Post on 09-Feb-2017
Jessica Jannethe Lyons MolanoMaestría Genética Humana – IV semestre
U. ROSARIO –IV SEMESTRE - 2016
RESUMEN
Reacciones de hipersensibilidad manifestaciones clínicas variables principalmente cutáneas
No predecibles -- etiología genética subyacente
Farmacogenómica / pruebas genómicas factores predisponentes / tratamientos personalizados – seguridad
MCH –HLAAsociaciones Genéticas Significativas
Factores de predisposición genética fuerte :Abacavir- Nevirapina – Carbamazepina – Alopurinol
Leves agudas severas
INTRODUCCIÓNRAM= 6-10% pacientes problema de salud pública –potencialmente amenazante para la vida
“RAM = Respuesta nociva o no deseada a medicamentos administrados de manera estándar, en la dosis normal y por la vía adecuada, con el propósito de prevenir, diagnosticar o tratar una enfermedad específica” TIPO A
• Acción farmacológica del medicamento• Dosis dependiente• Predecible • Más Comunes: efectos tóxicos, secundarios, adversos, interacciones
TIPO B• Rx hipersensibilidad• No / menor dosis dependiente• Determinada por genética del huésped• 10-15% 5-10% hipersensibilidad: IgE / LT // Complejos inmunes /citotoxicidad
“Hipersensibilidad a medicamentos sin mecanismo inmune= No alérgicas”
CLASIFICACIÓN GELL & COOMBSI Hipersensibilidad inmediata Anafilaxis, prurito, angioedema urticaria, broncoconstricciónII Citotoxicidad inmediata Discrasias sanguíneas. Anemia Hemolítica, Trombocitopenia
III Complejos Ag-AC Complejos inmunes
intravasculares
IV Hipersensibilidad tardía Mediada por células T / expresión de citocinas.
4 subtipos
HIPERSENSIBILIDAD A MEDICAMENTOSREACCIONES ADVERSAS A MEDICAMENTOS TIPO BProblema clínico. “Síntomas objetivos reproducibles inician luego de exposición a medicamento a dosis tolerada por personas normales pensando que se deben a mediación inmunológica”Manifestaciones cutáneas agrupadas en SCARS Urticaria, exantema, angioedema SJS NET DRESS DIHS /HSSUno o varios órganos involucrados Hígado Pulmones
Antiretrovirales, alopurinol, antiepilépticos, AINES, varios antibióticos
AINES fenitoinavancomicin
aalopurinol
HLA – REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD TARDÍAS INDUCIDAS POR MEDICAMENTOS
Reacciones Tipo IV Mediadas por células T 3 días después de la exposición
Varios factores contribuyen a la susceptibilidad a
medicamentos en los pacientes
1. LT 2. pool Memoria
MHC HLAHLA: primeros en estimular cell T
MHC Polimórfico --- 3,6Mb --- 6p21.3
CD4CD8
Población Han China: HLA-B* 57:01 – abacavir- hipersensibilidad HLA-B*15:02- SJS – carbamazepina
Predisposición genéticaCorrelación genotipo/Fenotipo aún deficiente*
Futuro predecible/prevenible mejor definición de fenotipos de respuesta a medicamentos
ESTUDIOS HLA Y LA
HIPERSENSIBIULIDAD A
MEDICAMENTOS
MODELOS Y CONCEPTOS PARA RX DE HIPERSENSIBILIDAD A MEDICAMENTOSMODELO CARACTERÍSTICAS
HAPTENO/ PROHAPTENO
-Molécula pequeña e inmunológicamente neutral, se une a proteína y se convierte en inmunogénica*-Pro-haptenos: moléculas se convierten en antigénicas a través de metabolismo de reactivos intermedios luego se unen de forma covalente haptenatos con proteínas-Presentados por moléculas HLA a cell T formando sinapsis inmunológica-Re-exposición: cell T memoria: rta inflamatoria 24-72h Ej. peniciniloides /penicilina ; nitrososulfametoxazol /sulfametoxazol
p-i -Hapteno-Independiente / HLA-Dependiente, Rta inmune específica- interacción directa con R. Inmunes- no fase sensibilización 1.-Involucra un medicamento químicamente inerte incapaz de formar uniones covalentes e interactuar directamente con cells T o MHCEj. formas no reactivas Lamotrogina, lidocaína, sulfametoxazol
REPERTORIO ALTERADO
-Medicamentos alteran el reportorio de péptidos propios presentados a células T debido a la ocupación de un sitio específico dentro de la hendidura de unión del Ag de HLA llevando a Rta inmune.-Abacavir no modificado unión no covalente a ranura de unión de HLA-B*57:01 de manera específica cambiando la hendidura de unión del Ag de HLA y alterando el repertorio de unión a HLA-B*57:01 .
