 2003-Julio 2006

• Primer prospectivo de autotrasplante en humanos con DM1

Trasplante autólogo en diabetes mellitus tipo 1

• Pacientes con diagnóstico reciente de DM tipo 1• Sometidos a trasplante autólogo de células hematopoyéticas• Evaluación de la eficacia del tratamiento

Régimen de acondicionamiento

Cy 1.5 gr/m2/day

Mesna 300 mg/m2/day

Filgrastim10 mcg/kg/day

CD 34 collection

Cy 500 mg/m2/day

Fludarabine 30 mg/m2/day

Cell infusion

Una nueva ciencia

Células tallo de CU autólogas para el tratamiento de niños con parálisis cerebral

• Se ha demostrado migración y anidación de CPH de CU al cerebro en trasplantes por enfermedades metabólicas (Enf. de Hurler) que tenían afectación cerebral.

Universidad de Duke.

Parálisis cerebral infantil

N = 18 Pacientes• Estudio de fase 1• Administración intratecal de células madre adultas• Evaluación de seguridad y eficacia preliminar• 6 meses de seguimiento

Osteoartritis de rodilla

Autismo

CONSIDERACIONES ÉTICAS

• 1998, primer derivación de célula embrionaria y germinal.

• Fuente: disrupción del blastocisto producto de una fertilización in vitro.

• Pluripotenciales inducidas (iPS): menos controversia ética al no derivar del blastocisto o tejido embrionario.

1. La preocupación respecto a la colocación de las células en tejidos altamente intolerantes a factores de crecimiento aberrantes, tales como el sistema nervioso central y el corazón.

2. Definir la integridad genética de las células manipuladas puede ser extremadamente difícil, aunque puede se podría resolver a través de tecnologías genómicas emergentes.

3. Si las células tienen potencial oncogénico es difícil de definir ya que los cánceres establecidos incluso pueden ser difíciles hacerlos crecer in vitro o ensayos in vivo.

4. Definir el potencial de integración al tejido y hacerlo funcional, los modelos animales tienen una capacidad limitada para predecir eventos en los seres humanos

… lado pesimista

• La medicina regenerativa se encuentra en pleno crecimiento y puede producir grandes expectativas y emociones anticipadas.

• Esto brinda esperanza y entusiasmo para aplicaciones futuras, pero que finalmente puede no ser real.

• Podemos ser cautelosamente optimistas pero realistas acerca del uso clínico que esto puede traer, sin permitir que esto exceda a la ciencia de los estudios clínicos controlados.

La seguridad del paciente es y siempre

será una prioridad

Conclusiones

El uso racional y ético de las células madre o

troncales es indispensable.

La terapia con células han llegado para

quedarse y su uso en investigación y

tratamiento médicos cada vez será más común.

El ser humano debe aspirar a vivir mejor y

quizás por más tiempo.