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Diabetes mellitus tipo I y anticuerpos anti-ZnT8, presencia y utilidad diagnóstica.
Enrique Melguizo Madrid
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2016
Clasificación de Diabetes Mellitus
I- Diabetes tipo 1 - Autoinmune - Idiopática II-Diabetes tipo 2 III-Otros tipos específicos de diabetes - Defectos genéticos de la función de la célula β (MODY) - Defectos genéticos de la acción de la insulina - Enfermedades del páncreas exócrino - Endocrinopatías - Inducida por tóxicos o agentes químicos - Infecciones - Formas poco comunes de diabetes inmunomediada - Otros sindromes genéticos asociados ocasionalmente con DM IV- Diabetes Mellitus Gestacional
Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. American Diabetes Association
Diabetes Care, Volume 35, Supplement 1, January 2012
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2016
Diferencias entre DM1 y DM2
Joven adulto
Aguda Insidiosa
Sí No
Sí No
Ausente Presente
Delgado Obeso
Sí No
No Si
No Si
80-90% No
Por debajo de lo normal Variable
DM1 DM2
Edad de comienzo
Forma de comienzo
Relación con HLA II
Ac. Anti-islotes
Secreción Insulina
Fenotipo
Insulino dependencia
Insulino resistencia
Autoanticuerpos
Células β
Respuesta a ADOs
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Regulación inmune
Genética
Factores ambientales
La DM1 es una enfermedad autoinmune Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2016
Riesgo
genético
Diabetes mellitus
tipo 1
Prevención secundaria Prevención primaria
Autoinmunidad
en los islotes
ZnT8 GAD
IA2 IAA
Insulinitis Intervención
HLA-DQ A1-B1 0501-0201 (DQ2) 0301-0302 (DQ8)
Factores de riesgo
.
S. Eringsmark Regnell and A, Lernmark. Diabet. Med. 2013;30:155–160.
Factor medioambiental Etapa 1 Etapa 2
Eventos gestacionales +++ ++
Geotipo HLA-DQ ++++ ++
Genes no-HLA ++ ++++
Virus (1-3 años) ++++ +
Virus (>3 años) ++ ++++
Microbioma ¿? ¿?
Deficiencia Vit A y D ++ ++++
Sobrepeso (adolescencia) +? +++
Factor medioambiental Etapa 1 Etapa 2
Eventos gestacionales +++ ++
Geotipo HLA-DQ ++++ ++
Genes no-HLA ++ ++++
Virus (1-3 años) ++++ +
Virus (>3 años) ++ ++++
Microbioma ¿? ¿?
Deficiencia Vit A y D ++ ++++
Sobrepeso (adolescencia) +? +++
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2016
Producción y estructura de insulina
Eiji Kawasaki. Endocrine Journal 2012, 59 (7), 531-537
Jakob Suckale1 and Michele Solimena. Trends in Endocrinology and Metabolism 21 (2010) 599–609.
= Zn2+ proinsulina
Péptido C
Hexámerización insulina Cristali
zación
Escisión proinsulina
Hexámero insulina
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2016
Eij
i K
awas
aki.
Endocr
ine
Journ
al 2
012,
59 (
7),
53
1-5
37
transportador de Zn
Citoplasma de células β
Bucle rico en His
Loci susceptible Diabetes tipo 2
Epítopos antigénicos para ZnT8A en diabetes tipo 1
Lumen del gránulo de insulina
Espacio extracelular Lumen del
orgánulo
CITOSOL bucle rico en histidina bucle rico en histidina
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2016
Jakob Suckale1 and Michele Solimena. Trends in Endocrinology and Metabolism 21 (2010) 599–609.
Gránulo de insulina Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2016
Objetivos
El objetivo del presente estudio fue evaluar la presencia de autoanticuerpos antitransportador de Zn T8 (ZnT8A) en una población de pacientes diabéticos en su debut de la enfermedad, con objeto de valorar la utilidad clínica de estos anticuerpos en el diagnóstico precoz de la diabetes mellitus tipo 1, y poder realizar un diagnóstico diferencial correcto con respecto a la diabetes mellitus tipo 2.
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2016
Metodología
71 pacientes • UGC endocrino. • UGC pediatría (endrocrino). • Medicina preventiva.
• Estudio antropométrico.
• Talla (m) • Peso (Kg)
• Perímetro de cintura (cm)
IMC (Kg/m2)
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2016
Metodología
• Analítica completa
• HbA1c.
• Péptido C.
• Anticuerpos diabetes:
• Anti GAD • Anti IAA • Anti IA2 • Anti ZnT8
basal
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2016
Diabetes. Resultados antropométricos.
