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28 / Octubre / 2016
Dr. Pablo Sepúlveda Varela Cardiólogo Intervencionista
Departamento Enfermedades Cardiovasculares
Clínica Las Condes
Curso Fronteras de la Cardiología 2016Clínica Las Condes
"Evolución de las Guías de Práctica Clínica"
Hipertensión Arterial Pulmonar
Conflicto de Intereses• Investigador principal protocolos:
- SERAPHIN
- GRIPHON
Endotelio
Terapias Específicas en HAP
Músculo Liso
Antagonistas Duales de Receptor de ET
Antagonistas Selectivos de Receptor de ETA
- - -
Análogos PGI2
Agonistas no prostanoides del
receptor IP
+ +
Estimulados de la sGC
+
Inhibidores PDE-5
-
NO Exógeno+
Ambrisentan* Macitentan
Bosentan
Riociguat Sildenafil
Tadalafil
Epoprostenol
Treprostinil
Iloprost*
Selexipag
Receptor AEndotelina
Receptor B Endotelina
Vía de Endotelina
Pro-Endotelina-1
Endotelina 1 (vasoconstricción y proliferación)
ECE-1
Vía del Óxido Nítrico
L-Arginina
Óxido Nítrico (vasodilatación y antiproliferación)
GTP cGMP GMP
sGC PDE-5
eNOS
Vía de la Prostaciclina
Ácido Araquidónico
Prostaciclina (vasodilatación y antiproliferación)
Receptor IP
PGIS
Adaptado de Montani et al. Pharmacology & Therapuetics 2014; 141: 172-191.
HA
P
HA
P
HA
P
"Evolución de las Guías de Práctica Clínica"
Hipertensión Arterial Pulmonar• Diagnóstico y Clasificación • Evaluación de Riesgo y Pronóstico • Tratamiento: Disminución de Morbimortalidad
5º SM: Definición HDN de HAP
Definición de HTP
PCWP ≤ 15 mmHg
PAP Media≥ 25 mmHg
RVP > 3 UW
Definición de HAP
PAP Media≥ 25 mmHg
Adaptado de Hoeper M, et al. J Am Coll Cardiol 2013; 62:D42-50.
20%
10%
48%
19% HAPHTP-Enf pulmHTP-Enf VIEnf Trombo/EmbOtras
3-4%
Clasificación "Actualizada" de HAP1. Pulmonary Arterial Hypertension (PAH)
1.1 Idiopathic PAH1.2 Heritable PAH
1.2.1 BMPR21.2.2 ALK1, ENG, SMAD9, CAV1, KCNK3
1.3 Drug- and toxin-induced1.4 Associated with
1.4.1 Connective tissue diseases1.4.2 HIV infection1.4.3 Portal hypertension1.4.4 Congenital heart disease 1.4.5 Schistosomiasis
1’ Pulmonary veno-occlusive disease and/or pulmonary capillary haemangiomatosis 1’’ Persistent PH of the newborn (PPHN)
2. PH due to LHD 2.1 LV systolic dysfunction2.2 LV diastolic dysfunction2.3 Valvular disease2.4 Congenital/acquired left heart inflow/outflow obstruction2.5 Congenital/acquired pulmonary veins stenosis
3. PH due to lung diseases and/or hypoxia 3.1 COPD 3.2 Interstitial lung disease 3.3 Other pulmonary diseases with mixed restrictive and
obstructive pattern 3.4 Sleep-disordered breathing 3.5 Alveolar hypoventilation disorders 3.6 Chronic exposure to high altitude 3.7 Developmental lung diseases
4. CTEPH 4.1 Chronic thromboembolic pulmonary hypertension 4.2 Other pulmonary artery obstructions
5. PH with unclear multifactorial mechanisms 5.1 Haematological disorders: chronic haemolytic anaemia,
myeloproliferative disorders, splenectomy 5.2 Systemic disorders: sarcoidosis, pulmonary
histiocytosis, lymphangioleiomyomatosis 5.3 Metabolic disorders: glycogen storage disease, Gaucher
disease, thyroid disorders 5.4 Others: tumoural obstruction, fibrosing mediastinitis,
