Post on 27-Mar-2020
Controversias en biológicos y biosimilares
Jose Josan, MD, MBA, Mphilñ, PhD(c)
Octubre 2018Cartagena - Colombia
*Todos los derechos reservados se ruega no reproducir o compartir el material sin previa autorización de los autores
4º Foro Latinoamericano de Calidad y Seguridad en Salud
27º Foro Internacional OES
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José Josan Aguilar MD, MBA, Mphil, PhDc• Experto y Speaker Internacional en Medicamentos Biológicos• Experto en Market Access
• Miembro del Consejo Consultivo de la Fundación Instituto Hipólito Unanue (FIHU)
• Miembro de la Asociación Americana de Fisiología
• Profesor Especialista Dolor, Inmunología y Oncología• Miembro Asociación Peruana para el Estudio del Dolor (ASPED) -
Capítulo Peruano de la International Association for the Study of Pain(IASP)
• Director Synapxis
• Director en Gestion Salud• Ex Gerente General - Sanofi Genzyme Peru
• Ex Director Médico - Roche Peru
• Ex Director Médico Regional Grünenthal – Ecuador
• Ex Gerente de Marketing Regional Grünenthal - Ecuador
• Ex Director Médico - Grünenthal Peru
• Coach Sistémico Ejecutivo y Organizacional por More Global - Mexico• Doctor Business Administration (DBA) por Maastricht School of
Management (Netherlands)
• PhDc por CENTRUM – Pontificia Universidad Católica Peru
• Master in Phylosphy por Maastricht School of Management (Holanda)
• MBA por Universidad Peruana Ciencias Aplicadas – UPC• Medico Cirujano UNMSM
• Epidemiólogo
• Profesor de CENTRUM, escuela de negocios de la U. Catolica del Peru.
• Profesor de la Escuela de Postgrado - Universidad Peruana Cayetano Heredia UPCH
• Profesor Escuela de Post Grado - UPC
• Profesor Facultad de Ciencias de la Salud - Escuela de nutrición UPC
• Miembro de Consejo Consultivo de la Alianza Internacional de Asociaciones de Pacientes – IAPO
• Asesor Científico – Federación Peruana de Enfermedades Huerfanas FEPER
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Medicina Biológica 2011 Donde estamos hoy?
●250 medicamentos biotecnológicos aprobados
►380 indicaciones
●Más de 900 productos biotecnológicos en ensayos clínicos
►Más de 100 enfermedades severas
3
Phrma, 2011 Report
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Cerca de 7,000 medicamentos en desarrollo a nivel global
Adis R&D Insight Database1, 2017
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Potencial de drogas en desarrollo “first in class”
Analysis Group
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Los medicamentos están transformando el tratamiento de muchas enfermedades
Amercan Cancer Society, Biston Healthcare Associates
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Alta complejidad de los anticuerpos monoclonales
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Anticuerpo
Molécula de anticuerpo ensamblada
Cadena pesada
Región de enlacecon el antígeno
Región constante
Cadena ligera
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Aspirin
Estructura 3D entre un Quimico y un Anticuerpo Monoclonal
Adapted from: Steven Kozlowski, Director OBP, FDA
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Peso molecular (daltons)Químicos●Aspirina 180
●Adrenalina 183●Diclofenaco 296
●Paroxetina 329●Ketarolaco 376●Atorvastatina 558
● Levofloxacina 740● Tacrolimus 804
●Paclitaxel 854
Biológicos● Insulina: 5,808
● Interferones: 19,000●Eritropoyetina: 30,400
●Rituximab 158,000 ●Adalimumab 148,190 ● Trastuzumab 148,000
● Factor VIII 265,000●Bevacizumab 149,000
● Infliximab 149,000
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Proteinasfarmaceuticas
Un antes y un después en el Txde enfermedades complejas
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LOS PRODUCTOS BIOLÓGICOSSon proteínas terapéuticas.
Proteinas Estructura Básica
http://ib.bioninja.com.au/
¿Cómo interviene la
biotecnología?
