Genética de la Diabetes y de sus complicaciones: etapas de complejidad

Parte II

Universidad de Pittsburg

Octubre 23, 2001

Craig L. Hanis, Ph.D.Centro de Genética Humana

Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad de Texas en Houtosn

Interacciones y desarrollo de Diabetes tipo 2 entre México Americanos

NIDDM1Calpain 10

Chr. 15Calpain 3?

Factores no genéticos – estilo de vida, ambiente

Diabetes tipo 2 MODY

HNF-1αLocus Susceptibilidad

El trazo se complica

NIDDM1 Chr. 15 Chr. 7

Factores no genéticos –estilo de vida, ambiente

Diabetes tipo 2 MODY

HNF-1αChr. 11

Chr. 9 Chr. 10

Chr. 3 Chr. 21Modificador de

Locus

Locus Susceptibilidad

Escaneo del Genoma para Diabetes tipo 2 Estudio Diseño Referencia/statusStarr County, Texas

346 pares de hermanos afectados Hanis et al., 1996/ Complete Scan

Eastern Finns 26 Pedigrees, miembros afectados Mahtani et al., 1996/ Complete Scan

GENNID Pares de hermanos afectados, 3 grupos étnicos

ADA/Unpublished

FUSION Pares afectados, Pedigrees,, rasgos cuantitativos

Ghosh et al., 1999/ Nearing Completion

San Antonio Pedigrees, rasgos cuantitativos Stern et al., 1996/ Near Completion

Utah Pedigrees, pares afectados, rasgos cuantitativos

Elbein et al., 1999/ Complete Scan

Indios Pima Pedigrees, Pares afectados, rasgos cuantitativos

Hanson et al., 1998/ Complete Scan

Canadian Oji-Cree 49 pares de hermanos afectados Hegele et al., 1999/ 20cM Scan

Old Order Amish 27 Pedigrees, rasgos cuantitativos Hsueh et al., 1999 (Abstract)/ Complete Scan

¿Cual cromosoma sigue?

• ¡Todos menos 4 fueron recolectados por uno o más ghrupos!

• Para nosostros --- Cromosoma 15

• Deberá colectar region con mayor oportunidad de exito en tu grupo de datos– ¿Qué acerca de replicación?

ComplicacionesComplicaciones

Diabetes tipo 1Diabetes tipo 1 Diabetes tipo 2Diabetes tipo 2

HLAHLA IDDM2IDDM2 OtrosOtros Cs 15Cs 15 OtrosOtrosCalpain 10Calpain 10

Comp 1Comp 1

Comp 2Comp 2

Comp ?Comp ?

Agregación familiar de severidad de retinopatía

Agregación familiar para umbral de percepción vibratoria

Agregación familiar de proteinuria entre PimaPettitt et al., Diabetologia 33:438-443, 1990

Agregación familiar de tira reactiva para microalbuminuria

Agrupación familiar de complicaciones

Asociación de genes candidatos con retinopatía diabética (92 Referencias)

• Asociación positiva– Aldosa Reductasa

• Ko et al., 1995

– PAI1• Nagi et al., 1997

– HLA (in type 2)• Cruickshanks et al., 1992

– IGM• Hawrami et al., 1991

– TNF-• Hawrami et al., 1996

• Ausencia de asociación– Aldosa Reductasa

• HMOs et al., 1997

– PAI1• Mansfield et al., 1991

– HLA (in type 1)• Hawrami et al., 1991 Falck et al., 1997

– Angiotensinogeno• Fogarty et al., 1996, Gutierrz et al., 1997

– Enzima convertidora de Angiotensina I • Marre et al., 1994,Tarnow et al., 1995

• Fujisawa et al., 1995, Nagi et al., 1995 Gutierrez et al., 1997

• Asociación positiva– Enzima convertidora

Angiotensina I

Hadjadj et al., 2001, Several Others

– Apo E• Kimura et al., 1998

– Glut 1• Grzeszczak et al., 2001

– Angiotensinogeno• Reviewed by Taal, 2001

– NOS2• Johannesen et al., 2000

• Ausencia de asociación– Glicación avanzada de producto final

• Poirier et al., 2001

– Angiotensinogeno• Hadjadj, et al., 2001

– Enzima convertidora de Angiotensina I Marre et al., 1994Tarnow et al., 1995

• Fujisawa et al., 1995 Nagi et al., 1995 Gutierrez et al., 1997

– Aldosa Reductasa• NG et al., 2001

– PON1• Araki et al., 2001

– Glutation S Transferasa• Fujita et al., 2000

– GNB3• Zychma et al., 2000

Estudios de asociación de genes candidatos con neuropatía diabética (14 reportes)

• Asociaciones positivas– Aldosa Reductasa

• Heesom et al., 1998

• Ausencia de asociación– Aldosa Reductasa

• Ng et al., 2001

– Apo(a)• Gazzaruso et al., 1998

Ligas: genes diabetes vs complicaciones

Nefropatía ligada al Cromosoma 20

Imperatore et al., Diabetes 47:821-830,

1998

Bowden et al., Diabetes 46:8882-886,

1997

Epidemiología en la era de los genes de la Diabetes

• Diseño– Monitoreo seguido por imposición de diseño– Incremento de poder a través del balance

• Interacción por diseño– Genotipo por ambiente– Genotipo por tratamiento

• Predicción de riesgo

Barreras para incorporar genes

• Identificación de genes– Más escaneo de Genoma - incluyendo en común– Formas basadas en desequilibrio– Proyecto del Genoma humano– Estudios animales

• Muestra apropiadamente fenotipificadas– Permanece el paso de limitación de la tasa

• Tecnología de tipificación

¿Cuál paradigma?

• Punto final de enfermedad– Definible– Medible– Analizable

• Pares concordantes

• Paresw discordantes

• Control glicémico– Difícil de definir a largo

plazo– Confundido por

tratamiento– Estudiso clínicos

• Respuesta

– Cercano a la Biología ¿(genes)?

Estructura de edad del Condado Starr, Texas y de la población de

EUA

0% 2% 4% 6% 8% 10% 12%

< 5

15

30

45

60

75

Intervención en presencia de la interacción G x E

Today

William J.Schull

Terry Bertin Hilda Guerra Collaborators

Eric Boerwinkle NancyMacNaughton

Jesusa Salmon Graeme I. Bell

Charles A.Garcia

Sara Barton Alda Clarke Nancy J. Cox

Hsuan-Ho Chu David Martinez Myriam Muniz Kenneth S.Polonsky

David Hewett-Emmett

Li Li LeahHernandez

Patrick J.Concannon

WilliamMueller

Kisoo Kil Sylvia Hinojosa Richard S.Spielman

Luiz Kubrusly Charles Huber LeticiaGonzalez

Ronald Klein

DeniseKubrusly

Tommy Douglas Lisa Gonzalez Victor H.Gonzalez

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