CLIMATERIOCLIMATERIO

CLINICA DEL SOLCLINICA DEL SOL

20122012

ROMÁN CHINELLATOROMÁN CHINELLATO

CLIMATERIO1- DEFINICIONES1- DEFINICIONES

2- HORMONAS2- HORMONAS

3- CLINICA3- CLINICA

4- TRATAMIENTOS4- TRATAMIENTOS

CLIMATERIO¿Es lo mismo climaterio que

menopausia?

¿Qué es falla ovárica prematura?

¿Hasta cuando se habla de Perimenopusia?

¿Cómo están las gonadotrofinas en la perimenopausia?

Los estrógenos, ¿están siempre disminuidos?

¿Cuál es la primera modificación hormonal que aparece?

¿Sirve la FSH como marcador de la transición menopáusica?

¿Toda genitorragia en la perimenopáusica es

anormal?

¿Siempre hay que indicar TRH?

¿En que momento indicar TRH?

¿Existen otros tratamientos?

¿Qué dice la evidencia?

CLIMATERIO

DEFINICIONESDEFINICIONES

CLIMATERIODEFINICIONES

CLIMATERIO:Etapa en la vida de la mujer en que se produce la transición

entre la fase reproductiva y la no reproductiva.

Fase de la vida de la mujer en la que aparecen una gran cantidad de cambios, algunos secundarios a la deprivación estrogénica, pero otros debidos a factores psicológicos, sociales y culturales.

CLIMATERIODEFINICIONES

Menopausia: cese permanente de la

menstruación, debido a la pérdida de la actividad

folicular ovárica, e indica el final de la capacidad

reproductiva. La atribución de menopausia se hace a

posteriori, después de doce meses de amenorrea que

no sean por embarazo, lactancia, u otros factores. Acontece alrededor de los

50 años

Menopausia Precoz o Falla Ovárica Prematura:

cuando ocurre antes de los 40 años.

Menopausia temprana cuando ocurre entre los 40 y

los 45 años.

Menopausia tardía: luego de los 55 años

CLIMATERIODEFINICIONES

PERIMENOPAUSIA:

Etapa que precede a la Etapa que precede a la menopausia y que se menopausia y que se extiende hasta un año extiende hasta un año después de la FUM. después de la FUM. Puede durar hasta 7 Puede durar hasta 7

años.años.

POSTMENOPAUSIA:

Comprende el período que Comprende el período que transcurre luego del año transcurre luego del año

de la FUMde la FUM

CLIMATERIODEFINICIONES

CLIMATERIO

HORMONASHORMONAS

Biosintesis esteroidea suprarrenal

CLIMATERIOHORMONAS

REPASO DEL CICLO SEXUAL

• GnRH: sintetizada en el NÚCLEO ARCUATO del hipotálamo y liberada a la circulación portal en la EMINENCIA MEDIA.– La norepinefrina estimula su secreción.– La dopamina, serotonina y endorfinas la inhiben.

• FSH y LH: son sintetizadas en los GONADOTROPOS de la hipófisis y secretadas en forma pulsátil. Estimulan al ovario para producir A, E y P, que a su vez ejercen sobre él un efecto que puede ser estimulatorio o inhibitorio.

• La FSH además es regulada por tres péptidos de origen gonadal: activina, inhibina y folistatina.

CLIMATERIOHORMONAS

REPASO DEL CICLO SEXUAL

Las células de la granulosa, teca y estroma del ovario tienen la capacidad biosintética para producir androstenediona, testosterona, progesterona, estrona y estradiol.

Sin embargo, la función esteroidogénica depende de la interrelación entre las células de la teca y la granulosa, a lo cual se le conoce como “teoría de las dos células y dos hormonas:

LH } TECA } Androstenediona

FSH } GRANULOSA } aromatización de A a Estradiol Cuando los E alcanzan un cierto nivel inducen el PICO DE LH

que produce la OVULACION. Luego el ciclo es regulado por la P, hasta la atresia del cuerpo lúteo, comienza la MENSTRUACION y se reanuda el ciclo.

