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Geneacutetica Meacutedica News Volumen 2 Nuacutemero 20 24 Marzo 2015
2015 | Nuacutem 20 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 1
revistageneticamedicacom ISSN 2386‐5113
MedigenePress SL
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bull Preocupacioacuten ante la edicioacuten del genoma en embriones humanos
bull Estaacutendares y recomendaciones para la interpretacioacuten de variantes geneacuteticas
bull Un anaacutelisis de sangre para detectar mutaciones del gen EGFR en caacutencer de pulmoacuten
bull Nuevas claves sobre la susceptibilidad geneacutetica a la tuberculosis
Y mucho maacutes
En este nuacutemero
Ruben Artero Allepuz
Universitat de Valegravencia
Mordf Joseacute Calasanz Abinzano
Universidad de Navarra
Aacutengel Carracedo
Universidad Santiago de Compostela
Juan Cruz Cigudosa
Centro Nacional de Investigaciones Oncoloacutegi‐
cas
Carmen Espinoacutes Armero
CIBER de Enfermedades Raras (CIBERER)
Centro de Investigacioacuten Priacutencipe Felipe (CIPF)
Manel Esteller
Instituto de Investigacioacuten Biomeacutedica de Bell‐
vitge (IDIBELL)
Universitat de Barcelona
Xavier Estivill
Centro de Regulacioacuten Genoacutemica Barcelona
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Instituto de Investigacioacuten Sanitaria IIS‐La Fe
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Instituto de Medicina Genoacutemica
Joseacute Miguel Garciacutea Sagredo
Universidad de Alcalaacute
Roser Gonzaacutelez
Universitat de Barcelona
Juan de Dios Garciacutea Diacuteaz
Hospital Universitario Priacutencipe de Asturias
Universidad de Alcalaacute de Henares
Encarnacioacuten Guilleacuten Navarro
Hospital Cliacutenico Universitario Virgen de la
Arrixaca
UCAM‐Universidad Catoacutelica de Murcia
CIBER de Enfermedades Raras (CIBERER)‐
ISCIII
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Hospital Universitario Donostia
Instituto Biodonostia
Joseacute Antonio Loacutepez Guerrero
Fundacioacuten del Instituto Valenciano de On‐
cologiacutea (IVO)
Carlos Loacutepez Otiacuten
Universidad de Oviedo
Joseacute Antonio Lorente Acosta
Centro Pfizer‐Universidad de Granada‐ Junta
de Andaluciacutea de Genoacutemica e Investigacioacuten
Oncoloacutegica (GENYO)
Ana Lluch
Hospital Cliacutenico de Valencia Hospital
Universitat de Valegravencia
Julio Ceacutesar Martiacuten Rodriacuteguez
Iviomics SL Instituto Universitario IVI Valen‐
cia
Francisco Martiacutenez Castellano
Hospital Universitario y Politeacutecnico la Fe de
Valencia
Joseacute Mariacutea Millaacuten
Instituto de Investigacioacuten Sanitaria IIS‐La Fe
CIBERER‐Biobank
CIBER de Enfermedades Raras (CIBERER)
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Universitat de Valegravencia
CIBER de Salud Mental (CIBERSAM)
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Complejo Hospitalario Universitario A Coruntildea
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University of California Los Angeles (UCLA)
Federico Vicente Pallardoacute Calatayud
Universitat de Valegravencia
Antonio Peacuterez Ayteacutes
Hospital Universitario y Politeacutecnico la Fe de
Valencia
Luis Peacuterez Jurado
Universitat Pompeu Fabra Barcelona
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Translational Clinical Research Center
Roche New York
Ramiro Quiroga de la Cruz
Hospital Universitario y Politeacutecnico La Fe de
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Universidad de Zaragoza
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Universidad Miguel Hernaacutendez
Eduardo Vilar Saacutenchez
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Geneacutetica Meacutedica News
ISSN 2386‐5113
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Comiteacute Editorial y Cientiacutefico
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En este nuacutemero
Geneacutetica Meacutedica News
bull Nuevo siacutendrome causado por mutaciones en el gen AFF4 5
bull Contribucioacuten de las CNV multialeacutelicas a la variabilidad geneacutetica humana 7
bull Informacioacuten parcial en muchos sitios de Internet que ofrecen servicios geneacuteticos para la
medicina personalizada en caacutencer8
bull Poleacutemica y preocupacioacuten ante la edicioacuten del genoma en embriones humanos 10
bull Estaacutendares y recomendaciones para la interpretacioacuten de variantes geneacuteticas en
laboratorios cliacutenicos12
bull Rastreo in vivo de todos los genes del genoma en un modelo animal de caacutencer 14
bull Alteracioacuten de los genes ldquomaacutes grandesrdquo del genoma en el siacutendrome de Rett 16
bull iquestA quieacuten beneficia el diagnoacutestico geneacutetico de una enfermedad 18
bull Un anaacutelisis de sangre podriacutea sustituir la biopsia en la deteccioacuten de las mutaciones del gen
EGFR en los caacutenceres de pulmoacuten19
bull Nuevas claves sobre la susceptibilidad geneacutetica a la tuberculosis 21
bull Noticias Cortas 24
bull Congresos 29
2015 | Nuacutem 20 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 3
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En portada
Mycobacterium tuberculosis Imagen Centro de Control y Prevencioacuten de Enfermedades Instituto Nacional de
Salud EEUU
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‐ Ar culos
En los ar culos con maacutes de dos autores se mostraraacute uacutenica-mente al primero de ellos seguido de et al
Crick FH et al Is DNA really a double helix J Mol Biol 1979 Apr 15129(3)449-57 doi1010160022-2836(79)90506-0
‐ Libros y capiacutetulos de libro
Jorde LB et al Medical Gene cs Fourth Edi on 2010 Mosby Philadelphia ISBN 978-0-323-05373-0
‐ Paacuteginas de internet (indicar entre corchetes la fecha de la uacutel ma visita)
Revista Geneacute ca Meacutedica News URL h previstagene camedicacom [01-01-2015]
‐ Publicaciones electroacutenicas o recursos dentro de una paacutegina web (indicar entre corchetes si fuera necesario la fecha de la uacutel ma consulta
Lista de las enfermedades raras por orden alfabeacute co Informes Perioacutedicos de Orphanet Serie Enfermedades Raras Julio 2014 URL h pwwworphanetorphacomcahiersdocsESLista_de_enfermedades_raras_por_orden_alfabe copdf
Responsabilidades eacute cas
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Ensayos cliacutenicos Para publicar manuscritos que incluyan ensayos cliacutenicos deberaacute enviarse junto con el documento una copia de la aprobacioacuten de las autoridades sanitarias de los paiacuteses en los que se ha desarrollado la inves gacioacuten experimental
Experimentos con animales En caso de presentar datos de experimentacioacuten con animales deberaacute facilitarse la declara-cioacuten del cumplimiento con la norma va europea y espantildeola (Real decreto 532013 de 1 de febrero por el que se esta-blecen las normas baacutesicas aplicables para la proteccioacuten de los animales u lizados en experimentacioacuten y otros fines cien ficos incluyendo la docencia)
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NORMAS DE PUBLICACIOacuteN E INSTRUCCIONES PARA LOS AUTORES
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2015 | Nuacutem 20 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 5
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Nuevo siacutendrome causado por mutaciones en el gen AFF4
La regulacioacuten de la transcripcioacuten proceso por el que
las instrucciones en el ADN son copiadas al RNA es
crucial para el correcto funcionamiento de las ceacutelulas
Especialmente durante el desarrollo embrionario
cualquier alteracioacuten en este mecanismo puede tener
consecuencias importantes en el individuo
Investigadores del Childrenrsquos Hospital of Philadelphia
han identificado un nuevo siacutendrome causado por mu‐
taciones de novo en el gen AFF4 implicado en la re‐
gulacioacuten de la transcripcioacuten durante el desarrollo
resultado que arroja luz sobre los mecanismos de
accioacuten que intervienen en este proceso a lo largo del
desarrollo y sus efectos sobre el programa de expre‐
sioacuten del genoma humano
Mediante secuenciacioacuten del exoma completo los in‐
vestigadores dirigidos por Ian D
Krantz encontraron mutaciones que provocaban un
cambio de aminoaacutecido en el gen AFF4 en tres nintildeos
con un siacutendrome nuevo que comparte varios de los
rasgos tiacutepicos del siacutendrome de Cornelia de Lange
Este nuevo cuadro cliacutenico recibioacute el nombre de
CHOPS acroacutenimo en ingleacutes derivado de los siacutento‐
mas que se presentan desorden cognitivo con rasgos
faciales caracteriacutesticos defectos cardiacuteacos obesidad
problemas pulmonares baja estatura y displasia es‐
queleacutetica
AFF4 codifica para uno de los componentes del com‐
plejo de super elongacioacuten (SEC en sus siglas en in‐
gleacutes) grupo de proteiacutenas encargadas de controlar la
fase de elongacioacuten de la transcripcioacuten en la que la
ARN polimerasa II cataliza la produccioacuten de la cadena
de ARN En los nintildeos con mutaciones en el gen AFF4
las mutaciones provocan resistencia a la degradacioacuten
de la proteiacutena AFF4 por lo que esta se acumula mo‐
dificando la distribucioacuten de la ARN polimerasa II en el
genoma y con ella el patroacuten de expresioacuten que mues‐
tran las ceacutelulas de los pacientes ambos mecanismos
confirmados por los investigadores a traveacutes de expe‐
rimentos de inhibicioacuten de la expresioacuten del gen
Dada la similitud fenotiacutepica entre el nuevo siacutendrome
y el siacutendrome de Cornelia de Lange los investigado‐
res compararon la expresioacuten geacutenica de fibroblastos
obtenidos de ambos tipos de pacientes encontrando
patrones similares en ambas condiciones lo que apo‐
ya la hipoacutetesis de que en ambas condiciones inter‐
vengan procesos patoloacutegicos comunes A traveacutes de
Transcripcioacuten produccioacuten de ARN mensajero Imagen cortesiacutea de Marta Yerca
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diferentes experimentos el equipo de Krantz deter‐
minoacute que la distribucioacuten alterada de AFF4 afecta a la
unioacuten de la cohesina a la ARN polimerasa II en el siacuten‐
drome CHOPS de forma inversa a lo que sucede en
el siacutendrome de Cornelia de Lange en el que la distri‐
bucioacuten alterada de la cohesina afecta a la unioacuten de
AFF4 Asiacute los investigadores confirmaron mecanis‐
mos comunes en ambas enfermedades
El siacutendrome CHOPS constituye el primer desorden
del desarrollo humano causado por mutaciones en la
liacutenea germinal en el gen AFF4 Las conclusiones del
trabajo ponen de manifiesto la importancia de la re‐
gulacioacuten de la funcioacuten de la ARN polimerasa II para el
correcto funcionamiento del programa de expresioacuten
geacutenica durante la embriogeacutenesis humana y ofrecen
una nueva perspectiva para los pacientes que presen‐
ten los siacutentomas del nuevo siacutendrome ldquoLos resultados
de la investigacioacuten ofrecen beneficios praacutecticos y
emocionales para las familiasrdquo indica Krantz que ya
participoacute en la identificacioacuten del primer gen asociado
al siacutendrome de Cornelia de Lange ldquoLos meacutedicos po‐
driacutean solicitar pruebas maacutes apropiadas para monito‐
rizar y manejar cuestiones meacutedicas especiacuteficas deri‐
vadas del siacutendrome CHOPS Esto significa tambieacuten
que las familias y los nintildeos pueden finalizar su lsquoodisea
diagnoacutesticarsquo‐ la procesioacuten frustrante de pruebas y
tratamientos sin eacutexito que se produce de forma fre‐
cuente al tratar de encontrar respuesta para las fami‐
lias que tienen un nintildeo afectado por un desorden
complejo no diagnosticadordquo
Referencia Izumi K et al Germline gain‐of‐function
mutations in AFF4 cause a developmental syndrome
functionally linking the super elongation complex and
cohesin Nat Genet 2015 Mar 2 doi 101038