chronic renal failure, segmental PH
ESC Guidelines 2015
Clasificación "Actualizada" de HAP1. Pulmonary Arterial Hypertension (PAH)
1.1 Idiopathic PAH1.2 Heritable PAH
1.2.1 BMPR21.2.2 ALK1, ENG, SMAD9, CAV1, KCNK3
1.3 Drug- and toxin-induced1.4 Associated with
1.4.1 Connective tissue diseases1.4.2 HIV infection1.4.3 Portal hypertension1.4.4 Congenital heart disease 1.4.5 Schistosomiasis
1’ Pulmonary veno-occlusive disease and/or pulmonary capillary haemangiomatosis 1’’ Persistent PH of the newborn (PPHN)
2. PH due to LHD 2.1 LV systolic dysfunction2.2 LV diastolic dysfunction2.3 Valvular disease2.4 Congenital/acquired left heart inflow/outflow obstruction2.5 Congenital/acquired pulmonary veins stenosis
3. PH due to lung diseases and/or hypoxia 3.1 COPD 3.2 Interstitial lung disease 3.3 Other pulmonary diseases with mixed restrictive and
obstructive pattern 3.4 Sleep-disordered breathing 3.5 Alveolar hypoventilation disorders 3.6 Chronic exposure to high altitude 3.7 Developmental lung diseases
4. CTEPH 4.1 Chronic thromboembolic pulmonary hypertension 4.2 Other pulmonary artery obstructions
5. PH with unclear multifactorial mechanisms 5.1 Haematological disorders: chronic haemolytic anaemia,
myeloproliferative disorders, splenectomy 5.2 Systemic disorders: sarcoidosis, pulmonary
histiocytosis, lymphangioleiomyomatosis 5.3 Metabolic disorders: glycogen storage disease, Gaucher
disease, thyroid disorders 5.4 Others: tumoural obstruction, fibrosing mediastinitis,
chronic renal failure, segmental PH
ESC Guidelines 2015
ESC 2015: Definición HDN de HAP
ESC Guidelines 2015
Definición Características Grupos Clínicos
HP PAPm ≥25 mmHg Todos
HP Pre-Capilar PAPm ≥25 mmHgPCWP ≤ 15 mm Hg
1. Hipertensión Arterial Pulmonar3. HP por enfermedad pulmonar4. HP tromboembólica Crónica5. HP multifactorial
HP Post-Capilar
HP Post Capilar Aislala (HP-pcA)
HP Combinada Post Capilar y Pre Capilar (HP-pcC)
PAPm ≥25 mmHgPCWP > 15 mm Hg
GDP <7 mmHg y/oRVP ≤3 UW
GDP ≥7 mmHg y/oRVP >3 UW
2. HP por enfermedad corazón izq5. HP multifactorial
Probabilidad Ecocardiográfica de HAP "En Pacientes Sintomáticos con sospecha de HAP"
ESC Guidelines 2015
Velocidad Peak de Regurgitación Tricuspidea (m/s)
Presencia de otros signos de HAP
Probabilidad ecocardiográfica de HAP
≤ 2.8 o no medible No Baja
≤ 2.8 o no medible Si Intermedia
2.9-3.4 No Intermedia
2.9-3.4 Si Alta
≥ 3.4 No necesario Alta
Signos Ecocardiográficos Sugerentes de HAP
ESC Guidelines 2015
A: Los ventrículos B: Arteria Pulmonar C: Vena cava inferior y aurícula derecha
Diámetro basal ventrículo derecho/ventrículo izquierdo >1.0
Aceleración TSVD <105 mseg y/o incisura meso-sistólica
Vena cava inferior >21 mm con disminución del colapso inspiratorio (<50% con inspiración profunda, <20% con respiración normal
Aplanamiento del septum interventricular (índice de eccentricidad >1.1 en sístole y/o diástole)
Velocidad de regurgitación pulmonar > 2.2 m/seg
Área de aurícula derecha (fin de sístole) >18 cm2
Diámetro de Arteria Pulmonar >25 mm
Diagnóstico
McLaughlin et al. JACC 2015; 65: 1976–1997.
