EDUCACIONAL: PREVENCIÓN Aspectos Moleculares

Retos del manejo del càncer (colorectal) hereditario

Gabriel Capellá

Instituto Catalán de Oncologia, IDIBELL

Factores

Ambientales

Factores

Genéticos

Cáncer

... una enfermedad compleja

y multifactorial

Las mutaciones que se acumulan durante el proceso de carcinogénesis confieren a

las células malignas ventajas de crecimiento y supervivencia a

través de la adquisición de nuevas capacidades.

El cáncer, una enfermedad genética (casi siempre somática)

Epitelio normal

Epitelio hiperproliferativo Focos de criptas aberrantes

Adenoma pequeño

Adenoma grande

Cáncer de colon

Mutaciones

APC Mutaciones

K-ras

Mutaciones

p53

Pérdida

del 18q

Sobreexpresión

COX-2

Mutaciones

MMR genes

(germinal)

Hipometilación

Mutaciones

MMR genes

(somáticas)

La carcinogénesis es un proceso secuencial

Las alteraciones en la reparación del DNA son subyacentes a la tumorigénesis

Genético ≠ Hereditario

Mutaciones somáticas Mutaciones germinales Vs

Epitelio normal

Epitelio hiperproliferativo Focos de criptas aberrantes

Adenoma pequeño

Adenoma grande

Cáncer de colon

Mutaciones

APC Mutaciones

K-ras

Mutaciones

p53 Pérdida

del 18q

Sobreexpresión

COX-2

Hipometilación

Mutaciones

MMR genes

(somáticas)

Epitelio normal

Epitelio hiperproliferativo Focos de criptas aberrantes

Adenoma pequeño

Adenoma grande

Cáncer de colon

Mutaciones

APC Mutaciones

K-ras

Mutaciones

p53 Pérdida

del 18q

Sobreexpresión

COX-2

Hipometilación

Mutaciones

MMR genes

(somáticas) Mutaciones

MMR genes

(germinal)

La carcinogénesis es un proceso secuencial que en algunos casos es hereditario

Estudio genético:

Diagnóstico

Predictivo

Estudio Genético

Diagnóstico genético en el probando (afecto)

Estudio Genético

Diagnóstico genético en el probando (afecto)

NO Identificación de la alteración genética (mutación) responsable

Estudio Genético

Diagnóstico genético en el probando (afecto)

NO Identificación de la alteración genética (mutación) responsable

Seguimiento del paciente y familiares según protocolo clínico

Estudio Genético

Diagnóstico genético en el probando (afecto)

Identificación de la alteración genética (mutación) responsable

NO Identificación de la alteración genética (mutación) responsable

Seguimiento del paciente y familiares según protocolo clínico

Estudio Genético

Diagnóstico genético en el probando (afecto)

Identificación de la alteración genética (mutación) responsable

NO Identificación de la alteración genética (mutación) responsable

Estudio genético presintomático en familiares en riesgo

Seguimiento del paciente y familiares según protocolo clínico

Estudio Genético

Diagnóstico genético en el probando (afecto)

Identificación de la alteración genética (mutación) responsable

NO Identificación de la alteración genética (mutación) responsable

Estudio genético presintomático en familiares en riesgo

Seguimiento del paciente y familiares según protocolo clínico

Portador de la mutación

Estudio Genético

Diagnóstico genético en el probando (afecto)

Identificación de la alteración genética (mutación) responsable

NO Identificación de la alteración genética (mutación) responsable

Estudio genético presintomático en familiares en riesgo

Seguimiento del paciente y familiares según protocolo clínico

Portador de la mutación

Estudio Genético

Diagnóstico genético en el probando (afecto)

Identificación de la alteración genética (mutación) responsable

NO Identificación de la alteración genética (mutación) responsable

Estudio genético presintomático en familiares en riesgo

Seguimiento del paciente y familiares según protocolo clínico

NO Portador de la mutación

Portador de la mutación

Estudio Genético

Diagnóstico genético en el probando (afecto)