ng3229
Fuente httpwwwnewswisecom
Pese a que normalmente se considera que todos los
miembros de la especie humana contienen la misma
cantidad de material hereditario en sus ceacutelulas lo
cierto es que en muacuteltiples regiones geacutenicas los geno‐
mas humanos presentan variabilidad en el nuacutemero
de copias de algunos segmentos del ADN Un caso
especial de CNV como se denomina a este tipo de
polimorfismo geneacutetico (de copy number variation en
ingleacutes) son las CNV multialeacutelicas que se presentan
en un nuacutemero de estados o alelos mayor de dos Las
CNV multialeacutelicas son difiacuteciles de analizar debido a
algunas limitaciones teacutecnicas la incapacidad de dis‐
criminar entre el nuacutemero de estados consecutivos
(por ejemplo nueve o diez) mediante teacutecnicas comu‐
nes como los microarrays o la PCR cuantitativa ruti‐
naria y el amplio rango de nuacutemeros de copias con los
que se pueden en el genoma desde dos hasta doce o
maacutes copias
Un equipo formado por investigadores de la Universi‐
dad de Harvard y del centro de Biologiacutea Digital de la
empresa biotecnoloacutegica Bio‐Rad ha sobrepasado
estas limitaciones mediante la combinacioacuten de la
secuenciacioacuten masiva del genoma completo y la PCR
digital permitiendo estimar la contribucioacuten de las
CNV multialeacutelicas a la variabilidad humana
Con el objetivo de identificar el nuacutemero de copias
alelos y haplotipos (combinaciones de alelos en un
mismo cromosoma) de las CNV multialeacutelicas de ma‐
yor tamantildeo los investigadores analizaron casi 850
genomas obtenidos por secuenciacioacuten masiva en el
proyecto de los 1000 genomas Entre las maacutes de
3800 CNVs encontradas por meacutetodos computacio‐
nales cerca de 1400 presentaban maacutes de tres alelos
posibles A continuacioacuten la aproximacioacuten compu‐
tacional fue validada mediante ddPCRTM PCR digital
que incluye la emulsioacuten y fraccionamiento de la
muestra en miles de gotitas en las que se lleva a ca‐
bo la reaccioacuten de amplificacioacuten de forma indepen‐
diente
Los resultados del trabajo indican que las CNV multi‐
aleacutelicas afectan ampliamente a los genes y a su ex‐
presioacuten siendo la principal fuente de variacioacuten de la
dosis geacutenica en humanos (hasta un 88 de la variabi‐
lidad) Dicha variacioacuten ademaacutes influye fuertemente
en los niveles de expresioacuten
ldquoDespueacutes de un largo periodo de no ser capaces de
llevar a cabo anaacutelisis geneacuteticos precisos de las CNVs
multialeacutelicas en geneacutetica humana estas herramien‐
tas ndash tanto la secuenciacioacuten del genoma completo
como los aacutegiles ensayos de ddPCRTM‐ podraacuten permi‐
tir anaacutelisis cuidadosos de CNV multialeacutelicas en cohor‐
tes humanasrdquo indica Steven McCarroll profesor de
la Universidad de Harvard y director del trabajo ldquoDe
modo tranquilizador estas aproximaciones parecen
proporcionar resultados que concuerdan entre siacuterdquo
Las conclusiones del trabajo abren diferentes frentes
de trabajo desde evaluar el efecto de las combina‐
ciones de alelos en cada locus a analizar el impacto
de su variacioacuten en los fenotipos humanos Dado su
efecto sobre la dosis geacutenica o los niveles de expre‐
sioacuten y la asociacioacuten de genes localizados en las CNVs
con diversas enfermedades humanas es de esperar
que el estudio de las CNVs multialeacutelicas arroje nueva
luz sobre su influencia en diferentes patologiacuteas Del
mismo modo las CNVs podriacutean influir en la respuesta
a faacutermacos contribucioacuten que algunos investigadores
ya indican que estaacute siendo infraestimada
Referencia Handsaker RE et al Large multiallelic copy number variations in humans Nat Genet 2015
Mar47(3)296‐303 doi 101038ng3200
Fuente httpwwweurekalertorg
pub_releases2015‐03cg‐sn030215php
Contribucioacuten de las CNV multialeacutelicas a la variabilidad geneacutetica humana
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Informacioacuten parcial en muchos sitios de Internet que ofrecen servicios geneacuteticos para la medicina personalizada en caacutencer
Durante los uacuteltimos antildeos el raacutepido crecimiento en la
capacidad de llevar a cabo diagnoacutestico geneacutetico ha
propiciado la aparicioacuten de diferentes sitios de Inter‐
net en los que se ofrecen servicios geneacuteticos La exis‐
tencia de este tipo de carteras de servicios y su facili‐
dad de acceso representan un gran potencial para
extender la utilizacioacuten del diagnoacutestico geneacutetico den‐
tro de la comunidad meacutedica asiacute como mejorar la ca‐
pacidad predictiva o la posibilidad de tomar decisio‐
nes sobre tratamiento de los pacientes Sin embargo
la comercializacioacuten por Internet de pruebas geneacuteticas
en el contexto de la medicina personalizada no estaacute
regulada lo que ha aumentado la preocupacioacuten de
los investigadores y profesionales meacutedicos ya que
muchas de ellas pueden no tener utilidad cliacutenica
Un reciente estudio del Instituto del Caacutencer Dana‐
Farber publicado en el Journal of the National Cancer
Institute ha evaluado los sitios de Internet que ofre‐
cen pruebas geneacuteticas para la medicina personaliza‐
da en caacutencer y concluido que a menudo se exagera
en ellos los beneficios al tiempo que se minimizan o
ignoran las limitaciones
En el estudio los investigadores analizaron la infor‐
macioacuten de 55 sitios de Internet (identificados por
buacutesquedas de palabras en ingleacutes) que comercializan
productos geneacuteticos para la medicina personalizada
del caacutencer patrocinados bien por empresas comer‐
ciales instituciones acadeacutemicas centros de investi‐
gacioacuten o meacutedicos individuales El criterio para consi‐
Museo de Ciencias de Londres Imagen John Goode (CC BY 20)
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derar uno de estos productos fue el de ldquoproductos o
servicios que pueden ser utilizados para llevar a cabo
un manejo individualizado del paciente basaacutendose
en datos genoacutemicos o derivados de tumoresrdquo
ldquoQueriacuteamos ver si los consumidores reciben una ima‐
gen equilibrada de los beneficios y limitaciones de
estos serviciosrdquo indica Stacy Gray primera autora
del trabajo ldquoEncontramos mucha variabilidad Parte
de la informacioacuten es buena pero toda ella necesita
ser analizada criacuteticamente por los consumidores y
profesionales sanitariosrdquo
Los investigadores encontraron que un 85 de los
sitios evaluados incluiacutean informacioacuten sobre los bene‐
ficios de sus productos pero apenas el 27 incluiacutea
informacioacuten de sus limitaciones Ademaacutes la mayor
parte de los servicios geneacuteticos ofertados dirigidos
hacia la identificacioacuten de variantes somaacuteticas esto
es no heredadas de los padres y desarrolladas a lo
largo de la vida del individuo incluiacutean pruebas no
estaacutendar o no validadas (definidas por los autores
como pruebas basadas en sugerencias inferidas o sin
evidencias de que la salud mejoraraacute al utilizar datos
de alteraciones genoacutemicas) En este sentido en la
actualidad la estandarizacioacuten de pruebas molecula‐
res y geneacuteticas en el contexto del caacutencer constituye
un problema a resolver ya que el tratamiento perso‐
nalizado contra el caacutencer evoluciona maacutes raacutepido de lo
que las organizaciones profesionales pueden asimilar
para elaborar protocolos de estandarizacioacuten
A raiacutez de los resultados obtenidos del anaacutelisis de los
sitios de Internet los autores indican que hasta que
los anaacutelisis genoacutemicos esteacuten maacutes regulados en medi‐
cina en general y en medicina personalizada en par‐
ticular los profesionales meacutedicos seraacuten los responsa‐
bles de guiar a los pacientes a lo largo del proceso y
ayudarles a entender conceptos como el de validez
cliacutenica utilidad cliacutenica o la generalizacioacuten de resulta‐
dos de investigacioacuten Esto advierten no seraacute posible
si dichos profesionales no estaacuten versados en genoacutemi‐
ca Sin la educacioacuten y formacioacuten adecuada de estos
profesionales tanto la integracioacuten de las pruebas
geneacuteticas y genoacutemicas en la praacutectica cliacutenica como su
oacuteptima utilizacioacuten se veraacuten limitadas significativa‐
mente
Asiacute a pesar de su gran potencial la venta de produc‐
tos geneacuteticos relacionados con la medicina personali‐
zada por Internet podriacutea resultar perjudicial si aporta
productos de beneficio no probado o si los resultados
que se puedan obtener son indiferentes para la situa‐
cioacuten del paciente En estos momentos dada la am‐
plia variedad de servicios disponibles en algunos paiacute‐
ses la informacioacuten y capacidad criacutetica de los profe‐
sionales de la salud es crucial para identificar aquellos
basados en evidencias robustas contrastadas y vali‐
dadas
Referencias
Gray SW et al Marketing of personalized cancer care
on the web an analysis of internet websites J Natl
Cancer Inst 2015 Mar 5107(5) pii djv030 doi
101093jncidjv030
Garber K Oncologists push beyond new lung cancer
genomic testing guidelines J Natl Cancer Inst 2015
Feb 12107(2) pii djv023 doi 101093jncidjv023
Fuente httpwwwdana‐farberorgNewsroom
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Poleacutemica y preocupacioacuten ante la edicioacuten del genoma en embriones humanos
Las nuevas teacutecnicas de edicioacuten del genoma han
abierto la posibilidad de modificar de forma precisa
el ADN humano La tecnologiacutea seguacuten un gran nuacuteme‐
ro de especialistas ya estaacute puesta a punto Las con‐
secuencias de su aplicacioacuten sin embargo todaviacutea se
desconocen
Un antildeo despueacutes de que se obtuvieran con eacutexito los
primeros primates adultos con mutaciones especiacutefi‐
cas introducidas mediante teacutecnicas de edicioacuten del
genoma los intensos rumores de que ya se ha modi‐
ficado el genoma en embriones humanos han levan‐
tado la voz de alarma en la comunidad cientiacutefica Di‐
chos rumores parecen tener fundamento ya que el
equipo de Nature News ha comunicado que varios
investigadores que no desean hacer puacuteblicos sus
nombres han informado de la existencia de diversos
trabajos en los que se ha modificado el genoma en
embriones humanos que estaacuten siendo considerados
para su publicacioacuten Ante esta posibilidad la respues‐
ta no se ha hecho esperar y cinco expertos en teacutecni‐
cas de edicioacuten del genoma han publicado un comen‐
tario en el que solicitan una moratoria por parte de la
comunidad cientiacutefica al completo para retrasar la
utilizacioacuten de esta tecnologiacutea en humanos y en el que
urgen a iniciar el diaacutelogo sobre si deberiacutean de llevarse
a cabo investigaciones futuras que conlleven la modi‐
ficacioacuten geneacutetica de ceacutelulas germinales en la especie
humana y en queacute circunstancias deberiacutean permitirse
Editando directamente el genoma de un embrioacuten en
el estadiacuteo de una ceacutelula se puede llegar a obtener un
individuo con todas sus ceacutelulas modificadas No obs‐
tante la tasa con la que esto se consigue es baja y
existe la posibilidad de que se genere un mosaico
esto es que el organismo obtenido no tenga la mis‐
Imagen National Human Genome Research Institute wwwgenomeorg
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2015 | Nuacutem 20 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 11
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ma composicioacuten geneacutetica en todas sus ceacutelulas Debi‐
do a esta razoacuten la aproximacioacuten requiere la genera‐
cioacuten de un gran nuacutemero de embriones para obtener
uno completamente modificado Otro planteamien‐
to es la obtencioacuten de ceacutelulas germinales (oacutevulos y