Desde el hibridoma hasta el ADN recombinante
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Tipos de inmunidad
ESPECIFICIDAD
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Antecedentes
• La medicina biológica a través de los anticuerpos monoclonales está cambiando la historia natural de enfermedades catastróficas, como el cáncer.
• Los anticuerpos monoclonales cumplirán 30 años desde su invención
• Cesar Milstein y otros colaboradores ganaron el Premio Nobel en Fisiología y Medicina en 1984 por este concepto.
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Tecnología del Hibridoma
Células plasmáticas productoras de anticuerpos
Antígeno
Las células se funden para formar hibridomas Células plasmáticas
cancerosas
Los anticuerpos monoclonales se purifican
Las clonas deseadas se cultivan y se congelan
Los hibridomas se mantienen vivos en ratones
Se prueban las clonas para el anticuerpo deseado
Células individuales del hibridoma se clonan
Las células del hibridoma crecen en
cultivo
National Cancer Institute
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Thieman, W., Palladino, M. 2013
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Ingeniería Genética
Un plásmido (un anillo de ADN) se aísla de una bacteria
El nuevo gen dirige a la bacteria para que elabore un producto proteico nuevo tal como el interferón
Cuando la bacteria se divide y se duplica, se copia a sí misma y al ADN recombinante
El plásmido recombinante se inserta de nueva cuenta dentro de la bacteria
El gen es insertado dentro del plásmido, en donde encaja exactamente. Este es el ADN recombinante
Un gen para una proteína, obtenido de otra célula, se corta con la misma enzima
Una enzima corta el ADN en sitios específicos
National Cancer Institute
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Elaboración de Productos - Biotecnología
● Banco de células maestro, banco de células de trabajoCada proceso biotecnológico comienza con la creación de una línea celular única para producir el producto biológico deseado
Vector ADN
ATG
Detención
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Copias/Biosimilares de productos biotecnológicos destinados a diferentes usos por el fabricante…
Secuencia del gen humano
Tal vez la misma secuencia genética
ADN vector
DNA Vector
ATG
Stop
Probablemente un vector de ADN diferente
La célula huésped de expresión
Una celda diferente producción recombinante
fermenta-ción
Un proceso de fermentación diferente
purificación
Un protocolo posterior diferente
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Proceso de elaboración
Genhumano
VectorADN
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Un Pequeño Cambio Puede Hacer una Gran DiferenciaEjemplo: función efectora de la inmunidad de una molécula de anticuerpo
GlcNAc
Man
Gal NeuAc/Gc
Man
ManGlcNAc
GlcNAc
GlcNAc
NeuAc/Gc
Gal
Asn(297)
4 4b1 b1
b1 b1
b1b1 4
42
2
a2
a23,6
3,6
b1
a13
a1
6GlcNAc
Man
GalGal NeuAc/GcNeuAc/Gc
Man
ManGlcNAc
GlcNAc
GlcNAc
NeuAc/GcNeuAc/Gc
GalGal
Asn(297)
4 4b1 b1
b1 b1
b1b1 4
42
2
a2
a23,6
3,6
b1
a13
a13
a1
6a1
6
Función Efectora de la Inmunidad
020406080
100120
0 10 20 30 40 50
Conc. Anticuerpo (ng/ml)
Lisi
s ce
lula
r (%
)
Glycoengineeredantibody (only 26%fucos ylated)Wildtype antibody(100% fucos ylated)
Glycoengineerednegative controlantibody
Presencia o ausencia de un residuo de azúcar puede afectar la actividad biológica (destruir las células
blanco)Los cambios en la función efectora de la imunidad
puede influir sobre la potencia, pero también afecta la seguridad del medicamento
Adaptado desde M. Clarkhttp://www-immuno.path.cam.ac.uk/~mrc7/ (ingresado, julio 2010)