Identificación de la alteración genética (mutación) responsable

NO Identificación de la alteración genética (mutación) responsable

Estudio genético presintomático en familiares en riesgo

Seguimiento del paciente y familiares según protocolo clínico

NO Portador de la mutación

Portador de la mutación

Riesgo Poblacional. Se retira del cribado de ato riesgo

28 PATIENTS

MASTR kit v1.2 (Multiplicom)

DATA ANALYSIS

MASTR kit v2.0 (Multiplicom)

GS Junior

Reto 1: los instrumentos diagnósticos más avanzados nos dan cada día más resultados no concluyentes

Subexome analysis

Cada dia hacemos más ensayos funcionales para entender lo que pasa

Estudio Genético de la variante de significado desconocido no sirve en la clínica

Diagnóstico genético en el probando (afecto)

Identificación de la alteración genética (mutación) responsable

NO Identificación de la alteración genética (mutación) responsable

Estudio genético presintomático en familiares en riesgo

Seguimiento del paciente y familiares según protocolo clínico

NO Portador de la mutación

Portador de la mutación

Riesgo Poblacional. Se retira del cribado de ato riesgo

Propuestas de seguimiento clínico

Caso índice Familiares directos

Tipo de mutación

Seguimiento Portadores No portadores No estudiados

Patogénica Alto riesgo Alto riesgo Poblacional Alto riesgo vs hª pal y fam

pPAT Alto riesgo Alto riesgo Poblacional vs riesgo mod

Alto riesgo vs hª pal y fam

VSD Alto riesgo Según hª pal y fam

Según hª pal y fam

Según hª pal y fam

pPOL Alto riesgo Según hª pal y fam

Según hª pal y fam

Según hª pal y fam

Neutra Alto riesgo

Según hª pal y fam

Según hª pal y fam

Según hª pal y fam

Estudio Genético

Diagnóstico genético en el probando (afecto)

Estudio Genético

Diagnóstico genético en el probando (afecto)

NO Identificación de la alteración genética (mutación) responsable

Estudio Genético

Diagnóstico genético en el probando (afecto)

NO Identificación de la alteración genética (mutación) responsable

Seguimiento del paciente y familiares según protocolo clínico

Estudio Genético

Diagnóstico genético en el probando (afecto)

Identificación de la alteración genética (mutación) responsable

NO Identificación de la alteración genética (mutación) responsable

Seguimiento del paciente y familiares según protocolo clínico

Estudio Genético

Diagnóstico genético en el probando (afecto)

Identificación de la alteración genética (mutación) responsable

NO Identificación de la alteración genética (mutación) responsable

Estudio genético presintomático en familiares en riesgo

Seguimiento del paciente y familiares según protocolo clínico

Estudio Genético

Diagnóstico genético en el probando (afecto)

Identificación de la alteración genética (mutación) responsable

NO Identificación de la alteración genética (mutación) responsable

Estudio genético presintomático en familiares en riesgo

Seguimiento del paciente y familiares según protocolo clínico

Portador de la mutación

Estudio Genético

Diagnóstico genético en el probando (afecto)

Identificación de la alteración genética (mutación) responsable

NO Identificación de la alteración genética (mutación) responsable

Estudio genético presintomático en familiares en riesgo

Seguimiento del paciente y familiares según protocolo clínico

Portador de la mutación

Estudio Genético

Diagnóstico genético en el probando (afecto)

Identificación de la alteración genética (mutación) responsable

NO Identificación de la alteración genética (mutación) responsable

Estudio genético presintomático en familiares en riesgo

Seguimiento del paciente y familiares según protocolo clínico

NO Portador de la mutación

Portador de la mutación

Estudio Genético

Diagnóstico genético en el probando (afecto)

Identificación de la alteración genética (mutación) responsable

NO Identificación de la alteración genética (mutación) responsable

Estudio genético presintomático en familiares en riesgo

Seguimiento del paciente y familiares según protocolo clínico

NO Portador de la mutación

Portador de la mutación

Riesgo Poblacional. Se retira del cribado de ato riesgo

Sólo el 50% de los pacientes que cumplen los criterios de Amsterdam tienen un defecto genético claro

Reto 2: sólo conocemos una pequeña parte de la base molecular del riesgo aumentado

Stadler ZK, et al. Genome-Wide Association Studies of Cancer. J Clin Oncol 2010; 28:4255-4267.

