España 2015:

3º fármaco más vendido

(Adiro 100 > Nolotil > Paracetamol)

2º genérico más vendido

IMS 2013

52,1% analgésicos vendidos

1948 J. Axelrod

1966 Davidson

Analgésico mundial “seguro” ??

♦Una de las causas más frecuentes de toxicidad en el mundo

♦La sobredosis aguda más común en los países industrializados

♦La causa principal de insuficiencia hepática aguda en muchos países

España: 2ª causa de IHA no viral

USA: 200 muertes cada año por sobredosis GB: 1ª causa de IHA, 48% sobredosis, 100-200 muertes / año Europa: 20% Trasplantes Hepáticos por IH Modificaciones en la política farmaceútica: Dosificación y advertencias EUA y FDA 2009

DOSIS ÚNICA ≥150mg/Kg DAÑO HEPÁTICO GRAVE (7.5-10g)

Dosis terapeútica: 500-1000 mg/6h 10-15 mg/Kg / 4-6 h

1ª causa de intoxicación farmacológica en < 5 años

Causas

• Adultos: suicidio

• Niños: errores de administración

• Posología variada (125 mg cp – 1 gr cp !!!!)

• Solo o combinado con otros

• NO necesita prescripción

ESPAÑA 2006-2009

ESPAÑA 2016-2017

Jan. 13, 2011, FDA

QJM. 2012 Jan;105(1):41-51

●What can be done to reduce mortality from paracetamol overdoses? A patient interview study.

Drug Saf. 2007;30(6):465-79

●Impact of restricting paracetamol pack sizes on paracetamol poisoning in the UK : a review of the literature.

AGUDA: dosis única o en 4 horas

CRÓNICA: dosis supraterapeúticas repetidas

Estructuralmente

Derivado P-A-B, analgésico+antipirético -no antiinflamatorio -no antiplaquetario

Absorción oral rápida 30-60’

Concentración máxima 2 horas

Vida media 2-4 h

Mecanismo de acción:

› Bloqueo indirecto COX 1 y 2 y directo de COX 3

› central + periférico

Metabolismo HEPÁTICO 95% + eliminación RENAL

1. Conjugación 60% + Sulfatación 30%

2. Oxidación 5%

GLUCURONIZACIÓN 60%

SULFATACIÓN 30% Vía principal en niños

OXIDACIÓN P-450 NAPBQ

Inactivo 5%

60%

30%

5%

ORINA

GLUTATIÓN

Sobredosis agota reservas Glutatión enlaces NAPBQ---proteínas hepáticas necrosis

DISMINUCIÓN

GLUTATIÓN

INDUCTORES DEL P-450

F. COMPETIDORES

Anorexia

HIV

Fibrosis quística

Edad avanzada

Malnutrición

Ayuno prolongado

Consumo de Alcohol

Fenitoína

Carbamacepina

Rifampicina

Fenobarbital

Consumo de Alcohol

Dicumarol

Morfina

Prednisona

Estrógenos

DOSIS TERAPEÚTICA 10-15 mg/Kg/4-6h ó 500-1000 mg/6h

DOSIS TÓXICA única

1. ADULTO 7,5 gr – 10 gr

2. NIÑO 150 mg/Kg

3. Paciente de Riesgo ……… 75 mg/Kg

4. Dosis > 4g/d pueden ser TÓXICAS

SOBREDOSIS MASIVA: >500 mg/Kg

SOBREDOSIS AGUDA CRÓNICA

Estadío I (0-24h) PRE-LESIONAL

› Inespecíficos: naúseas, vómitos, anorexia, malestar

Estadío II (24-48h) INICIO DAÑO HEPÁTICO › Dolor abdominal, inicio de ↑ Transaminasas

Estadío III (3-4d) DAÑO HEPÁTICO MÁXIMO

› Síntomas según gravedad: fallo hepático (↓glu, acidosis) o fallo fulminante (encefalopatía, diátesis hemorrágica)

› Analítica: Transaminasas muy ↑↑ + marcadores Insuficiencia Hepática

› Lesión Renal: 10-25% de los casos de Hepatopatía grave, 1% HD

› Complicaciones: CID, Sepsis, SDRA, FMO MUERTE

Estadío IV (4d-3 sem) RECUPERACIÓN › 5º día

› NO SE CRONIFICA, normalización Enzimática hasta RECUPERACIÓN COMPLETA

OBJETIVOS

1. INTERROGATORIO

2. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL: virus, alcohol, setas, Sd. Reye

