Dr. Raúl Montero Cajavilca

Mediadores Químicos de la Inflamación

Mediadores Químicos de la Inflamación

Contenidos

Introducción

Aminas Vasoactivas

Proteínas Plasmáticas

Ácido Araquidónico y sus Metabolitos

Factor Activador de Plaquetas

Citoquinas y Quemokinas

Oxido Nitrico

Constituyentes Lisosómicos de Leucocitos

Radicales Libres de Oxígeno

Neuropéptidos

Introducción

Inflamación.

Características Generales de los Mediadores:

Origen: Plasma o Células.

Producción de formas activas es gatillada por:

Productos de agentes microbianos.

Proteínas endógenas del organismo.

Un mediador puede aumentar la producción y

liberación de otros.

Vida Media corta.

Orígenes de los Mediadores Inflamatorios

Aminas Vasoactivas

2 tipos: Histamina y Serotonina.

Moléculas preformadas en gránulos intracitoplasmáticos.

Histamina

Amplia distribución, especialmente en Mastocitos.

Liberada en base a estímulos variados.

Vasodilatador de pequeños vasos, vasoconstrictor de grandes vasos.

Serotonina (5 HT)

Presente en células enterocromafines y plaquetas.

Mediador vasoactivo similar a la histamina.

Proteínas Plasmáticas

Engloba 3 sistemas de mediadores inflamatorios:

Sistema del Complemento.

Sistema de Calicreína – Cininas.

Cascada de la Coagulación

Cascada del Complemento20 proteínas distintas (sustratos y productos de

clivaje).

Proteínas expresadas en plasma desde C1 a C9.

Acciones en inmunidad innata y adaptativa.

Defensa contra la Infección.

• Principales Mecanismos de Acción:

• Aumento de Permeabilidad Vascular.

• Quimiotaxis.

• Opsonización.

Cascada del Complemento

3 Vías de Activación.

Clásica: Mediada por unión de C1 a Anticuerpos.

Alternativa: Mediada por endotoxinas, polisacáridos de

membrana.

De las Lectinas: Mediada por Lectina plasmática.

• Vías Convergentes.

• Convertasas de C3 y C5.

• Producción del MAC.

Regulación.

Cascada del Complemento

Fenómenos Asociados:

Vasculares – C3a, C5a y C4a.

Aumento de la liberación de Histamina.

Activación de la vía de la Lipooxigenasa.

• Quimiotaxis y Activación Leucocitaria: C5a.

PMN, Monocitos, Eosinófilos y Basófilos.

Fagocitosis: C3b, iC3b.

Opsonina de Neutrofilos y Macrófagos.

Cascada del Complemento

Sistema Calicreína - Cininas

Generadas de zimógenos: Cininógenos, por calicreínas.

Activada por el Factor XII de la Coagulación.

Contacto con superficies con carga (-).

Precalicreína – Calicreína.

Resultado: Liberación de Bradicinina.

Incremento en permeabilidad vascular.

Contracción músculo liso.

Vasodilatación.

Dolor.

Inactivación.

Sistema Calicreína - Cininas

Cascada de la Coagulación

Conjunto de reacciones dividida en 2 vías convergentes.

Intrínseca (Factor XII)

Extrínseca.

Trombina (Factor IIa).

Punto de unión entre coagulación e inflamación.

Activación de la coagulación activa la trombina.

Unión a receptor PAR – 1: Acción en inflamación

Producción de quemokinas.

Expresión de moléculas de adhesión endoteliales (Integrinas)

Inducción de la COX – 2.

Producción de PAF y NO.

Cascada de la Coagulación

Plasmina

Derivada del plasminógeno.

Activada por Activador de Plasminógeno

Leucocitos.

Endotelio.

Acción Principal: Destrucción coágulos de fibrina.

Acción en Inflamación:

Clivaje de C3.

Producción de productos de degradación de fibrina (PV).

Activación del Factor XII.

Sistema Calicreína – Cininas y Cascada de la Coagulación

Metabolitos del Ácido Araquidónico

Derivado de lípidos de membrana celular.

Liberado al Citoplasma por Fosfolipasa A2.

Estímulos mecánicos, físicos y químicos.

C5a.

Ácido Linoleico -> Ácido Araquidónico.

Metabolitos de la Fosfolipasa A2: Eicosanoides.

Mediadores en cualquier etapa de la inflamación.

Receptores acoplados a Proteína G.

Metabolizados por 2 enzimas esenciales:

Ciclooxigenasas (COX 1 y 2)

Lipooxigenasas.

Ciclooxigenasa

Producción de Prostaglandinas y Tromboxano.

Expresión de otras enzimas según tejidos.

• 2 Tipos:

COX 1 o Constitucional.

PG vinculadas a la inflamación y con función homeostática.

COX 2 o Inducida.

PG más vinculadas a la inflamación.

Lipooxigenasa

Sólo en algunos tipos de célula.

