Definición y clasificación de la ODR

Elisa del Valle

Consejo de Litiasis Renal y Metabolismo Oseo Mineral de la ANBA Grupo Metabolismo Oseo y Mineral de la SAN Instituto de Investigaciones Metabólicas , Buenos Aires Fresenius Medical Care, Buenos Aires

Lesiones Oseas en ERC

Alto Recambio Oseo

Osteítis FIbrosa

Bajo Recambio Oseo Osteomalacia

Enfermedad ósea Adinámica

Enfermedad Mixta

La evaluación y diagnóstico definitivo de la osteodistrofia requiere de biopsia ósea

Evaluación de la osteodistrofia renal

INDICACIONES CLINICAS DE BIOPSIA OSEA

Inconsistencias entre los parámetros bioquímicos que dificultan

una interpretación definitiva

Fracturas óseas no explicadas - Dolor óseo persistente

Hipercalcemia /Hipofosfatemia no explicable

Calcificación vascular progresiva severa

Sospecha de sobrecarga o toxicidad por aluminio u otros metales

Previo a PTX si hubo exposición significante al aluminio en el pasado

Considerarla previo al tratamiento con bifosfonatos

Incluyen pero no están limitadas a

Evaluación de la osteodistrofia renal

• Para la interpretación de la BO se acordó el uso de 3 descriptores

Histológicos

VOLUMEN OSEO

TURN OVER OSEO

MINERALIZACION OSEA SISTEMA TMV

- Da más información sobre otros parámetros además del recambio o turnover óseo - Esta nueva clasificación implica ser valorada por histomorfometría y aporta una descripción clínicamente relevante de la patología ósea subyacente que ayuda a a comprender la fisiopatología de la lesión y por lo tanto guía el tratamiento - El termino osteoporosis no debería usarse para describir la fragilidad ósea alterada de los pacientes con IRC

TURN OVER OSEO

- Refleja la tasa de recambio esquelético, que normalmente es un proceso

acoplado de resorción y formación ósea.

- Es valorado por histomorfometría dinámica usando la técnica de doble

marcación con tetraciclina. La tasa de formación ósea (BFR) es un parámetro

aceptable para valorar turnover

- BFR: se calcula matematicamente. La longitud de la marcación con tetraciclina

(superficie de mineralización por superficie ósea [MS/BS]) multiplicado

por la distancia entre las marcaciones (tasa de aposición mineral [MAR]) es el

área de hueso nuevo formado durante el intervalo de marcaciones

En otras palabras, el BFR depende tanto de la tasa de aposición de mineral en la

superficie y la superficie total comprometida en la formación de hueso:

BFR : MS/BS x MAR

MINERALIZACION OSEA

Refleja cuan bien calcificado se vuelve el colageno óseo durante la fase de

formación.

- Se valora en la histomorfometría estática por mediciones del volumen del

osteoide y del espesor del osteoide.

- En la dinámica por mediciones basadas en la marcación de tetraciclina del

retraso de la mineralización (mineralization lag time) y el tiempo de

maduración del osteoide.

- Mineralization lag time (Mlt/day): Representa el intervalo promedio de tiempo entre la formación del osteoide y su posterior mineralización Se calcula dividiendo el ancho del osteoide por la tasa de aposición - Tasa de aposición de mineral (MAR) Velocidad a la cual nuevo hueso esta siendo agregado a la Superficie trabecular ( se mide como la distancia entre las marcas de tetraciclina / por el intervalo en días entre las 2 marcaciones - Dentro de las causas de impedimento de la mineralización se incluye bajos niveles nutricionales de vitamina D, acidosis, o toxicidad aluminica

Indica la cantidad de hueso por unidad de volumen de tejido.

- Se valora con histomorfometría estática midiendo el volumen óseo en el

hueso trabecular. Algunas veces las mediciones del volumen de hueso

cortical y su espesor pueden proveer información útil adicional.

- Está relacionado con la fragilidad- Si bien en OP están tanto el Vol trab

y cortical, en el pte renal es frecuentemente diferente- En HPTS el vol

óseo cortical está pero el vol trabecular puede estar

- Los determinantes del volumen óseo incluyen edad, sexo, raza, factores

genéticos, nutrición, desórdenes endocrinos, estimulo mecánicos,

toxicidades, función neurológica, aporte vascular, factores de

crecimiento, y citoquinas.