3. NIVELES SÉRICOS DE PAR [PAR normal] pico 30’-90’ < 30 μ / 6h < 10 μ

4. ANALÍTICA hepática, renal, coagulación, EAB

Identificar al

Paciente de

Riesgo

Iniciar

adecuada

NAC

1º INTERROGATORIO

o Tiempo transcurrido

o Cantidad ingerida y tipo de compuesto

o Perfil Riesgo (alcohol, ayuno, opioides, inductores P450, hepatopatía, A. orales)

o Modo de ingestión: AGUDA o CRÓNICA (distinto manejo)

1- Manejo con NIVELES de PARACETAMOL [PAR] ►PRECOZ

esperar a las 4h de la ingesta

cuanto antes tras las 4h

2- Aplicar NORMOGRAMA de Rumack-Matthew Sólo en sobredosis aguda única

Sólo si se conoce el momento de la ingestión

Sólo en las 24h tras la ingesta

NO con Formulaciones retardadas/co-ingestión (opioides, anticolinérgicos)

►Si “probable toxicidad” TRATAR con NAC

Correlación directa entre [PAR] y el riesgo de lesión hepática

DOSIS ÚNICA ó en 4h de ≥150 mg/Kg ó 75 mg/Kg en riesgo

Normograma de Rumack-Matthew 1970

1970

Línea de Tratamiento

“Línea 150”

[PAR] > 10 mcg PATOLÓGICO (pico 30’-90’ < 30 mcg / 6h < 10 mcg)

2012

Línea 100

2014

TIEMPO TRANSCURRIDO

<1h 1-4h 4-8h

CA Esperar 4h [ PAR ] PAR > 10γ es PATOLÓGICO

¿Niveles antes de las 8h? SI NO

NORMOGRAMA R-M Iniciar NACNR-M

+ANALÍTICA general: [PAR] + GOT + BIOQ H + Renal

Tras dosis normal [PAR normal] pico 30’-90’ < 30 μg / 6h < 10 μg

(DOSIS ÚNICA ó en 4h de ≥150 mg/Kg)

1º ¿Es Paciente de RIESGO? PR + uso crónico PAR + problemas hepáticos Lº

2º Valorar RIESGO DE HEPATOTOXICIDAD [PAR] + GOT

Paciente ALTO Riesgo NAC + ingreso

[PAR] <10 + GOT doble / [PAR] >10 + GOT > normal

Paciente BAJO Riesgo Seguimiento 24h

[PAR] <10 + GOT n-d / [PAR] > esperado + GOT normal

Paciente Mínimo Riesgo Alta + instrucciones

[PAR] <10 + GOT normal

DOSIS REPETIDAS EN VARIOS DÍAS (“staggered”) o PERÍODO DESCONOCIDO

1 • Limitar absorción

2 • Prevenir PAR…. NAPBQ

3 • Iniciar NAC en las 8h de la ingesta

4 • Extraer el PAR de la sangre: HD

5 • Tratamiento de soporte TX Hepático

OBJETIVOS

Pocos RCT y Nivel de evidencia disponible es bajo

1 RCT CARBONO ACTIVADO mejor para reducir la absorción de PAR

NAC ante RIESGO de toxicidad -- (incluso con fallo hepático al ingreso)

Enlentecer la dosis inicial para reducir los efectos adversos

Se necesitan RCT de calidad para determinar el RÉGIMEN más eficaz

Tratamiento mundial de intoxicación por PAR NAC v.iv. / v.o. (solo

son estudios observacionales NAC < morbilidad y mortalidad)

2018

Indicaciones limitadas: riesgo/beneficio

Dosis

50 gr adultos (1 gr/Kg) máx. 100 gr/4h

25-50 gr de 1-12 años -- 1 gr/Kg en < 1 año

Indicaciones: < 2h de la ingesta, mejor 1h

Cantidad ingerida alcanza dosis tóxica o presunción

Intoxicación mixta -fármacos con circulación enterohepática-

VÓMITOS REPETIR DOSIS + ANTIEMÉTICO

Mecanismo de acción › síntesis glutatión

› vía de la sulfoconjugación

› unión a NAPBQ conjugados NO tóxicos

› acción antioxidante ……. FMO en IHA

Eficacia máxima 8 h (depleción 70% Glutatión)