CLIMATERIO Y HORMONASREPASO DEL CICLO SEXUAL

CLIMATERIOHORMONAS

REPASO DEL CICLO SEXUAL

FSH:

Realiza el reclutamiento y crecimiento de folículos ováricos al igual que la selección del folículo

dominante.

LH:

Induce la ruptura folicular y sostiene el cuerpo luteo.

Estradiol y Progesterona:

Son producidos por los folículos y el cuerpo luteo, cuya secreción es gonadotrofino-dependiente.

Transitan por la sangre unidos a proteínas transportadoras (SHBG).

Regulan la secreción de GnRH, FSH y LH

CLIMATERIO HORMONAS

VALORES HORMONALES DE REFERENCIA

MUJER ETAPA REPRODUCTIVA

FoliculoEstimulante (FSH)--------- Día 3------ 3-20 mIU/ml

Luteinizante (LH)--------------------- Día 3------ < 7 mIU/ml

Estradiol (E2)-------------------------- Día 3------ 25-75 pg/ml

Progesterona---------------------------Día 3------ < 1.5 ng/ml

Progesterona---------------------------DÍA 21---- + de 5 ng/ml

Polactina---------------------------------Día 3------- < 24 ng/ml

CLIMATERIO HORMONAS

FSH > 40 mUI/ml: Aumenta ya en PreM, gradual. Llega a su nivel máximo en 1 a 3 años de la FUM (mas rápido en MQ).

LH > 25 mUI/ml: También aumenta gradualmente, llega a 3 veces su valor. Provoca estimulación del intersticio ovárico, aumentando andrógenos (tetosterona), que luego originan estrogenos.

Relación FSH/LH > 1

CLIMATERIO HORMONAS

INHIBINAS

Péptidos con responsabilidad en el control de las modificaciones endócrinas del ovario I. A Mayor concentración: fase folicular tardía y fase lúteasintetizado por folículos preovulatorio dominante y cuerpo amarillo

I. B Mayor concentración en fase folicular tempranaSintetizado por folículos preantrales

CLIMATERIO HORMONAS

El primer evento que marca el comienzo de la perimenopausia es

la disminución de la Inhibina B en la primera fase del ciclo.

Ésta disminución de Inhibina elevará FSH y aparecerán las

alteraciones del ciclo sexual.

El aumento de FSH favorece el crecimiento folicular acelerado: fase de

hiperestrogenismo en la perimenopausia con aumento de la

frecuencia de miomas, hiperplasia endometrial, pólipos endometriales

y endometriosis.

CLIMATERIO HORMONAS

FSH como marcador de la transición MP

¿SIRVE?

Variaciones individualesVariaciones individuales

Predice pobremente la FUM: marcador indirectoPredice pobremente la FUM: marcador indirecto

No nos da mayor información acerca de la reserva ovárica.No nos da mayor información acerca de la reserva ovárica.

CLIMATERIO HORMONAS

RESERVA OVÁRICA

Los siguientes parámetros indican descenso de la reserva ovárica:

FSH día 3 > 15 UI/l

INHIBINA B día 3 < 45 pg/ml

ESTRADIOL día 3 > 80 pg/ml

FSH/LH día 3 3.6

Si no es posible dosar Inhibina B (indicador mas sensible), realizar

Test de ¨ Desafío del Clomifeno ¨ : día 10 del ciclo FSH 26

UI/l indica reserva ovárica disminuída.

CLIMATERIO HORMONAS

Hormona antimullerianaEs considerada un factor inhibitorio de la iniciación del desarrollo folicular

Producida por el folículo antral y estadios tempranos.

Mas representativo del pool de folículos primordiales en relación a otros

marcadores ováricos.

Podría constituir marcador sensible del comienzo de la transición MP.

CLIMATERIO HORMONAS

¿Cual es la fuente de estrógenos en la postmenopausia?¿Cual es la fuente de estrógenos en la postmenopausia?

Aromatización extragonadal:Aromatización extragonadal:

+ Tejido adiposo+ Tejido adiposo

+ Piel+ Piel

+ Hígado+ Hígado

+ Cerebro+ Cerebro

Esta conversión periférica involucra la conversión de Androstenediona Esta conversión periférica involucra la conversión de Androstenediona

a estrona.a estrona.