"Evolución de las Guías de Práctica Clínica"
Hipertensión Arterial Pulmonar
• Diagnóstico y Clasificación
• Evaluación de Riesgo y Pronóstico
• Tratamiento: Disminución de Morbimortalidad
Evaluación de Riesgo en HAPDeterminantes del pronóstico (Mortalidad estimada @ 1 año)
Bajo Riesgo(<5%)
Riesgo Intermedio(5% - 10%)
Alto Riesgo(>10%)
Evidencia Clínica de falla VD No No Sí
Progresión de síntomas No Lento Rápido
Síncope No Ocasional A repetición
CF WHO I,II III IV
6MWD > 440 m 165 - 440 m < 165 m
Test Cardiopulmonar (CPET)Peak V02 > 15 ml/kg/
min(>65% predicho)
VE/VCO2 sope <36
Peak V02 11-15 ml/kg/min(35% - 65% predicho)
VE/VCO2 slope 36 - 44.9
Peak V02 < 11 ml/kg/min(>35% predicho)
VE/VCO2 slope ≥ 45
NT - proBNP BNP <50 ng/LNT-pro BNP <300 ng/L
BNP <50 - 300 ng/LNT-pro BNP 300 - 1400 ng/L
BNP >300 ng/LNT-pro BNP >1400 ng/L
Ecocardiografía / RMÁrea AD < 18 cm2
Sin derrame pericárdico
Área AD18 - 26 cm2
Sin derrame pericárdico o mínimo
Área AD >26 cm2
Derrame pericárdico
HemodinamiaPAD < 8 mmHg
IC ≥ 2,5 L/min/m2
SVO2 > 65%
PAD 8 - 14 mmHgIC 2.0 - 2.4 L/min/m2
SVO2 60% - 65%
PAD >14 mmHgIC < 2,0 L/min/m2
SVO2 < 60%
ESC Guidelines 2015
Evaluación de Riesgo en HAPDeterminantes del pronóstico (Mortalidad estimada @ 1 año)
Bajo Riesgo(<5%)
Riesgo Intermedio(5% - 10%)
Alto Riesgo(>10%)
Evidencia Clínica de falla VD No No Sí
Progresión de síntomas No Lento Rápido
Síncope No Ocasional A repetición
CF WHO I,II III IV
6MWD > 440 m 165 - 440 m < 165 m
Test Cardiopulmonar (CPET)Peak V02 > 15 ml/kg/
min(>65% predicho)
VE/VCO2 sope <36
Peak V02 11-15 ml/kg/min(35% - 65% predicho)
VE/VCO2 slope 36 - 44.9
Peak V02 < 11 ml/kg/min(>35% predicho)
VE/VCO2 slope ≥ 45
NT - proBNP BNP <50 ng/LNT-pro BNP <300 ng/L
BNP <50 - 300 ng/LNT-pro BNP 300 - 1400 ng/L
BNP >300 ng/LNT-pro BNP >1400 ng/L
Ecocardiografía / RMÁrea AD < 18 cm2
Sin derrame pericárdico
Área AD18 - 26 cm2
Sin derrame pericárdico o mínimo
Área AD >26 cm2
Derrame pericárdico
HemodinamiaPAD < 8 mmHg
IC ≥ 2,5 L/min/m2
SVO2 > 65%
PAD 8 - 14 mmHgIC 2.0 - 2.4 L/min/m2
SVO2 60% - 65%
PAD >14 mmHgIC < 2,0 L/min/m2
SVO2 < 60%
ESC Guidelines 2015
6MWD en principales estudios HAP y Pronóstico
1. Galiè N, et al. Circulation 2008. 2.Oudiz R, et al. Chest 2006. 3.Oudiz RJ, et al. J Am Coll Cardiol 2009. 4. Channick RN, et al. Lancet 2001. 5.Badesch D, et al. Curr Ther Res 2002. 6. Rubin LJ, et al. N Engl J Med 2002. 7.Galiè N, et al. Lancet 2008. 8. Ghofrani HA, et al. N Engl J Med 2013. 9.Galiè N, et al. N Engl J Med 2005. 10. Galiè N, et al. Circulation 2009. 11.Pulido T,
et al. N Engl J Med 2013; 369:809-18.
