pK-pD. Análisis de Casos Clínicos

Rolando SoloagaRolando SoloagaAlejandra Margari

Factores inherentes al pacienteFactores inherentes al paciente�� Enfermedad de baseEnfermedad de base�� Estado inmunológicoEstado inmunológico�� Sitio de infección: removible o no?Sitio de infección: removible o no?�� PesoPeso�� Estado funcional renal y hepáticoEstado funcional renal y hepático

Factores inherentes al ATBFactores inherentes al ATB

Factores inherentes al microorganismoFactores inherentes al microorganismo��Infección o colonización?Infección o colonización?��Virulencia intrínsencaVirulencia intrínsenca��Biofilms/estado metabólicoBiofilms/estado metabólico��Inóculo in vivoInóculo in vivo��Mecanismos de resistencia/CIMMecanismos de resistencia/CIM

Factores inherentes al ATBFactores inherentes al ATB�� FarmacocinéticaFarmacocinética�� FarmacodinamiaFarmacodinamia

Caso Clínico N° 1

•• PacientePaciente dede 6565 años,años, sexosexo masculino,masculino, internadointernadoenen UTIUTI porpor ACVACV hacehace 1010 díasdías..

•• SecrecionesSecreciones traquebronquialestraquebronquiales purulentas,purulentas,infiltradosinfiltrados difusos,difusos, hipertermiahipertermia ((3838 °°C),C),leucocitosisleucocitosis 1515..000000 mmmm 33,, ProcalcitoninaProcalcitonina::1010ng/ml,ng/ml,CPISCPIS 88..

•• TieneTiene colocadocolocado unun CVCCVC yy sondasonda vesicalvesical yy seseencuentraencuentra enen ARMARM..encuentraencuentra enen ARMARM..

•• CultivoCultivo dede orinaorina aa partirpartir dede sondasonda vesicalvesical reciénreciéncolocadacolocada:: sedimentosedimento 1515--2020 leucocitos/cleucocitos/c yy cultivocultivonegativonegativo

•• CatéterCatéter:: NegativoNegativo•• HemocultivoHemocultivo :: 11//33 PositivoPositivo•• miniBALminiBAL :: 1010 44 ufc/mlufc/ml PP..aeruginosaaeruginosa

Examen directo

<1% células epiteliales <1% células epiteliales escamosasescamosas

>10% PMN>10% PMN>10% PMN>10% PMN

Bacilos gram (Bacilos gram (--))

>5% células fagocíticas>5% células fagocíticasCon bact.intracel.Con bact.intracel.

Cultivos

AntibióticoAntibiótico CIM ug/mlCIM ug/ml AntibióticoAntibiótico CIM ug/mlCIM ug/ml

AmpicilinaAmpicilina >32(RN)>32(RN) CefotaximaCefotaxima 16(I)16(I)

AmpicilinaAmpicilina--sulbactamasulbactama

>32(RN)>32(RN) CeftazidimaCeftazidima 2(S)2(S)

PiperacilinaPiperacilina--tazobactamtazobactam

16(S)16(S) CefepimaCefepima 2(S)2(S)

CefalotinaCefalotina 64(RN)64(RN) ImipenemImipenem 2(S)2(S)

CefoxitinaCefoxitina 64(RN)64(RN) MeropenemMeropenem 2(S)2(S)

GentamicnaGentamicna 4(S)4(S) Ac.nalidíxicoAc.nalidíxico 32(RN)32(RN)

AmikacinaAmikacina 4(S)4(S) CiprofloxacinaCiprofloxacina 1(S)1(S)

TMSTMS 320(RN)320(RN) ColistinaColistina 2(S)2(S)

Preguntas• Es jerarquizable desde el punto de vista

microbiológico?• Es clínicamente significativo?• Opciones terapéuticas.• Opciones terapéuticas.

– Piperacilina-tazobactama?– Ceftazidima?– Cefepima?– Imipenem-Meropenem?– Colistina?– Ciprofloxacina?– Sinergia con aminoglucósidos? Cuál?

Preguntas

• En pacientes críticos, es uniformemente predecible la Cmax de beta lactámicos y de aminoglucósidos?

• Cuál sería la mejor forma de • Cuál sería la mejor forma de dosificación de aminoglucósidos?

Radiología

Puntaje de Pugin (CPIS: Clinical Pulmonary Infection Puntaje de Pugin (CPIS: Clinical Pulmonary Infection

Score)Score)

VARIABLES 0 PUNTOS 1 PUNTO 2 PUNTOS

TEMPERATURA 36.1º-38.4º 38.5º-38.9º <36 º >39º

LEUCOCITOS 4.000-11.000

<4.000 >11.000

Formas en cayado > 11.000 >11.000 cayado > 50%

SECRECIONES TRAQUEALES

Ausencia No purulentas

Purulentas

OXIGENACIÓN (pO2/FiO2) > 240 con SDRA

< 240 sin SDRA

RADIOGRAFÍA Sin infiltrados

Infiltrado difuso

Infiltrado localizado

Asp. traquealAsp. traqueal

De cada MorfotipoDe cada Morfotipo

BAL/Mini BALBAL/Mini BAL

Cultivo cuantitativoCultivo cuantitativoCultivo cuantitativoCultivo cuantitativo

C. ProtegidoC. Protegido

Rto. (UFC/ml)

C/ATB

S (%)

E (%)BIC (2-5%)S (%)E (%)

Rto. (UFC/ml)

C/ATB

S (%)

E (%)BIC (2-5%)S (%)E (%)