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Complejidad de los Productos Biológicos: Un ejemplo que muestra algunas modificaciones
Adaptado desde: Steven Kozlowski; FDA(9.600)2 ≈ 108
variantes potenciales
K
piro-E
G
D
O
D
GO
D
piro-E • Piro-Glu (2)
K
• Término C Lys (2)
D
D
D • Deamidación (3 x 2)
O
O • Oxidación de Metionina (2 x 2)
G
G• Glicación (2 x 2)
• Manosa Alta, G0, G1, G1, G2 (5)
• Sialilación (5)
• 2 x 6 x 4 x 4 x 5 x 5 x 2 = 9.600
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Microheterogenicidad de la proteina
Molecula pequeña Medicamentos biologico
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Anticuerpo
Molécula de anticuerpo ensamblada
Cadena pesada
Región de enlacecon el antígeno
Región constante
Cadena ligera
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Los Anticuerpos Actúan de Diferentes FormasAntagonismo Señalización CDC ADCC
IgG1IgG3
IgG1IgG3IgM
IgG4IgG4IgG3
Ligand
Receptor
Complemento
Célula TReceptorFcg
MoléculaCD
Lisis celular Lisis celular
TGN1412Alemtuzumab
RituximabAlemtuzumab
Rituximab
InfliximabOmalizumabNatalizumabDaclizumab
CDC = Citotoxicidad dependiente del complemento
ADCC = Citoxicidad celular dependiente del anticuerpo
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1. ADCC – Citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo
2. CDC – Citotoxicidad dependiente de complemento
3. Apoptosis
C1q
FcgR
NK, MoPMN
CR3
iC3bIL-10
CD20 receptor
Rituximab- Mecanismo de acción – 3 principales vía
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Ejemplo de Transducción de la señal de unaInterleuquina
IL-6R
gp130
Membrana Celular
IL-6
sIL-6R
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Bloqueo de la señal de Interleuquina
IL-6R
gp130
sIL-6R
MRAIL-6
Cell Membrane
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El mecanismo de acción de las Ac. Monoclonales es complejo Y puede involucrar la contribución de múltiples mecanismos
Induccion de Apoptosis(Ejm: Rituximab)
Activación de mecanismos efectores
Activación del Complemento (CDC)(Ejm: Rituximab)
Bloqueo de la unión del ligando(Ejm: Bevacizumab)
Targeting de Toxinas(Ejm: T-DM1)
EGFR
VEGF-R
CD20
CD20
CD20
HER2
Activación de Celulas T(Ejm: Catumaxomab)
CD3
HER
2
HER2
T-Cell
Citotoxicidad celularAc-dependient (ADCC)(Ejm: Rituximab)
NK-Cell
C1qTumorC
ell
Inhibición de la señal de transducción o Activación del receptor• Inhibición de la unión del ligando (Ejm: Cetuximab)• Inducción del receptor de internalización (Ejm: IGF-1R-Abs)• Inhibición of Receptor Dimerizacion (Ejm: Pertuzumab)• Inhibición del Receptor Shedding (Ejm: Trastuzumab)
Modified from: Hasmann, M. et al. (2009) ChiuZ, submitted
La red de contribución in-vivo de diferentes mecanismos de acción descrito por un Ac. Monoclonal es comprendido frecuentemente en forma incompleta y puede tambien ser diferentes en diferentes
indicaciones.
36
● T-cell responses are regulated
through a complex balance of
inhibitory (‘checkpoint’) and
activating signals
● Tumors can dysregulate checkpoint
and activating pathways, and
consequently
the immune response
● Targeting checkpoint and activating
pathways is an evolving approach
to cancer therapy, designed to
promote an immune response
Regulating the T-cell immune response1,2
CTLA-4 = cytotoxic T-lymphocyte antigen-4; LAG-3 = lymphocyte-activation gene 3; PD-1 = programmed cell death 1;
TIM-3 = T-cell immunoglobulin domain and mucin domain 3.
1. Adapted from Mellman I, et al. Nature. 2011:480;481–489; 2. Pardoll DM. Nat Rev Cancer. 2012;12:252–264.
PD-1
CTLA-4
Co-inhibitory receptors
Co-activating receptors
TIM-3
LAG-3
Antagonistic (blocking) antibodies
Agonistic antibodies
T-cell stimulation
CD28
OX40
CD137
Similar pero no igual:
Controversias
¿Son los mismo?