REACCIONES ADVERSAS CUTÁNEAS SEVERAS1. SÍNDROME STEVEN JOHNSON / NECROLISIS EPIDERMICA TÓXICA (SJS / NET)
Mismo espectro de enfermedad SJS/NET amenaza para la vida Clínica erosión en membrana mucosa, lesiones objetivo “Piel despegada” NET 30% del área total de superficie del cuerpo. En SJS <10% del área de
superficie total del cuerpo. Sobrelapamiento NET/SJS 10-30%. SJS/NET: 80-90% Efectos adversos de medicamentos. Morbimortalidad elevada. NET 30-35%
fatal
SJS NET
REACCIONES ADVERSAS CUTÁNEAS SEVERAS2. REACCIÓN A MEDICAMENTOS CON EOSINOFILIA Y COMPROMISO SISTÉMICO /SÍNDROME DE HIPERSENSIBILIDAD INDUCIDO POR MEDICAMENTOS/ SÍNDROME DE HIPERSENSIBILIDAD (DRESS/DIHS/HSS)
DRESS: condición clínica rara con manifestaciones dermatológicas y afección de órganos internos. Inmunopatogénesis aún no entendida por completo.
Medicamentos Fenitoína, alopurinol, antiretrovirales y AINES
Pródromo de Prurito y fiebre, seguido de Rash, eritema, linfadenopatías, faringitis y finalmente anormalidades sistémicas con manifestaciones hematológicas, gastrointestinales, hepáticas, renales, cardiacas, neurológicas y endocrinológicas.
DRESS
REACCIONES ADVERSAS CUTÁNEAS SEVERAS3. PUSTULOSIS EXANTEMATOSA GENERALIZADA AGUDA (AGEP) AGEP: Erupción medicamentosa rara. Inicia con eritema o
edema en áreas intertriginosas o cara que progresa rápidamente a pústulas estériles no foliculares finas.
Caracterizados por síntomas que se instauran rápido tras administración de medicamento. Neutrofilia, eosinofilia y fiebre están presentes.
Hipersensibilidad retrasada, r/n con CD4+ IL8 infiltración x neutrófilos formación pústulas
Medicamentos Aminopenicilinas, macrólidos, quinolonas, carbamazepina, diltiazen, antimaláricos AGEP
FARMACOGENÉTICA DE HIPERSENSIBILIDAD A MEDICAMENTOS1. ABACAVIR
Nucleósido guanosina, inhibidor de transcriptasa reversa viral de manera competitiva, hace parte de la terapia combinada antiretroviral para VIH.
1-9% de expuestos desarrollan hipersensibilidad en las 6 primeras semanas de tratamiento.
Rx de hipersensibilidad que amenaza la vida. Rash, fiebre, síntomas gastrointestinales, constitucionales y respiratorios. Al suspender el medicamento síntomas desaparecen.
HLA-B*57:01 su frecuencia varía según etnia.* 78% hipersensibilidad a Abacavir, y solo en 2% de tolerantes al medicamento. Resultados de farmacogenética para prevenir Rx adversa de farmacéutica. Rta de cell T se activa sólo sí APC tiene la molécula HLA-B57:01 y no sí APC expresa alotipos r/n cercanamente a HLA-B*57:03
1. ABACAVIR
Mecanismo
Generación restringida de complejos inmunogénicos que envuelve 2 modelos Hapteno/pro-Hapteno y modelo de ocupación/modificación del sitio de anclaje.
Proteína modificada degradación /proteosoma fragmentos de péptido ( drug-haptenated peptide) cargados en HLA-B*57:01estimulamndo cell T CD8+.
