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DEFINICION DE TERMINOS
Genoma es el contenido total de material genético característico de una especie. El
genoma humano está formado por los 23 pares de cromosomas del núcleo y por el
cromosoma circular de la mitocondria. En ellos están los genes o unidades de
información que representan el soporte material de los caracteres hereditarios, conjunto
de propiedades y funciones trasmitidos a través de las generaciones, que les permite
perpetuar la especie. El estudio de los genes en conjunto es objetivo de la genómica,
mientras que la genética, como ciencia, estudia las variaciones existentes en el genoma y
la herencia de todos los seres vivos. La parte de la genética humana que trata de las
repercusiones médicas debidas a las alteraciones genéticas constituye la genética
médica.
Dentro de la genética hay diferentes campos, según las áreas de especialización: estudio
de los cromosomas (citogenética), estudio de la función y de la estructura de los genes
(genética bioquímica y molecular), su aplicación al diagnóstico (genética clínica) y al
tratamiento (farmacogenética), genética de poblaciones, inmunogenética y, de más
reciente creación, la proteómica y la epigenética, que estudian el conjunto de proteínas
de una célula y los factores externos a la secuencia del ADN, respectivamente. Todas
ellas tienen una gran importancia médica, en especial en la comprensión y prevención de
las enfermedades de causa genética, cuya frecuencia cada día es mayor.
Además de los aspectos clínicos, la genética médica se ocupa también del cuidado de los
pacientes mediante consejo genético, screening o cribado de poblaciones, identificación
de personas con riesgo de enfermedad genética y diagnóstico prenatal y de
preimplantación.
El desorden molecular responsable de numerosas enfermedades (digestivas,
respiratorias, circulatorias, oncológicas, hematológicas, etc.) es conocido y el análisis del
ADN puede ser utilizado para investigar y diagnosticar las familias afectadas. Estos
nuevos conocimientos están repercutiendo en la comprensión y en la conducta a seguir
frente a ellas, por lo que el clínico necesita actualizar continuamente sus conocimientos.
Aunque la genética médica concierne a todos los médicos y está relacionada con la
mayoría de las especialidades, se asocia de forma especial con la pediatría, de ahí la
importancia que tiene para el pediatra disponer de unos conocimientos básicos de
genética.
Objetivo destacado de la moderna genética es todavía determinar en cada enfermedad la
parte que corresponde al genotipo: las enfermedades debidas ante todo a herencia
patológica por mutación no adaptativa quedan en un extremo (fenilcetonuria,
galactosemia, talasemia) y en el otro aparecerán las claramente ambientales, como
pueden ser el sarampión o la tuberculosis, pero muchas ocuparán un lugar intermedio del
espectro, como ocurre con la diabetes mellitus, cáncer, hipertensión arterial, obesidad y
tantos otros procesos. Hoy se sabe que en su aparición intervienen factores epigenéticos
externos a la secuencia del ADN que pueden modificar la expresión de los genes. La
pediatría actual debe reclamar un puesto en estos cambios al recordar que las
alteraciones genéticas suelen ser de aparición precoz, pero debe contribuir con una
destacada cuota de estudios, descubrimientos e investigaciones, máxime cuando, en
buena medida, el “verdadero culpable” del acortamiento de la vida media del ser humano
es el genoma, es decir, un terreno predispuesto por los genes sobre el cual actuarían los
factores patógenos externos. Gracias al mejor conocimiento del genoma, se pretende
conocer este “presunto culpable” mediante la identificación de los más de veinticinco mil
genes repartidos entre los tres mil millones de pares de bases que contiene el genoma
humano, procediendo a su aislamiento y subsiguiente secuenciación y clonación, en lo
que ha sido descrito como la mayor aventura científica de los tiempos modernos: el
“proyecto genoma humano”, lo que está permitiendo identificar nuevas enfermedades de
base genética, su diagnóstico y consejo genético, así como nuevas estrategias de
tratamiento, siendo de especial relieve las investigaciones encaminadas al conocimiento
de cuáles son los factores epigenéticos responsables de patología en un intento de
modificarlos o neutralizarlos.