espermatozoides) modificadas con los que poste‐
riormente llevar a cabo la fecundacioacuten Mediante
este meacutetodo se pueden generar multitud de ceacutelulas o
embriones modificados entre los que se podriacutean se‐
leccionar aquellos que incluyen el cambio Una vez
desarrollados en adultos los individuos modificados
podriacutean transmitir parte de su genoma editado a su
descendencia
Las aplicaciones meacutedicas de una modificacioacuten preci‐
sa y dirigida del genoma humano en embriones son
inmediatas ya que su utilizacioacuten evitariacutea la transmi‐
sioacuten de enfermedades causadas por mutaciones pa‐
togeacutenicas a la descendencia Sin embargo no se sa‐
be si esta modificacioacuten del genoma podriacutea generar
problemas despueacutes del nacimiento o a largo plazo ni
las consecuencias que podriacutea haber a nivel de la es‐
pecie humana en su conjunto en las sucesivas gene‐
raciones Sin olvidar que aunque la intencioacuten inicial
fuera exclusivamente terapeacuteutica la tecnologiacutea pue‐
de potencialmente introducir cambios relacionados
con otras caracteriacutesticas leacutease color de ojos de pe‐
lohellipy la facilidad con la que se puede utilizar podriacutea
derivar en el temido disentildeo de ldquonintildeos a la cartardquo En
cualquier caso en su comentario titulado ldquoNo editad
la liacutenea germinal humanardquo los investigadores sentildea‐
lan que sean o no filosoacutefica o eacuteticamente justifica‐
bles estas aplicaciones son irrelevantes hasta que
sea posible demostrar que su utilizacioacuten es segura y
se obtengan datos reproducibles a traveacutes de muacutelti‐
ples generaciones
Ademaacutes de la preocupacioacuten por las implicaciones
eacuteticas y de seguridad que conlleva la utilizacioacuten de
teacutecnicas de edicioacuten del genoma en la liacutenea germinal
humana los cientiacuteficos temen que el impacto negati‐
vo generado por la poleacutemica pueda afectar a la utili‐
zacioacuten de las teacutecnicas de edicioacuten en ceacutelulas de la liacutenea
somaacutetica (ceacutelulas que no se transmiten a la descen‐
dencia) la cual estaacute generando resultados muy pro‐
metedores para el tratamiento de diversas enferme‐
dades humanas
En cuanto a las consideraciones legales aunque mu‐
chos paiacuteses no tienen una legislacioacuten que permita o
prohiacuteba la ingenieriacutea geneacutetica en humanos por con‐
siderar esta aacuterea como algo experimental en los paiacute‐
ses donde siacute existen leyes relativas a la modificacioacuten
geneacutetica esta praacutectica estaacute prohibida en humanos al
igual que en muchos casos lo estaacute la modificacioacuten de
la liacutenea germinal No obstante conviene tener en
cuenta que la mayor parte de las normativas fueron
instauradas antes de que la avanzada teacutecnica de
CRISPR estuviera disponible por lo que podriacutean ser
modificadas para aceptar la intervencioacuten terapeacuteutica
En cualquier caso la poleacutemica estaacute servida Algunos
investigadores como David Sinclair de la Universi‐
dad de Harvard indican que la pregunta no es si la
obtencioacuten de embriones humanos modificados ten‐
draacute lugar o no sino maacutes bien cuaacutendo seraacute llevada a
cabo
Referencias
Lanphier E et al Donrsquot edit the human germ line Na‐
ture 2015 March 12 Doi 101038519410a
Regalado A Engineering the Perfect Baby MIT Tech
Rev 2015 httpwwwtechnologyreviewcom
featuredstory535661engineering‐the‐perfect‐baby
Cyranoski D Scientists sound alarm over DNA editing
of human embryos Nature News 2015 Doi 101038
nature201517110
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Estaacutendares y recomendaciones para la interpretacioacuten de variantes geneacuteticas en laboratorios cliacutenicos
El Colegio de Geneacutetica y Genoacutemica Meacutedicas (ACMG
en sus siglas en ingleacutes) y la Asociacioacuten de Patologiacutea
Molecular de EEUU acaban de publicar una serie de
estaacutendares y recomendaciones para la interpretacioacuten
de variantes geneacuteticas en los laboratorios cliacutenicos
El objetivo del trabajo seguacuten sus autores es crear un
recurso educativo para los profesionales de la geneacuteti‐
ca que trabajan en laboratorios cliacutenicos y con ello
aumentar la calidad de los servicios proporcionados
que cada vez incluyen maacutes pruebas genoacutemicas ge‐
notipacioacuten anaacutelisis de genes individuales paneles
geacutenicos exomas genomas transcriptomashellip
La primera parte del trabajo estaacute centrada en consi‐
deraciones de tipo general como la necesidad de
definir los conceptos utilizados en los laboratorios de
geneacutetica cliacutenica de forma homogeacutenea y utilizar una
nomenclatura uniforme que no pueda llevar a equi‐
vocaciones Ante la posible confusioacuten entre los teacutermi‐
nos mutacioacuten (cambio permanente en la secuencia
de nucleoacutetidos) y polimorfismo (variante con una fre‐
cuencia superior al 1) o la asuncioacuten erroacutenea de ca‐
racteriacutesticas negativas para mutacioacuten y positivas para
polimorfismo los autores recomiendan utilizar siem‐
pre el teacutermino variante acompantildeado de modificado‐
res que especifiquen su grado de patogenicidad
(patogeacutenico probablemente patogeacutenico significado
incierto probablemente benigna benigna) Respec‐
to a la nomenclatura los autores recomiendan la que
mantiene la Sociedad de Variacioacuten del Genoma Hu‐
mano (httpwwwhgvsorg) y en cualquier caso
aconsejan que los laboratorios indiquen queacute nomen‐
clatura y versioacuten utilizan en sus informes
En el trabajo se incluyen tambieacuten dos importantes
recursos para los laboratorios cliacutenicos En primer lu‐
gar un listado de bases de datos poblacionales (con
informacioacuten de las frecuencias de las variantes en
diferentes poblaciones) y de enfermedades
(variantes encontradas en pacientes y evaluacioacuten de
patogenicidad) Aunque la utilidad de estas bases de
datos es indudable los autores recuerdan que los
laboratorios cliacutenicos deberaacuten tener en cuenta la fre‐
cuencia con que se actualiza la informacioacuten en los
repositorios los meacutetodos de validacioacuten nomenclatu‐
rahellip En segundo lugar los autores incluyen tambieacuten
Diagnoacutestico y consejo geneacutetico Imagen cortesiacutea de Marta Yerca
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un listado de diferentes programas de prediccioacuten
computacional in silico de mutaciones que afectan a
la pauta de lectura de los genes o a los sitios de pro‐
cesado del ARN mensajero asiacute como del grado de
conservacioacuten de las posiciones nucleotiacutedicas
El segundo bloque del artiacuteculo se centra en los crite‐
rios para interpretar las variantes geneacuteticas identifi‐
cadas y evaluar su grado de patogenicidad en rela‐
cioacuten con enfermedades mendelianas diferenciando
en dos bloques variantes patogeacutenicas o probable‐
mente patogeacutenicas y variantes benignas o probable‐
mente patogeacutenicas
A continuacioacuten los autores hablan sobre la forma de
presentar los resultados sobre variantes geneacuteticas
en definitiva el producto final de los laboratorios cliacute‐
nicos Asiacute los informes deberiacutean incluir los resultados
presentados de forma estructurada la interpretacioacuten
de los mismos junto con las evidencias en las que
estaacute basada referencias metodologiacutea y descargo de
responsabilidades cuando sea necesario Ademaacutes de
las situaciones generales en el trabajo se incorporan
consideraciones especiales como las variantes de
significado incierto el anaacutelisis de individuos sanos
los hallazgos inesperados variantes mitocondriales
variantes implicadas en el metabolismo de faacutermacos
o enfermedades complejas
Por uacuteltimo los autores incluyen una seccioacuten sobre
coacutemo deberiacutean utilizar las recomendaciones los pro‐
fesionales de la salud Teniendo en cuenta que el ob‐
jetivo principal de las pruebas geneacuteticas llevadas a
cabo en un laboratorio cliacutenico es dirigir o apoyar la
toma de decisiones meacutedicas a traveacutes de la identifica‐
cioacuten de las causas de la enfermedad o de factores
que afecten a la respuesta a determinados faacutermacos
los autores reconocen la interaccioacuten y el trabajo cola‐
borativo entre los profesionales meacutedicos que tratan a
los pacientes y los del laboratorio encargado de reali‐
zar las pruebas como algo crucial Los resultados de
cada paciente deben ser evaluados por el laboratorio
y el meacutedico responsable dentro del contexto de la
historia meacutedica y familiar del paciente y la identifica‐
cioacuten de una nueva variante geneacutetica no debe ser asu‐
mida como relevante simplemente porque sea rara
nueva o de novo (no heredada) Ademaacutes en la medi‐
da de lo posible la toma de decisiones a partir de los
resultados geneacuteticos deberiacutea complementarse con
informacioacuten cliacutenica adicional
El creciente nuacutemero de pruebas geneacuteticas disponi‐
bles en la actualidad requiere el desarrollo de estaacuten‐
dares para los diferentes laboratorios cliacutenicos encar‐
gados de realizarlas maacutes allaacute de las normas de cali‐
dad asiacute como de recomendaciones para interpretar
las variantes geneacuteticas que puedan ser identificadas
en el anaacutelisis Iniciativas como la llevada a cabo por el
ACMG y la Asociacioacuten de Patologiacutea Molecular favore‐
cen la estandarizacioacuten de conceptos y facilitan la to‐
ma de decisiones basadas en resultados geneacuteticos al
tiempo que contribuyen a mejorar la calidad de los
servicios de los laboratorios
Referencia Richards S et al Standards and guideli‐
nes for the interpretation of sequence variants a joint
consensus recommendation of the American College of
Medical Genetics and Genomics and the Association
for Molecular Pathology Genet Med 2015 Mar 5 doi
101038gim201530
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Rastreo in vivo de todos los genes del genoma en un modelo animal de caacutencer Investigadores del Instituto Broad y el Instituto de
Tecnologiacutea de Massachusetts en EEUU han utiliza‐
do el sistema de edicioacuten del genoma CRISPR‐Cas9
para inactivar in vivo y de forma sistemaacutetica todos los
genes del genoma en un modelo animal de caacutencer
El sistema CRISPR‐Cas9 (Clustered Regularly Inters‐
paced Short Palindromic Repeat‐Cas9) combina una
enzima Cas9 que corta el ADN con un ARN guiacutea
que le indica la posicioacuten exacta donde actuar El pun‐
to de rotura en la doble cadena de ADN es posterior‐
mente reparado por la ceacutelula mediante la unioacuten de
los extremos no homoacutelogos Esta reparacioacuten resulta
en la aparicioacuten de mutaciones de insercioacuten o dele‐
cioacuten que si estaacuten localizadas en la regioacuten codificante
de un gen dan lugar a la peacuterdida de la capacidad de
producir la proteiacutena correspondiente
Los investigadores utilizaron una libreriacutea de maacutes de
65000 ARNs guiacutea para inducir la creacioacuten de muta‐
ciones en todos los genes codificantes de proteiacutenas
en una liacutenea de ceacutelulas de caacutencer de pulmoacuten siguien‐
do una aproximacioacuten que aseguraba que en cada ceacute‐
lula uacutenicamente un uacutenico gen seriacutea inhabilitado A
continuacioacuten introdujeron las ceacutelulas en ratones
Varias semanas despueacutes los ratones habiacutean desarro‐
llado tumores metastaacutesicos como consecuencia de
las ceacutelulas mutagenizadas Entonces los investiga‐
dores secuenciaron los tumores primarios y metastaacute‐
sicos con el objetivo de evaluar la peacuterdida de queacute
genes era responsable del fenotipo proliferativo y del
metastaacutesico
ldquoLa evolucioacuten de un tumor es un conjunto extrema‐
damente complejo de procesos o marcas distintivas