VOLUMEN OSEO

Low

bone turnover

Clasificación de ODR

Abnormal

mineralization

Low

bone volume

High

bone turnover

Normal

mineralization

Normal

bone volume

High

bone volume

Normal

bone turnover

Clasificación de Osteodistrofia Renal

< 1995 > 1995

Normal Leve OF Mixta OM EOA

Tipos de ODR antes y después de 1995

%

Prevalencia de tipos de Enf Osea en las biopsias óseas de pacientes con CKD-MBD

Revisión de estudios entre 1983 y 2006 Normal Leve OF Mixta OM EOA

34%

32%

19%

2% 2%

18%

5%

5%

50%

2%

20%

HEMODIALISIS DIALISIS PERITONEAL

La medición de FAL y FAIO en el diagnóstico y evaluación del paciente con ERC

pueden ser utilizadas como un test adyuvante para evaluar la enfermedad ósea

La FAIO es específica del hueso puede ser usada cuando la situación clínica es

mas ambigua

La FAL es más barata y es útil para valorar la respuesta al tratamiento

o para determinar el estado del recambio óseo cuando la interpretación de

la PTH no es clara

Tener presente estos test en el tratamiento individual de los pacientes

Recomiendan

PATOGENESIS DEL HIPERPARATIROIDISMO

SECUNDARIO EN ERC

Ca++

1,25 D Pi

ERC

PTH PTH

Secreción y Síntesis PTH

Hiperparatiroidismo Secundario

Hiperplasia Paratiroidea

Aumento Morbimortalidad Cardiovascular

Enfermedad Ósea Alto Recambio

osteítis fibrosa desmineralización fracturas dolor óseo

FGF23

HIPERPARATIROIDISMO SECUNDARIO

Se asocia a Alteración en la Homeostasis del Calcio – Fósforo y en la síntesis de Calcitriol

Rol clave

Desarrollo del

HPT s

Enfermedad Renal Crónica

1,25 (OH)2D3

PATOGENESIS HPT SECUNDARIO

ERC Calcio

VDR

Ca RS

Fósforo

Secreción PTH

Síntesis PTH

Proliferación

Paratiroides de la actividad de

1α hidroxilasa renal

Levin A et al. Kidney Int 2007;71:31–8

n=1814 †p<0.001

iPTH (pg/mL)1,25 ‏ D (pg/mL)25 ‏D (ng/mL)‏

n=61 n=117 n=230 n=396 n=355 n=358 n=204 n=93

†

0

50

100

150

200

250

300

79–70 69–60 59–50 49–40 39–30 29–20 <20

eGFR Interval (mL/min/1.73 m2)‏

iPT

H l

eve

l (p

g/m

L ‏(

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

1.2

5(O

H) 2

D3

2

5(O

H)D

3

≥80

†

13%

60%

Valores 25(OH) D3 - 1,25(OH)2 D3 y PTH por niveles de FG

Patogénesis de las alteraciones del metabolismo mineral en ERC Isakova T & Wolf M Kidney Int 2010, 78: 947 – 949