≥≥≥≥≥≥≥≥101066

--

76 +/76 +/-- 99

75 +/75 +/-- 2828

≥≥≥≥≥≥≥≥101066

--

76 +/76 +/-- 99

75 +/75 +/-- 2828

≥≥≥≥≥≥≥≥ 101044

10 10 33

73+/73+/-- 1818

82+/82+/-- 1919

90+/90+/-- 202075+/75+/--2828

≥≥≥≥≥≥≥≥ 101044

10 10 33

73+/73+/-- 1818

82+/82+/-- 1919

90+/90+/-- 202075+/75+/--2828

≥≥≥≥≥≥≥≥ 101033

101022

66+/66+/-- 1919

90+/90+/-- 1515

-

≥≥≥≥≥≥≥≥ 101033

101022

66+/66+/-- 1919

90+/90+/-- 1515

-

ƒ T > CIM. Optimizando la terapia antimicrobianaT > CIM. Optimizando la terapia antimicrobiana

Piperacilina-tazobactama

ƒ T > CIM. Optimizando la terapia antimicrobiana con T > CIM. Optimizando la terapia antimicrobiana con PiperacilinaPiperacilina--TazobactamaTazobactama

Infusión contínua vs intermitentePacientes neutropénicos

Infusión contínua Infusión intermitenteMejoría clínica(%) 94 82Mejoría microbiológica(%) 91 75

Grant,E, J Pharmacother.22. 2002

Infusión prolongada vs bolo

Infecciones graves por P.aeruginosa (N:194)

Infusión prolong Infusión boloMortalidad a 14 días 12,2% 36,6%

p:0,04Lodise et al. Clin Infect Dis 44, 2007

C Max/CIMC Max/CIM

C max/ CIMC max/ CIM Probabilidad de éxito Probabilidad de éxito terapéutico (%)terapéutico (%)

≥≥1010 8585

Infecciones en pacientes neutropénicos con cáncerAminoglucósidos (amikacina, gentamicina o sisomicin a) + carbenicilina

≥≥1010 8585

44--1010 6767

11--44 5757

Keating,M; Bodey,C, Valdivieso,M; et.al. Comparison of continuous infusion of gentamicin, amikacin and sisomicin combined with carbenicilin i n the treatment of infections in neutropenic patients with malignancies. Medicine (B altimore).67:608.611.1979

Farmacocinética y farmacodinamia de Farmacocinética y farmacodinamia de aminoglucósidos. Infusión de 30 minutosaminoglucósidos. Infusión de 30 minutos

Dosaje Dosaje (mg/kg (mg/kg peso)peso)

Pico Pico (mg/L)(mg/L)

Si Vd:0,25Si Vd:0,25

Pico/CIM si la CIM es dePico/CIM si la CIM es de

44 22 11 0,50,5

11 33 0,750,75 1,51,5 33 66

22 66 1,51,5 33 66 1212

Tulkens;P

22 66 1,51,5 33 66 1212

33 99 2,252,25 4,54,5 99 1818

44 1212 33 66 1212 2424

66 1616 44 88 1616 3232

88 2020 55 1010 2020 4040

1515 3737 99 1818 3737 7575

Aminoglucósidos. Formas de administración

Nicolau, D. Clin J Infect Chemother,9.2003.

ABC > CIMABC > CIM

�� Infecciones respiratorias bajasInfecciones respiratorias bajas��Bacilos gram negativosBacilos gram negativos

�� N:74N:74

Cura clínica: 82%Cura clínica: 82%

Cura Microbiológica: 82%Cura Microbiológica: 82%

ABC 24 /CIM >125ABC 24 /CIM >125

Cura clínica: 42%Cura clínica: 42%

Cura Microbiológica: 26%Cura Microbiológica: 26%

ABC 24 /CIM < 125ABC 24 /CIM < 125

p <0,005

p <0,001

Forrest,A. Antimicrob Agents Chemother.37:1073-81-1993

ABC > CIMABC > CIM

�� BacteriemiaBacteriemia��Bacilos gram negativosBacilos gram negativos

�� N:178N:178

Cura clínica: 91,4%Cura clínica: 91,4%

ABC 24 /CIM >250ABC 24 /CIM >250

Cura clínica: 28,6%Cura clínica: 28,6%

Riesgo de falla 27,8 veces Riesgo de falla 27,8 veces más altomás alto

ABC 24 /CIM < 250ABC 24 /CIM < 250

p <0,012

Zelenitsky,S. J Antimicrob Chemother. 65.2010.

ABC > CIMABC > CIM

Zelenitsky,S. J Antimicrob Chemother. 65.2010.

Quinolonas fluoradas y bacilos gram negativosQuinolonas fluoradas y bacilos gram negativos

Wright,J, Brown,G; Peterson,M; Rotschafer,J, Application of fluoroquinolone pharmacodynamics. J AntimicrobChemother. 46:669-683. 2000.

Quinolonas fluoradas y bacilos gram negativosQuinolonas fluoradas y bacilos gram negativos

Wright,J, Brown,G; Peterson,M; Rotschafer,J, Application of fluoroquinolone pharmacodynamics. J AntimicrobChemother. 46:669-683. 2000.