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Controversias
1. Similar pero no igual2. Inmunogenicidad3. Extrapolación4. Sustitución e intercambiabilidad5. Naming
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Microheterogenicidad de la proteina
Molecula pequeña Medicamentos biologico
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Gámez-Belmonte, R., Hernández-Chirlaque, C., Arredondo-Amador, M., Aranda, C. J., González, R., Martínez-Augustin, O., & de Medina, F. S. (2018). Biosimilars: concepts and controversies. Pharmacological research.
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Cambios en el proceso de manufactura
Scheneider C. Ann Rheuma Dis 2013:72:315-8
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Microheterogenicidad de la proteina
Molecula pequeña Medicamentos biologico
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EMA:Requerimiento de dossier para productos biosimilares verdaderos
Fuente: Modificado desde EMA P. Richardson and P. Celis (2007), 1st Drug Evaluation Forum, Pharm. Soc. Japan
Calidad
No clínico
Clínico
Completo más comparación conreferencia
Reducido pero concomparación conreferencia
Reducido perocon comparación
con referencia
Comparación paso a paso y comparación directa
Módulo CTD Originador Biosimilar
3
Referencia cruzada
Referencia cruzada
Referencia cruzada: seguridad yeficacia específica de la clase
Ejercicio de Comparabilidad: calidad,seguridad y efcacia específica del producto
4
5
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SpeB proteolysis with imaged capillary isoelectric focusing for thecharacterization of domain-specific charge heterogeneities of reference and biosimilar Rituximab
Zhang, Z., Perrault, R., Zhao, Y., & Ding, J. (2016). SpeB proteolysis with imaged capillary isoelectric focusing for the characterization of domain-specific chargeheterogeneities of reference and biosimilar Rituximab. Journal of Chromatography B, 1020, 148-157.
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Sustitución e intercambiabilidad
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La determinación de la intercambiabilidad requiere pruebas más allá de las necesarias para demostrar la biosimilitud
Biosimilaridad
Intercambiabilidad
Muy similar (highlysimilar), por encima
de las menores diferencias en los
componentes clínicamente
inactivos1
1. Aprobado como biosimilar, Y:
La sustitución automática puede ser permitida2, pero está sujeta a limitaciones de las leyes locales3
Si se permite la extrapolación de la indicación (FDA), no indica que un biosimilar debe ser considerado para
sustitución automática con su producto de referencia2
1. Patient Protection and Affordable Care Act. 2009. 2. 2. U.S. FDA. Information for Consumers (Biosimilars). 2015. 3. 3. NCSL. State Laws and Legislation. 2015.
No hay diferencias clínicamente
significativas entre el producto biológico
biosimilar y el producto de referencia1
&
2Expectativa del mismo resultado
clínico en cualquier paciente1
3Para un producto que se administra más de una vez, no hay riesgo
adicional de seguridad o disminución de la
eficacia como resultado del intercambio1
&
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¿Por qué un biosimilar tiene que demostrar intercambiabilidad?Micro-heterogeneidad • Modificaciones introducidas por la línea de células huésped• Modificaciones químicas después de la biosíntesis• Medio ambiente por ejemplo, pH, intra/extracelular, presión, interacciones con otras macromoléculas, etc.• Se calcula que en un anticuerpo monoclonal podrían surgir potencialmente >10 elevada a la potencia 8 de variantes
posibles.Variación espontánea• Elevado potencial de variabilidad espontánea en su estructura. • Control de calidad exhaustivo en los procesos de fabricación. • La producción de un medicamento biológico es un proceso complejo que involucra líneas celulares especificas
desarrolladas por cada fabricante. Inmunogenicidad• Es la producción de anticuerpos por parte del sistema inmune frente a un estímulo químico de naturaleza generalmente
proteica. • Los medicamentos biológicos al ser moléculas proteicas tienen este potencial (debido a su composición y alto peso
molecular). • No es frecuente este tipo de reacción con moléculas pequeñas (productos químicos).
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FDA IntercambiabilidadEjemplo de diseño de estudio
FDA Guidance for Industry on Demonstrating Interchangeability:https://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM537135.pdf .