Ambrisentan
Bosentan
Riociguat
Sildenafil
Tadalafil
ARIES-1 1,2
ARIES-2 1,3
Study-351 4,5
BREATHE-1 6
EARLY 7
PATENT-1 8
SUPER-1 9
PHIRST 10
12 wks
12 wks
12 wks
16 wks
24 wks
12 wks
12 wks
16 wks
202 p.
192 p.
32 p.
213 p.
185 p.
445 p.
277 p.
405 p.
➡Duración➡# Pacientes
Δ6MWD
• Correlación con 6MWD basal • Correlación con 6MWD valor absoluto • No Correlación con cambio
intratratramiento
115 wks
742 p.Macitentan SERAPHIN 11
Tiempo al primer evento de morbi-mortalidad
Endpoint Clínico
Macitentan
Reducción de EP1 vs placebo
45% 30%
Time from treatment start (months)
Patie
nts
with
out t
he e
vent
(%)
00
20
40
80
100
60
12 18 24 30 366
Macitentan 10 mg
Macitentan 3 mg
Placebo
Patients at risk
Macitentan 10 mg:
Macitentan 3 mg:
242 208 187 171 155 91 41 Macitentan 10 mg 250 213 188 166 147 80 32 Macitentan 3 mg 250 188 160 135 122 64 23 Placebo
Pulido T, et al. N Engl J Med 2013; 369: 809-18.
Treatment difference 3 mg 10 mg
Hazard ratio (HR) 0.70 0.55
Log-rank p-value 0.01 < 0.001
EP 1: Primera ocurrencia de muerte, septostomía, Txp Pulmonar, prostanoides iv o sc,
o agravamiento HAP
N=742
Selexipag
Sitbon et al. N Engl J Med 2015; 373: 2522-2533.
Parti
cipa
ntes
sin
eve
ntos
(%)
0
20
40
60
80
100
Meses
0 6 12 18 24 30 36
P<0.001HR 0.60; 99% CI 0.46-0.78
EP 1: Muerte por cualquier causa o complicación asociada a HAP
N=1156
selexipag
placebo
Reducción de EP1 vs placebo
40%
Ambrisentan + Tadalafil
Parti
cipa
ntes
sin
eve
ntos
(%)
0
20
40
60
80
100
Semanas
0 24 48 72 96 120 144 168 192
Terapia Combinación n = 253
Pool Monoterapian = 247Hazard ratio 0.50 (95% CI, 0.35-0.72)
P<0.001
Parti
cipa
ntes
sin
eve
ntos
(%)
0
20
40
60
80
100
Semanas
0 24 48 72 96 120 144 168 192
Terapia Combinación
Monoterapia AMBRISENTAN
Hazard ratio 0.48 (95% CI, 0.31-0.72)P<0.001 Pa
rtici
pant
es s
in e
vent
os (%
)
0
20
40
60
80
100
Semanas
0 24 48 72 96 120 144 168 192
Terapia Combinación
Monoterapia TADALAFIL
Hazard ratio 0.53 (95% CI, 0.34-0.83)P=0.005
EP 1 (TTCF): Primera ocurrencia de muerte, hosp. x HAP, progresión enfermedad, respuesta insatisfactoria
Reducción de EP1 vs Monoterapia
50%
N=500
n = 126 n = 121
Estudio AMBITION
Galié et al. N Engl J Med 2015; 373: 834-844.
