COMPLEJIDAD DEL

CRECIMIENTO

Prof. Dr.Horacio Lejarraga

Hospital Garrahan, Buenos Aires

Congreso del centenario

sociedad argentina de pediatría

Septiembre 2011

Crecimiento

10 26

100,000,000,000,000,000,000,000,000,

Primera idea

Hospital Garrahan, 2011

El crecimiento, así como toda otra manifestación

del ser humano, es el resultado de tres factores:

el programa genético, el medioambiente y la

interacción entre ambos

MODELO GENERAL

CRECIMIENTO

Genética Medio ambiente

Hospital garrahan, 2011

Segunda idea

Aún en los problemas de etiología genética mendeliana, hay

interacción con otros genes, que es de naturaleza

multifactorial

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0 5 10 15 20

R

Normal

Coeficientes de correlación entre la estatura a distintas edades y la estatura media

parental

Acondroplasia

Edad, años

Tercera idea

La multiplicidad de factores

medioambientales que influyen sobre

la variación de la estatura entre países,

mantienen su influencia en las enfermedades genéticas

Hospital Garrahan, 2011

Alemania EEUU Francia Reino

unido

Argentina Japón

Alt

ura

(cm

)

Altura final adulta de población general, (mujeres, y de pacientes con

síndrome de turner

Gráfico preparado por lejarraga sobre datos publicados por garcía-Rudaz et al. Annals of human biology 1995, 22:533-544

Cuarta idea

Hay enfermedades con retardo

de causaunifactorial, y otras

de causa multifactorial

Hospital Garrahan, 2011

GIRLSHeight

Age, years

ACIDOSIS TUBULAR RENALACIDOSIS TUBULAR RENAL

FM

Tr

B2

M

GIRLS

Height Velocity

Age, years

ACIDOSIS TUBULAR ACIDOSIS TUBULAR RENAL(velocidadRENAL(velocidad ))

Amigdalectom ía

MF

HIPERTROFIA AMIGDALINAHIPERTROFIA AMIGDALINA

Niñas Velocidad de estatura

Age, yearsAmigdalectom ía

HIPERTROFIA AMIGDALINAHIPERTROFIA AMIGDALINA

Causas de retardo del crecimiento en la hipertrofia amigdalina

•alteraciones del sistema HC-igf-1

Hospital Garrahan, 2011

•disminución de la ingesta

•disminución de la saturación de oxígeno

Causas del retardo del

crecimiento en la

insuficiencia renal crónica

Hospital Garrahan, 2011

•Disminución de la ingesta

•Anemia

•Acidosis metabólica

•Resistencia a la insulina

•Malabsorción de calcio

•Hiperparatiroidismo

•Acumulación de metabolitos de la urea

•Alt. del metabolismo fosfocálcico

•Alt. del sistema IGF – 1

•Desnutrición

Quinta idea

El crecimiento no es un proceso ni continuo ni El crecimiento no es un proceso ni continuo ni suavesuave

(Michelle (Michelle LampLamp))

Mediciones diarias de estatura (CAÍNO Y COL,

2008)

Datos crudos suavizados

día de medición

esta

tura

(cm

)

150,5

151,5

152,5

153,5

154,5

155,5

156,5

157,5

0 20 40 60 80 100 120 140 160

día de medición

esta

tura

(cm

)150,5

151,5

152,5

153,5

154,5

155,5

156,5

157,5

0 20 40 60 80 100 120 140 160

Crecimiento y desarrollo

Hospital garrahan, 2011

Bases celulares de la osificación

endocondralEpifisis

Metafisis

Tibia proximal de una rata de

19 dias de vida (1069

um/24hs)

zona

proliferativa

pre-

hipertrófica

hipertrófica

apoptosis, invasión

vascular,

reemplazo por hueso N J Wilsman et al. (1995)

Crecimiento total durante el periodo estudiado (cm)

Numero

de saltos

Relación entre el número de saltos

y el crecimiento total en 6 meses. Caíno y col.2008.