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Consecuencias de intercambiabilidad
Cambio (Switch)• Cambio por motivos médicos: Intercambio de un medicamento por otro por razones clínicas en un
pacientecon una respuesta inadecuada a un tratamiento o que presenta un EA intolerable2
• Cambio por motivos no médicos: Intercambio de un fármaco por otro en un paciente que está recibiendo un tratamiento adecuado y bien tolerado2‒4
Sustitución• Sustitución automática: Entregar un medicamento por otro a nivel de la farmacia sin consultar al
médico prescriptor1
1. European Commission. Consensus Information Paper ‘What you need to know about Biosimilar Medicinal Products’, 2013;2. Rubin et al. ECCO 2015, Barcelona, P354;3. Gibofsky et al. AMCP 2015, San Diego, Poster;4. Liu Y et al. ISPOR 2015, Philadelphia, PHS26
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Caso real
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Complejidad potencial en un escenario de multi-switches
Faccin F et al. Expert Opin Biol Ther. 2016;16(12):1445-53
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Health Authority
Position • SEBs are not generic biologics1
• SEB authorization is not a declaration of
pharmaceutical or therapeutic
equivalence1
• Health Canada (HC) does not support
automatic substitution1
Outside of mandate for interchangeability (Provincial decision)• QC, BC, ON, AB, MB, SK, NL have listed
INFLECTRA™ without interchangeable
status, and have not required patients
switch from REMICADE® to
INFLECTRA™2-11
• 2007: Decision on using SEBs should be
made by qualified health care
professional12
• 2012: SEBs are not the same as generics,
which have simpler chemical structures
and are considered to be identical to their
reference medicines13
Outside of mandate for interchangeability (Country decision)
• BPCI Act clearly distinguishes biosimilarity and
interchangeability14
• The regulatory approval of the biosimilarity of
two products does not imply their
interchangeability14
• Biosimilar authorization framework allows for
possibility of interchangeable designation
(multiple switches). An application for
interchangeability must be submitted which
demonstrates that the biosimilar meets the
criteria for interchangeability14
Outside of mandate for interchangeability (State decision to implement or not)
55
References in notes.
Intercambiabilidad y sustitución
www.linkedin.com/in/drjosejosanMoorkens E, 2017
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Intercambiabilidad
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IntercambiabilidadEcuador – Mayo 2017
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Naming
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NamingEstados Unidos: • La FDA fue la primera institución en el mundo que señaló explícitamente la necesidad de identificar a los medicamentos
biológicos (biosimilares y de referencia) de una forma única para facilitar el seguimiento e identificación de dicho productoen el caso de la aparición de eventos adversos.
• Esto es vital no sólo para propósitos de farmacovigilancia, sino también para asegurar que los medicamentos biológicos no intercambiables, sean inapropiadamente automáticamente sustituidos entre el biosimilar y el producto de referencia y viceversa.
• Esto es ha sido establecido en el Borrador de la Guía de naming de medicamentos biosimilares en Agosto de 2015: “Para diferenciar entre productos biológicos que no se han identificado como intercambiables, el objetivo de esta convención de naming es ayudar a minimizar la sustitución inadvertida.
• La sustitución inadvertida puede conducir a alternancia o cambio de un medicamento biológico que no ha sido determinado como intercambiable por la FDA.
• Esta convención de naming puede facilitar también la farmacovigilancia para múltiples producto biológicos que contengan sustancias de drogas relacionadas cuando otros medios para el seguimiento de un producto específico nos sean fácilmente accesibles…” (U.S. FDA. Guidance for Industry: Nonproprietary Naming of Biological Products. Draft Guidance. 2015).
• En línea con lo dispuesto, el primer biosimilar aprobado por la FDA Zarxio de Sandoz, tiene el siguiente nombre: filgrastim-sndz, es decir la denominación de la molécula original de laboratorios Amgen (Neupogen) seguido de 4 consonantes sndzque hacen referencia al laboratorio productor de la molécula: Sandoz.