Visión tradicional de los mecanismos que mantienen HPT 2° en ERC avanzada

Visión actual de los mecanismos que inician HPT 2° en ERC

Rol del Fosforo

Rol 1,25 (OH) D3

PATOGENESIS HPT SECUNDARIO

Rol del Calcio y RS Ca

Rol del Factor de Crecimiento Fibroblástico 23

DNA Synthesis

Transcription

Post-transcriptional

processing

Pre

mRNA

DNA

Sitios Potenciales de Regulación de síntesis de PTH por el fósforo

de P

la síntesis

de PTH a nivel postranscripcional

mRNA

Kilav R et al.J Clin Invest. 1995 July; 96: 327–333

Proliferación Paratiroidea

secreción PTH

DNA Synthesis

Transcription

Post-transcriptional

processing

Pre

mRNA

DNA

mRNA

1,25(OH)2 D

la síntesis

de PTH a nivel transcripcional

J Silver, T Naveh-Many J Clin Invest.1986,78:1296–1301

proliferación cel PT

VDR paratiroideo

la expresión del CaSR

Sitios Potenciales de Regulación de síntesis de PTH por 1,25(OH)2 D

DNA Synthesis

Transcription

Post-transcriptional

processing

Pre

mRNA

DNA

mRNA

En la ERC el de 1,25(OH)2 D

la inhibición de la transcripción del gen de PTH

J Silver, T Naveh-Many J Clin Invest.1986,78:1296–1301

Síntesis de PTH

y secreción

Sitios Potenciales de Regulación de síntesis de PTH por 1,25(OH)2 D

FGF 23 25(OH)D

P Nº de nefronas

Rol del Fosforo

Rol del Factor de Crecimiento Fibroblástico 23

Rol 1,25 (OH) D3

PATOGENESIS HPT SECUNDARIO

Rol del Calcio y RS Ca

HIPERPARATIROIDISMO Y FGF 23

FGF 23

A medida que FG, sus niveles

séricos aumentan aún antes del

desarrollo de hiperfosfatemia

Cuál es su rol en el HPT secundario?

FGF 23 Disminuye 1 (OH)asa

Síntesis de 1.25D3

PTH Evenepoel P et al Clin J Am Soc Nephrol 5: 1268–1276, 2010

125 pacientes con ERC estadios 1 a 3 FG x 56ml/min

n = 11 n = 7 n = 19 n = 43

J Am Soc Nephrol 16: 2205-2215, 2005

80 pacientes con ERC estadios 1 a 5

Kidney Int. 2011, 79(12):1370-1378

Natural History of CKD-MBD: the view from cross-sectional studies

El de FGF23 es la alteración más temprana en el metabolismo mineral de la ERC

Wolf M JASN 21: 1427–1435, 2010

Gal-Moscovici A et alKidney International (2010) 78, 146–151

Valores de 1,25(OH)2 D3 , PTH y FGF 23 por niveles de FG

Rol del Fosforo

Rol del Factor de Crecimiento Fibroblástico 23

Rol 1,25 (OH) D3

PATOGENESIS HPT SECUNDARIO

Rol del Calcio y RS Ca

Receptor Sensor de Calcio

Nature 1993

Receptor Sensor de Calcio

Controla

Regula Síntesis y degradación de PTH

Proliferación de la célula PT Brown EM Phisiol Rev,2001,81:239-297

la secreción de PTH en respuesta a la concentración de calcio

iónico en una manera minuto a minuto. Es sensible a cambios muy

pequeños del calcio iónico (nanomolares)

Característica del RSCa es su

falta de especificidad, pudiendo ser

activado por otros cationes divalentes

como el Mg y por cationes

trivalentes como el Al y el lantano

Receptor Sensor del Ca y Secreción de PTH

En hipercalcemia se activa el Ca SR Disminuye secreción PTH En hipocalcemia se inactiva el Ca SR Aumenta la secreción PTH

Aumento de síntesis de PTH por el descenso de calcio

la síntesis de PTH a nivel postranscripcional

DNA Synthesis

Transcription

Post-transcriptional

processing

Pre

mRNA

DNA

mRNA

Moallen E , Naveh-Maney y Silver Justin J Biol Chem, 273:5253-59,1998

Aumenta la Estabilidad de RNAm de PTH

Bajo Calcio ++

Naveh-Maney y Silver Justin JCI,1995

Regulación de los niveles de mRNA PTH

por el calcio y fósforo de la dieta

Qué ocurre con el CaSR en el HPTS de la ERC ?

Disminución en la expresión de CaSR en la Glándula Paratiroides

Proliferación policlonal

Proliferación monoclonal

Proliferación autónoma?