Tecnologiacutea CRISPR Imagen Ernesto del Aguiila National Human Genome Research Institute (wwwgenomegov)
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2015 | Nuacutem 20 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 15
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controladas por redes de genesrdquo indica Phillip Sharp
uno de los directores del trabajo ldquoLa aplicacioacuten de la
edicioacuten del genoma in vivo es una plataforma pode‐
rosa para la genoacutemica funcional ofreciendo un nue‐
vo modo de investigar cada paso de la evolucioacuten del
tumor e identificar los genes que regulan estas mar‐
casrdquo
Los resultados indican que la poblacioacuten de ceacutelulas
inoculadas se modificoacute dramaacuteticamente durante el
desarrollo de los tumores y la metaacutestasis reflejando
un proceso de evolucioacuten celular En los tumores pri‐
marios las ceacutelulas mutantes proliferan y compiten lo
que favorece la seleccioacuten de las ceacutelulas con mutacio‐
nes en genes que evitan la muerte celular Cada paso
hacia la metaacutestasis supone un cuello de botella en el
que la poblacioacuten sufre presioacuten selectiva hacia carac‐
teriacutesticas que favorecen la dispersioacuten de las ceacutelulas
tumorales Los investigadores identificaron genes
supresores ya conocidos implicados en el caacutencer en
humanos asiacute como nuevos genes cuya funcioacuten como
supresores de tumores no habiacutea sido desvelada toda‐
viacutea
El estudio constituye el primer caso en el que la tec‐
nologiacutea CRISPR‐Cas9 es utilizada en un organismo
completo para evaluar el efecto de la falta de funcioacuten
de cada gen del genoma sobre un fenotipo concreto
Los investigadores indican que el sistema de rastreo
utilizado podriacutea ser utilizado en otros tipos de caacutencer
ademaacutes de combinarse con inmunoterapia o trata‐
miento farmacoloacutegico para identificar genes implica‐
dos en la aparicioacuten de resistencias
ldquoLas libreriacuteas de ARNs guiacutea son un sistema de rastreo
muy potente a nivel genoacutemico y estamos excitados
por empezar a aplicarlo al estudio de la funcioacuten geacuteni‐
ca en animales modelordquo ha manifestado Feng
Zhang tambieacuten director del trabajo ldquoEste estudio
representa un primer paso hacia la utilizacioacuten de
Cas9 para identificar in vivo genes importantes en el
caacutencer y otras enfermedades complejasrdquo
Referencia Chen S et al Genome‐wide CRISPR
Screen in a Mouse Model of Tumor Growth and Metas‐
tasis Cell 2015 Doi 101016jcell201502038
Fuente httpwwwbroadinstituteorgnews6607
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Alteracioacuten de los genes ldquomaacutes grandesrdquo del genoma en el siacutendrome de Rett
El siacutendrome de Rett desoacuterden neuroloacutegico de heren‐
cia dominante ligada al X caracterizado por la peacuterdi‐
da parcial o completa de las habilidades linguumliacutesticas y
manuales adquiridas durante los primeros 6‐18 me‐
ses de vida estaacute causado por mutaciones en el gen
MECP2 (methil CpG binding protein 2) MECP2 codifi‐
ca para una proteiacutena implicada en la metilacioacuten del
ADN MeCP2 la cual se ha propuesto que interviene
en la regulacioacuten de la expresioacuten geacutenica como repre‐
sor transcripcional Sin embargo a pesar de los nu‐
merosos estudios que abordan la funcioacuten de esta
proteiacutena no existe un modelo claro de su funciona‐
miento o de coacutemo su alteracioacuten desemboca en la en‐
fermedad
Un reciente estudio de la Universidad de Harvard
acaba de revelar informacioacuten clave para el estudio
del siacutendrome de Rett y la funcioacuten de MeCP2 los ge‐
nes de mayor tamantildeo del genoma son los maacutes afec‐
tados por la ausencia de MECP2 siendo sus niveles
de expresioacuten los maacutes alterados
Los investigadores analizaron los datos de la expre‐
sioacuten geacutenica en el cerebro de ratones mutantes para el
gen Mecp2 ya publicados en diferentes estudios y
encontraron que en todos ellos se produciacutea un au‐
mento en la expresioacuten de los genes de mayor tamantildeo
(genes con maacutes de 100 kilobases de longitud que
representan aproximadamente un 10 del total de
genes del genoma) en comparacioacuten con los de menor
tamantildeo cuyos niveles de expresioacuten no variaban o
disminuiacutean
Para confirmar los resultados el equipo dirigido por
Michael Greenberg profesor del departamento de
Neurobiologiacutea de Harvard analizoacute un modelo de ra‐
toacuten opuesto al del siacutendrome de Rett el siacutendrome de
duplicacioacuten de MECP2 En este caso en lugar de te‐
ner lugar una alteracioacuten de la funcioacuten de la proteiacutena
MeCP2 los individuos afectados presentan dos co‐
pias funcionales del gen que la produce Los investi‐
gadores observaron que en el siacutendrome de duplica‐
cioacuten de MECP2 los genes de mayor longitud teniacutean
Estructura de la proteiacutena MeCP2
Imagen Jawahar Swaminathan y
miembros del Instituto Europeo de
Bioinformaacutetica (EBI)
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niveles de expresioacuten disminuidos confirmando la
relacioacuten entre la presencia o ausencia de MeCP2 y los
niveles de expresioacuten de los genes de mayor tamantildeo
A continuacioacuten el equipo analizoacute la modificacioacuten de
la expresioacuten de los genes de mayor tamantildeo en au‐
sencia de MECP2 a lo largo del desarrollo de los rato‐
nes y encontroacute que antes de desarrollar los siacutentomas
caracteriacutesticos de la enfermedad ya se produce un
aumento de la expresioacuten de estos genes aunque tras
la aparicioacuten de los siacutentomas el aumento es mucho
maacutes pronunciado Ademaacutes los niveles de expresioacuten
de los genes de mayor tamantildeo correlacionaban con
la severidad de la enfermedad Esta misma relacioacuten
de dependencia entre la sobreexpresioacuten y la longitud
de los genes fue encontrada en neuronas humanas
derivadas de ceacutelulas madre embrionarias que care‐
ciacutean del gen MECP2 y en muestras de cerebro post‐
mortem de pacientes con siacutendrome de Rett
El equipo observoacute que muchos de los genes reprimi‐
dos por MeCP2 codifican para proteiacutenas implicadas
en procesos nerviosos e hipotetizoacute que los elevados
niveles de proteiacutena MeCP2 en las neuronas podriacutean
ser fruto de una evolucioacuten dirigida hacia la regulacioacuten
de los genes de mayor tamantildeo en el cerebro Esta
informacioacuten se ve apoyada por el elevado nuacutemero de
funciones nerviosas referidas a los genes de mayor
longitud del genoma asiacute como por el descubrimiento
de que estos genes se expresan de forma preferen‐
cial en cerebro tanto en ratoacuten como en humanos
respecto a otros tejidos ldquoEncontramos que mientras
que todos los tipos celulares del cuerpo utilizan ge‐
nes de longitud media y corta existe mayor expre‐
sioacuten de los genes de mayor longitud en el cerebro
que en cualquier otra parte del cuerpo Esto podriacutea
ayudar a explicar por queacute el siacutendrome de Rett es una
enfermedad neuroloacutegicardquo indica Benyam Kinde uno
de los autores del trabajo
Aprovechando los resultados de un reciente trabajo
en el que se habiacutea demostrado que la inhibicioacuten far‐
macoloacutegica de las enzimas topoisomerasas lleva a la
reduccioacuten de la expresioacuten de los genes de mayor ta‐
mantildeo en neuronas los investigadores analizaron el
efecto de uno de estos inhibidores denominado to‐
potecan en ceacutelulas carentes de MECP2 (y que por
tanto presentaban sobreexpresioacuten de genes de ma‐
yor tamantildeo) Los resultados indican que el trata‐
miento con topotecan revierte el efecto de la ausen‐
cia de MeCP2 en neuronas apuntando hacia un po‐
tencial complemento terapeacuteutico para el tratamiento
de desoacuterdenes del neurodesarrollo en los que la ex‐
presioacuten de los genes de mayor tamantildeo estaacute alterada
De momento no obstante y antes de plantear su
utilizacioacuten en humanos los investigadores evaluacutean su
efecto en modelos en ratoacuten del siacutendrome de Rett
ldquoMECP2 es uno de los problemas maacutes complejos en
los que he trabajado durante mi carrerardquo reconoce
Michael Greenberg ldquoPerseveramos porque creo fir‐
memente que entender coacutemo funciona esta proteiacutena
nos ayudaraacute a tratar este desorden devastador Es
gratificante imaginar que nosotros un laboratorio de
ciencia baacutesica hayamos podido abrir la puerta hacia
una nueva forma de abordar el tratamiento del siacuten‐
drome de Rett y los desoacuterdenes asociados a MECP2rdquo
Referencia Gabel HW et al Disruption of DNA‐
methylation‐dependent long gene repression in Rett
syndrome Nature 2015 Mar 11 doi 101038
nature14319
Fuentes
httpwwwrsrtorgabout‐rsrtpress‐releaseslength
‐matters‐rett‐syndrome‐may‐result‐from‐
overexpression‐of‐long‐genes
httpmedicalxpresscomnews2015‐03‐rett‐
syndrome‐result‐overexpression‐geneshtml
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18 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 20 | 2015
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iquestA quieacuten beneficia el diagnoacutestico geneacutetico de una enfermedad
A grandes rasgos el teacutermino ldquoutilidad cliacutenicardquo se refie‐
re a la probabilidad de que una intervencioacuten lleve a
una mejora en el estado de salud de los pacientes o a
la capacidad de una determinada prueba para pro‐
porcionar informacioacuten uacutetil sobre el diagnoacutestico tra‐
tamiento manejo o prevencioacuten de la enfermedad
Ante las recientes poliacuteticas de los programas de salud
o aseguradoras en EEUU que asumen que el benefi‐
cio cliacutenico de una prueba diagnoacutestica geneacutetica o ge‐
noacutemica se limita al paciente que recibe los servicios
el Colegio de Geneacutetica y Genoacutemica Meacutedicas de
EEUU (ACMG en sus siglas en ingleacutes) en represen‐
tacioacuten de la comunidad profesional de Geneacutetica Meacute‐
dica del paiacutes acaba de publicar una nota en la que
explican bajo queacute situaciones la utilidad cliacutenica se
puede extender a la familia de los probandos o inclu‐
so a la sociedad
Los autores indican que en el caso de pacientes indi‐
viduales la utilidad cliacutenica y los beneficios del diag‐
noacutestico geneacutetico de enfermedades sobre las que se
puede actuar cliacutenicamente estaacute ampliamente reco‐
nocida por los diferentes programas de salud El
diagnoacutestico preciso de una enfermedad puede llevar
a cambios en el manejo del paciente como la pre‐
vencioacuten de pruebas adicionales o la toma de decisio‐
nes terapeacuteuticas Ademaacutes conforme aumentan las
enfermedades que pueden ser diagnosticadas me‐
diante pruebas geneacuteticas aumentan las posibilida‐
des de intervenir cliacutenicamente sobre ellas
Respecto a la utilidad de las pruebas geneacuteticas en
otros miembros de la familia el diagnoacutestico geneacutetico
definitivo de un paciente permite determinar si otros
familiares en riesgo son portadores de mutaciones
causales llevar a cabo planificacioacuten familiar informa‐
da y finalizar la denominada ldquoodisea del diagnoacutesti‐
cordquo que acarrea una importante carga tanto psicoloacute‐
gica como econoacutemica para las familias
La utilidad cliacutenica del diagnoacutestico geneacutetico y genoacutemi‐
co puede ser transferida a la sociedad por medio de
los ensayos cliacutenicos De forma frecuente un diagnoacutes‐
tico preciso es necesario para ser seleccionado como
participante en ensayos cliacutenicos a traveacutes de los que
se pueden establecer conclusiones sobre tratamien‐
tos o aproximaciones de utilidad para otros pacientes
con la enfermedad Los autores indican que en el sis‐
tema actual la efectividad en teacuterminos econoacutemicos
se valora por el retorno de lo invertido en periodos de