OMS• En enero 2016, la OMS dio a conocer la versión final de su propuesta para una convención biosimilar mundial de
nomenclatura. Que está en línea con lo propuesto por la FDA
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Biosimilares aprobados en FDA – Agosto 2018
15 Biosimilares en total
Hasta el momento no hay biosimilares intercambiables aprobados en la FDA
Product name Active substance Therapeutic area Authorization date Manufacturer/ Company name1 Admelog# insulin lispro Diabetes 11 Dec 2017 Sanofi2 Amjevita (adalimumab-atto) adalimumab Ankylosing spondylitis 23-sep-16 Amgen3 Basaglar# insulin glargine Diabetes 16 Dec 2015 Eli Lilly/4 Cyltezo (adalimumab-adbm) adalimumab Ankylosing spondylitis 25 Aug 2017 Boehringer Ingelheim5 Erelzi (etanercept-szzs) etanercept Axial spondyloarthritis 30 Aug 2016 Sandoz6 Fulphila (pegfilgrastim-jmdb) pegfilgrastim Febrile neutropenia 4-jun-18 Biocon/Mylan7 Inflectra(infliximab- dyyb) infliximab Ankylosing spondylitis 5 Apr 2016 Pfizer (Hospira)8 Ixifi (infliximab-qbtx) infliximab Ankylosing spondylitis 13 Dec 2017 Pfizer9 Lusduna# (tentative approval) insulin glargine Diabetes 20-jul-17 Merck
10 Mvasi (bevacizumab-awwb) bevacizumab NSCLC 14-sep-17 Amgen/Allergan11 Nivestym (filgrastim-aafi) filgrastim Autologous peripheral blood progenitor cell collection and therapy 20-jul-18 Pfizer (Hospira)12 Ogivri (trastuzumab-dkst) trastuzumab HER2 breast cancer 1 Dec 2017 Biocon/Mylan13 Retacrit (epoetin alfa-epbx) epoetin alfa Anaemia (chronic kidney disease, Zidovudine, chemotherapy)15-may-18 Pfizer (Hospira)14 Renflexis (infliximab-abda) infliximab Ankylosing spondylitis 21 Apr 2017 Samsung Bioepis15 Zarxio (filgrastim-sndz) filgrastim Autologous peripheral blood progenitor cell collection and therapy6-mar-15 Sandoz
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Biosimilares aprobados(Agosto 2018)
• 8 Adalimumab• 6 Rituximab• 4 trastuzumab• 4 Infliximab• 7 Filgrastim• 1 Etanercept• 1 Bevacizumab
50 Biosimilares
Product name Active substance Therapeutic area Authorization date Manufacturer/Company name1 Abasaglar (previously Abasria) insulin glargine Diabetes 9-sep-14 Eli Lilly/Boehringer Ingelheim2 Abseamed epoetin alfa Chronic kidney failure3 Accofil filgrastim Neutropenia 18-sep-14 Accord Healthcare4 Amgevita adalimumab Ankylosing spondylitis 22 Mar 2017 Amgen5 Bemfola follitropin alfa Anovulation (IVF) 24-mar-14 Finox Biotech6 Binocrit epoetin alfa Anaemia 28 Aug 2007 Sandoz7 Blitzima rituximab Non-Hodgkin lymphoma 13-jul-17 Celltrion8 Cyltezo adalimumab Crohn’s disease 10-nov-17 Boehringer Ingelheim9 Erelzi etanercept Ankylosing spondylitis 27-jun-17 Sandoz
10 Filgrastim Hexal filgrastim Cancer 6-feb-09 Hexal11 Filgrastim ratiopharm filgrastim Cancer 15-sep-08 Ratiopharm12 Flixabi infliximab Ankylosing spondylitis 26-may-16 Samsung Bioepis13 Grastofil filgrastim Neutropenia 18-oct-13 Apotex14 Halimatoz adalimumab Ankylosing spondylitis CHMP positive opinion 1 Jun 2018 Sandoz15 Hefiya adalimumab Ankylosing spondylitis CHMP positive opinion 1 Jun 2018 Sandoz16 Hulio adalimumab Ankylosing spondylitis CHMP positive opinion 26 Jul 2018 Mylan/Fujifilm Kyowa Kirin Biologics17 Hyrimoz adalimumab Ankylosing spondylitis CHMP positive opinion 1 Jun 2018 Sandoz18 Herzuma trastuzumab Early breast