Obesas: > probabilidad de desarrollar hiperplasia y cáncer de Obesas: > probabilidad de desarrollar hiperplasia y cáncer de

Endometrio.Endometrio.

CLIMATERIO HORMONAS

Estrógenos en la postmenopausia:

E1(ESTRONA): 15-80 pg/ml. Proviene 80% de la androstenediona

adrenal y 20% del ovario.

E2 (ESTRADIOL): < de 20 pg/ml. Proviene de la estrona y de la

testosterona ovárica.

Relación E2/E1: < 1

E3 (ESTRIOL): 3-11pg/ml

CLIMATERIO HORMONAS

Andrógenos en la postmenopausia

Androstenediona: 0.8 ng/ml. Proviene 80% de la adrenal y 20%

del ovario. (en la prem: la relación es 50% y 50%)

Testosterona: 250 pg/ml. Proviene principalmente del ovario. (premenopausica: 25% ovario, 25% adrenal y 50% por conversión periférica)

SDHEA: Disminuye con la edad.

CLIMATERIO

CLINICA

CLIMATERIOCLINICA

Alteraciones en el ciclo menstrual. Disminución de la fertilidad Inestabilidad vasomotora (oleadas de calor y sudoración) Síntomas psicológicos (ansiedad, depresión e irritabilidad) Dispareunia y prurito vulvar Atrofia de la piel Alteraciones urinarias como urgencia y cistitis. Anmesia Osteoposis

CLIMATERIOCLINICA

Alteraciones del ciclo menstrual en la perimenopausia

Los trastornos del ciclo en la perimenopausia constituyen un frecuente motivo de consulta

Deben controlarse y estudiarse SIEMPRE que persistan en el tiempo

La anticoncepción hormonal no está contraindicada

Alteraciones del ciclo menstrual en la perimenopausia

CAUSAS

SSISTEMICA (hipotiroidismo, IR, cirrosis)

EEMBARAZO (aborto. Ectopico, trofoblasto, restos, etc)

FFISIOLOGICA DE LA PERIMENOPAUSIAISIOLOGICA DE LA PERIMENOPAUSIA

AANATOMICO (pólipos endometrial o cervical, miomas)

LLESION MALIGNA (hiperp, Ca endometrio, ovario estro, cervix)

IINFECCIONES (cervicitis, endometritis)

CCOAGULOPATIA (vw, def. Protrombina, def fac, alt plaq)

OOTRAS (cuerpo extraño, traumatismo)

Alteraciones del ciclo menstrual en la perimenopausia

FISIOLOGICAFISIOLOGICA

DE LA DE LA

PERIMENOPAUSIAPERIMENOPAUSIA

Alteraciones del ciclo menstrual en la perimenopausia

En cada ciclo hay un menor número de folículos que inicia su crecimiento. Poco a poco el "pool" de folículos residuales es agotado.

La producción de estradiol y progesterona declina, incluso en presencia de ciclos ovulatorios.

Los estrógenos favorecen la multiplicación de las células de la granulosa y de los receptores para FSH, como hay menos estrógenos, hay menos receptores y por ende los andrógenos (inducidos por LH) no son aromatizados, aumentando su concentración en el líquido folicular, determinando la atresia del folículo, a veces sin lograr su completa maduración.

Con frecuencia se desarrollan varios folículos que son incapaces de producir una concentración suficiente de estrógenos para inducir un pico de LH, pero si cantidad suficiente de E para que la secreción de LH se mantenga normal.

Alteraciones del ciclo menstrual en la perimenopausia

Al principio existe un acortamiento de los ciclos a expensas de la fase folicular, con existencia de ovulación y fase lútea normal (POLIMENORREA)

Posteriormente, los ciclos cortos alternan con ciclos más largos en los que la ovulación se retrasa (OLIGOMENORREA) y progresivamente la incidencia de ovulación disminuye hasta desaparecer (AMENORREA)

El intervalo entre el inicio de la irregularidad menstrual y la menopausia es de 6 a 7 años.