Farmacocinética y farmacodinamia de Farmacocinética y farmacodinamia de fluorquinolonas. Bacilos gram negativosfluorquinolonas. Bacilos gram negativos

Dosaje diario de ciprofloxacina

(mg)

ABC CIM para AUIC (ABC/CIM)≥

125

400 17 0,125400 17 0,125

800 34 0,25

1200 51 0,4

Basada en T1/2 normal y adulto de 60 kg

Farmacocinética y farmacodinamia de Farmacocinética y farmacodinamia de fluorquinolonas. Bacilos gram negativosfluorquinolonas. Bacilos gram negativos

Dosaje diario de ciprofloxacina

(mg)

ABC CIM para AUIC (ABC/CIM)≥

250

400 17 0,06400 17 0,06

800 34 0,13

1200 51 0,2

Basada en T1/2 normal y adulto de 60 kg

Alteraciones de los parámetros pK/pD en Alteraciones de los parámetros pK/pD en pacientes críticospacientes críticos

Alteraciones de los parámetros pKAlteraciones de los parámetros pK--pD en forma imp redesciblepD en forma impredescible

¿Que esquema eligiría finalmente?

• Cefepime /Ceftazidima +- Amikacina• Cefepime • Piperacilina-Tazobactam (infusión • Piperacilina-Tazobactam (infusión

extendida) +- Amikacina

Caso Clínico N° 2

• Paciente de sexo femenino, 65 años de edad concáncer terminal, se encuentra internada en UCIdesde hace 15 días, 250 neutrófilos/mm 3 .

• Tiene colocado un catéter venoso central, sondavesical y esta en ARM. Presenta hipertermia,imágenes difusas en pulmón, hipotensión,taquicardia y taquipnea.taquicardia y taquipnea.

• Se obtiene BAL, hemocultivo (2) y orina por sonda.Además se retira el catéter y se envía a cultivo.

• BAL: <1% de células, escasos neutrófilos y no seobservan bacterias. Cultivo negativo

• Orina por sonda: sedimento: 15-20 leucocitos/c, cultivo negativo

• Catéter: >15 ufc (Maki) y >102 ufc/ml (Brun Buisson) y 2/2hemocultivos positivos con K.pneumoniae

AntibióticoAntibiótico CIM ug/mlCIM ug/ml AntibióticoAntibiótico CIM ug/mlCIM ug/ml

AmpicilinaAmpicilina >32(RN)>32(RN) CefotaximaCefotaxima 32(R)32(R)

AmpicilinaAmpicilina--sulbactamasulbactama

>32(R)>32(R) CeftazidimaCeftazidima 32(R)32(R)

PiperacilinaPiperacilina--tazobactamtazobactam

128(R)128(R) CefepimaCefepima 32(R)32(R)

CefalotinaCefalotina 64(R)64(R) ImipenemImipenem 4(R)4(R)

CefoxitinaCefoxitina 64(R)64(R) MeropenemMeropenem 4(R)4(R)

GentamicnaGentamicna 16(R)16(R) Ac.nalidíxicoAc.nalidíxico 32(R)32(R)

AmikacinaAmikacina 64(R)64(R) CiprofloxacinaCiprofloxacina 8(R)8(R)

TMSTMS 320(R)320(R) ColistinaColistina 2(S)2(S)

Preguntas• Es un aislamiento clínica y microbiológicamente

significativo?• Monoterapia con Colistin o terapia combinada con

carbapenemes?• Infusión en bolo de carbapenemes o infusión

prolongada?• Colistin: dosis de carga o dosis habituales?• Colistin: dosis de carga o dosis habituales?• Infusión prolongada con Colistin?• Si la cepa en cambio hubiera sido muy sensible a

beta lactámicos, la infusión prolongada tendríaalguna ventaja?

Catéteres: Criterios de

jerarquización

Maki > 15 ufc Maki > 15 ufc Maki < 15 ufc

Catéteres removibles

Maki > 15 ufcBB <= 100 ufc/ml

Maki > 15 ufcBB >= 100 ufc/ml

Maki < 15 ufcBB >= 100 ufc/ml

Hemocultivo PositivoMismo germen (género y especie)

Igual ATB (analizar no < de 10 ATBs)

Jerarquizar

Enterobacteriaceae. Mecanismos de resistencia a carbapenemes

MecanismoMecanismo Clasificación de Clasificación de Ambler/ BushAmbler/ Bush--JacobyJacoby

Base genéticaBase genética EjemplosEjemplos

CarbapenemasasCarbapenemasas

SerinaSerina

MetaloMetalo--enzimasenzimas

A/2fA/2f PlásmidosPlásmidos KPC, GESKPC, GES

CromosomaCromosoma SME, IMI, NMCSME, IMI, NMC--AA

D/2dfD/2df PlásmidosPlásmidos OXAOXA

B/3B/3 PlásmidosPlásmidos VIM, IMP, NDM, VIM, IMP, NDM, SPM, GIMSPM, GIM

Otros mecanismos Otros mecanismos + BLASA+ BLASA

AMPAMP--C+ + Pérdida C+ + Pérdida o alteracón de o alteracón de porinasporinas

C/1C/1 CromosmaCromosma AMPAMP--CC

PlasmidosPlasmidos CMY, ACT, FOXCMY, ACT, FOX

ESBL + Pérdida o ESBL + Pérdida o alteración de alteración de porinasporinas

A/2beA/2be PlásmidosPlásmidos--CromosomaCromosoma

CTXCTX--M2M2

PBP alteradas + PBP alteradas + ImpermerImpermer

CromosomaCromosoma

Enzimas de clase 2f y ácido borónicoEnzimas de clase 2f y ácido borónico

Método de Hodge

Enterobacteriaceae. Puntos de corte para carbapenemes

Antibiótico FDA CLSI 2012 EUCAST 2012

SS II RR SS RR

Imipenem ≤4≤4 ≤1≤1 22 ≥4≥4 ≤2≤2 >8>8

Meropenem ≤≤44 ≤1≤1 22 ≥4≥4 ≤2≤2 >8>8

Ertapenem ≤2≤2 ≤0,5≤0,5 11 ≥2≥2 ≤0,5≤0,5 >1>1

Doripenem ≤0,5≤0,5 ≤1≤1 22 ≥4≥4 ≤1≤1 >4>4

CLSI: dori 500 mg/8 h; Erta 1 g/24 h; imi 500 mg/6 h o 1g/8h; mero 1g/8h

Carbapenemes: Meropenem

T>CIM: 50%T>CIM: 50%

2000 Pacientes8096 cepas de P.aeruginosa

CIM de 0,25 a 64 ug/ml

Simulación de Monte CarloSimulación de Monte Carlo

96,7% de probabilidad de alcanzar objetivo96,7% de probabilidad de alcanzar objetivo