Indicación: según cantidad PAR y período de tiempo

La NAC previene al 100% administrado en las primeras 8-12 h

La NAC está indicada entre 16-36 h

La NAC puede ser beneficiosa hasta 72h

El grado de protección irá ↓ proporcionalmente al intervalo

NAC ORAL 72h NAC IV 21h

Dosis

Inicial 140 mg/K g al 5% en líquidos 150 mg/Kg en 250 ml SG 5% en 15’-1h

(NIÑOS: en 3 ml/Kg)

Dosis

Posteriores 70 mg/Kg al 5% cada 4h

x17dosis

50 mg /Kg en 500 ml SG 5% en 4h (NIÑOS: 7 ml/Kg)

100 mg/Kg en 500ml SG5% en 16h (NIÑOS: 14 ml/Kg)

Dosis Total 1330 mg/Kg 300 mg/Kg ( 21 gr )

Duración Tt 72 horas 21 horas

Finalizado

el Tto.

CONTINUAR 150 mg/Kg/24h si se ha producido citolisis o signos de Ins. Hep.

CONTINUAR la perfusión hasta mejorar la función ó Tx H ó Éxitus

Eficacia v.o. ═ v. iv. en 8 - 10h post-ingesta (vómitos frecuentes)

LEVES: Eritema, exantema, prurito, naúseas, vómitos, Taquicardia, hipotensión, HTA

GRAVES: Broncoespasmo, angioedema, muerte

Son dosis y concentración-dependientes ¡¡¡¡¡ERRORES EN DOSIS!!!! >[PAR] <ES !!!!!

F. RIESGO: Asma y Atopia

TTo: ENLENTECER / SUSPENDER + ANTIHISTAMÍNICO, GC, Adrenalina

› Es la vía de elección en Fallo Hepático Fulminante

› No suspender aunque se negativice la [PAR]

› Debe prolongarse si signos de citolisis/IH

ADVERSE DRUG REACTIONS OF N-ACETYLCYSTEINE

2001-2013

1. ANTIEMÉTICOS: metoclopramida / ondansetrón

2. PROTOCOLO de la Ins. Hepática e Ins. Renal

3. HIPOGLUCEMIA: especial importancia

4. FACTORES COAGULACIÓN: vit K / PFC

5. DIÁLISIS ? EXTRIP 2014 RECOMENDACIONES (moderadamente dializable C)

6. TRANPLANTE HEPÁTICO: criterios protocolizados

2014 • PAR es dializable

• HD Intermitente

• NAC continuar

• Indicaciones especiales

Cruza la barrera placentaria

Madre Seguro y eficaz

Feto Faltan datos

NAC IV ventajas

ALERTAN DE LOS RIESGOS DEL

PARACETAMOL EN EL EMBARAZO

Paracetamol exposure in pregnancy and

early childhood and development of

childhood asthma: a systematic review and

meta-analysis

Arch. Dis. Child. (2015) 100 (1): 81-89

Paracetamol Use Linked to Increased

Asthma Risk

1. Distinguir Sobredosis Aguda o Crónica

2. Normograma R-M SOLO en sobredosis agudas,

3. NO retrasar NAC más de 8h y si viene > 8h…..comenzar NAC lo antes posible

4. Dosis inicial de NAC en 1 hora

5. NO hay contraindicación absoluta para la NAC, precaución en asmáticos

King's College Criteria for Acetaminophen Toxicity https://www.ebmedicine.net/topics.php?paction=showTopicSeg&topic_id=574&seg_id=9459

Why to Use NAC is the antidote to acetaminophen toxicity. The Rumack-Matthew nomogram is the most sensitive risk prediction tool in medical

toxicology. It identifies patients who are at very low risk of developing hepatotoxicity after an acetaminophen overdose and who do not

require NAC. All patients whose plots fall above the treatment line on the nomogram should be treated with NAC to decrease the risk of

developing hepatotoxicity.