Niños menores de un año de edad

Niño 7

día de medición

perim

etro

cef

álic

o (c

m)

41,0

41,5

42,0

42,5

43,0

43,5

44,0

44,5

45,0

45,5

0 20 40 60 80 100 120 140 160

Perímetro cefálico

Error de medicion: 0,08 - 0,15 cm

Niño 1

día de medición

esta

tura

(cm

)

71,5

72,5

73,5

74,5

75,5

76,5

77,5

0 20 40 60 80 100 120 140 160

LongituD CORPORAL

Error de medicion: 0,12 - 0,20 cm

día de medición

dato

s su

aviz

ados

63,0

63,5

64,0

64,5

65,0

65,5

66,0

66,5

67,0

67,5

68,0

68,5

69,0

69,5

70,0

70,5

71,0

41,0

41,5

42,0

42,5

43,0

43,5

44,0

44,5

45,0

45,5

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 150 160

Crecimiento de la longitud

corporal y del perímetro cefálico

Niña de 6 meses de edad

Crecimiento y desarrollo

Hospital garrahan, 2011

cartílago de crecimiento

Mecanismo del “salto”

Epífisis

Metafisis

IHH

(Indian hedgehod protein)

ESTASIS

SALTON J Wilsman et al. (1999)

Pericondrio

PTHrPInhibición

Sexta idea

�� Hay numerosos sistemas reguladores del Hay numerosos sistemas reguladores del crecimiento que actcrecimiento que actúúan a nivel del cartan a nivel del cartíílagolago

Regulación molecular en el cartílago de

crecimiento

�� Sistema GHSistema GH--GHRHGHRH--SomatostatinaSomatostatina--IGF1IGF1--LeptinaLeptina--IGF2IGF2

�� Sistema IHPP relacionado con la PTH (Sistema IHPP relacionado con la PTH (braquidactiliabraquidactilia A1)A1)

�� Sistema PTHSistema PTH--ProteinProtein--kinasaAkinasaA

�� ColColáágeno tipo 2 (displasia geno tipo 2 (displasia campomcampoméélicalica))

�� Factor de crecimiento endotelialFactor de crecimiento endotelial

�� MetaloproteinasaMetaloproteinasa ––9 (apoptosis e invasi9 (apoptosis e invasióón vascular)n vascular)

�� Factor de crecimiento transformadorFactor de crecimiento transformador

�� ProteProteíína na morfogmorfogéénicanica del hueso del hueso

�� Sistema TGFSistema TGF--ATFATF--2 2 TranscriptionTranscription factor)factor)

�� Sistema CBFSistema CBF--A1 (displasia A1 (displasia cleidocranealcleidocraneal))

�� DDRDDR--2 (2 (discoidondiscoidon--domaindomain receptor) (receptor) (RobinowRobinow y y braquidactiliabraquidactilia C)C)

�� SostemaSostema CTGF (Factor de crecimiento del tejido conectivo)CTGF (Factor de crecimiento del tejido conectivo)

�� Factor de crecimiento epidFactor de crecimiento epidéérmicormico

�� Factor de crecimiento Factor de crecimiento fibroblfibrobláásticostico ((tanatoftanatofóóricorico, , etcetc))

�� FibrilinaFibrilina ((sindromesindrome de de MarfanMarfan))

Séptima idea

FenFenóómenos menos auxolauxolóógicosgicos tempranos se asocian tempranos se asocian a alteraciones metaba alteraciones metabóólicas, del crecimiento licas, del crecimiento y la maduraciy la maduracióón fn fíísicasica

�� HipHipóótesis de Barkertesis de Barker

�� Excesiva ganancia de peso en el primer aExcesiva ganancia de peso en el primer añño o de vidade vida

Ganancia rápida de peso primeros dos años

Mayor adiposidad central

Obesidad 5-8 años

Resistencia insulínica

Disfunción de células beta

Adrenarca acelerada

IGF alta

Esteroides sexuales libres

Aceleracion de pulsos de GH-Rh

Menarca temprana

Maduración ósea acelerada

Obesidad del adulto y Riesgo CV

Ganancia alta de peso en el primer año

Páncreas

Peso en edad escolar y

adolescencia

Pubertad adelantada

Resistencia a la insulina

Edad ósea adelantada

�¿ Obesidad auxogénica ?

Crecimiento

Proceso multisistémico, de alto

consumo de energía, resultado

de :

Fenómenos

estocásticos

Fenómenos

determinísticos

Fenómenos de

homeorrexis

Octava idea

EL CRECIMIENTO ES EL ESPEJO

DE LA SOCIEDAD

Categorías de variación

en modelos de crecimiento

• Gradientes

• Tendencias (secular)

171

172

173

174

175

176

1 2 3 4 5 6

ALT

UR

A (

cm)

Urbanización (A)Status del padre (B)Número de hermanos (C)

A 1 A 2 A 3 A 4 A 5 A 6B 1 B 2 B 3 B 4 B 5 B 6 C 1 C 2 C 3 C 4 C 5 C 6

Estatura media de 12.711 conscriptos

polacos y tres diferentes factores

socioeconómicos (Bielicki)

Buenos Aires, 1938 - 1981

Argentina, DS de peso y talla adulta, por regiones

Coeficientes de correlación entre peso ó estatura,

e indicadores de salud

PESO ESTATURA

Mort. Infantil - 0.748 - 0.381

Mort. Perinatal - 0.866 - 0.519

Mort. 1 - 4 - 0.613 - 0.604

% familias pobres – 0.852 - 0.620

El crecimiento es el espejo moral de la

sociedad

¿ Cómo usan el crecimiento los

economistas ?