CLIMATERIO

TRATAMIENTOS

CLIMATERIO TRATAMIENTOS

HORMONOTERAPIA

CLIMATERIO TRATAMIENTOS

HORMONOTERAPIAHORMONOTERAPIA

CLASIFICACION

CLIMATERIO Y TRATAMIENTOSHORMONOTERAPIA

ESTEROIDEAS SERMs- ESTROGENOS - TAMOXIFENO- PROGESTAGENOS - RALOXIFENO- ANDROGENOS - CLOMIFENO

PROTEICASGONADOTROFINAS- LH- FSH IHNIBIDORES DE LA AROMATASA- HCG - LETROZOL

- ANASTRAZOL GnRh

- AGONISTAS- ANTAGONISTAS

CLIMATERIO TRATAMIENTOS

ESTROGENOS

• 17 BETA ESTRADIOL• ESTROGENOS CONJUGADOS EQUINOS• VALERATO DE ESTRADIOL• ESTRIOL• ESTRONA• PROMESTRIENE

VIAS:• ORAL• INTRAMUSCULAR• DERMICA• VAGINAL • NASAL

CLIMATERIO Y TRATAMIENTOS

ESTROGENOSESTROGENOS

DR DH BD UBD

ECE 1.25 0.625 0.3 0.15?

Estradiol O 4 mg 2 mg 1 mg 0.5 mg

Estradiol T 100 mcg 50 mcg 25 mcg 14 mcg

Estradiol P 4 push 2 push 1 push ½ push?

Tibolona 2.5 1.25

CLIMATERIO Y TRATAMIENTOSPROGESTAGENOSPROGESTAGENOS

CLASIFICACIÓNCLASIFICACIÓN

NATURALNATURAL

ProgesteronaProgesterona

SINTÉTICOSINTÉTICO

Derivados de Progesterona (C-21):Derivados de Progesterona (C-21):

Pregnanos (17OHP)Pregnanos (17OHP)

Norpregnanos (demetilados)Norpregnanos (demetilados)

Derivados de Testosterona (C-19):Derivados de Testosterona (C-19):

Estranos (noretisterona)Estranos (noretisterona)

Gonanos (norgestrel)Gonanos (norgestrel)

Derivado de 17a Espirolactona:Derivado de 17a Espirolactona:

DrospirenonaDrospirenona

PROGESTÁGENOSDERIVADOS DE PROGESTERONADERIVADOS DE PROGESTERONA

• Pregnanos:

– Medroxiprogesterona

– Ciproterona

– Medrogestona

– Dihidrogesterona

– Megestrol

– Clormadinona

– Trimegestona

– Dienogest

• Nor Pregnanos:

– Promegestona

– Demesterona

– Nomegestrol

PROGESTÁGENOSDERIVADOS DE TESTOSTERONADERIVADOS DE TESTOSTERONA

• Gonanos:– Norgestrel– Levonorgestrel– Desogestrel– Gestodeno– Norgestimato– Norelgestromin

• Estranos:– Noretisterona– Noretinodrel– Lynestrenol– Etinodiol

DROSPIRENONADROSPIRENONA

Derivado y análogo de EspirolactonaPotencia 8 veces mayor

ProgestágenoAnti-andrógeno

Anti-mineralo-corticoideSin actividad estrogènica?*Sin actividad androgènica

Sin actividad glucocorticoide

*en discución

CMACMA == acetato clormadinonaacetato clormadinona

CPACPA == acetato ciproteronaacetato ciproterona

DNGDNG == dienogestdienogest

DRSPDRSP == drospirenonadrospirenona

DSGDSG == desogestreldesogestrel

DYDR= dydrogesteronaDYDR= dydrogesterona

GSTGST == gestodenogestodeno

MGAMGA == acetato megestrol acetato megestrol

LNGLNG == levonorgestrellevonorgestrel

MPAMPA == acetato medroxiprogesterona acetato medroxiprogesterona

NETANETA == acetato noretindronaacetato noretindrona

TMG = trimegestonaTMG = trimegestona

Agonistas purosAgonistas purosEfectos antiandrogé-

nicos parcialesEfectos antiandrogé-

nicos parciales

Efectos androgé-nicos parciales

Efectos androgé-nicos parciales

Efectos antimineralo-corticoides parcialesEfectos antimineralo-corticoides parciales