34 pacientes 14 DM2 20 DM1
37 controles sanos
sexo 19 mujeres
edad 34,74 ± 15,14
sexo 23 mujeres
edad 21,35 ± 3,02
IMC 24,45 ± 10,56
cintura 87,56 ± 28,52
IMC 23,40 ± 7,82
cintura 86,66 ± 21,20
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2016
Diabetes. Resultados bioquímicos.
mediana ± 2SD Controles sanos DM1 DM2 p (DM1-DM2)
N 37 20 14
SEXO (mujeres) 24 9 4 <0,05
EDAD (años) 20.00 ± 3.02 25,39 ± 13,65 43,23 ± 10,40 <0,05
IMC (Kg/m2) 22.31 ±3.92 22,6 ± 3,79 26,82 ± 6,15
CINTURA (cm) 87.00 ± 10.60 81,65 ± 10,24 95,25 ± 15,54 <0,05
GLUC (mg/dL) 82,00 ± 6.86 155,45 ± 56,62 161,21 ± 90,85
HbA1c (%) 4,56 ± 2,21 10,18 ± 3,23 10,66 ± 3,21
PEP C (ng/mL) 3,85 ± 1.27 0,47 ± 0,29 1,35 ± 1,39 <0,05
IA2A (U/mL) 0.00 ± 5,63 1421,60 ± 1815,63 6,86 ± 7,43 <0,05
GADA (U/mL) 0.00 ± 0.20 837,96 ± 853,50 156,95 ± 563,38 <0,05
ZnT8A (U/mL) 13.50 ± 6.71 551,52 ± 634,29 60,20 ± 170,58 <0,05
mediana ± 2SD Controles sanos DM1 DM2 p (DM1-DM2)
N 37 20 14
SEXO (mujeres) 24 9 4 <0,05
EDAD (años) 20.00 ± 3.02 25,39 ± 13,65 43,23 ± 10,40 <0,05
IMC (Kg/m2) 22.31 ±3.92 22,6 ± 3,79 26,82 ± 6,15
CINTURA (cm) 87.00 ± 10.60 81,65 ± 10,24 95,25 ± 15,54 <0,05
GLUC (mg/dL) 82,00 ± 6.86 155,45 ± 56,62 161,21 ± 90,85
HbA1c (%) 4,56 ± 2,21 10,18 ± 3,23 10,66 ± 3,21
PEP C (ng/mL) 3,85 ± 1.27 0,47 ± 0,29 1,35 ± 1,39 <0,05
IA2A (U/mL) 0.00 ± 5,63 1421,60 ± 1815,63 6,86 ± 7,43 <0,05
GADA (U/mL) 0.00 ± 0.20 837,96 ± 853,50 156,95 ± 563,38 <0,05
ZnT8A (U/mL) 13.50 ± 6.71 551,52 ± 634,29 60,20 ± 170,58 <0,05
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2016
Diabetes y autoanticuerpos
34 pacientes 37 controles sanos
20 DM1
IA-2A GADA Zn-T8A
1 1 1 10 (50%) 15 (75%) 17 (85%)
8 (40%) 14 (70%) 10 (50%)
9 (45%)
2 todos negativos – 10%
IA-2A
GADA
Zn-T8A
1
0
3
IA-2A GADA Zn-T8A
14 DM2
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2016
Diabetes tipo 1 y autoanticuerpos
20 DM1
IA-2A GADA Zn-T8A
10 (50%) 15 (75%) 17 (85%)
8 (40%) 14 (70%) 10 (50%)
9 (45%)
2 todos negativos – 10%
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2016
Diabetes tipo 1 y autoanticuerpos
IA2 50%
GAD 75%
ZnT8 85%
20 DM1
IA-2A GADA Zn-T8A
10 (50%) 15 (75%) 17 (85%)
8 (40%) 14 (70%) 10 (50%)
9 (45%)
2 todos negativos – 10%
IA2 50%
GAD 75%
ZnT8 85%
40% 50% 70%
10%
GAD ZnT8 GAD+IA2 GAD+ZnT8 IA2+ZnT8 GAD+IA2+ZnT8
SENSIBILIDAD 0.80 0.90 0.90 0.95 0.95 0.95
ESPECIFICIDAD 0.98 0.96 0.96 0.94 0.90 0.90
κ GAD GAD+IA2
ZnT8 0,697 0,774
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2016
Jeffrey A. Bluestone1, Kevan Herold2 & George Eisenbarth. NATURE,464,2010
Terapias alternativas Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2016
CONCLUSIONES • La DM1 es una enfermedad autoinmune donde intervienen factores genéticos, medioambientales y de regulación inmune.
• El conocimiento cada vez más exhaustivo de los factores genéticos está permitiendo elucidar la fisiopatología de la enfermedad, lo que está ayudando a encontrar mejores marcadores diagnósticos, tanto genéticos como de anticuerpos, permitiendo también en un futuro el empleo de terapias más eficaces contra la misma, que frenen la aparición y desarrollo de la DM1.
• El empleo conjunto de los anticuerpos anti-GAD y anti-ZnT8, aumenta la sensibilidad y especificidad en el diagnóstico de DM1 en cualquier edad, especialmente en pediatría y LADA, diferenciándolos de DM2. El marcador ZnT8A, con un sensibilidad y una especificidad muy buenas, es el mejor autoanticuerpo si se emplea aisladamente, y presenta un grado de acuerdo con los anticuerpos clásicos anti-GAD o anti-GAD+anti-IA2A excelente.
• Se concluye que el uso, combinado con los actuales autoanticuerpos o incluso exclusivo, del anticuerpo anti-Znt8 puede ayudar al diagnóstico correcto de DM1.
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2016