When to Use Use the Acetaminophen Overdose and N-Acetylcysteine Dosing tool to calculate for acute, single ingestions of acetaminophen (where

entire ingestion occurs within an 8-hour period), with:

A known time of ingestion.

Immediate release formulation.

Absence of formulations or co-ingestants that alter absorption and bowel motility (eg, anticholinergics, opioids).

Next Steps if the time of ingestion is unknown, if an extended release formulation was ingested, or if co-ingestion has occurred.: If time of ingestion is known:

Obtain an acetaminophen concentration at 4 hours post-ingestion or as soon as possible thereafter.

Plot the acetaminophen concentration on the Rumack-Matthew nomogram.

If the plot is above the “treatment line” (the line connecting 150 μg/mL at 4 hours and 4.7 μg/mL at 24 hours), administration of NAC is

indicated.

If time of ingestion is unknown:

Determine the earliest possible time of ingestion.

If < 24 hours post-ingestion, plot on Rumack-Matthew nomogram and initiate administration of NAC if plotted above treatment line.

If the earliest time of ingestion cannot be estimated, treatment with NAC is indicated if: There is a detectable acetaminophen concentration.

There are abnormal aminotransferase (AST or ALT) levels.

If the patient ingested extended release formulations or co-ingested opioids, anticholinergics, or other medications that slow

gut motility:

Obtain an initial 4-hour post-ingestion acetaminophen concentration. If the concentration plots above the Rumack-Matthew nomogram

treatment line, treatment with NAC is indicated, and should be initiated within 8 hours post-ingestion.

If the concentration plots above the Rumack-Matthew nomogram treatment line, repeat the acetaminophen concentration testing at 6 to 7

hours post-ingestion.

In cases of chronic acetaminophen ingestion:

For patients taking repeated, supratherapeutic acetaminophen ingestions (> 4 grams per day), treatment with NAC is indicated if: There is a

detectable acetaminophen concentration.

There are abnormal aminotransferase (AST or ALT) levels.

•Marcadores de hepatotoxicidad

•Esquemas simplificados de tratamiento

•Nuevos Antídotos

FUTURO

What about a totally new pain pill?

The most promising strategy would be to find a new

analgesic that had the same properties as APAP but

without the toxicity.

Felix Hoffman. 1897 dC The Ebers Papyrus. 1534 aC

ESPAÑA: Adiro 100 …..

Frecuencia en niños

Menor prescripción

Diagnóstico fácil y rápido

Rápida absorción digestiva

Concentraciones en 30 min

Niveles máximos en 2-4h: RETRASO en sobredosis

IMPREDECIBLE en cp cubierta entérica

Hidrolizada a Ac. Salicílico libre en pared del estómago

Se une a la Albúmina (saturación)

Mº: conjugación con Glucurónico + hidroxilación

Eliminación renal

Sobredosis aguda: saturación …… excreción renal = Vm

1. ALTERACIONES EAB y METABÓLICAS

► Estímulo Centro Respiratorio

► Desacoplan F. Oxidativa ↑A. Láctico y A. Pirúvico

↓ Glucosa

Alteración Metabólica por desequilibrio Rº/M º: Hiperventilación

Desacoplamiento de la fosforilación oxidativa

1º

∆∆ CRº

ALC.R

↓CO2

Tampón

Pérdida o

BIC, Na H2O, K

AC. Mª

2. ALTERACIONES HIDROELECTROLÍTICAS

› Depleción de K+ (multifactorial)

› Síndrome SIADH (oliguria)

› Hiponatremia (natriuria)

› Deshidratación (depleción volumen plasmático)

› Fracaso Renal Agudo (↓FSR)

3. EDEMA PULMONAR Y CEREBRAL

› ↑Permeabilidad capilar Pulmonar: alteración de la MAC

› Edema Cerebral origen desconocido

• Ingesta CRÓNICA: altera Unión ALB → ↑salicilato Libre

(intracelular) → Clinica con [SAL] niveles bajos

• Cambios fisiológicos en ancianos ( ↓FSH y ↓ Cl R) predisponen a toxicidad crónica

Dosis tóxica 200-300 mg/Kg (28-42 cp)