cancer 14-feb-18 Celltrion Healthcare19 Imraldi adalimumab Ankylosing spondylitis 24 Aug 2017 Samsung Bioepis20 Inflectra infliximab Ankylosing spondylitis 10-sep-13 Hospira21 Inhixa enoxaparin sodium Venous thromboembolism 15-sep-16 Techdow Europe22 Insulin lispro Sanofi Insulin lispro Diabetes mellitus 19-jul-17 Sanofi-Aventis23 Kanjinti trastuzumab Early breast cancer CHMP positive opinion 28 Mar 2018 Amgen/Allergan24 Lusduna insulin glargine Diabetes 4 Jan 2017 Merck (MSD)25 Movymia teriparatide Osteoporosis 11 Jan 2017 Stada Arzneimittel26 Mvasi bevacizumab Breast neoplasms Fallopian tube neoplasms 15 Jan 2018 Amgen27 Nivestim filgrastim Cancer 8-jun-10 Hospira (Pfizer)28 Omnitrope somatropin Pituitary dwarfism 12 Apr 2006 Sandoz29 Ontruzant trastuzumab Early breast cancer 15-nov-17 Samsung Bioepis30 Ovaleap follitropin alfa Anovulation (IVF) 27-sep-13 Teva Pharma31 Pelgraz pegfilgrastim Neutropenia CHMP positive opinion 26 Jul 2018 Accord Healthcare32 Ratiograstim filgrastim Cancer 15-sep-08 Ratiopharm33 Remsima infliximab Ankylosing spondylitis 10-sep-13 Celltrion34 Retacrit epoetin zeta Anaemia 18 Dec 2007 Hospira35 Ritemvia rituximab Wegener granulomatosis 13-jul-17 Celltrion36 Rituzena (previously Tuxella) rituximab Wegener granulomatosis 13-jul-17 Celltrion37 Rixathon rituximab Chronic B-cell lymphocytic leukaemia 19-jun-17 Sandoz38 Riximyo rituximab Chronic B-cell lymphocytic leukaemia 15-jun-17 Sandoz39 Semglee insulin glargine Diabetes 28-mar-18 Mylan40 Silapo epoetin zeta Anaemia 18 Dec 2007 Stada Arzneimittel41 Solymbic adalimumab Ankylosing spondylitis 22-mar-17 Amgen42 Terrosa teriparatide Osteoporosis 4 Jan 2017 Gedeon Richter43 Tevagrastim filgrastim Cancer 15-sep-08 Teva Generics44 Thorinane enoxaparin sodium Venous thromboembolism 15-sep-16 Pharmathen45 Trazimera trastuzumab Stomach Neoplasms CHMP positive opinion 1 Jun 2018 Pfizer46 Truxima rituximab Chronic lymphocytic leukaemia 17-feb-17 Celltrion47 Udenyca pegfilgrastim neutropenia CHMP positive opinion 26 Jul 2018 ERA Consulting 48 Valtropin somatropin Pituitary dwarfism 24 Apr 2006 BioPartners49 Zessly infliximab Ankylosing spondylitis 24-may-18 Sandoz50 Zarzio filgrastim Cancer 6-feb-09 Sandoz
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Inmunogenicidad
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Tipos de anticuerpos anti biologicos (ADAs)
mAb drug
ADA (human antibody generated in
response to a mAb)
Drug target
• ADAs bind the mAb so as not to interfere with its binding to the target.
Non-neutralizing antibodies
• ADAs bind directly to (or change the conformation of) the binding site of the mAb so as to interfere with the ability of the mAb to bind its target.
mAb drug
ADA (human antibody generated in response
to a mAb)
Drug targetNeutralizing antibodies
Mientras que los anticuerpos neutralizantes (Nabs) previenen el reconocimiento terapéutico del blanco, ambos NAbsy otros anticuerpos de unión pueden influir en la exposición terapéutica ya sea acelerando la eliminación del fármaco
o aumentando su semivida circulante.
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La inmunogenicidad no puede predecirse sin estudios clínicos y monitoreos a largo plazo
• La inmunogenicidad puede no aparecer entodas las poblaciones o con todas lasindicaciones.