Nódulo único

Hiperplasia nodular

Hiperplasia difusa

Paratiroide normal

Hiperplasia difusa leve nodularidad

Progresión de la Hiperplasia GPT

Calcio Fosforo 1.25 D

Fukagawa J Nephrol 1996

Ca SR

VDR

Klotho-FGFR1

Osteodistrofia renal

Lesiones óseas de bajo recambio

ENFERMEDAD OSEA ADINAMICA

OSTEOMALACIA

ENFERMEDAD OSEA ADINAMICA

FACTORES DE RIESGO

Deficiencia relativa de PTH para mantener remodelado óseo

Factor patogénico

PTX

TRATAMIENTO EXCESIVO CON

DIALISIS PERITONEAL

CALCIO ALTO EN EL DIALIZADO

SALES DE CALCIO CALCITRIOL o ANALOGOS CINACALCET

ENFERMEDAD OSEA ADINAMICA

Factores de Riesgo para EOA

- DBT - EDAD AVANZADA - MALNUTRICION

- ALUMINIO OTRAS CAUSAS - Glucocorticoides

- Sobrecarga de hierro

ENFERMEDAD OSEA ADINAMICA

DP Y ENFERMEDAD OSEA ADINAMICA

Mayor proporción de diabéticos Tendencia a hipofosfatemia

- a altas Ca en dializado - aporte de sales Ca oral

mayor transferencia de Ca

Están expuestos

Niveles calcio sérico

↓ Albúmina correlaciona con ↓ de la Formación Osea

↑ Niveles de glucosa

Decreasing dialysate calcium from 1.62 to 1mM in 10 CAPD patients with aplastic lesion resulted in normalization of Ca++ and PTH

20

40

60

80

100

120

140

0 1-3 m 4-6 m 7-9 m meses

PT

H p

g/m

l

1.8

1.00

1.2

1.4

1.6 Ca

++ m

M

Hercz G et al Kidney Int 1993

Ca ++ mM < 0.0001

PTH pg/ml <0.003

PTH 3 veces

Tasa de formación ósea en pacientes con HPT 2º antes y después del tratamiento con dosis intermitentes de calcitriol

0

500

1000

1500

2000

Formación ósea

m2/mm2/día

Inicio

86192 Final

15041

Goodman W , Salusky I et al Kidney Int 1994

DBT Y ENFERMEDAD OSEA DE BAJO RECAMBIO

Factores probablemente responsables de Hipoparatiroidismo Relativo en DBT

Enfermedad vascular de la GPT

INHIBEN LA SECRECION DE PTH (acción sinérgica)

Slatopolsky E, Kidney Int. 1990

Hiperglucemia El deficit de insulina (cultivo cel PT bovinas)

Afecta la secreción de PTH

Pabico R Proc Eur Dial Transplant Assoc, 1992

DBT Y ENFERMEDAD OSEA DE BAJO RECAMBIO

Estos datos sugieren que AGE podrían estar relacionados en la patogénesis de EOA por inhibir

Los productos avanzados de glicosilación (AGE)

Se pueden acumular en GPT

Yamamoto Tet al, Am J kidney Dis 2001

El cultivo de OB y Cel PT humanas incubadas por 72hs con AGE

Secreción PTH en respuesta a bajo calcio

Inhibición Significativa

Síntesis de colagéno tipo I y osteocalcina

- actividad osteoblástica (apoptosis) - secreción PTH en respuesta a hipocalcemia

Schinzel R et alNephron 2001;87:295-303

EDAD AVANZADA Y ENFERMEDAD OSEA ADINÁMICA

EL RECAMBIO OSEO DISMINUYE CON LA EDAD

ENFERMEDAD OSEA ADINAMICA en los añosos es probablemente la respuesta fisiológica del envejecimiento del esqueleto

↓ Hormonas sexuales ↓ actividad IGFI

Acumulación AGE Stress oxidativo

Malnutrición e hipoparatiroidismo

Pacientes mal nutridos

Los mecanismos se conocen parcialmente

Ingesta proteica hipofosfatemia

Inmovilización hipercalcemia

Fukagawa M, Kurokawa K, Curr Opin Nephrol Hypertens.2000;9:363-7

Sanchez M et al Adv Pert Dial,2006,22:198-202

↓ IGF-I (factor anabólico óseo) ↓ Formación ósea

Axelsson J et al Eur J Clin Nutr,2006.60:718-726

El mal estado nutricional del paciente puede ser uno de los factores que contribuye a la deficiencia de PTH