CIM de 0,25 a 64 ug/ml

Comparación de 0,5, 1, 2 g /8 hsInfusión de 30 min, 1, 2, 3h

2g c/8 h en infusión de 3,2h

Drusano,G. Clin Infect Dis.36 Suppl 1.2003

Carbapenemes: Meropenem

T>CIM:40%T>CIM:40%

Simulación de Monte CarloSimulación de Monte Carlo

Roberts,J.JAC.641.2009Roberts,J.JAC.641.2009

Carbapenemes: Meropenem

T>CIM:40%T>CIM:40%

Simulación de Monte CarloSimulación de Monte Carlo

Roberts,J.JAC.641.2009Roberts,J.JAC.641.2009

Estabilidad de los carbapenemes a diferentes temperaturas

Keel,R. Intern Antimicrob Ag, 37, 2010

1

0,8

Relación entre el tratamiento apropiado y la Relación entre el tratamiento apropiado y la mortalidad asociada a la sepsismortalidad asociada a la sepsis

% Acumulado de sobrevida% Acumulado de sobrevida

Sepsis/Sepsis severa y ATB apropiadoSepsis/Sepsis severa y ATB apropiado

Sepsis/Sepsis severa y ATB inapropiadoSepsis/Sepsis severa y ATB inapropiado

Valles,J. Chest. 123. 2003

0,6

0,4

0,2

2 4 6 8 10 12 14DíaDía

Sepsis/Sepsis severa y ATB inapropiadoSepsis/Sepsis severa y ATB inapropiado

Shock séptico y ATB apropiadoShock séptico y ATB apropiado

Shock séptico y ATB inapropiadoShock séptico y ATB inapropiado

Mortalidad asociada a la sepsisRelación con el tratamiento inicial adecuado

50

60

70 62

3942

0

10

20

30

40

Ibrahim Kollef

Adecuado

Inadecuado

Harvarth

2824

39

18

1

0.8

0.6

Fracción total de pctes

Fracción de pctes que sobrevivenFracción de pctes que sobreviven

% acumulado de iniciación de % acumulado de iniciación de ATB afectivoATB afectivo

Importancia en la rapidez del tratamiento acertado. Importancia en la rapidez del tratamiento acertado. Mortalidad asociada a shock séptico. Kumar,A. Crit Care Med, 3. 2006Mortalidad asociada a shock séptico. Kumar,A. Crit Care Med, 3. 2006

0.4

0.2

0-0,5 0,5-1 1-2 2-3 3-4 4-5 5-6 6-9 9-12 12-24 24-36 >36

T (hs) desde la hipotensión y el comienzo de tratam efectivo

Concentración máxima de Colistin con y sin dosis de Concentración máxima de Colistin con y sin dosis de cargacarga

240 mg metansulfonato de colistin = 100 mg sulfato de colistin = 3.000.000 UI de potencia

Plachouras,D,et.al.Antimicrob Ag Chemother.8.2009

Concentración máxima de ColistinConcentración máxima de Colistin

Plachouras,D,et.al.Antimicrob Ag Chemother.8.2009

Dosis de Colistin vs mortalidadDosis de Colistin vs mortalidad

Elias,L. j Antimicrob Chemother, 65, 2010

Causas de la pobre respuesta clínica a colistin

• Demora en empezar el tratamiento con colistina de 48-72 hs

• Demora en lograr concentraciones útiles con dosis estándar

• Selección de subpoblaciones con resistencia heterogénea?

• Disminución de la concentración sérica máxima en pacientes sépticos (ATB hidrofílico)

• Concentración en foco

Como jerarquiza este aislamiento y que esquema usaria?

¿Cómo jerarquizaría la muestra y qué tratamiento eligiría?

• Se trata de una infección relacionada a cateter por KPC.

• En este caso, por las características del microorganismo se beneficiaría por tto microorganismo se beneficiaría por tto combinado: con carga y mantenimiento de colistín + infusión en tres horas de meropenem .

Caso Clínico N° 3

• Paciente de 3 meses de edad,prematuro, con neumonía necrotizantepor S.aureus como consecuencia de ladiseminación hematógena a partir de undiseminación hematógena a partir de uncatéter.

• Cultivo cuantitativo de secrecionestraqueales:106 ufc/ml

• Hemocultivos: positivos

AntibióticoAntibiótico CIM ug/mlCIM ug/ml AntibióticoAntibiótico CIM ug/mlCIM ug/ml

OxacilinaOxacilina >4(R)>4(R) Screening con FOXScreening con FOX PositivoPositivo

GentamicinaGentamicina >16(R)>16(R) TetraciclinaTetraciclina 1(S)1(S)

RifampicinaRifampicina 128(R)128(R) MinociclinaMinociclina 0,5(S)0,5(S)

TMSTMS 320(R)320(R) LevofloxacinaLevofloxacina 8(R)8(R)TMSTMS 320(R)320(R) LevofloxacinaLevofloxacina 8(R)8(R)

VancomicinaVancomicina 2(S)2(S) MoxifloxacinaMoxifloxacina 4(R)4(R)

LinezolidLinezolid 1(S)1(S) CiprofloxcinaCiprofloxcina 16(R)16(R)

EritromicinaEritromicina 8(R)8(R)

ClindamicinaClindamicina 8(R)8(R) DD--testtestScreeninng VTKScreeninng VTK

NegativoNegativo

Vancomicina: necesidad de revaluar Vancomicina: necesidad de revaluar puntos de corte?puntos de corte?