Leucotrienos

• Quimiotaxis.

• Broncoespasmo.

Lipoxinas

• Inhibición del reclutamiento leucocitario.

• Regularizan producción de Leucotrienos

Resolvinas

• Inhibición reclutamiento leucocitario.

• Inhibición de la síntesis de citokinas.

Metabolitos del Ácido Araquidónico

Eicosanoides

Action Metabolite

Vasoconstriction Thromboxane A2 , leukotrienes C4 , D4 , E4

Vasodilation PGI2 , PGE1 , PGE2 , PGD2

Increased vascular permeability

Leukotrienes C4 , D4 , E4

Chemotaxis, leukocyte adhesion

Leukotriene B4 , HETE, lipoxins

Factor Activador de Plaquetas

Fosfolípido sintetizado especialmente en basófilos, PMN,

plaquetas y endotelio.

Actividad mediada por receptor asociado a proteína G.

Efectos

Vasodilatador a dosis bajas, vasoconstrictor a dosis altas.

Incrementa actividad de integrinas endoteliales.

Mejora quimiotaxis, degranulación.

Incrementa síntesis de eicosanoides y otros mediadores.

Regulación: PAF Acetil hidrolasas.

Citokinas y QuemokinasCitokinas

• Mediadores proteicos, especialmente de linfocitos y macrófagos.

• Importantes tanto en inflamación aguda como crónica.

TNF – IL1

Secreción estimulada por endotoxinas e inmunocomplejos, entre otros.

Activación Endotelial – Regulación Génica.

Síntesis de moléculas de adhesión.

Síntesis de otros mediadores: Citokinas, GF, NO, etc.

Expresión de respuestas de fase aguda a la inflamación.

Fiebre, liberación PMN a circulación, aumento liberación corticoides.

Efectos vasculares sistémicos.

Citokinas

Quemokinas

Derivados proteicos, formados característicamente por

cisteína.

Divididas en 4 familias según estructura química.

a: Neutrófilos (IL – 8).

b: Monocitos (RANTES)

y: Linfocitos (Linfotactina)

d: Monocitos y Linfocitos T. (Fractalkina)

Acción mediada por receptor acoplado a proteína G.

Quimiotaxis.

Organogénesis.

Óxido Nítrico

Factor vasodilatador derivado del endotelio.

Producido por células endoteliales, macrófagos y neuronas.

Vida media de segundos.

Sintetizado desde L – Arginina por Oxido Nitrico Sintasa:

Endotelial.

Neuronal.

Inducible.

Óxido Nítrico

Constituyentes Lisosómicos de Leucocitos

Gránulos lisosómicos de PMN y Monocitos.

Importantes en proteólisis y degradación de material endocitado.

Destinadas especialmente a funciones intracelulares.

Secresión al Medio Extracelular:

Destrucción colágeno, membrana basal, fibrina, elastina, etc.

Clivaje de C3 y C5.

Liberación de péptidos similares a la kinina desde kininógeno.

Función Altamente regulada por antiproteasas.

Radicales Libres de Oxígeno

Los más importantes: OH – H2O2.

Activación de otros radicales: NO.

Liberados especialmente en respuesta a infecciones, quemokinas y

complejos inmunes.

Efectos

Aumento en síntesis de Quemokinas y Citokinas (IL – 8).

Aumento en expresión de moléculas de adhesión endotelial.

Toxicidad microbiana directa

Toxicidad

Daño endotelial y mesenquimático.

Inactivación de Antiproteasas.

Daños directos a células parenquimatosas.

Neuropéptidos

Similares a Aminas Vasoactivas y Eicosanoides.

Amplifican la respuesta inmune.

Ejemplos: Substancia P y Neurokinina A.

Efectos

• Transmisión de la señal del dolor.

• Regulación de presión arterial.

• Incremento de permeabilidad vascular.

• Producción de moléculas proinflamatorias.

• Integración de un estímulo noxioso a las respuestas

defensivas del organismo.

Resumen

Inflamación: Proceso complejo de múltiples interacciones que

busca eliminar estímulos dañinos y acelerar la reparación tisular.

Múltiples mediadores en estrecha interrelación y regulación.

Celulares.

Preformados.

Sintetizados de novo.

Plasmáticos.

Factor de Hageman.

Complemento.

Efectos Mediadores

Vasodilatación Oxido NítricoHistamina

Aumento de Permeabilidad Vascular

Aminas VasoactivasC3a – C5a BradicininaLeucotrienos C4 , D4 , E4 PAFSustancia P

Quimiotaxis, Reclutamiento y Activación Leucocitaria

C5aLeucotrieno B4 QuemokinasIL-1, TNFProductos Bacterianos

Fiebre IL-1, TNFProstaglandinas

Dolor ProstaglandinasBradicinina

Daño Tisular Enzimas LisosómicasRadicales Libres de OxígenoÓxido Nítrico

Resumen