tiempo demasiados cortos a pesar de que los benefi‐
cios para la sociedad pueden producirse a largo pla‐
zo
Con estos argumentos el ACMG declara su firme
creencia en que conocer la naturaleza de las enfer‐
medades geneacuteticas hereditarias que pueden presen‐
tar segregacioacuten en las familias de los miembros afec‐
tados proporciona utilidad significativa no soacutelo para
los pacientes sino tambieacuten para las familias y la so‐
ciedad
Clinical utility of genetic and genomic services a posi‐
tion statement of the American College of Medical Ge‐
netics and Genomics Genet Med 2015 Mar 12 doi
101038gim201541
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2015 | Nuacutem 20 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 19
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Un anaacutelisis de sangre podriacutea sustituir la biopsia en la deteccioacuten de las mutaciones del gen EGFR en los caacutenceres de pulmoacuten
Rafael Rosell Director del Programa de Biologiacutea y
Medicina Personalizada del Caacutencer Instituto Catalaacuten
de Oncologiacutea (ICO) Hospital Germans Trias i Pujol
Badalona Barcelona
El tratamiento del caacutencer de pulmoacuten de ceacutelula no pe‐
quentildea (CPCNP) ha cambiado draacutesticamente desde
que se descubrieron en el antildeo 2004 las mutaciones
del gen receptor de factor de crecimiento epideacutermico
EGFR como causantes del caacutencer de pulmoacuten en algu‐
nos pacientes (sobre todo aquellos con adenocarci‐
nomas de pulmoacuten mujeres y los no fumadores o ex‐
fumadores) Estudios de cribado para detectar las
mutaciones en el EGFR pueden ahora determinar queacute
pacientes tienen maacutes probabilidades de beneficiarse
de las terapias dirigidas tales como Tarcevareg los pa‐
cientes tratados con este faacutermaco responden signifi‐
cativamente mejor en comparacioacuten con aquellos que
reciben quimioterapia Dadas las dificultades ante‐
riormente comentadas en obtener tejido tumoral
mediante la biopsia tradicional esta nueva teacutecnica
de deteccioacuten en sangre es un meacutetodo prometedor
para el cribado
En nuestro trabajo recientemente publicado en la
revista JAMA Oncology ldquoAssociation of EGFR L858R
mutation in circulating free DNA with survival in the
EURTAC trialrdquo demostramos la viabilidad de utilizar
ADN circulante libre (cfDNA) a partir de muestras de
sangre recogidas de pacientes con caacutencer de pulmoacuten
avanzado de ceacutelula no pequentildea (CPCNP) como un
sustituto para biopsias de tejido a traveacutes de un test
de deteccioacuten de mutaciones geneacuteticas en sangre de
pacientes con caacutencer de pulmoacuten
El ensayo EURTAC promovido por el Grupo Espantildeol
de Caacutencer de Pulmoacuten (GECP) fue el primero en de‐
mostrar la superioridad de Tarcevareg sobre la quimio‐
terapia en pacientes occidentales con EGFR mutado
El GECP es un grupo cooperativo multidisciplinar for‐
mado por maacutes de 132 hospitales y 260 meacutedicos espa‐
ntildeoles especializados en oncologiacutea meacutedica cirugiacutea
toraacutecica e investigadores baacutesicos fundado en el antildeo
1991 con un claro objetivo avanzar en el tratamiento
de caacutencer de pulmoacuten mediante la investigacioacuten y la
prevencioacuten
El artiacuteculo destaca los importantes niveles de sensibi‐
lidad (78) y especificidad (100) posicionaacutendolo
como el mejor test en sangre en la actualidad asiacute
como la importancia de la biopsia liquida en la moni‐
torizacioacuten de los pacientes
El anaacutelisis en tejido tumoral sigue siendo el meacutetodo
recomendado para la deteccioacuten de la presencia de
mutaciones de EGFR oncogeacutenicas Sin embargo la
cantidad de tejido tumoral obtenido por biopsia es a
Estructura del Receptor del Factor de Crecimiento Epideacutermico Imagen RCSB
Protein Data Base
Geneacutetica Meacutedica News
20 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 20 | 2015
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menudo insuficiente especialmente en CPCNP avan‐
zado planteando la cuestioacuten de si cfDNA puede ser
utilizado como una biopsia liacutequida sustituta para la
deteccioacuten no invasiva de las mutaciones de EGFR
Mediante esta novedosa teacutecnica hemos buscado
detectar mutaciones en el gen EGFR que impulsan el
crecimiento del tumor y correlacionan su presencia
con los tiempos de supervivencia para estos pacien‐
tes La mutacioacuten L858R en EGFR emerge por primera
vez como un factor pronoacutestico y predictivo de la su‐
pervivencia en determinados pacientes
Este anaacutelisis era un objetivo secundario del estudio
EURTAC promovido por el Grupo Espantildeol de Caacutencer
de Pulmoacuten (GECP) y que llevoacute a la aprobacioacuten por
parte de la FDA del inhibidor de Roche Tarcevareg en
2013 para pacientes con la mutacioacuten EGFR en prime‐
ra liacutenea Para llevar a cabo el presente anaacutelisis exa‐
minamos mutaciones de EGFR en cfDNA aislado de
97 muestras de sangre En 76 muestras de 97 (78 por
ciento) de los pacientes se detectaron mutaciones
de EGFR en cfDNA
El tiempo medio de supervivencia global fue menor
en los pacientes con la mutacioacuten L858R en cfDNA
que en aquellos con delecioacuten en el exoacuten 19 (137 vs 30
meses) Para los pacientes con la mutacioacuten L858R en
el tejido el tiempo medio de supervivencia global fue
de 137 meses para los pacientes con la mutacioacuten
L858R en cfDNA y 277 meses para aquellos en los
que no se detectoacute la mutacioacuten en cfDNA Para los 76
pacientes con mutaciones de EGFR en cfDNA soacutelo el
tratamiento con erlotinib fue un predictor indepen‐
diente de la enfermedad para la supervivencia libre
de progresioacuten Por lo tanto la presencia de la muta‐
cioacuten de EGFR L858R y su deteccioacuten en sangre ahora
se puede considerar como un factor pronoacutestico y pre‐
dictivo con aplicacioacuten a la praacutectica cliacutenica El ensayo
es el primero en comparar la supervivencia en
CPCNP avanzado seguacuten la deteccioacuten de mutaciones
en cfDNA vs tejido
Referencia Karachaliou N et al Association of EGFR
L858R Mutation in Circulating Free DNA With Survival
in the EURTAC Trial JAMA Oncol Published online
February 26 2015 doi101001jamaoncol2014257
Adenocarcinoma de pulmoacuten Imagen Ed Uthman (CC BY 20)
Geneacutetica Meacutedica News Nuevas claves sobre la susceptibilidad geneacutetica a la tuberculosis
Alrededor de 2000 millones de personas estaacuten infec‐
tadas con Mycobacterium tuberculosis bacteria res‐
ponsable de causar la tuberculosis Sin embargo uacuteni‐
camente el 10 de ellas desarrollan de forma activa
la enfermedad el resto son portadores de la infec‐
cioacuten pero no muestran siacutentomas Con el objetivo de
determinar queacute factores geneacuteticos predisponen a la
tuberculosis y contribuyen a que unas personas desa‐
rrollen la forma cliacutenica de la enfermedad y otras no
investigadores de la Universidad de Cambridge han
llevado a cabo el mayor estudio de asociacioacuten del
genoma completo hasta la fecha en el que se han
identificado variantes geneacuteticas en el gen ASAP1
asociadas a la susceptibilidad a desarrollar tubercu‐
losis
Los investigadores analizaron maacutes de 7 millones y
medio de SNPs (polimorfismos de un solo nucleoacuteti‐
do) en un total de maacutes de 15000 personas incluyen‐
do pacientes con tuberculosis pulmonar activa y con‐
troles sanos todos ellos de poblacioacuten rusa Los resul‐
tados revelaron la asociacioacuten entre la tuberculosis y
diversas variantes geneacuteticas localizadas en el gen
ASAP1 el cual codifica para una proteiacutena implicada
en la remodelacioacuten de la membrana con funciones
importantes para la adhesioacuten y migracioacuten celular Los
mecanismos de accioacuten de ASAP1 y su papel en la for‐
macioacuten de estructuras que conectan la matriz extra‐
celular con el citoesqueleto de actina del interior de
la ceacutelula apuntan a una importante participacioacuten en
el proceso de patogeacutenesis de la tuberculosis espe‐
cialmente a traveacutes de dos tipos celulares macroacutefagos
y ceacutelulas dendriacuteticas Estudios previos indican que M
tuberculosis inhibe la migracioacuten de las ceacutelulas dendriacute‐
ticas infectadas hacia los noacutedulos linfaacuteticos donde
activan los linfocitos T implicados en inmunidad
adaptativa sin embargo el papel del gen ASAP1 en
este tipo celular no habiacutea sido estudiado
El equipo de investigadores dirigido por Sergey Ne‐
jentsev determinoacute que la expresioacuten de ASAP1 en las
ceacutelulas dendriacuteticas de los pacientes infectados con
tuberculosis es menor que en las ceacutelulas dendriacuteticas
de controles sanos Ademaacutes en ceacutelulas dendriacuteticas
obtenidas de la diferenciacioacuten de monocitos de per‐
sonas sanas la reduccioacuten de ASAP1 mediante ARN
de interferencia daba lugar a una alteracioacuten en la
migracioacuten celular
Asiacute el trabajo concluye indicando que la alteracioacuten
de la migracioacuten de las ceacutelulas dendriacuteticas infectadas
con M tuberculosis como consecuencia de la dismi‐
nucioacuten de la expresioacuten de ASAP1 contribuye a la pa‐
togeacutenesis de la tuberculosis De este modo variantes
geneacuteticas como las identificadas que reducen la ex‐
presioacuten de ASAP1 podriacutean conferir mayor susceptibi‐
lidad a desarrollar la forma activa de la enfermedad
En la actualidad la tuberculosis es la segunda enfer‐
medad infecciosa que maacutes muertes provoca La Or‐
ganizacioacuten Mundial de la Salud ha advertido de que
2015 | Nuacutem 20 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 21
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Mycobacterium tuberculosis Imagen Centro de Control y Prevencioacuten de
Enfermedades Instituto Nacional de Salud EEUU
Geneacutetica Meacutedica News soacutelo en Europa aproximadamente 1000 personas
son infectadas por tuberculosis cada diacutea y que aun‐
que el nuacutemero de casos ha disminuido la frecuencia
de casos de tuberculosis multirresistente sigue sien‐
do alta especialmente en un grupo de 18 paiacuteses en
los que en conjunto se produce el 85 de los nuevos
casos en Europa Zsuzsanna Jakab directora regional
de la OMS en Europa advierte que uacutenicamente la
mitad de los pacientes con tuberculosis multirresis‐
tente son identificados y de eacutestos soacutelo la mitad son
curados Ante esta situacioacuten ademaacutes de las poliacuteticas
de prevencioacuten y diagnoacutestico urge identificar nuevos
mecanismos de accioacuten contra la enfermedad asiacute co‐
mo determinar queacute parte de la poblacioacuten presenta un
mayor riesgo a desarrollar la enfermedad
ldquoNuestro estudio proporciona nueva perspectiva
dentro de los mecanismos bioloacutegicos de la tubercu‐
losisrdquo indica Sergey Nejentsev ldquoLa tuberculosis es
un problema de salud global y la amenaza de resis‐
tencia a los faacutermacos significa que necesitamos desa‐
rrollar urgentemente nuevas formas de luchar contra
ella En el futuro quizaacutes sea posible utilizar como dia‐
na rutas inmunes que impliquen a ASAP1 para dise‐
ntildear de forma eficiente vacunas para la prevencioacuten de
la tuberculosisrdquo
Referencia Curtis J et al Susceptibility to tubercu‐
losis is associated with variants in the ASAP1 gene en‐
coding a regulator of dendritic cell migration Nat Ge‐
net 2015 Mar 16 doi 101038ng3248
Fuentes
httpswwwcamacukresearchnewsgene‐
discovery‐provides‐clues‐to‐how‐tb‐may‐evade‐the‐
immune‐system
httpwwweurowhointenmedia‐centresections
press‐releases2015each‐day‐1000‐people‐fall‐sick‐
with‐tuberculosis‐in‐the‐european‐region
22 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 20 | 2015
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Geneacutetica Meacutedica News
26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 18 | 2015
