Cribado de cromosomopatías en el primer trimestre de

gestación: experiencia desde el laboratorio

María José Vélez González

MIR-3 Análisis Clínicos. Especialista

en Medicina Familiar y Comunitaria

U.G.C. Laboratorio. Hospital Universitario

Nuestra Señora de Valme.A.G.S. Sur Sevilla

3 de Marzo del 2016

XXIII Reunión Científica SANAC Almería

ÍNDICE

• Introducción

▫ Historia

▫ Marcadores

▫ Estrategias

• Situación actual del CC1ºT

▫ Organización-PACAC

▫ Resultados

▫ Calidad

• Perspectivas futuras

▫ Mejora del CC1ºT

▫ Nuevos marcadores

▫ Diagnóstico prenatal no invasivo (DPNI)

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Historia y evolución

• Finales de los 60: Diagnóstico prenatal de cromosomopatías

(1º Síndrome Down, amniocentesis)

• Años 70: Programa de Cribado Prenatal de Cromosomopatías

(Edad materna > 35 años)

• Años 80: Cribado Bioquímico 2º Trimestre

(Papel de Alfa-Fetoproteína “AFP” )

• Años 90: Necesidad de Cribado 1º Trimestre

(Translucencia Nucal “TN”, marcadores bioquímicos, combinado)

• Intentos de aumentar la sensibilidad y mantener la Tasa Falsos Positivos (TFP)

(nuevas estrategias: integrado, secuencial, contingente; nuevos marcadores)

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Marcadores para el Cribado Prenatal Cromosomopatías

Epidemiológicos (edad materna, antecedentes…)

Ecográficos (TN, hueso nasal, ductusvenoso…)

Bioquímicos

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Evolución de los marcadores bioquímicos en embarazos no afectos

Tomado de “Intensive Curse on Screening for Down´s Syndrome”. Wolfson Institute. London School of Medicine. London . May 2008.

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Marcadores Bioquímicos y Cromosomopatías

T21 T18

AFP

Ue3

Inhibina - A

HCG-T y BHCG-L

PAPP-A

T21 T18

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Estrategias de Cribado

Wald NJ, et al. First and second trimester antenatal screening for Down's syndrome: the resultsof the Serum, Urine and Ultrasound Screening Study (SURUSS). J Med Screen 2003; 10:56–104.

Realizado sobre 47053 embarazos

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Programa de Cribado Prenatal para Cromosomopatías del Área

Hospitalaria de Valme

2005CRIBADO COMBINADO DE

PRIMER TRIMESTRE

2009

PROGRAMA ANDALUZ PARA EL CRIBADO DE ANOMALIAS CONGENITAS

(PACAC)

PLAN DE GENÉTICA DE ANDALUCÍA

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Organización

PLAN DE GENÉTICA DE ANDALUCÍA

PROGRAMA ANDALUZ PARA EL CRIBADO DE ANOMALÍAS CONGÉNITAS (PACAC)

Prestación Universal Software Corporativo.

Compartir: Bases de DatosTecnología

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Organización

siPACAC

� Programa informático común para el SSPA que permite la integración de los

datos del cribado, ECO 20 y diagnóstico genético.

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Organización

siPACAC

Programa en WEB

Integración con Diraya

Conectividad con SIL

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Circuito de Trabajo

ECO 12

InformesIncidencias

- Alta GestaciónPACAC- Solicitud analíticaMPA-DIRAYA

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Consulta 8 semanas

• Alta en PACAC de la gestación

• Solicitar CC1ºT

• Campos obligatorios

• Consentimiento informado (Archivo)

• Solicitar analítica en MPA DIRAYA (extracción 8-13 semanas)

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Ecografía 12 semanas

• Introducción de los datos de biometría fetalpor el tocólogo (CRL y TN)

• Verificación plazos analíticas

• Solicitar nuevo CC1ºT o CB2ºT (en caso necesario)

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Informes

• Cribados negativos: se podrán visualizar e imprimirdesde las consultas del Ginecólogo, Médico deFamilia, Matrona o Enfermera del Área (visita de las16 semanas).

• Cribados positivos: se bloquearán y se comunicarána la Unidad de Diagnóstico Prenatal (técnicainvasiva).

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Situación actual del Cribado Combinado de 1º Trimestre (resultados) I

.

Hospital Año TD % TFP % Gestaciones SD

Virgen ArrixacaMurcia

2010 100 4,83 4499 5

J. Ramón JiménezHuelva

2011 75 2,24 6497 12

Virgen de ValmeSevilla

2013 80 4.6 24841 66

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Situación actual del Cribado Combinado de 1º Trimestre (resultados) II

• Dos nacimientos afectos: T21 incluida en el programa y T13 revocó participación.

• Cribados efectuados: 6584

• Punto de corte: 1/280

1 de enero del 2013 al 31 de diciembre del 201437 cromosomopatías

23-T21 3-T18 2-T13 3-Sd. Turner 6-Otras

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Situación actual del Cribado Combinado de 1º Trimestre (resultados) III

• Técnicas invasivas ofertadas 258, efectuándose 203.

• En el 21% (55 casos): revocación voluntaria.

• Cobertura del programa del 95%, resultado gestacional conocido en el 90% de los casos.

.