CORTICOIDES Y ENFERMEDAD OSEA ADINAMICA

La sobrecarga de hierro y enfermedad ósea adinámica

- apoptosis de osteoblastos maduros y osteocitos

- FORMACION OSEA

Los precursores de osteoblastos y osteoclastos

N º y actividad de osteoblastos

Osteoblastogénesis y osteoclastogénesis Alteración

Manolagas SC,et al. J Clin Invest. 102, 1998: 274 -282

Vernejoul M.Am J Pathol,1994,116:377-84,

NORMAL TURNOVER

HIGH TURNOVER

LOW TURNOVER

5 LAZY “PTH MEN” ARE NEEDED TO KEEP NORMAL BONE TURNOVER IN UREMIA

SKELETAL RESISTENCE TO PTH IN UREMIA INSUFFICIENCY PTH ACTIVITY

Fukagawa M et al Nephrology,2003,8:50-2

ENFERMEDAD OSEA ADINAMICA

Insuficiente acción de PTH

Disminución función osteoblástica

Alteración Actividad PTH

Disminución función osteoclástica

a nivel del receptor

por fragmentos de PTH

♦ Regulación (-) de PTH rp receptor1 en OB en IRC

Ureña P et al, Kidney Int 1994; 45:605-11

Kurokawa K, Fukagawa M, et al N D T 2005 20:1904-11

Fragmentos PTH

♦ El fragmento 7-84 PTH antagoniza la acción de PTH en IRC

Acción PTH a nivel del receptor

Slatopolsky E et al Kidney Int 2000, 58:753-61

♦ El fragmento 7-84 PTH inhibiría resorción ósea probablemente por afectar osteoclastogénesis

Diviete P et al Endocrinology 2002, 143:171-6

ENFERMEDAD OSEA ADINAMICA

ALTERACION ACCION PTH

Respuesta a 1-84 en un 94%

Regulación de la expresión del receptor de PTH1 por ultrafiltrado urémico en cultivos de células tipo osteoblastos

Efecto del ultrafiltrado urémico (UUF) sobre los niveles mRNA del receptor de PTH (PTH1R)

RNAm PTH1R determinadopor Northern análisis.

Martin K, Gonzalez E Kidney Int, 2004.65:897-903

Factores circulantes en el ½ urémico

disminuyen la respuesta OB a la PTH

PROLIFERACION OSTEOBLÁSTICA

Actividad IGF I Toxinas

Diferenciciación osteoblástica

Jehle P Kidney Int 2000,57:423-36

Formación ósea en uremia

ENFERMEDAD OSEA ADINAMICA

FUNCIÓN OSTEOBLÁSTICA

En IRC Nivel sérico BMP- 7

potente activador de la diferenciación OB BMP7

Actividad osteoblástica

Hruska K, NDT 1998,13:2755-60

Gonzalez E Kidney Int 2002,61:1322-31

Formación ósea en uremia

Toxinas urémicas Inhiben Función OB Acción PTH en OB

IwasaKi Y, Fukagawa M et al Kidney Int 2006, 70:S34-36

ENFERMEDAD OSEA ADINAMICA

FUNCIÓN OSTEOCLÁSTICA

Kazama J et al Am J Kidney DIs 2002,39:525-32

Gonnelli S, et al J Endocrinol Invest 2005 28:534-39

Nivel sérico OPG en IRC

“In vitro” inhibición 50% osteoclastogénesis

ENFERMEDAD OSEA ADINAMICA

Kidney International (2008) 73, 1345–1354

Mecanismos de disminución de la formación ósea en ERC

¿ Es la enfermedad ósea adinámica una enfermedad ó simplemente una entidad histológica ?

¿Provoca consecuencias clínicas?