revistageneticamedicacom
Un nuevo siacutendrome que combina anomaliacutea de Klip‐
pel‐Feil y miopatiacutea asociado a una mutacioacuten en el
gen MYO18B
Alazami AM et al A novel syndrome of Klippel‐Feil
anomaly myopathy and characteristic facies is linked
to a null mutation in MYO18B J Med Genet 2015 Mar
6 doi 101136jmedgenet‐2014‐102964
Un comentario sobre la legislacioacuten en la era genoacute‐
mica y la realizacioacuten de pruebas geneacuteticas para la
evaluacioacuten del riesgo en caacutencer
Walcott FL Dunn BK Legislation in the genomic era
the Affordable Care Act and genetic testing for cancer
risk assessment Genet Med 2015 Mar 5 doi 101038
gim201518
La identificacioacuten en pacientes con nistagmo
(movimiento involuntario del ojo que resulta en
visioacuten limitada) autosoacutemico dominante de muta‐
ciones en el gen que codifica para la beta manosi‐
dasa enzima implicada en el almacenamiento li‐
sosoacutemico apunta a una nueva entidad cliacutenica y
arroja nueva informacioacuten sobre el papel de los ge‐
nes asociados a la funcioacuten lisosoacutemica en la patogeacute‐
nesis de la condicioacuten
Yu P et al Lysosomal storage disease in the brain
mutations of the β‐mannosidase gene identified in au‐
tosomal dominant nystagmus Genet Med 2015 Mar
5 doi 101038gim201510
Un estudio de la Universidad de Florida evaluacutea re‐
giones genoacutemicas de susceptibilidad a la diabetes
de tipo I y revela variantes causales en regiones
intensificadoras de la expresioacuten de genes relacio‐
nados con funciones linfoides
Onengut‐Gumuscu S et al Fine mapping of type 1
diabetes susceptibility loci and evidence for colocaliza‐
tion of causal variants with lymphoid gene enhancers
Nat Genet 2015 Mar 9 doi 101038ng3245
Identificadas 15 nuevas regiones croacutemosomicas de
riesgo para el caacutencer de mama
Michailidou K et al Genome‐wide association
analysis of more than 120000 individuals identifies 15
new susceptibility loci for breast cancer Nat Genet
2015 Mar 9 doi 101038ng3242
Mutaciones de novo en el gen KCNA2 que codifica
para un canal de potasio responsables de causar
encefalopatiacuteas epileacutepticas
Syrbe S et al De novo loss‐ or gain‐of‐function muta‐
tions in KCNA2 cause epileptic encephalopathy Nat
Genet 2015 Mar 9 Doi 101038ng3239
Investigadores de la Universidad de California San
Diego desarrollan un meacutetodo geneacutetico para el
diagnoacutestico del autismo a partir de sangre que po‐
driacutea ser la base para futuras pruebas cliacutenicas
Pramparo T et al Prediction of Autism by Translation
and ImmuneInflammation Coexpressed Genes in
Toddlers From Pediatric Community Practices JAMA
Psychiatry 2015 Mar 4 doi 101001
jamapsychiatry20143008
Un estudio del St Jude Childrenrsquos Research Hospi‐
tal analiza la estructura genoacutemica de los tumores
adrenocorticales pediaacutetricos
Pinto EM et al Genomic landscape of paediatric
adrenocortical tumours Nat Commun 2015 Mar
666302 doi 101038ncomms7302
Maacutes de la mitad de los padres deseariacutea conocer el
Geneacutetica Meacutedica News Noticias cortas
24 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 20 | 2015
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
riesgo a desarrollar enfermedades geneacuteticas pro‐
pio y de su descendencia seguacuten un estudio de la
Universidad de Michigan
Dodson DS et al Parent and Public Interest in Whole‐
Genome Sequencing Public Health Genomics 2015
Mar 6
Nuevo meacutetodo de secuenciacioacuten de ARN para de‐
tectar y cuantificar ARNs no codificantes de larga
cadena
Clark MB et al Quantitative gene profiling of long
noncoding RNAs with targeted RNA sequencing Nat
Methods 2015 Mar 9 doi 101038nmeth3321
El estudio de los supervivientes a la infeccioacuten por el
virus del Eacutebola revela una intensa activacioacuten inmu‐
ne y apunta a posibles proteiacutenas virales implicadas
en la respuesta inmune humana que podriacutean dirigir
hacia el desarrollo de tratamientos
McElroy AK et al Human Ebola virus infection results
in substantial immune activation Proc Natl Acad Sci
U S A 2015 Mar 9 pii 201502619
Un estudio de asociacioacuten del genoma completo
revela nuevas variantes geneacuteticas implicadas en la
funcioacuten tiroidea
Taylor PN et al Whole‐genome sequence‐based
analysis of thyroid function Nat Commun 2015 Mar
665681 doi 101038ncomms6681
Un meacutetodo para mapear a alta resolucioacuten los sitios
de unioacuten al genoma de factores de transcripcioacuten
He Q et al ChIP‐nexus enables improved detection of
in vivo transcription factor binding footprints Nat Bio‐
technol 2015 Mar 9 doi101038nbt3121
A pesar de la gran expectacioacuten y promesas de los
programas de terapia geacutenica no existe consenso
sobre el precio y coacutemo se podraacute hacer frente a los
gastos
Morrison C $1‐million price tag set for Glybera gene
therapy Nat Biotechnol 2015 Mar 633(3)217‐8 doi
101038nbt0315‐217
Un estudio identifica marcadores geneacuteticos asocia‐
dos al desorden por estreacutes post‐traumaacutetico relacio‐
nados con redes geacutenicas que regulan la funcioacuten
inmune innata y la sentildealizacioacuten mediada por inter‐
feroacuten
Breen MS et al Gene networks specific for innate im‐
munity define post‐traumatic stress disorder Mol
Psychiatry 2015 Mar 10 doi 101038mp20159
El primer estudio de asociacioacuten del genoma com‐
pleto en la enfermedad croacutenica de la piel denomi‐
nada rosaacutecea identifica dos variantes de riesgo en
los genes HLA‐DRA y BTNL2
Chang AL et al Assessment of the Genetic Basis of
Rosacea by Genome‐Wide Association Study J Invest
Dermatol 2015 Feb 19 doi 101038jid201553
Los pacientes con sensibilidad geneacutetica al anticoa‐
gulante warfarina tienen una mayor tasa de san‐
grado durante los primeros meses de tratamiento
y se benefician del tratamiento con otros faacutermacos
anticoagulantes
Mega JL et al Genetics and the clinical response to
warfarin and edoxaban findings from the randomi‐
seddouble‐blind ENGAGE AF‐TIMI 48 trial Lancet
2015 Mar 10 piiS0140‐6736(14)61994‐2 doi
101016S0140‐6736(14)61994‐2
La proteiacutena inhibidora de la apoptosis BRUCE y la
deubiquitinasa USP8 promueven la reparacioacuten de
dantildeos en el ADN y previenen la inestabilidad geneacute‐
2015 | Nuacutem 20 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 25
revistageneticamedicacom
tica
Ge C et al BRUCE regulates DNA double‐strand break
response by promoting USP8 deubiquitination of
BRIT1 Proc Natl Acad Sci U S A 2015 Mar 2 pii
201418335
La proteiacutena Sall4 que contribuye a que las ceacutelulas
madre embrionarias mantengan su identidad pro‐
mueve tambieacuten la reparacioacuten de dantildeos en el ADN
seguacuten un estudio de la Universidad de California
San Diego
Xiong J et al Stemness factor Sall4 is required for
DNA damage response in embryonic stem cells J Cell
Biol 2015 Mar 2208(5)513‐20 doi 101083
jcb201408106
Un estudio sugiere que la cepa de gripe porcina
responsable del brote que ha matado a maacutes de
1200 personas en India desde diciembre ha adqui‐
rido mutaciones que la convierten en maacutes peligro‐
sa que cepas anteriores del virus
Tharakaraman K Sasisekharan R Influenza Sur‐
veillance 2014‐2015 H1N1 Swine‐Derived Influenza
Viruses from India Cell Host Microbe 2015 Mar 1117
(3)279‐82 doi 101016jchom201502019
Investigadores de la Universidad John Hopkins uti‐
lizan teacutecnicas de edicioacuten del genoma para corregir
un error geneacutetico en ceacutelulas madre de pacientes
con anemia falciforme y obtienen eritrocitos ma‐
duros y sanos de las ceacutelulas modificadas
Huang X et al Production of gene‐corrected adult be‐
ta globin protein in human erythrocytes differentiated
from patient iPSCs after genome editing of the sickle
point mutation Stem Cells 2015 Feb 20 doi 101002
stem1969
Investigadores del Salk Institute for Biological Re‐
search convierten ceacutelulas de pacientes con inmu‐
nodeficiencia severa combinada en ceacutelulas madre
reparan la mutacioacuten responsable de la enfermedad
y dirigen las ceacutelulas hacia su diferenciacioacuten en ceacutelu‐
las NK paso clave en el desarrollo de terapias celu‐
lares para la enfermedad
Menon T et al Lymphoid Regeneration from Gene‐
Corrected SCID‐X1 Subject‐Derived iPSCs Cell Stem
Cell 2015 Mar 11 pii S1934‐5909(15)00061‐2 doi
101016jstem201502005
Investigadores del Walter and Eliza Hall Institute
Australia utilizan una teacutecnica de edicioacuten del geno‐
ma para eliminar un gen necesario para la supervi‐
vencia de las ceacutelulas de linfoma permitiendo la eli‐
minacioacuten de ceacutelulas cancerosas de forma especiacutefica
en un modelo celular de caacutencer de sangre
Aubrey BJ et al An inducible lentiviral guide RNA
platform enables the identification of tumor‐essential
genes and tumor‐promoting mutations in vivo Cell
Rep 2015 Mar 310(8)1422‐32 doi 101016
jcelrep201502002
Un estudio de asociacioacuten del genoma complete
identifica al gen ISL1 como relacionado con una
malformacioacuten congeacutenita del tracto urinario
Draaken M et al Genome‐wide Association Study
and Meta‐Analysis Identify ISL1 as Genome‐wide Sig‐
nificant Susceptibility Gene for Bladder Exstrophy
PLoS Genet 2015 Mar 1211(3)e1005024 doi
101371journalpgen1005024
Nueva aplicacioacuten para encontrar y mapear regio‐
nes cromosoacutemicas utilizando versiones del sistema
de edicioacuten CRISPRCas9
Ma H et al Multicolor CRISPR labeling of chromoso‐
mal loci in human cells Proc Natl Acad Sci U S A 2015
Mar 10112(10)3002‐7 doi 101073pnas1420024112
Geneacutetica Meacutedica News
26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 20 | 2015
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
La identidad de los codones utilizados determina
la estabilidad del ARNm influyendo en la produc‐
cioacuten de proteiacutenas
Presnyak V et al Codon optimality is a major determi‐
nant of mRNA stability Cell 2015 Mar 12160(6)1111‐
24 doi 101016jcell201502029
Arquitectura geneacutetica del sistema inmune hu‐
mano Un estudio con gemelos evaluacutea la relacioacuten
de maacutes de 75000 rasgos inmunes con polimorfis‐
mos distribuidos a lo largo del genoma
Roederer M et al The Genetic Architecture of the Hu‐
man Immune System A Bioresource for Autoimmunity
and Disease Pathogenesis Cell 2015 Mar 11 pii
S0092‐8674(15)00247‐0 doi 101016
jcell201502046
Un estudio del CRG y el ICFO de Barcelona revela
que el ADN no estaacute empaquetado regularmente en
los nucleosomas y que las ceacutelulas madre pluripo‐
tentes presentan una estructura de la cromatina
diferente a las ceacutelulas diferenciadas
Ricci MA et al Chromatin fibers are formed by hetero‐
geneous groups of nucleosomes in vivo Cell 2015 Mar
12160(6)1145‐58 doi 101016jcell201501054
Muchos animales incluyendo los humanos adqui‐
rieron genes de los microorganismos del ambiente
mediante transferencia horizontal resultado que
rebate la asuncioacuten tradicional de que la evolucioacuten
animal se ha producido a traveacutes de la transferencia
de genes a traveacutes de los linajes
Crisp A et al Expression of multiple horizontally ac‐
quired genes is a hallmark of both vertebrate and in‐
vertebrate genomes Genome Biol 2015 Mar 1316
(1)50
Investigadores de la Universidad de Stanford des‐
cubren coacutemo se pueden transformar algunas ceacutelu‐
las leuceacutemicas en ceacutelulas inmunes que contribuyan
a luchar contra el caacutencer
McClellan JS et al Reprogramming of primary human
Philadelphia chromosome‐positive B cell acute
lymphoblastic leukemia cells into nonleukemic macrop‐
hages Proc Natl Acad Sci U S A 2015 Mar 16 pii
201413383
La secuenciacioacuten de exomas completes revela nue‐
vas variantes geneacuteticas de novo implicadas en la
esclerosis lateral amiotroacutefica
Steinberg KM et al Exome sequencing of case‐
unaffected‐parents trios reveals recessive and de novo