Alt

ura

(cm

)

Peso (kg)

Normograma de Waalters

La interacción bidireccional

crecimiento – medioambiente da

origen a un proceso inédito en la

evolución humana

Novena idea

Tecnofisioevolución

Interacción entre progreso

tecnológico y cambio que ha producido

una forma De evolución humana de

carácter biológico, pero no genético,

transmitida en forma rápida a través

de la cultura, y que no es

necesariamente estable.

James Tanner, Robert Fogel

Décima idea

Es necesario mayor trabajo Es necesario mayor trabajo

interdisciplinariointerdisciplinario

Lógica analítica

Crecimiento y desarrollo

Hospital garrahan, 2003

Lógica analítica

Crecimiento y desarrollo

Hospital garrahan, 2011

Lógica holística (hermenéutica)

Crecimiento

�� Eje conceptual de la pediatrEje conceptual de la pediatrííaa

�� Objetivo de salud Objetivo de salud

�� Herramienta clHerramienta clíínicanica

�� ÁÁrea de rea de interdisciplinainterdisciplina en biologen biologíía humanaa humana

�� Indicador de salud y bienestar en grupos de Indicador de salud y bienestar en grupos de poblacipoblacióón n

�� FenFenóómeno biolmeno biolóógico complejo y asombrosogico complejo y asombroso

Muchas gracias

cursotesis07@gmail.comcursotesis07@gmail.com

Pc3 Pc97

100 niños de 8.00 años 1) medimos estatura 2) distribución estaturas

125-127 cm

116-118 136-138

Resting (FGF2, FGFR1, 3)

Proliferative (FGF2, HMW FGF2, FGFR1, 3)

Pre-hypertrophic (FGF1, FGFR3)

Hypertrophic (FGF1, FGFR3)

Apoptosis, vascular invasion

replacement by bone

Perichondrium

(FGFR1, 2, 3)

FGFR1

FGFR3

FGF Fibroblast growth factor

HMW FGF2 High molecular weight FGF2

FGFR FGF receptor

Note: Mutations in the FGFRs are responsible

for thanatophoric, hypochondroplasia,

achondroplasia, and various craniosynostotic

syndromes

Regulación molecular en el cartílago de crecimiento

• Sistema GH – GHRH – somatostatina – IGF1 – leptina – IGF2

•Sistema Indian Protein – Péptido Relacionado con la PTH (mutación de la IP causa Braquidactilia A1)

• Sistema PTH – Protein Kinasa A (transformación del Sox 9 en Sox 9-P;

• colágeno tipo II y displasia campomélica)• Sistema VEGF (Factor de Crecimiento Endotelial) – MMP-9 (Matrix

•Metaloproteinasa-9) Degradación de la matriz por MMP-9 es necesaria para la apoptosis celular y la invasión vascular)• Sistema TGF β 3 (Factor de Crecimiento Transformador)

• Sistema BMP (Proteína Morfogénica del Hueso) y GDFS (Factor S de Diferenciación)

• Sistema TGF – ATF2 (Activating Transcription Factor)

• Sistema TGF – BMP – SMAD (Proteína Morfogénica del Hueso)

• Sistema CBFA1 – RUNX2 (displasia cleidocraneal)

• Sistema DDR2 (Discoidon Domain Receptor) – Ror2 (Regeneron orphan receptor 2). Ror2 es el gen para Robinow y Braquidactilia B)

• Sistema CTGF (Connective Tissue Growth Factor)

• Sistema EGF (Epidermal Growth Factor)

• Sistema FGFR (mutaciones en FGFR son responsables por tanatofórico, hipocondroplasia, acondroplasia y varias cráneosinostosis)

EdadEdad 19381938 19871987 19921992

5050--5959 23.023.0 8.78.7

((--62.1 %)62.1 %)

8.08.0

6060--6969 44.544.5 19.719.7

((--55.7 %)55.7 %)