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MediciónMarcadores

Múltiplos de Mediana

Corrección de MoM

Riesgo Calculado

Imprecisión Medianas Otros factores

Inexactitud Datación Gestación Peso Motor de Cálculo

Calidad en el Cribado Prenatal de Cromosomopatías

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Cálculo del Riesgo• Medidas de cada marcador

Estandarización (MoM) MoM = Medida / Mediana

Corrección (peso, etnia …)

Transformación logarítmica (distribución normal) de las medidas

• Razón Probabilidad (Likelihood Ratio) LR= P enfermo /P sano

Calculating a woman’s Likelihood ratioTo calculate the likelihood ratio we need to have two curves, one for Down’s syndrome pregnancies and one for unaffected pregnancies

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MediciónMarcadores

Múltiplos de Mediana

Corrección de MoM

Riesgo Calculado

Imprecisión Medianas Otros factores

Inexactitud Datación Gestación Peso Motor de Cálculo

Calidad en el Cribado Prenatal de Cromosomopatías

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Medición demarcadores

Imprecisión <5%

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MediciónMarcadores

Múltiplos de Mediana

Corrección de MoM

Riesgo Calculado

Imprecisión Medianas Otros factores

Inexactitud Datación Gestación Peso Motor de Cálculo

Calidad en el Cribado Prenatal de Cromosomopatías

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Datación de la Gestación

5136 gestantes en semana 1517 Ginecólogos

Diferencias entre medianas estadísticamente significativas

Kruskal-Wallisp=0,0035 (AFP)

p<0,0001 (BHCG)

MoM = Medida / Mediana

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Control de calidad de medianas

Trabajar con medianas propias

Revisión periódica de las medianas

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Trabajar con medianas propias

Medianaspropias

Proveedor

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Aumento de TFP: 4.2%Aumento de técnicas invasivas: 42

1,099

0,886

0,500

0,600

0,700

0,800

0,900

1,000

1,100

1º trim. 2º trim.

Mediana MoM PAPPA

5,74

9,94

0

2

4

6

8

10

1º trim 2º trim

TFP (%)

Trabajar con medianas propiasTrabajar con medianas propias

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Medianas

Control Mensual

Objetivo de Calidad: 1 (0,9-1,1)

Revisión periódica de las medianas

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MediciónMarcadores

Múltiplos de Mediana

Corrección de MoM

Riesgo Calculado

Imprecisión Medianas Otros factores

Inexactitud Datación Gestación Peso Motor de Cálculo

Calidad en el Cribado Prenatal de Cromosomopatías

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Corrección de MoM

Factores de corrección

Corrección por peso• Impacto

• Error en 2.25 Kg (5 lb)

▫ 5% MoM PAPP-A

▫ 1% MoM BHCG-L

Huang et al. The impact of maternal weight discrepancies on prenatal screening results for down syndrome. Prenat Diagn 2013; 33, 1–6.

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MediciónMarcadores

Múltiplos de Mediana

Corrección de MoM

Riesgo Calculado

Imprecisión Medianas Otros factores

Inexactitud Datación Gestación Peso Motor de Cálculo

Calidad en el Cribado Prenatal de Cromosomopatías

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Calculating a woman’s Likelihood ratio

To calculate the likelihood ratio we need to have two curves, one for Down’s syndrome pregnancies and one for unaffected pregnancies

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Motor de cálculo Parámetros poblacionales propios

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Perspectivas futuras

Mejora del CC1ºT

Nuevos marcadores

Diagnóstico Prenatal No Invasivo (DPNI)

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Simonsen et al. Prenatal characteristics of false negative cases from first-trimesterscreening of Down syndrome (trisomy 21). Prenat Diagn 2013; 33, 1–3.

Mejora del CC1ºT

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Gestación múltiple y CribadoPrenatal de Aneuploidías

Wald et al. Combining nuchal translucency and serum markers in prenatal screening for Down syndrome in twin pregnancies. Prenat Diagn 2003; 23: 588–592.

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Gestación múltiple y CribadoPrenatal de Aneuploidías

Koster et al. Distributions of current and new first-trimester Down syndromescreening markers in twin pregnancies. Prenat Diagn 2010; 30: 413–417.

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Calculating a woman’s Likelihood ratio

To calculate the likelihood ratio we need to have two curves, one for Down’s syndrome pregnancies and one for unaffected pregnancies

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• TN + PAPP-A + bHCGL TD 85% TFP 2.7% (1/1OO)

• TN + PAPP-A + bHGCL + PLGF TD 88% TFP 2.6%

• TN + PAPP-A + bHCGL TD 85% TFP 2.7% (1/1OO)

• TN + PAPP-A + bHGCL + PLGF TD 87% TFP 2.6%

• TN + PAPP-A + bHCGL TD 80% TFP 3.0% (1/1OO)

• TN + PAPP-A + bHGCL + PLGF TD 85% TFP 3.0%

• TN + PAPP-A + BHCGL + PLGF + AFP TD 87% TFP 3.0%

Nicolaides et al. Fetal Diagnosis Therapy. 2012

Kagan. Ultrasound in Obstetrics & Gynecology. 2012

Cuckle. Prenatal Diagnosis. 2013

Nuevos marcadores

PLGF

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PLGF: Factor de crecimiento placentario

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ADN fetal circulante en sangre materna

• Contingente: 1/100 - 1/1000. ▫ Coste-efectivo en SSP?

• Alternativa a TI: similar coste, TD cercana 99%, no complicaciones (pérdidas fetales, estrés…)▫ Revocaciones (21%)

Diagnóstico Prenatal No Invasivo (DPNI)

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Servicio de Bioquímica Clínica. Hospital de Valme. Sevilla

Congreso Laboratorio Clínico. Sevilla, Octubre 2007

Muchas gracias!XXIII Reunión Científica SANAC Almería