Efectos antiestro-génicos parciales Efectos antiestro-génicos parciales

Efectos estrogé-nicos parciales Efectos estrogé-nicos parciales

Efectos glucocorticoi-deos parciales

Efectos glucocorticoi-deos parciales

ProgesteronaTMG

DYDRCPACMADNG

LNGDSGGST

LNG

NETA

MPAMGA

DRSP

“Arbol de los Gestágenos”

CLIMATERIO TRATAMIENTOS

HORMONOTERAPIA

ADMINISTRACION

CLIMATERIOTRATAMIENTOS

EN HORMONOTERAPIA, COMO TTO DEL CLIMATERIO, SE EN HORMONOTERAPIA, COMO TTO DEL CLIMATERIO, SE

ADMINISTRAN ESTROGENOS SOLO EN HISTERECTOMIZADAS, O ADMINISTRAN ESTROGENOS SOLO EN HISTERECTOMIZADAS, O

ESTROGENOS MAS PROGESTAGENOS EN PTES QUE CONSERVAN ESTROGENOS MAS PROGESTAGENOS EN PTES QUE CONSERVAN

EL UTERO O EN AQUELLAS PTES SIN UTERO PERO CON ALGUNAS EL UTERO O EN AQUELLAS PTES SIN UTERO PERO CON ALGUNAS

DE LAS SIGUIENTES SITUACIONES: DE LAS SIGUIENTES SITUACIONES:

Carcinoma de endometrio tratadoCarcinoma de endometrio tratado

Endometriosis tratadaEndometriosis tratada

HipertrigliceridemiaHipertrigliceridemia

Carcinoma endometroide de ovarioCarcinoma endometroide de ovario

Epilepsia Epilepsia

CLIMATERIOTRATAMIENTOS

DATOS A TENER EN CUENTA A LA HORA DE INDICAR TRH PRESENCIA O NO DE UTERO

TIEMPO DESDE LA MENOPAUSIA: ventana terapeutica.

EDAD DE LA PTE: es conveniente no dar TRH a ptes mayores de 60 años que nunca han recibido TRH.

DESEO DE CONSERVAR O NO EL SANGRADO MENSTRUAL

EN CADA PTE SEGUIR UN ORDEN DE PENSAMIENTO:

1- Tiene mi pte INDICACIONES de TRH.

2- Posee ella algún otro BENEFICIO con la TRH.

3- Mi pte presenta CONTRAINDICACIONES.

4- Nunca olvidar de explicar los posible RIESGOS de la TRH.

HORMONOTERAPIAEJEMPLO DE POSIBLES COMBINACIONES V.O.

PAUTA CICLICA (conserva la menstruación)PAUTA CICLICA (conserva la menstruación) ECE 0,625/d hasta día 21 + Progesterona micronizda ECE 0,625/d hasta día 21 + Progesterona micronizda

200mg los últimos 10 días. (aprox a partir del dìa 12). 200mg los últimos 10 días. (aprox a partir del dìa 12).

PAUTA CONTINUA PAUTA CONTINUA ECE 0,625mg/d continuo + Progesterona micronizada ECE 0,625mg/d continuo + Progesterona micronizada

200mg/d los últimos 14 días del mes.200mg/d los últimos 14 días del mes.

PAUTA CONTINUA COMBINADA PAUTA CONTINUA COMBINADA ECE 0,625mg/d continuo + Progesterona micronizada ECE 0,625mg/d continuo + Progesterona micronizada

200mg/d continuo200mg/d continuo

CLIMATERIO TRATAMIENTOS

HORMONOTERAPIAHORMONOTERAPIA

EN HORMONOTERAPIA NO CONFUNDIR:

BENEFICIOS

CON INDICACIONES

RIESGOS

CON CONTRAINDICACIONES

HORMONOTERAPIABENEFICIOS DE LA THBENEFICIOS DE LA TH

Ciertos:

Control de síntomas vasomotores

Prevención de osteoporosis

Mejoría del trofismo de la piel y del tracto genitourinario

Efecto “tónico mental”

Probables:

Prevención de cáncer de colon

Prevención de la enfermedad de Alzheimer

INDICACIONES

+ Síntomas vasomotores y síntomas urogenitales

+ Osteoporosis.