genetic variants in sporadic ALS Sci Rep 2015 Mar
1659124 doi 101038srep09124
Ausencia de evidencias de diferencias geneacuteticas
entre poblaciones eacutetnicas que expliquen las dispa‐
ridades asociadas a las enfermedades cardiovascu‐
lares
Kaufman JS et al The Contribution of Genomic Re‐
search to Explaining Racial Disparities in Cardiovascu‐
lar Disease A Systematic Review Am J Epidemiol
2015 Mar 1 pii kwu319
Un estudio identifica nuevas dianas para el desa‐
rrollo de terapias contra el raro y agresivo desor‐
den geneacutetico denominado IBMPFD (Miopatiacutea de
cuerpos de inclusioacuten con enfermedad oacutesea de Pa‐
get y demencia frontotemporal)
Zhang X et al Altered cofactor regulation with disea‐
se‐associated p97VCP mutations Proc Natl Acad Sci
U S A 2015 Mar 16 pii 201418820 Doi 101073
pnas1418820112
Un estudio de la Universidad de Pensilvania revela
el papel de la proteiacutena de unioacuten al ARN MSI2 en el
2015 | Nuacutem 20 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 27
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caacutencer de colon
Wang S et al Transformation of the intestinal epithe‐
lium by the MSI2 RNA‐binding protein Nat Commun
2015 Mar 1666517 doi 101038ncomms7517
Investigadores de la Universidad de Pensilvania
analizan coacutemo una ARN helicasa MOV10L1 a tra‐
veacutes de una red en la que intervienen maacutes de 20 ge‐
nes protege la integridad de la liacutenea germinal fa‐
voreciendo la produccioacuten de un tipo de ARNs pe‐
quentildeos esenciales para el desarrollo de esperma
Vourekas A et al The RNA helicase MOV10L1 binds
piRNA precursors to initiate piRNA processing Genes
Dev 2015 Mar 11
La obtencioacuten de la estructura tridimensional de la
ADN polimerasa theta cuya expresioacuten aumenta
en algunos caacutenceres como el de mama y ovario
apunta a una posible nueva diana terapeacuteutica con‐
tra el caacutencer
Zahn KE et al Human DNA polymerase θ grasps the
primer terminus to mediate DNA repair Nat Struct
Mol Biol 2015 Mar 16 doi 101038nsmb2993
La kinasa TOPKPBK es identificada como un regu‐
lador maestro de la divisioacuten celular en caacutencer lo
que la convierte en una potencial diana terapeacuteutica
en la lucha contra el caacutencer
Rizkallah R et al Identification of the oncogenic kina‐
se TOPKPBK as a master mitotic regulator of C2H2
zinc finger proteins Oncotarget 2015 Jan 306
(3)1446‐61
Un rastreo geneacutetico en ceacutelulas madre embrionarias
de ratoacuten identifica 63 genes implicados en la sensi‐
bilidad o resistencia a la infeccioacuten con el virus de la
rabia
Wallis D et al High throughput differentiation and
screening of a library of mutant stem cell clones defi‐
nes new host‐based genes involved in rabies virus in‐
fection Stem Cells 2015 Mar 5 doi 101002
stem1983
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28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 20 | 2015
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Geneacutetica Meacutedica News
I Congreso Internacional de Geneacutetica Cliacutenica y
Consejo Geneacutetico en Enfermedades Raras
Entidad organizadora Genetic insidER
Localizacioacuten Sevilla
Duracioacuten y fechas 16‐17 Abril 2015
Informacioacuten httpwwwgenetic‐insidercomes
indexphp
VII Congreso de la Sociedad Espantildeola de
Farmacogeneacutetica y Farmacogenoacutemica
Entidad organizadora Sociedad Espantildeola de
Farmacogeneacutetica y Farmacogenoacutemica
Localizacioacuten Madrid Centro Nacional de Investiga‐
ciones Oncoloacutegicas
Duracioacuten y fechas 20‐21 Abril 2015
Informacioacuten httpcongreso2015seffes
XXVIII Congreso Nacional de Geneacutetica Humanamdash
AEGH y XXIII Reunioacuten Anual de la Sociedad Espa‐
ntildeola de Geneacutetica Cliacutenica y Dismorfologiacutea
Entidad organizadora Asociacioacuten Espantildeola de Ge‐
neacutetica Humana
Localizacioacuten Palma de Mallorca
Duracioacuten y fechas 13‐15 Mayo 2015
Informacioacuten httpwwwgeysecoesaegh2015
Congresos
2015 | Nuacutem 20 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 29
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Ruben Artero Allepuz
Universitat de Valegravencia
Mordf Joseacute Calasanz Abinzano
Universidad de Navarra
Aacutengel Carracedo
Universidad Santiago de Compostela
Juan Cruz Cigudosa
Centro Nacional de Investigaciones Oncoloacutegi‐
cas
Carmen Espinoacutes Armero
CIBER de Enfermedades Raras (CIBERER)
Centro de Investigacioacuten Priacutencipe Felipe (CIPF)
Manel Esteller
Instituto de Investigacioacuten Biomeacutedica de Bell‐
vitge (IDIBELL)
Universitat de Barcelona
Xavier Estivill
Centro de Regulacioacuten Genoacutemica Barcelona
Jaime Font de Mora
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Hospital Universitario y Politeacutecnico La Fe de
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En este nuacutemero
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bull Nuevo siacutendrome causado por mutaciones en el gen AFF4 5
bull Contribucioacuten de las CNV multialeacutelicas a la variabilidad geneacutetica humana 7
bull Informacioacuten parcial en muchos sitios de Internet que ofrecen servicios geneacuteticos para la
medicina personalizada en caacutencer8
bull Poleacutemica y preocupacioacuten ante la edicioacuten del genoma en embriones humanos 10
bull Estaacutendares y recomendaciones para la interpretacioacuten de variantes geneacuteticas en
laboratorios cliacutenicos12
bull Rastreo in vivo de todos los genes del genoma en un modelo animal de caacutencer 14
bull Alteracioacuten de los genes ldquomaacutes grandesrdquo del genoma en el siacutendrome de Rett 16
bull iquestA quieacuten beneficia el diagnoacutestico geneacutetico de una enfermedad 18
bull Un anaacutelisis de sangre podriacutea sustituir la biopsia en la deteccioacuten de las mutaciones del gen
EGFR en los caacutenceres de pulmoacuten19
bull Nuevas claves sobre la susceptibilidad geneacutetica a la tuberculosis 21
bull Noticias Cortas 24
bull Congresos 29
2015 | Nuacutem 20 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 3
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Crick FH et al Is DNA really a double helix J Mol Biol 1979 Apr 15129(3)449-57 doi1010160022-2836(79)90506-0
‐ Libros y capiacutetulos de libro
Jorde LB et al Medical Gene cs Fourth Edi on 2010 Mosby Philadelphia ISBN 978-0-323-05373-0
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Revista Geneacute ca Meacutedica News URL h previstagene camedicacom [01-01-2015]
‐ Publicaciones electroacutenicas o recursos dentro de una paacutegina web (indicar entre corchetes si fuera necesario la fecha de la uacutel ma consulta
Lista de las enfermedades raras por orden alfabeacute co Informes Perioacutedicos de Orphanet Serie Enfermedades Raras Julio 2014 URL h pwwworphanetorphacomcahiersdocsESLista_de_enfermedades_raras_por_orden_alfabe copdf
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Ensayos cliacutenicos Para publicar manuscritos que incluyan ensayos cliacutenicos deberaacute enviarse junto con el documento una copia de la aprobacioacuten de las autoridades sanitarias de los paiacuteses en los que se ha desarrollado la inves gacioacuten experimental
Experimentos con animales En caso de presentar datos de experimentacioacuten con animales deberaacute facilitarse la declara-cioacuten del cumplimiento con la norma va europea y espantildeola (Real decreto 532013 de 1 de febrero por el que se esta-blecen las normas baacutesicas aplicables para la proteccioacuten de los animales u lizados en experimentacioacuten y otros fines cien ficos incluyendo la docencia)
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Nuevo siacutendrome causado por mutaciones en el gen AFF4
La regulacioacuten de la transcripcioacuten proceso por el que
las instrucciones en el ADN son copiadas al RNA es
crucial para el correcto funcionamiento de las ceacutelulas
Especialmente durante el desarrollo embrionario
cualquier alteracioacuten en este mecanismo puede tener
consecuencias importantes en el individuo
Investigadores del Childrenrsquos Hospital of Philadelphia
han identificado un nuevo siacutendrome causado por mu‐
taciones de novo en el gen AFF4 implicado en la re‐
gulacioacuten de la transcripcioacuten durante el desarrollo
resultado que arroja luz sobre los mecanismos de
accioacuten que intervienen en este proceso a lo largo del
desarrollo y sus efectos sobre el programa de expre‐
sioacuten del genoma humano
Mediante secuenciacioacuten del exoma completo los in‐
vestigadores dirigidos por Ian D
Krantz encontraron mutaciones que provocaban un
cambio de aminoaacutecido en el gen AFF4 en tres nintildeos
con un siacutendrome nuevo que comparte varios de los
rasgos tiacutepicos del siacutendrome de Cornelia de Lange
Este nuevo cuadro cliacutenico recibioacute el nombre de
CHOPS acroacutenimo en ingleacutes derivado de los siacutento‐
mas que se presentan desorden cognitivo con rasgos
faciales caracteriacutesticos defectos cardiacuteacos obesidad
problemas pulmonares baja estatura y displasia es‐
queleacutetica
AFF4 codifica para uno de los componentes del com‐
plejo de super elongacioacuten (SEC en sus siglas en in‐
gleacutes) grupo de proteiacutenas encargadas de controlar la
fase de elongacioacuten de la transcripcioacuten en la que la
ARN polimerasa II cataliza la produccioacuten de la cadena
de ARN En los nintildeos con mutaciones en el gen AFF4
las mutaciones provocan resistencia a la degradacioacuten
de la proteiacutena AFF4 por lo que esta se acumula mo‐
dificando la distribucioacuten de la ARN polimerasa II en el
genoma y con ella el patroacuten de expresioacuten que mues‐
tran las ceacutelulas de los pacientes ambos mecanismos
confirmados por los investigadores a traveacutes de expe‐
rimentos de inhibicioacuten de la expresioacuten del gen
Dada la similitud fenotiacutepica entre el nuevo siacutendrome
y el siacutendrome de Cornelia de Lange los investigado‐
res compararon la expresioacuten geacutenica de fibroblastos
obtenidos de ambos tipos de pacientes encontrando
patrones similares en ambas condiciones lo que apo‐
ya la hipoacutetesis de que en ambas condiciones inter‐
vengan procesos patoloacutegicos comunes A traveacutes de
Transcripcioacuten produccioacuten de ARN mensajero Imagen cortesiacutea de Marta Yerca
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diferentes experimentos el equipo de Krantz deter‐
minoacute que la distribucioacuten alterada de AFF4 afecta a la
unioacuten de la cohesina a la ARN polimerasa II en el siacuten‐
drome CHOPS de forma inversa a lo que sucede en
el siacutendrome de Cornelia de Lange en el que la distri‐
bucioacuten alterada de la cohesina afecta a la unioacuten de
AFF4 Asiacute los investigadores confirmaron mecanis‐
mos comunes en ambas enfermedades
El siacutendrome CHOPS constituye el primer desorden
del desarrollo humano causado por mutaciones en la
liacutenea germinal en el gen AFF4 Las conclusiones del
trabajo ponen de manifiesto la importancia de la re‐
gulacioacuten de la funcioacuten de la ARN polimerasa II para el
correcto funcionamiento del programa de expresioacuten
geacutenica durante la embriogeacutenesis humana y ofrecen
una nueva perspectiva para los pacientes que presen‐
ten los siacutentomas del nuevo siacutendrome ldquoLos resultados
de la investigacioacuten ofrecen beneficios praacutecticos y
emocionales para las familiasrdquo indica Krantz que ya
participoacute en la identificacioacuten del primer gen asociado
al siacutendrome de Cornelia de Lange ldquoLos meacutedicos po‐
driacutean solicitar pruebas maacutes apropiadas para monito‐
rizar y manejar cuestiones meacutedicas especiacuteficas deri‐
vadas del siacutendrome CHOPS Esto significa tambieacuten
que las familias y los nintildeos pueden finalizar su lsquoodisea
diagnoacutesticarsquo‐ la procesioacuten frustrante de pruebas y