Enfermedad Genética
La enfermedad genética resulta del defecto de un gen (genes) o partes de un cromosoma
(cromosomas) anormales, que traen por consecuencia alteraciones fenotípicas que
comprometen la salud del sujeto afectado. Esta enfermedad se puede deber a tres
causas:
1. Enfermedades monogénicas o de herencia mendeliana
Son infrecuentes (entre ellas se encuentran la drepanocitosis y la fibrosis
quística, así como una multitud de trastornos extremadamente infrecuentes
que sólo se han descrito en unas pocas familias).
Tienden a producirse cuando las mutaciones tienen un efecto grave sobre
la función del producto génico, tal como un déficit de dicho producto
(proteína estructural, enzima, metabolito), así como una pérdida o ganancia
de función.
Los fenotipos asociados con pueden ser variables y se modifican por la
acción de otros genes o del ambiente.
El signo distintivo es que el fenotipo está determinado en su inmensa
mayoría por una mutación en un gen individual.
Estas enfermedades pueden ser esporádicas, debidas a nuevas
mutaciones (lo que ocurre sobre todo en los trastornos dominantes), pero
muchas se ven con mayor frecuencia en poblaciones específicas.
2. Herencia Poligénica o multifactorial
Se produce cuando múltiples genes o efectos génicos y ambientales
provocan un trastorno.
Se encuentra en algunas anomalías congénitas, tales como la espina bífida
o el labio leporino/paladar hendido.
Estos rasgos pueden agruparse de forma familiar, pero no suelen
segregarse según una herencia mendeliana dominante o recesiva. Los
genes responsables no se conocen y el consejo genético se basa en datos
empíricos.
El concepto de herencia multifactorial se extiende a enfermedades
comunes, como el asma y la diabetes mellitus.
3. Aberración cromosómica numérica o estructural (cromosopatía)
Las enfermedades cromosómicas como el síndrome de Down se asocian a
la presencia de una copia extra (trisomía) del cromosoma 21. Sólo unas
pocas trisomías son compatibles con la vida (cromosomas 13, 18 y 21, así
como los cromosomas X e Y); la mayoría provocan el aborto debido a un
desequilibrio genético grave.
También se han identificado variaciones sutiles de la estructura de
cromosomas individuales (microdeleciones).
Muchos de estos casos se asocian a fenotipos característicos que pueden
reconocerse desde el punto de vista clínico; algunos producen fenotipos
inespecíficos de alteración del desarrollo con efectos variables sobre la
capacidad intelectual, así como sobre el crecimiento y el aspecto físico.
Malformaciones congénitas
Son defectos estructurales presentes al nacer, ocasionados por un trastorno del desarrollo
prenatal durante la morfogénesis. Se han clasificado por su frecuencia, por su severidad,
el tiempo de gestación en que se producen, el sistema o aparato que afectan, etc.
Además, para facilitar su estudio se dividen en mayores o menores.
Mayores: Es aquella que representa un peligro para la vida, requiere
tratamiento quirúrgico o estético y en el peor de los casos, puede causar la
muerte
Menores: Se debe prestar especial atención a los pequeños defectos o hechos
morfológicos que no tienen repercusiones serias para el paciente desde el
punto de vista médico, quirúrgico o estético. Su principal valor reside en que
constituyen un indicador para la búsqueda de malformaciones mayores y
síndromes que se pueden diagnosticar desde el nacimiento.
Aclaración de algunos términos:
Malformación. Es todo defecto primario estructural que se debe a un error en
la morfogénesis. Por ejemplo, el labio hendido.
Deformación. Es una alteración en la forma de una parte del cuerpo que
estuvo normalmente constituida en su inicio. Por ejemplo torticolis congénita,
pie varo equino.
Disrupción. Es la destrucción de una parte del cuerpo que estuvo
normalmente formada en su inicio, como ocurre en las bandas amnióticas.
DIAGNÓSTICO GENÉTICO PRENATAL
1. Concepto
El Diagnóstico Prenatal es el conjunto de acciones clínicas, estudios y análisis,
que tienen como fin diagnosticar antes del parto cualquier anomalía congénita.