CategoríaCategoría CIMCIM

VSSA S ≤ 2

hVISA Hetero resist 1-2*hVISA Hetero resist 1-2*

VISA I 4-8

VRSA R ≥ 16

*Incluye subpoblaciones de 1/1.000.000 que pueden crecer con >2 ug/ml vanco

Macro EtestMacro Etest

Etest Vancomicina y TeicoplaninaEtest Vancomicina y TeicoplaninaInóculo 2 Mac Farland en MHBInóculo 2 Mac Farland en MHB100 ul en placa de BHI agar (90mm)100 ul en placa de BHI agar (90mm)100 ul en placa de BHI agar (90mm)100 ul en placa de BHI agar (90mm)Incubación 35 C. Lectura 24 y 48 hrsIncubación 35 C. Lectura 24 y 48 hrsSensibilidad y especificidad a 24 hs: 80 y 87%Sensibilidad y especificidad a 24 hs: 80 y 87%Sensibilidad y especificidad a 48 sh: 87 y 96%Sensibilidad y especificidad a 48 sh: 87 y 96%hVISA:hVISA:

Vancomicina y Teicoplanina Vancomicina y Teicoplanina ≥ 8 ug/ml≥ 8 ug/mlTeicoplanina ≥ 12 ug/mlTeicoplanina ≥ 12 ug/ml

Etest Etest -- GRDGRD

• Inóculo 0,5 Mac Farland en MHB• Mueller Hinton con sangre de carnero 5%• Lectura 24 hrs (si + reportar)• Lectura final 48 hrs• GDR +: CMI Va y/o Teico ≥ 8 ug/ml

GISA: GDR + y Etest Va ≥ 4 ug/ml

• Inóculo 0,5 Mac Farland en MHB• Mueller Hinton con sangre de carnero 5%• Lectura 24 hrs (si + reportar)• Lectura final 48 hrs• GDR +: CMI Va y/o Teico ≥ 8 ug/ml

GISA: GDR + y Etest Va ≥ 4 ug/mlGISA: GDR + y Etest Va ≥ 4 ug/mlhGISA: GDR + y Etest Va < 4 ug/mlGISA: GDR + y Etest Va ≥ 4 ug/mlhGISA: GDR + y Etest Va < 4 ug/ml

Preguntas

• Cuál sería la mejor opción terapéutica?• Que dosificación usar para lograr un

valle óptimo de vancomicina frente a cepas con CIM de 1 ug/ml?cepas con CIM de 1 ug/ml?

• Qué factores potencian la nefrotoxicidad de vancomicina?

• Serviría ensayar daptomicina como opción terapéutica?

Opciones terapéuticas

• Vancomicina +- Linezolid• Linezolid +- Daptomicina (recordar

inactivación pulmonar)

• Usar Vancocinemia!!!!

Vancomicina. Vancomicina.

La concentración en valle nunca debería La concentración en valle nunca debería ser menor de 10 mg/l para disminuir ser menor de 10 mg/l para disminuir riesgo de emergencia de VISAriesgo de emergencia de VISA

Bacteriemia, endocarditis, meningitis por Bacteriemia, endocarditis, meningitis por Bacteriemia, endocarditis, meningitis por Bacteriemia, endocarditis, meningitis por S.aureusS.aureus, la concentración en valle , la concentración en valle debería ser de 15debería ser de 15--20 mg/l.20 mg/l.

Díficil de alcanzar en pacientes Díficil de alcanzar en pacientes críticos: críticos: CIM: 1ug/ml, comenzar con linezolid o CIM: 1ug/ml, comenzar con linezolid o daptomicina? Dedaptomicina? De--escalación a vanco?escalación a vanco?

ABC/CIM >400 (cura bacteriólogica)ABC/CIM >400 (cura bacteriólogica)>350 (cura clínica)>350 (cura clínica)

NO se alcanza si la CIM NO se alcanza si la CIM ≥2 ug/ml≥2 ug/ml

Concentración en valle de vancomicina. Concentración en valle de vancomicina. Proabilidad de selección de sensibilidad Proabilidad de selección de sensibilidad

disminuídadisminuída

Rybak,M. Pharmacodynamics: relation to antimicrobial res istance. Am J Med.119:537-544.2006

Vancomicina. Vancomicina.

La administración de vancomicina en 2La administración de vancomicina en 2--4 4 dosis diarias frecuentemente falla en dosis diarias frecuentemente falla en alcanzar un valle de 15alcanzar un valle de 15--20 ug/ml.20 ug/ml.

780 pacientes780 pacientes3636--72 hs72 hs3636--72 hs72 hs45% tenía < 10 ug/ml45% tenía < 10 ug/ml

ABC/CIM >400 (cura bacteriólogica)ABC/CIM >400 (cura bacteriólogica)>350 (cura clínica)>350 (cura clínica)

NO se alcanza si la CIM NO se alcanza si la CIM ≥2 ug/ml≥2 ug/ml

Kitzis Clin Microbiol Infect 12. 2006

Relación entre CIM a vancomicina y probabilidad de lograr el Relación entre CIM a vancomicina y probabilidad de lograr el parámetro pkparámetro pk--pdpd

Davis Clin Micorbiol Infect 11,(Supl 2) . 2005Moise Am J Health Syst Pharm 57 (Suppl 2)

AUC/CIM. Probabilidad de lograr éxito con vancomicina

Frymoyer,A . Clinical Therapeutics, 3:534-542.2010

Vancomicina: necesidad de revaluar Vancomicina: necesidad de revaluar puntos de corte?puntos de corte?