Reto 2: sólo conocemos la base molecular del riesgo aumentado

Cada día tenimos más instrumentos y más potentes para estudiar el genoma

Reto 3: no es fácil traducir la nueva información

Reto 3: no es fácil traducir la nueva información

196 portadores APC

254 portadores MMR

420 portadores

BRCA

281 portadores

NF1 y NF2

0

20%

40%

60%

80%

100%

Diagnóstico de

cáncer

Población

general

0 20 40 60 80

años

196 portadores APC

254 portadores MMR

420 portadores

BRCA

281 portadores

NF1 y NF2

0

20%

40%

60%

80%

100%

Diagnóstico de

cáncer

Población

general

0 20 40 60 80

años

Portadores

mutación

196 portadores APC

254 portadores MMR

420 portadores

BRCA

281 portadores

NF1 y NF2

0

20%

40%

60%

80%

100%

Diagnóstico de

cáncer

Población

general

0 20 40 60 80

años

Portadores

mutación

Reto 4: ¿qué se puede ofrecer a los portadores en riesgo?

600mg aspirin/day for 2 yrs reduced Lynch syndrome cancers at 5 yrs

by 63%

Lancet volume 378 December 11th 2011

Si tienes síndrome de Lynch…

tómate aspirina

CAPP2: Per protocol analysis (primary endpoint CRC after 2 years treatment) significantly fewer colorectal cancers [Burn et al Lancet

2011 pub online 27th Oct]

Aspirin/placebo taken..

CAPP2: Per protocol analysis (primary endpoint CRC after 2 years treatment) significantly fewer colorectal cancers [Burn et al Lancet

2011 pub online 27th Oct]

HR 0.41 (0.19-0.86) p = 0.02

IRR 0.37 (0.18-0.78) p= 0.008

Aspirin/placebo taken..

Puede condicionar el tipo de cirugía

Cáncer colorrectal en SL •Colectomía subtotal y colectomía parcial más seguimiento son alternativas válidas •A discutir con el enfermo •Importancia de visualizar todo el colon

Los progresos en la comprensión del genoma y el uso de las nuevas tecnologías está generando

mucha/demasiada información

Reto 4: … y esto es sólo la punta del iceberg

Advances in sequencing technologies and human

genomics

Li T et al. JCO 2013;31:1039-1049

©2013 by American Society of Clinical Oncology

Ahora ya analizamos simultánemente muchos genes: los paneles

Ahora ya analizamos simultánemente muchos genes: los paneles

Ahora ya analizamos simultánemente muchos genes: los paneles

Sequencing Buccal swab or

Blood

Sequencing Tumor Board

Disclosure of Results

Genetic Counselor

Analysis 1) Actionable Results? 2) Incidental Results?

Informed Consent

Tumor Biopsy

Genetic Counseling

MI-ONCOSEQ / USC Precision Cancer Care

… ya analizamos o el exoma o todo el genoma

http://www.egappreviews.org

El uso rutinario de las tecnologías

de última generación es atractivo,

pero exige exactitud , ensayos

simples, instrumentación de

precio razonable, rendimiento

flexible, tiempo corto de

entrega y análisis e

interpretación simple

Reto 5: Desarrollar estrategias flexibles para su incorporación en la clínica

Sequencing Buccal swab or

Blood

Sequencing Tumor Board

Disclosure of Results

Genetic Counselor

Analysis 1) Actionable Results? 2) Incidental Results?

Informed Consent

Tumor Biopsy

Genetic Counseling

MI-ONCOSEQ / USC Precision Cancer Care

… ya analizamos o el exoma o todo el genoma

Cancer Genetic Counseling

Cancer Genomic Counseling

Reto 6: Estar preparados para comunicar resultados inesperados

1. Cada vez más obtenemos más resultados genéticos que no entendemos

2. Sólo conocemos la base molecular de una fracción pequeña del riesgo familiar

3. Esto avanza a toda velocidad: paneles y exomas 4. Hay que ser competentes en la transmisión de

esta información 5. Debemos ser competentes en su implementación

La medicina genómica preventiva ya ha llegado

Programa Cáncer Hereditario – ICO

Programa Conjunto ICO-IMPPC Cáncer Hereditario

2009SGR290