Anclaje es modificado/ocupado: medicamento o metabolito adjunto al F-pocket de HL A-B*57:01 cambios en el repertorio del péptido respuesta inmune
PREDICT-1 Y OTROS ESTUDIOS HLA-B*57:01 no administrar Abacavir CPICscreening HLA-B*57:01 antes de inicio de tto recomendaciones FDA
FARMACOGENÉTICA DE HIPERSENSIBILIDAD A MEDICAMENTOS2. ALOPURINOL
Inhibidor de Xantina Oxidasa disminuye urato gota Rash y Rx de hipersensibilidad manifestada como vasculitis, hepatitis, necrosis epidérmica, nefritis y
fiebre. DRESS : 1 caso y mejoró con suspensión de medicamento . Altamente asociado SJS /NET Marcador HLA-B*58:01 SCARS en Han China. Thai 100% SJS/NET r/n alopurinol HLA-B*58:01 Portugueses, Europeos, Japoneses (GWAS) SJS/NET HLA-B*58:01/alopurinol R/n costo efectiva adecuado screening HLA-B*58:01 antes de inicio de alopurinol
FARMACOGENÉTICA DE HIPERSENSIBILIDAD A MEDICAMENTOS3. CARBAMAZEPINA
Epilepsia, neuralgia del trigémino, TAB, dolor crónico. Asociada a SJS/NET : HLA-B*15:02 Han China** Respuesta inmunogénica modelo p-i T cell reactivación CD4+, y en ausencia de procesamiento de
Ag CD8+ . CPIC, WHO, FDA costo-efectivo screening ancestría asiática. Han China, Malasia, India, Singapur,
Tailandia. NO usar si tiene al menos un alelo HLA-B*15:02 Europa, Japoneses HLA-A*31:01 // En niños Americanos HLA-A*31:01 = HSS,DRESS, exantema
maculopapular pero no SJS y HLA-B*15:02 SJS inducido por Carbamazepina Korea- Japón: HLA-B*15:11 misma familia HLA-B*15:02 HLA-B75 activación de LT citotóxicos
carbamazepina-específicos
FARMACOGENÉTICA DE HIPERSENSIBILIDAD A MEDICAMENTOS4. NEVIRAPINA
Inhibidor de transcriptasa reversa no nucleosídico usado en tratamiento VIH Reacciones de Hipersensibilidad: fiebre, hepatitis, Rash, complicaciones con exantema maculopapular,
aumento de nódulos linfáticos, hepatoesplenomegalia Predisposición genética RAM: HLA I, HLA II. HLA-Cw*04 - HLA-B*35:05 Rash por nevirapina SNP : CYP2B6 G516T y T983C = SJS/NET r/n Nevirapina (Mozanbique) Asiáticos- Thai ppal/ SJS/NET HLA-B*35
FARMACOGENÉTICA DE HIPERSENSIBILIDAD INDUCIDA POR MEDICAMENTOS E IMPLEMENTACIÓN CLÍNICA
Genotipificación HLA-B estándar antes de inicio de medicamentos nombrados, disponible en práctica clínica. Hallazgos fenotípicos – recomendaciones de Tto.
TEST FARMACOGENÉTICOS, Y TARJETAS FARMACOGENÓMICAS exitosamente implementados Tailandia; además se les hace screening para alelos asociados a RAM con respecto al medicamento al que sería sometido ayuda a prevenir futuras RAM
Reportes marcador farmacogenético/ medicamento -específico (marcador HLA-B específico) como “positivo” o ”negativo” , no fenotipos intermedios
TEST FARMACOGENÉTICOS/
TARJETASFARMACOGENÓMICAS
APLICADOS EN TAILANDIA CON ÉXITO
CONCLUSIONES Evidencia de asociaciones genéticas de RX de hipersensibilidad a medicamentos Valores predictivos para marcadores asociados a reacciones de hipersensibilidad
causada por medicamentos ampliamente usados en la clínica Recomendaciones FDA screening previo a inicio de tto costo-efectivo Muchos factores del paciente y propios del medicamento influyen en frecuencia y
severidad de las Rx de hipersensibilidad sin exposición de un individuo al medicamento no hay efectos adversos así sea portador de gen de riesgo