56

40

50

60

% d

e éx

ito te

rapé

utic

o

52

40

50

60

% d

e éx

ito te

rapé

utic

o

10

0

10

20

30

40

0,5 1 a 2

CIM (ug/ml) de Vancomicina

% d

e éx

ito te

rapé

utic

o

29

8

0

10

20

30

40

0,5 21

CIM (ug/ml) de Vancomicina

% d

e éx

ito te

rapé

utic

o

Sakoulas,G. J Clin Microbiol. 42. 2004 Moise-Broder, P. Clin Infect Dis. 38. 2004

CIM (ug/ml) Riesgo de mortalidad (OR (95%CI) p

1 1

1,5 2.86 0.08

2 3.63 <0.001

Relación entre CIM a vancomicina y riesgoRelación entre CIM a vancomicina y riesgode muertede muerte

0,5 1 2 5 10

Soriano, A. Clin Infect Dis. 46. 2008

�� Mortalidad asociada a bacteriemia por SAMRMortalidad asociada a bacteriemia por SAMR�� Es significativamente mayor enEs significativamente mayor en

��Enfermedad de base fatalEnfermedad de base fatal��Foco de alto riesgoFoco de alto riesgo��Presencia de shockPresencia de shock��CIM >1 ug/mlCIM >1 ug/ml

Relación entre CIM a vancomicina y Relación entre CIM a vancomicina y mortalidadmortalidad

Vancomicina. Nefrotoxicidad Vancomicina. Nefrotoxicidad asociadaasociada

•• Acumulación de vancomicina en las células del túbulo Acumulación de vancomicina en las células del túbulo proximal y necrosis de las mismasproximal y necrosis de las mismas

•• Potenciado porPotenciado por–– VasopresoresVasopresores–– Otras drogas nefrotóxicas (aminogluósidos, anfotericina B, Otras drogas nefrotóxicas (aminogluósidos, anfotericina B,

colorantes para contraste en estudios radiológicos)colorantes para contraste en estudios radiológicos)–– Otras drogas nefrotóxicas (aminogluósidos, anfotericina B, Otras drogas nefrotóxicas (aminogluósidos, anfotericina B,

colorantes para contraste en estudios radiológicos)colorantes para contraste en estudios radiológicos)–– Perfusión renal reducida (furosemida, antiPerfusión renal reducida (furosemida, anti--inflamatorios no inflamatorios no

esteroideos)esteroideos)–– ObesidadObesidad–– Terapia por >7 días Terapia por >7 días –– Enfermedad renal de base. Enfermedad renal de base.

•• La incidencia de nefrotoxicidad varía de 9La incidencia de nefrotoxicidad varía de 9--28% vs 228% vs 2--7% 7% en pacientes con y sin los factores de riesgo en pacientes con y sin los factores de riesgo respectivamente. respectivamente.

Wong Beringer,A. Intern J Antimicrob Ag, 37, 2011

Concentración de linezolid y vancomicina en vías respiratorias bajas

Stein,G. Current Medical Research Opinion, 26, 2010

Caso Clínico N° 4Caso Clínico N° 4

• Paciente de 8 meses de edad, sexomasculino.

• Irritabilidad, llanto continuo, alteración delsueño, hipertermia.

• Examen otoscópico: otitis media aguda.• El pediatra a domicilio indica empíricamente

cefaclor 40 mg/kg día.• Ante la falta de respuesta clínica a las 72h,

la madre lo lleva a un hospital pediátricodonde le realizan punción de oído medio y seaísla S.pneumoniae .

Examen directo y cultivo

AntibióticoAntibiótico CIM ug/mlCIM ug/ml AntibióticoAntibiótico CIM ug/mlCIM ug/ml

PenicilinaPenicilina 0,06(S)0,06(S) AmoxicilinaAmoxicilina 0,5 (S)0,5 (S)

CeftriaxonaCeftriaxona 0,06(S)0,06(S) TetraciclinaTetraciclina 1(S)1(S)

CefaclorCefaclor 1(S)1(S) MinociclinaMinociclina 0,5(S)0,5(S)

TMSTMS 320(R)320(R) LevofloxacinaLevofloxacina 1(S)1(S)TMSTMS 320(R)320(R) LevofloxacinaLevofloxacina 1(S)1(S)

VancomicinaVancomicina 0,5(S)0,5(S) MoxifloxacinaMoxifloxacina 0,06(S)0,06(S)

LinezolidLinezolid 1(S)1(S)

EritromicinaEritromicina 8(R)8(R)

ClindamicinaClindamicina 8(R)8(R) DD--testtestScreeninng VTKScreeninng VTK

NegativoNegativo

Examen otoscópico

Clínica

• Otalgia 70%• Llanto /irritabilidad 60%• Coriza 50%• Coriza 50%• Otorrea 10%• Fiebre 50 /70% • Insomnio 65%• Dificultad Alimentaria 50%

Tratamientos posibles

• Amoxicilina• Amoxicilina-Clavulánico• Ceftriaxona im.• Ceftriaxona im.• Macrólidos• TMS

Preguntas• Cuál podría ser la causa del fracaso terapéutico

siendo la cepa sensible a cefaclor y a penicilina?Cuál es el parámetro pK-pD que correlaciona conéxito terapéutico de los beta-lactámicos vsS.pneumoniae?S.pneumoniae?