18.018.0

General totalGeneral total 10.510.5 12.612.6 12.012.0

Crecimiento y desarrollo

Hospital garrahan, 2003

Mortalidad / 1000 habitantes

Buenos aires

niñas adolescentes durante el empuje

puberal de crecimiento

Error de medición: 0,08 - 0,12 cm

niña 1

día de medición

esta

tura

(cm

)

152,5

153,5

154,5

155,5

156,5

157,5

158,5

159,5

0 20 40 60 80 100 120 140 160

niña 2

día de medición

esta

tura

(cm

)

150,5

151,5

152,5

153,5

154,5

155,5

156,5

157,5

0 20 40 60 80 100 120 140 160

Niña 6

día de medición

esta

tura

(cm

)

153,5

154,5

155,5

156,5

157,5

158,5

159,5

0 20 40 60 80 100 120 140

Crecimiento y desarrollo

Hospital garrahan, 2003

MODELO GENERAL

CRECIMIENTO

Genética medioambiente

Crecimiento y desarrollo

Hospital garrahan, 2003

Quinta idea

Crecimiento: proceso multisistémico

Problemas de crecimiento: fenómeno multifactorial.

Crecimiento y desarrollo

Hospital garrahan, 2003

GIRLSHeight

Age, years

ACIDOSIS TUBULAR RENALACIDOSIS TUBULAR RENAL

FM

Tr

B2

M

Estatura

Niños de 6 y 7 años

Error de medición: 0,08 - 0,15 cm

Niño 5

día de medición

esta

tura

(cm

)

122,0

122,4

122,8

123,2

123,6

124,0

124,4

124,8

125,2

125,6

126,0

0 20 40 60 80 100 120 140

Niño 4

día de medición

esta

tura

(cm

)

124,0

124,4

124,8

125,2

125,6

126,0

126,4

126,8

127,2

127,6

128,0

0 20 40 60 80 100 120 140

niño6

día de medición

esta

tura

(cm

)

116,0

116,4

116,8

117,2

117,6

118,0

118,4

118,8

0 20 40 60 80 100 120 140

Crecimiento y desarrollo

Hospital garrahan, 2003

Resting (FGF2, FGFR1, 3)

Proliferative (FGF2, HMW FGF2, FGFR1, 3)

Pre-hypertrophic (FGF1, FGFR3)

Hypertrophic (FGF1, FGFR3)

Apoptosis, vascular invasion

replacement by bone

Perichondrium

(FGFR1, 2, 3)

FGFR1

FGFR3

FGF Fibroblast growth factor

HMW FGF2 High molecular weight FGF2

FGFR FGF receptor

Note: Mutations in the FGFRs are responsible

for thanatophoric, hypochondroplasia,

achondroplasia, and various craniosynostotic

syndromes

Hipertrofia amigdalina

� la mayor parte del control del crecimiento óseo es intrínseco al cartílago de crecimiento

� la mayor parte de la variación de la estatura adulta es debida a la variación en los circuitos

regulatorios intrínsecos al cartílago de crecimiento

Ds de la estatura adulta en población general y en

síndrome de turner

Población

General

6,0 cm

Síndrome de turner

6,1 cm

Normograma de waalters

Alt

ura

(cm

)

Peso (kg)

Velocidad de crecimiento

=

Velocidad de proliferación

x

tamaño de células hipertróficas

Crecimiento por osificación encondral

Crecimiento y desarrollo

Hospital garrahan, 2003

El bajo peso de nacimiento es un factor de riesgo para:

� muerte por enfermedad cardiovascular (cerebral, coronaria)

� Hipertensión arterial (en vida adulta)

� mayor insulina plasmática (en vida adulta)

� fibrinógeno en plasma (en el adulto)

� mayor incidencia de diabetes no insulino-dependiente (en el adulto)

� aumento de la resistencia a la insulina (desde los cuatro años)

� aumento del colesterol plasmático (en la vida adulta)

Crecimiento y desarrollo

Hospital garrahan, 2003

GIRLS

Height Velocity

Age, years

ACIDOSIS TUBULAR RENALACIDOSIS TUBULAR RENAL

Niño 5

perimetro cefálico (cm)

long

itud

corp

oral

(cm

)

69

70

71

72

73

74

75

76

77

42 43 44 45 46 47

Niño 5

día de medición

69

70

71

72

73

74

75

76

77

42

43

44

45

46

47

0 20 40 60 80 100 120 140 160

DS de la estatura adulta en

población general y en

acondroplasia

Población

General

6,0 cm

acondroplasia

6,1 cm

lógica holística

Crecimiento y desarrollo

Hospital garrahan, 2006