Cambio en Paradigma: Objetivos Tratamiento
Estudios de corto plazo
6MWD
Estudios de largo plazo
Morbi / Mortalidad • SERAPHIN - Macitentan (NEJM 2013) • GRIPHON - Selexipag (NEJM 2015) • AMBITION - Ambrisentan + Tadalafil (NEJM 2015)
Cambio en Paradigma: Forma Tratamiento
Monoterapia
Bi o Tri Asociado • SERAPHIN - Secuencial • GRIPHON - Secuencial • AMBITION - Mono vs Combo
"Evolución de las Guías de Práctica Clínica"
Hipertensión Arterial Pulmonar
• Diagnóstico y Clasificación
• Evaluación de Riesgo y Pronóstico
• Tratamiento: Disminución de Morbimortalidad
Tratamiento HAPPaciente virgen a tratamiento
HAP confirmada por centro experto
Medidas Generales
Terapia de Soporte
Test de Vasoreactividad(HAPI/HAPH/HAPD)
No Vaso reactivo
Vasoreactivo
Riesgo Alto (CF WHO IV)
Riesgo Bajo o Intermedio (CF WHO II-III)
Monoterapia Inicial
Combinación Inicial oral
Combinación Inicial iv
Paciente ena tratamiento
Combinación Secuencial Doble o Triple
Respuesta clínica inadecuada
Respuesta clínica inadecuada
Enlistar para Trasplante de Pulmón
BCC
ESC Guidelines 2015
Anticoagulantes
Población Total p=0.14
Duración de Enfermedad desde diagnóstico (años)
Sobr
evid
a
IPAH vs Cohorte IPAH p=0.017
Duración de Enfermedad desde diagnóstico (años)
IPAH p=0.006
Duración de Enfermedad desde diagnóstico (años)
Estudio COMPERA
Registro ProspectivoN=128362% IPAH38% Otras-PAH
Con TACO Sin TACO738 (58%) 545 (42%)
Oslo K., et al. Circulation 2014; 129: 57-65.
Recomendación Clase NivelTACO puede ser considerado en pacientes con HAPI, HAPH, HAP por uso de anorexígenos IIb C
Tratamiento HAPPaciente virgen a tratamiento
HAP confirmada por centro experto
Medidas Generales
Terapia de Soporte
Test de Vasoreactividad(HAPI/HAPH/HAPD)
No Vaso reactivo
Vasoreactivo
Riesgo Alto (CF WHO IV)
Riesgo Bajo o Intermedio (CF WHO II-III)
Monoterapia Inicial
Combinación Inicial oral
Combinación Inicial iv
Paciente ena tratamiento
Combinación Secuencial Doble o Triple
Respuesta clínica inadecuada
Respuesta clínica inadecuada
Enlistar para Trasplante de Pulmón
BCC
ESC Guidelines 2015
Monoterapia
ESC Guidelines 2015
Tratamiento Secuencial
TramientoClase Funcional
WHO-II WHO-III WHO IV
Macitentan + Sildenafil I-B I-B IIa-C
Riociguat + Bosentan I-B I-B IIa-C
Selexipag + iPDE-5 y/o ERA I-B I-B IIa-C
ESC Guidelines 2015
Tratamiento Combinación
TramientoClase Funcional
WHO-II WHO-III WHO IV
Ambrisentan CON Tadalafil I-B I-B IIb-C
Otros ERA CON iPDE-5 IIa-C IIa-C IIb-C
ESC Guidelines 2015
"Evolución de las Guías de Práctica Clínica"
Hipertensión Arterial Pulmonar
• HAP actualizado clasificación • HAP nuevos fármacos
• HAP refinado definición hemodinámica • HAP cambiado objetivo de tratamiento y
pronóstico: Evitar Morbimortalidad • HAP nuevos estudios: SERAPHIN, GRIPHON, AMBITION
• HAP importancia inicio terapia de combinación
"Evolución de las Guías de Práctica Clínica"
Hipertensión Arterial Pulmonar
www.minsal.cl
Hipertensión Arterial Pulmonar “PROPUESTA DE ENFOQUE TERAPEÚTICO EN NUESTRO MEDIO”
• Confirmación Diagnóstico
• Inicio de Estrategia de Combinación Secuencial (WHO II-IV)
1. Sildenafil: 25 mg c/8 y escalar hasta 50 mg c/8 (deseable Tadalafil 40 mg/d)
2. Si falla respuesta a terapia (6MWD, pro-BNP, WHO, falla VD)…
INCLUIR PACIENTE LEY RICARTE SOTO
3. Ambrisentan 5 - 10 mg/d (Bosentan 125 mg c/12; deseable Macitentan 10 mg/d)
4. Iloprost inhalado 2,5 - 5,0 gamas 6-9 veces al día
• Considerar precozmente enrolar para Txp