Capacidad del esqueleto para incorporar y retener Calcio

Alteración en la homeostasis del calcio

Incapacidad de manejar las cargas cálcicas

ENFERMEDAD OSEA ADINÁMICA

HIPOPARATIROIDISMO

Capacidad del esqueleto para incorporar y retener Calcio

La de las unidades de remodelación el pool de Ca intercambiable

HIPERCALCEMIA

Kurz P, Malluche H et al kidney Int 1994

Evidencia de anormal homeostasis del calcio en pacientes con enfermedad ósea adinámica

Calcium bone Accretion %

0

10

20

30

40

50

60

70

80

0

1

2

3

4

5

6

Kurz P, Malluche H et al kidney Int 1994

43 ptes en HD: 16 EOA 20 Mixta 7 HPP2

EOA Enf Mixta HPT2

Plasma calcium efflux

p < 0.001 * * p < 0.001

*

*

Riesgo de mortalidad cardiovascular

Aumenta el riesgo de calcificaciones extraesqueléticas

Vasculares Tejidos blandos

Parecería aumentar el riesgo de Fracturas

¿ Es la enfermedad ósea adinámica una enfermedad ó simplemente una entidad histológica ?

¿Provoca consecuencias clínicas?

Calcificación arterial, Histomorfometría Osea en IRC

London G, JASN, 15:1943-1951, 2004

Alto Score CA se asoció con

- Hallazgos histomorfométricos de Bajo recambio óseo( EOA) -> Edad

- Dosis CaCO3

- Superficie teñida Al

58 ptes en HD Se comparó las características Histomorfométricas óseas con Score de CA (0 a 4) determinados de acuerdo con el Nº de sitios Arteriales con calcificación

P<0.001

Bajo recambio óseo

EFECTOS DEL RECAMBIO OSEO SOBRE CALCIFICACIONES VASCULARES

Alto Recambio óseo

PTH PTH

Calcio

Fósforo

Calcio

Fósforo

CALCIFICACIONES VASCULARES

KI 2000,58:396-99

HUESO ADINAMICO - DIAGNÓSTICO

♦ Clínica es inespecífica – Generalmente asintomáticos

- Calcificaciones extraesqueléticas – Fx

♦ Bioquímico - PTH < 100 pg/ml < 65 pg/ml

- Tendencia a hipercalcemia

- FAL

- FAIO -

♦ Biopsia ósea diagnóstico de certeza

ENFERMEDAD OSEA ADINAMICA PREVENCION/TRATAMIENTO

Evitar quelantes cálcicos

Calcio alto en el dializado

Dosis inapropiadas de VDRA ó cinacalcet

Sobrecarga de aluminio

E

V

I

T

A

R

SUPRESIÓN INADECUADA DE PTH

OBJETIVO

OSTEOPATIA ALUMINICA

Actividad osteoblástica

INHIBE REMODELACION OSEA

DIRECTO SOBRE OSTEOBLASTOS

Mecanismos

ENFERMEDAD ADINAMICA

EFECTOS TOXICOS DEL ALUMINIO EN EL HUESO

INDIRECTO

INDIRECTO PTH

DIRECTO SOBRE OSTEOBLASTOS

Mecanismos

Al: ENFERMEDAD ADINAMICA

- Inhibe la proliferación y diferenciación de precursores osteoblásticos - Afecta función y Nº de osteoblastos (cel responsables de la formación del tej osteoide)

de VernejoulM et al. Bone1985;6:15-20

ALUMINIO

Receptor sensor del calcio (CaSR) Activa

Inhibe

Expresión m RNA PTH

Ca SR

Por mec post transcripcional

Proliferación celular PT

ALUMINIO y HUESO

El riesgo de exposición crónica, aún con niveles bajos,

debe ser siempre considerado cuando tratamos pacientes

con ERC RAZONES Las fuentes de exposición al Al no están controladas al nivel óptimo Se sigue utilizando OH Al como quelante

Falta de control estricto de las soluciones de diálisis

La mayor eficiencia de las membranas favorece la transferencia

al paciente

Cannata Andía JB y Fernandez- Martín JL Nephrol Dia Transplant,2002, S2:9-12

ALUMINIO y HUESO

Aluminio OSTEOMALACIA

Aluminio PTH LESIÓN ADINAMICA

Distribución: menor en el frente de mineralización

Probablemente el TIEMPO y CANTIDAD de exposición

¿ Cuál podría ser la causa que provoca la diferencia en el patrón histológico OM-AD ?

Por acción de Al

En la función PT

Acción sobre la actividad osteoblástica

MUCHAS GRACIAS