• Los mecanismos de inmunogenicidad nose comprenden en su totalidad
• Las herramientas analíticas no permiten lapredicción de la inmunogenicidad.
• Los estudios clínicos para ladeterminación de anticuerpos no estánestandarizados.
• El sistema inmune es más sensible que lasherramientas analíticas actuales
Schellekens. Clin J Am Soc Nephrol2008:3;174–178
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Biológicos no comparables
Importancia de la farmacovigilancia
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Tipos de medicinas biológicas en el mercado...
BioterapéuticoInnovador
• Producto novedoso generalmente con protección de patente
• La autorización del mercado se hace a través de dossier regulatorio completo
Producto Bioterapéutico
Biosimilar• Producto altamente
similar al innovador que ha sido autorizado
• Sujeto a un ejercicio regulatorio ajustado por caso con el fin de establecer biosimilaridad a travesde un ejercicio completo.
Bioterapéutico No comparable
• Producto que no está aprobado de acuerdo con las guías WHOe.g.:• Desarrollado sin
comparación con producto de referencia
• Puede o no haber sido comparado clínicamente
• Puede ser sujeto a aprobación regulatoria en algunos casos de forma abreviada
Policy Considerations for originator and similar BTPs, Gramp, Kozak, Schreitmueller, Pharmaceuticals Policy and Law 18 (2016) 121–139
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NCBsApproved9
Mientras que el establecimiento de guías para BS está progresando globalmente la disponibilidad de Biológicos No comparables es un problema en muchos países
Biosimilar pathways in place Biosimilar pathways under development
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BIOSIMILAR
Mediante un ejercicio de COMPARABILIDAD EXHAUSTIVO ha demostrado similitud en suscaracterísticas físicoquímicas, y en eficacia y seguridad CLINICA
Weise M, et al. Nat Biotechnol 2011; 29:690–3.
EXPEDIENTE COMPLETO
Para la aprobación del medicamento biológico se debepresentar la información común, ADEMÁS los estudios preclínicosy todos los ensayos CLINICOS (F1,
F2, F3) del medicamentobiológico
Abreviado, Biosimilar no comparable
Competidor de una proteínainnovadora, aprobado con
información mínima (SIN UN EJERCICIO CLÍNICO de
comparabilidad PROPIO)
Rev Asoc Colomb Dermatol. 2015; 23(1): 23-29
?
¿Qué pasa en Colombia?
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Biológicos que no son biosimilares
Jacobs, I., Ewesuedo, R., Lula, S., & Zacharchuk, C. (2017). Biosimilars for the treatment of cancer: a systematic review of published evidence. BioDrugs, 1-36.
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Jacobs, I., Ewesuedo, R., Lula, S., & Zacharchuk, C. (2017). Biosimilars for the treatment of cancer: a systematic review of published evidence. BioDrugs, 1-36.
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Biológicos No Comparables o intentos de copia: productos no-innovadores registrados antes de la regulación para biosimilares. Su eficacia y seguridad no ha sido demostrada
Fármaco Fabricante Biológico no comparable
Ejemplos de países donde ha sido registrado
Rituximan Dr. Reddy Laboratorios (India)
Reditux® India, Perú, Chile, Ecuador, Paraguay
Elea (Argentina) Novex® Argentina, ParaguayProbiomed (Mexico) Kikuzubam® México
Etanercept Shangai CP Goujian(China)
Yisaipu® Etanar® China, Colombia
CiplaMed (India) Etacerpt® IndiaProbiomed (Mexico) Infinitam® MéxicoAryogen, Iran Altebrel ® Iran
Mysler, E., Pineda, C., Horiuchi, T., Singh, E., Mahgoub, E., Coindreau, J., & Jacobs, I. (2016). Clinical and regulatory perspectives on biosimilar therapies and intended copies of biologics in rheumatology. Rheumatology international, 36(5), 613-625.
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Kikuzubam -Mexico
PANLAR, Actualización en Biosimilares, Peru Septiembre2017
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PANLAR, Actualización en Biosimilares, Peru Septiembre2017
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La farmacovigilancia es vital para la seguridad y el seguimiento de pacientes