• Desde el punto de vista de pK-pD, cuáles serían lasmejores opciones orales de antibióticos betalactámicos frente a esta cepa? Sería mejor darle 500mg /6h o 1 g/12 h de amoxicilina?

• Qué antibiótico podría darse por vía intramuscular?Cuántas dosis?

• Cuál sería el parámetro que predice éxito conmacrólidos y con TMS en otitis media?

ƒ T > CIM. T > CIM. S.pneumoniaeS.pneumoniae

Dalhoff,A; Ambrose,P; MoutonJ. A long journey from Minimum Inhibitory Concentration Testing to clinically predictive breakpoints: deter ministic and probabilistic approaches in deriving breakpoints. Infection .37:296-305.2009

ƒ T > CIMT > CIM

T>CIM: 40T>CIM: 40--60%60%

Otitis media por Otitis media por S.pneumoniaeS.pneumoniae

BetaBeta--lactámicoslactámicos

Eficacia terapéuticaEficacia terapéutica8080--85%85%

BetaBeta--lactámicoslactámicos

MacrólidosMacrólidos

TMSTMS

8080--85%85%

Craig, W; Andes,D. Pharmacokinetics and pharmacodinamics of antibiotic in otitis media. Pediatr Infect Dis.15:255-259.1996.

T>CIM: 60T>CIM: 60--70%70%Eficacia terapéuticaEficacia terapéutica

100%100%

ƒ T > CIMT > CIM

Craig, W; Andes,D. Pharmacokinetics and pharmacodinamics of antibiotic in otitis media. Pediatr Infect Dis.15:255-259.1996.

ƒ T > CIM. T > CIM. S.pneumoniaeS.pneumoniaeATBATB Dosis/intervDosis/interv

aloaloConcent. Concent. media en media en

focofoco

Probablidad Probablidad de lograr el de lograr el

objetivo objetivo T>CIM 35T>CIM 35--

50%50%

AmoxicilinaAmoxicilina 40 40 mg/kg/día; mg/kg/día;

3 dosis3 dosis

2,72,7 8383

AmoxicilinaAmoxicilina 90 90 mg/kg/día; mg/kg/día;

2 dosis2 dosis

8,18,1 9595

CefaclorCefaclor 40 40 0,50,5 5,85,8

Dalhoff,A. Infection .37:296-305.2009

CefaclorCefaclor 40 40 mg/kg/día; mg/kg/día;

2 dosis2 dosis

0,50,5 5,85,8

CefiximaCefixima 8 8 mg/kg/día; mg/kg/día;

1 dosis1 dosis

0,80,8 1818

CefpodoximCefpodoximaa

30 30 mg/kg/día; mg/kg/día;

2 dosis2 dosis

0,50,5 3232

CeftibutenCeftibuten 9 9 mg/kg/día; mg/kg/día;

1 dosis1 dosis

2,92,9 2,82,8

CeftriaxonaCeftriaxona 50 50 mg/kg/día; mg/kg/día;

1 dosis1 dosis

1919 8888

Caso Clínico N° 5

• Paciente de sexo masculino, 70 años de edad.

• Insuficiencia cardíaca congestiva• Se presenta con fiebre 37,8°C, rales

pulmonares, secreción traqueobronquial purulenta, leucocitosis de 18.000 mm3, disnea, hipotensión.disnea, hipotensión.

• Imagen de condensación lobar en pulmón derecho

• Procalcitonina: 12 ng/ml• Se pide examen directo y cultivo de esputo y

3 hemocultivos.• Se empieza con 24.000.000 U Peni y el

paciente evoluciona favorablemente

Estudios microbiológicos

• Cultivos– Esputo: Microorganismos habituales de

vías respiratorias– Hemocultivos: S.pneumoniae– Hemocultivos: S.pneumoniae

Hemocultivo

AntibióticoAntibiótico CIM ug/mlCIM ug/ml AntibióticoAntibiótico CIM ug/mlCIM ug/ml

PenicilinaPenicilina 1(S)1(S) AmoxicilinaAmoxicilina 1 (S)1 (S)

CeftriaxonaCeftriaxona 1(S)1(S) TetraciclinaTetraciclina 1(S)1(S)

CefaclorCefaclor 4(S)4(S) MinociclinaMinociclina 0,5(S)0,5(S)

TMSTMS 320(R)320(R) LevofloxacinaLevofloxacina 1(S)1(S)TMSTMS 320(R)320(R) LevofloxacinaLevofloxacina 1(S)1(S)

VancomicinaVancomicina 0,5(S)0,5(S) MoxifloxacinaMoxifloxacina 0,06(S)0,06(S)

LinezolidLinezolid 1(S)1(S)

EritromicinaEritromicina 0,12(S)0,12(S)

ClindamicinaClindamicina 0,12(S)0,12(S) DD--testtestScreeninng VTKScreeninng VTK

NegativoNegativo

Preguntas• Qué dosis de penicilina permitiría alcanzar

los objetivos de pK-pD?• Sería necesario usar ceftriaxona?• Podría utilizar macrólidos o clindamicina• Podría utilizar macrólidos o clindamicina

como monoterapia en este caso?• Frente a un episodio de bacteriemia, hay que

informar puntos de corte para meningitis ypara otros focos?

Preguntas• Deberían informarse las quinolonas

fluoradas?• Si fuera un paciente adulto y suponiendo que

se eligiera una FQ para una infecciónse eligiera una FQ para una infecciónrespiratoria por neumococo, cuál sería lamejor desde el punto de vista de pK-pD?