HORMONOTERAPIARIESGOS DE LA TH

+ Hiperplasia de endomterio y cáncer de endometrio + Cáncer de mama

+ Enfermedad cardiovascular y tromboembolismo. + Litiasis biliar

CONTRAINDICAICONES ABSOLUTAS

+ + Hiperplasia de endometrio y cáncer de endometrio + Cáncer de mama

+ Enfermedad hepática o renal grave. + LES

+ Antec de enf. tromboembólica

+ Hemorragia genital de origen desconocido

+ Endometriosis en tto reciente (< 6 meses).

+ Enfermedades genéticas-familiares de los lípidos (para TH VO)

+ Seguimiento dificultoso o imposible.

CONTRAINDICACIONES RELATIVAS

+ Várices +Flebitis +Porfiria +Esclerosis múltiple +Cx traumatológica

CLIMATERIOTRATAMIENTOS

HORMONOTERAPIA

HOY

HORMONOTERAPIAHOYHOY

La TH mejora los síntomas climatéricos.

La testosterona puede ser de utilidad en las mujeres ooforectomizadas.

No hay bases científicas para usar terapias alternativas para las

molestias climatéricas.

El uso tópico de estrógenos normaliza la flora y reduce la atrofia

vaginal. La TH sistémica revierte la atrofia urogenital.

Los estrógenos aumentan el colágeno, la hidratación, el grosor y la

elasticidad de la piel.

HORMONOTERAPIAHOYHOY

La menopausia incrementa el riesgo de ECV. La TH tiene efectos

positivos en el sistema cardiovascular y su uso disminuiría el riesgo de

ECV.

El WHI y el HERS con el uso de ECE + AMP en pacientes de mas de

60 años sugieren un incremento de esta patología.

La TH desde el inicio de la menopausia (ventana terapeútica) podría

tener un efecto beneficioso.

HORMONOTERAPIAHOYHOY

El riesgo de TEV con el uso de TH se presenta cuando hay factores

predisponentes.

A edad mas tardía de inicio, mayor riesgo.

El uso de TH transdérmica y progestinas agonistas de progesterona

tendrían un efecto no dañino

La TH no serviría para prevenir el deterioro del sistema nervioso

central; sin embargo, hay estudios que indican que su uso desde el

inicio de la menopausia tendría mejores resultados.

HORMONOTERAPIAHOYHOY

La TH debe ser utilizada en la paciente adecuada, en el momento

adecuado, desde el inicio de la menopausia y por el tiempo

pertinente para lograr el objetivo de tratar y prevenir.

Pensar en bajas dosis (BD) y ultra bajas dosis (UBD)

Actualmente sólo existen 4 indicaciones

Síntomas vasomotores (SVM)

Síntomas urogenitales (se justifica sólo el uso local)

Osteoporosis (en prevención y/o tto)

Menopausia quirúrgica (MQ)

HORMONOTERAPIAHOYHOY

TH BAJAS DOSIS U ULTRA BAJAS DOSIS

Efectiva sobre SVM

Efectiva sobre DMO

Reducción de efectos adversos

Sin cambios sobre la densidad mamográfica

Mayores índices de amenorrea

Menor spotting

Mayor adherencia al tratamiento

BIBLIOGRAFIA

Estudio HOPE (Health Osteoporosis Progestin Estrogen Study)

Estudios CHOICE (Clinical Study on Hormone Dose Optimisation in Climateric Symptoms Evaluation)

Estudios ULTRA (Ultra Low Dose Transdermal Estradiol Replacement Assessment for Osteoporosis)

Estudios LIFT (Long term intervention on fractures with Tibolone)

Estudio ESTHER

Estudio WHI

Estdio HERS

MUCHAS GRACIASMUCHAS GRACIAS