El primer paso para la prevención consiste en identificar cuáles son los
embarazos con riesgo. Solo cuando exista un riesgo elevado de defectos
congénitos o de transmisión de una alteración cromosómica o una enfermedad
genética, el obstetra indicará la realización de un Diagnóstico Genético Prenatal.
Para estimar el riesgo se utilizan diversos marcadores, los más comunes son:
marcadores clínicos, marcadores bioquímicos y marcadores ecográficos.
2. Realización
El Diagnóstico Genético Prenatal se realiza mediante la obtención de células
fetales, procedentes, normalmente, del líquido amniótico que rodea al feto o de las
vellosidades coriales de la placenta. Para ello, generalmente, es necesario el uso
de técnicas invasivas, las cuales suponen un riesgo para el embarazo. Por este
motivo, el Diagnóstico Genético Prenatal está indicado siempre y cuando el riesgo
estimado sea superior al riesgo de pérdida fetal asociado a la técnica invasiva.
Las técnicas invasivas más utilizadas son:
Coriocentesis o biopsia corial
Amniocentesis, extracción de líquido amniótico
Funiculocentesis o extracción de sangre fetal.
3. Tipos
La primera clasificación que debemos establecer es en función de su objetivo, el
cual suele ir asociado al tipo de riesgo establecido. El objetivo es diagnóstico
cuando nos enfrentamos a un riesgo, normalmente alto, de una enfermedad
genética concreta o alteración cromosómica definida, bien por antecedentes
familiares o por evidencias clínicas. El objetivo es preventivo cuando
identificamos un riesgo en base a unos parámetros poblacionales, por ejemplo el
riesgo bioquímico de aneuplodiías o el riesgo de patologías frecuentes en
determinadas poblaciones o etnias. En este caso el riesgo es moderado y suelen
aplicarse técnicas de cribado.
La segunda clasificación se establece a nivel técnico en función del tipo de
alteración genética que pretendemos identificar:
Citogenética
Estudia las alteraciones que afectan a los cromosomas (unidades estructurales en
las que se almacena la información genética).
Genética Molecular
Estudia las alteraciones que se producen al nivel más básico de la información
genética, el ADN.
4. Técnicas
Las técnicas más utilizadas para el Diagnóstico Genético Prenatal son:
Cariotipo
Es una técnica de cribado más utilizada. Permite analizar el juego completo de
cromosomas, desde un punto de vista numérico y estructural. Su principal
limitación es la necesidad de hacer un cultivo celular y su laboriosidad.
FISH (Hibridación in situ fluorescente)
Es una técnica de cribado que permite analizar determinados cromosomas o
regiones a nivel numérico. Es una técnica rápida al no requerir cultivo celular.
También puede ser utilizada como técnica diagnóstica diseñando sondas
específicas de regiones cromosómicas asociadas a alteraciones numéricas o
estructurales conocidas.
MLPA (Multiple Ligation Probe Analysis)
Es una técnica molecular de cribado que permite analizar alteraciones numéricas
en regiones genómicas concretas. Resulta de utilidad su aplicación para el análisis
de regiones subteloméricas asociadas al retraso mental.
QF-PCR (PCR cuantitativa fluorescente)
Es una técnica de cribado similar al FISH, pero utilizando técnicas moleculares
basadas en PCR.
CGX (CGH array dirigido)
Es una técnica basada en los CGH arrays (Hibridación Genómica Comparada),
por lo que permite identificar alteraciones numéricas que afectan a todo el
genoma. Por tanto es una técnica de cribado muy potente. El diseño particular del
CGX (55K), dirigido a regiones asociadas a patologías conocidas, permite su
aplicación también a nivel diagnóstico.
Genética molecular
Suele usarse como técnica diagnóstica. Su especificidad es muy alta, pero es
necesario conocer previamente la mutación o la causa molecular de la enfermedad
familiar o del alto riesgo asociado. Se aplica cuando existen antecedentes
familiares definidos o riesgos altos de patologías concretas basados en evidencias
ecográficas.