CIM µg/ml S I RPen en no meningitis (parenteral)Pen en meningitis (parenteral)

≤2≤0.06

4 ≥8≥0.12

2012S.pneumoniaeS.pneumoniae

Pen (oral) ≤0.06 0.12-1 ≥2CTX / CRO/ FEP

en No meningitis ≤1 2 ≥4CTX/CRO/FEP meningitis ≤0,5 1 ≥2

AMOX en No meningitisAMC en No meningitis

≤2≤2/1

44/2

≥8≥8/4

CIM µg/ml S I R

Pen ≤0.06 ≥0.12

CLSI 2012

Spn en MeningitisSpn en Meningitis

CTX /CRO ≤0.5 1 ≥2

Mem ≤0.25 0.5 ≥1

Imi ≤0.12 0.25-0.5 ≥1

S.pneumoniae y Penicilina en Neumonía

Weinstein,M. Clin Infect Dis 48, 2009

ABC 24/ CIMABC 24/ CIMModelo: animales no neutropénicos. Modelo: animales no neutropénicos.

S.pneumoniaeS.pneumoniae y Levofloxacinay Levofloxacina

BP: 25

Quinolonas. Quinolonas. Interpretación de pk/pDInterpretación de pk/pD

Turnidge,J. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of fluorquinolones. Drugs 38 (supll 2):29-36.1999

Quinolonas. Quinolonas. S.pneumoniaeS.pneumoniae y pk/pDy pk/pD

Grant,F. Antibiotics for Clinicians. 3:21-28.1999

Diagnóstico clínico

IDSA,Community-Acquired Pneumonia in Adults:Guidelines for

Management 2010

Caso Clínico N° 6

• Paciente de sexo femenino, 69 años de edad.

• Se presenta con 38°C, leucocitosis 13.000 mm 3, dolor a la puño percusión 13.000 mm 3, dolor a la puño percusión lumbar y descompensación hemodinámica.

• Se pide urocultivo y 2 hemocultivos

Estudios microbiológicos

• Urocultivo– Sedimento urinario: 20-25 leucocitos/c, 1-2

células epiteliales escamosas.– Cultivo: 105 ufc/ml E.coli– Cultivo: 105 ufc/ml E.coli

• Hemocultivo: ½ positivo con E.coli

AntibióticoAntibiótico CIM ug/mlCIM ug/ml AntibióticoAntibiótico CIM ug/mlCIM ug/ml

AmpicilinaAmpicilina >32(R)>32(R) CefotaximaCefotaxima 0,5(S)0,5(S)

AmpicilinaAmpicilina--sulbactamasulbactama

32(R)32(R) CeftazidimaCeftazidima 0,5(S)0,5(S)

PiperacilinaPiperacilina--tazobactamtazobactam

1(S)1(S) CefepimaCefepima 0,5(S)0,5(S)

CefazolinaCefazolina 8(S)8(S) ImipenemImipenem 0,5(S)0,5(S)

CefoxitinaCefoxitina 1(S)1(S) MeropenemMeropenem 0,5(S)0,5(S)

GentamicnaGentamicna 1(S)1(S) Ac.nalidíxicoAc.nalidíxico 32(R)32(R)

AmikacinaAmikacina 1(S)1(S) CiprofloxacinaCiprofloxacina 1(S)1(S)

TMSTMS 320(R)320(R) ColistinaColistina 0,5(S)0,5(S)

Preguntas

• Usaría cefazolina para el tratamiento de este paciente?

• Usaría ciprofloxacina?

Esquemas de Tratamiento de pielonefritis

• Quinolonas• Cefalosporinas de 3° y 4° generación• Piperacilina-tazobactam• Piperacilina-tazobactam• TMS• Aminoglucósidos• Carbapenemes.

Turnidge, CID,52,2011

Turnidge, CID,52,2011

2 g/ 8 h es casi el doble de lo utilizado por muchos clínicos2 g/ 8 h es casi el doble de lo utilizado por muchos clínicosEvidencia clínica en bacteriemia????????????Evidencia clínica en bacteriemia????????????

Ciprofloxacina…………?

• Cmax/CIM ≥ 10 es mejor predictor que AUC 24/CIM ≥ 125 en Infecciones AUC 24/CIM ≥ 125 en Infecciones Urinarias.

Ciprofloxacina…………?

• Pero este caso es una IU bacteriémica!

ABC > CIMABC > CIM

�� BacteriemiaBacteriemia��Bacilos gram negativosBacilos gram negativos

�� N:178N:178

Cura clínica: 91,4%Cura clínica: 91,4%

ABC /CIM >250ABC /CIM >250

Cura clínica: 28,6%Cura clínica: 28,6%

Riesgo de falla 27,8 veces Riesgo de falla 27,8 veces más altomás alto

ABC /CIM < 250ABC /CIM < 250

p <0,012

Zelenitsky,S. J Antimicrob Chemother. 65.2010.

ABC > CIMABC > CIM

Zelenitsky,S. J Antimicrob Chemother. 65.2010.

Farmacocinética y farmacodinamia de Farmacocinética y farmacodinamia de fluorquinolonas. Bacilos gram negativosfluorquinolonas. Bacilos gram negativos

Dosaje diario de ciprofloxacina

ABC CIM para AUIC (ABC/CIM)≥

250

400 17 0,06

800 34 0,13

1200 51 0,2

Basada en T1/2 normal y adulto de 60 kg

PacientePaciente

ATBATB MicroorganismoMicroorganismoSusceptibilidad

Farmacodinamia

MUCHAS GRACIAS POR SU MUCHAS GRACIAS POR SU ATENCION!!!!!!ATENCION!!!!!!