Dosis mortal 500 mg/Kg (70 cp) ASINTOMÁTICA

Clínica subjetiva

LEVE 150mg/Kg

Hiperpnea, obnubilación

MODERADA 250mg/Kg

Hiperpnea mod-grave,

alt. neurológicas

GRAVE >500mg/Kg

Hiperpnea grave, coma, convulsiones

•Acúfenos, tinnitus

•Hiperventilación

•Vómitos

•Deshidratación

•Hipertermia

•Alteración SNC

•Acidosis ↑GAP

•Edema pulmonar

•Alt. hemostasia

SA 30-60 mg/dl

SA 60-80 mg/dl

SA >80 mg/dl

Toxicidad NEUROLÓGICA → METABÓLICA → FMO

SOSPECHA: Pte con alt. nivel CC + hiperventilación + ↑Tº+NV+↓Glu + EAB

[SALICILATOS] a las 6 h Repetir a las 2 h (fórmulas de liberación prolongada)

› Si ha ↑ SERIAR

Normograma de Done › Niveles normales 10-30 mg/dl

› Niveles tóxicos > 40 mg/dl

ANALÍTICA completa sangre y orina

Dosis, Edad, Clínica, EAB son importantes para Tto/Pco, no [AAS]

EAB cambios rápidos ALC_AC Monitorizar pH arterial

DOSIS

(mg/Kg)

EQUIVALENCIA

(comprimidos adul)

SALICILEMIA DESTINO

< 100 < 12 No Alta

100-250 12-30 Sí ?

> 250 > 30 Sí Ingreso

Sobredosis aguda, única, a partir de 6h, con función renal normal

Prevenir la absorción de más Salicilato

Corregir Hidroelectrolitos y EAB

Reducir [SALICILATO] en los tejidos

OBJETIVOS

1. Salicilato > 80 -100 mg/dl

2. Convulsiones, Coma

3. Insuficiencia Hepática, Renal, Pulmonar

4. Edema pulmonar

5. EAB gravemente alterado (pH <7,2)

6. Niveles plasma que siguen ↑

7. Fracaso de los tratamientos previos menos agresivos

8. EMBARAZO:

> [SAL] en cara fetal de placenta

inducir parto pretérmino / posible muerte fetal

Puede ser muy grave

SOSPECHA !!!!!

Hidratación y evitar la acidosis

Nunca dar BIC vía oral

porque favorece la absorción

de los Salicilatos

Grupo heterogéneo Ө síntesis PG

MA : Analgésico + Antiinflamatorio + Antipirético

Clasificación selectividad sobre COX

Cuadros poco graves, inespecíficos: DT 10 veces DT

Más utilizados:

IBUPROFENO

NAPROXENO

España: 42,7% de las intoxicaciones son medicamentosas 6,2% por AINES

2000 a 2012 los Arilpropiónicos (ibu, keto, dexketo, napro) ↑143,7% su consumo

IBUPROFENO 43,9% de los AINES consumidos en España en 2012

Absorción intestino delgado proximal

Se unen a proteínas plasmáticas (95% albúmina)

Biotransformación hepática

Semivida plasmática corta

Semivida de eliminación renal: no ↑ casi en sobredosis

Dosis tóxica:

› 10 veces la dosis terapeútica en adultos

› 5 veces la dosis terapeútica en niños

Asintomáticas generalmente, autolimitadas

Mínimas alteraciones SNC , tubo digestivo, renal

Escasa morbilidad

Escasa documentación para los selectivos COX-2

METAMIZOL (NOLOTIL®): SNC, disartria, ataxia, convulsiones

FENILBUTAZONA (BUTAZOLIDINA®): la más grave …. PCR

España: 43% de los AINES > frecuencia

Absorción digestiva, unión a proteínas 90%

Sobredosis leve 100-200 mg/Kg (12 cp)

Sobredosis grave > 400 mg/Kg (47 cp)

Síntomas durante 4 h: SNC, digestivos leves, ataxia

I. grave puede llevar a IRA, IHA

[IBU] poco predictivas

Tratamiento sintomático y de apoyo

Historia y clínica

[AINEs] no son útiles / Pedir [PAR]

Analítica

Tratamiento de soporte: NO hay antídotos

Valorar la utilidad del CA

NO indicada la HD

Ingreso observación 6-12h

Asintomático a las 4h ALTA

Pirazolonas y fenamatos > vigilancia

Valoración psiquiátrica

GRACIAS