tratamientos sin eacutexito que se produce de forma fre‐
cuente al tratar de encontrar respuesta para las fami‐
lias que tienen un nintildeo afectado por un desorden
complejo no diagnosticadordquo
Referencia Izumi K et al Germline gain‐of‐function
mutations in AFF4 cause a developmental syndrome
functionally linking the super elongation complex and
cohesin Nat Genet 2015 Mar 2 doi 101038
ng3229
Fuente httpwwwnewswisecom
Pese a que normalmente se considera que todos los
miembros de la especie humana contienen la misma
cantidad de material hereditario en sus ceacutelulas lo
cierto es que en muacuteltiples regiones geacutenicas los geno‐
mas humanos presentan variabilidad en el nuacutemero
de copias de algunos segmentos del ADN Un caso
especial de CNV como se denomina a este tipo de
polimorfismo geneacutetico (de copy number variation en
ingleacutes) son las CNV multialeacutelicas que se presentan
en un nuacutemero de estados o alelos mayor de dos Las
CNV multialeacutelicas son difiacuteciles de analizar debido a
algunas limitaciones teacutecnicas la incapacidad de dis‐
criminar entre el nuacutemero de estados consecutivos
(por ejemplo nueve o diez) mediante teacutecnicas comu‐
nes como los microarrays o la PCR cuantitativa ruti‐
naria y el amplio rango de nuacutemeros de copias con los
que se pueden en el genoma desde dos hasta doce o
maacutes copias
Un equipo formado por investigadores de la Universi‐
dad de Harvard y del centro de Biologiacutea Digital de la
empresa biotecnoloacutegica Bio‐Rad ha sobrepasado
estas limitaciones mediante la combinacioacuten de la
secuenciacioacuten masiva del genoma completo y la PCR
digital permitiendo estimar la contribucioacuten de las
CNV multialeacutelicas a la variabilidad humana
Con el objetivo de identificar el nuacutemero de copias
alelos y haplotipos (combinaciones de alelos en un
mismo cromosoma) de las CNV multialeacutelicas de ma‐
yor tamantildeo los investigadores analizaron casi 850
genomas obtenidos por secuenciacioacuten masiva en el
proyecto de los 1000 genomas Entre las maacutes de
3800 CNVs encontradas por meacutetodos computacio‐
nales cerca de 1400 presentaban maacutes de tres alelos
posibles A continuacioacuten la aproximacioacuten compu‐
tacional fue validada mediante ddPCRTM PCR digital
que incluye la emulsioacuten y fraccionamiento de la
muestra en miles de gotitas en las que se lleva a ca‐
bo la reaccioacuten de amplificacioacuten de forma indepen‐
diente
Los resultados del trabajo indican que las CNV multi‐
aleacutelicas afectan ampliamente a los genes y a su ex‐
presioacuten siendo la principal fuente de variacioacuten de la
dosis geacutenica en humanos (hasta un 88 de la variabi‐
lidad) Dicha variacioacuten ademaacutes influye fuertemente
en los niveles de expresioacuten
ldquoDespueacutes de un largo periodo de no ser capaces de
llevar a cabo anaacutelisis geneacuteticos precisos de las CNVs
multialeacutelicas en geneacutetica humana estas herramien‐
tas ndash tanto la secuenciacioacuten del genoma completo
como los aacutegiles ensayos de ddPCRTM‐ podraacuten permi‐
tir anaacutelisis cuidadosos de CNV multialeacutelicas en cohor‐
tes humanasrdquo indica Steven McCarroll profesor de
la Universidad de Harvard y director del trabajo ldquoDe
modo tranquilizador estas aproximaciones parecen
proporcionar resultados que concuerdan entre siacuterdquo
Las conclusiones del trabajo abren diferentes frentes
de trabajo desde evaluar el efecto de las combina‐
ciones de alelos en cada locus a analizar el impacto
de su variacioacuten en los fenotipos humanos Dado su
efecto sobre la dosis geacutenica o los niveles de expre‐
sioacuten y la asociacioacuten de genes localizados en las CNVs
con diversas enfermedades humanas es de esperar
que el estudio de las CNVs multialeacutelicas arroje nueva
luz sobre su influencia en diferentes patologiacuteas Del
mismo modo las CNVs podriacutean influir en la respuesta
a faacutermacos contribucioacuten que algunos investigadores
ya indican que estaacute siendo infraestimada
Referencia Handsaker RE et al Large multiallelic copy number variations in humans Nat Genet 2015
Mar47(3)296‐303 doi 101038ng3200
Fuente httpwwweurekalertorg
pub_releases2015‐03cg‐sn030215php
Contribucioacuten de las CNV multialeacutelicas a la variabilidad geneacutetica humana
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Informacioacuten parcial en muchos sitios de Internet que ofrecen servicios geneacuteticos para la medicina personalizada en caacutencer
Durante los uacuteltimos antildeos el raacutepido crecimiento en la
capacidad de llevar a cabo diagnoacutestico geneacutetico ha
propiciado la aparicioacuten de diferentes sitios de Inter‐
net en los que se ofrecen servicios geneacuteticos La exis‐
tencia de este tipo de carteras de servicios y su facili‐
dad de acceso representan un gran potencial para
extender la utilizacioacuten del diagnoacutestico geneacutetico den‐
tro de la comunidad meacutedica asiacute como mejorar la ca‐
pacidad predictiva o la posibilidad de tomar decisio‐
nes sobre tratamiento de los pacientes Sin embargo
la comercializacioacuten por Internet de pruebas geneacuteticas
en el contexto de la medicina personalizada no estaacute
regulada lo que ha aumentado la preocupacioacuten de
los investigadores y profesionales meacutedicos ya que
muchas de ellas pueden no tener utilidad cliacutenica
Un reciente estudio del Instituto del Caacutencer Dana‐
Farber publicado en el Journal of the National Cancer
Institute ha evaluado los sitios de Internet que ofre‐
cen pruebas geneacuteticas para la medicina personaliza‐
da en caacutencer y concluido que a menudo se exagera
en ellos los beneficios al tiempo que se minimizan o
ignoran las limitaciones
En el estudio los investigadores analizaron la infor‐
macioacuten de 55 sitios de Internet (identificados por
buacutesquedas de palabras en ingleacutes) que comercializan
productos geneacuteticos para la medicina personalizada
del caacutencer patrocinados bien por empresas comer‐
ciales instituciones acadeacutemicas centros de investi‐
gacioacuten o meacutedicos individuales El criterio para consi‐
Museo de Ciencias de Londres Imagen John Goode (CC BY 20)
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2015 | Nuacutem 20 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 9
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derar uno de estos productos fue el de ldquoproductos o
servicios que pueden ser utilizados para llevar a cabo
un manejo individualizado del paciente basaacutendose
en datos genoacutemicos o derivados de tumoresrdquo
ldquoQueriacuteamos ver si los consumidores reciben una ima‐
gen equilibrada de los beneficios y limitaciones de
estos serviciosrdquo indica Stacy Gray primera autora
del trabajo ldquoEncontramos mucha variabilidad Parte
de la informacioacuten es buena pero toda ella necesita
ser analizada criacuteticamente por los consumidores y
profesionales sanitariosrdquo
Los investigadores encontraron que un 85 de los
sitios evaluados incluiacutean informacioacuten sobre los bene‐
ficios de sus productos pero apenas el 27 incluiacutea
informacioacuten de sus limitaciones Ademaacutes la mayor
parte de los servicios geneacuteticos ofertados dirigidos
hacia la identificacioacuten de variantes somaacuteticas esto
es no heredadas de los padres y desarrolladas a lo
largo de la vida del individuo incluiacutean pruebas no
estaacutendar o no validadas (definidas por los autores
como pruebas basadas en sugerencias inferidas o sin
evidencias de que la salud mejoraraacute al utilizar datos
de alteraciones genoacutemicas) En este sentido en la
actualidad la estandarizacioacuten de pruebas molecula‐
res y geneacuteticas en el contexto del caacutencer constituye
un problema a resolver ya que el tratamiento perso‐
nalizado contra el caacutencer evoluciona maacutes raacutepido de lo
que las organizaciones profesionales pueden asimilar
para elaborar protocolos de estandarizacioacuten
A raiacutez de los resultados obtenidos del anaacutelisis de los
sitios de Internet los autores indican que hasta que
los anaacutelisis genoacutemicos esteacuten maacutes regulados en medi‐
cina en general y en medicina personalizada en par‐
ticular los profesionales meacutedicos seraacuten los responsa‐
bles de guiar a los pacientes a lo largo del proceso y
ayudarles a entender conceptos como el de validez
cliacutenica utilidad cliacutenica o la generalizacioacuten de resulta‐
dos de investigacioacuten Esto advierten no seraacute posible
si dichos profesionales no estaacuten versados en genoacutemi‐
ca Sin la educacioacuten y formacioacuten adecuada de estos
profesionales tanto la integracioacuten de las pruebas
geneacuteticas y genoacutemicas en la praacutectica cliacutenica como su
oacuteptima utilizacioacuten se veraacuten limitadas significativa‐
mente
Asiacute a pesar de su gran potencial la venta de produc‐
tos geneacuteticos relacionados con la medicina personali‐
zada por Internet podriacutea resultar perjudicial si aporta
productos de beneficio no probado o si los resultados
que se puedan obtener son indiferentes para la situa‐
cioacuten del paciente En estos momentos dada la am‐
plia variedad de servicios disponibles en algunos paiacute‐
ses la informacioacuten y capacidad criacutetica de los profe‐
sionales de la salud es crucial para identificar aquellos
basados en evidencias robustas contrastadas y vali‐
dadas
Referencias
Gray SW et al Marketing of personalized cancer care
on the web an analysis of internet websites J Natl
Cancer Inst 2015 Mar 5107(5) pii djv030 doi
101093jncidjv030
Garber K Oncologists push beyond new lung cancer
genomic testing guidelines J Natl Cancer Inst 2015
Feb 12107(2) pii djv023 doi 101093jncidjv023
Fuente httpwwwdana‐farberorgNewsroom
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Poleacutemica y preocupacioacuten ante la edicioacuten del genoma en embriones humanos
Las nuevas teacutecnicas de edicioacuten del genoma han
abierto la posibilidad de modificar de forma precisa
el ADN humano La tecnologiacutea seguacuten un gran nuacuteme‐
ro de especialistas ya estaacute puesta a punto Las con‐
secuencias de su aplicacioacuten sin embargo todaviacutea se
desconocen
Un antildeo despueacutes de que se obtuvieran con eacutexito los
primeros primates adultos con mutaciones especiacutefi‐
cas introducidas mediante teacutecnicas de edicioacuten del
genoma los intensos rumores de que ya se ha modi‐
ficado el genoma en embriones humanos han levan‐
tado la voz de alarma en la comunidad cientiacutefica Di‐
chos rumores parecen tener fundamento ya que el
equipo de Nature News ha comunicado que varios
investigadores que no desean hacer puacuteblicos sus
nombres han informado de la existencia de diversos
trabajos en los que se ha modificado el genoma en
embriones humanos que estaacuten siendo considerados
para su publicacioacuten Ante esta posibilidad la respues‐
ta no se ha hecho esperar y cinco expertos en teacutecni‐
cas de edicioacuten del genoma han publicado un comen‐
tario en el que solicitan una moratoria por parte de la
comunidad cientiacutefica al completo para retrasar la
utilizacioacuten de esta tecnologiacutea en humanos y en el que
urgen a iniciar el diaacutelogo sobre si deberiacutean de llevarse
a cabo investigaciones futuras que conlleven la modi‐
ficacioacuten geneacutetica de ceacutelulas germinales en la especie
humana y en queacute circunstancias deberiacutean permitirse
Editando directamente el genoma de un embrioacuten en
el estadiacuteo de una ceacutelula se puede llegar a obtener un
individuo con todas sus ceacutelulas modificadas No obs‐
tante la tasa con la que esto se consigue es baja y
existe la posibilidad de que se genere un mosaico
esto es que el organismo obtenido no tenga la mis‐
Imagen National Human Genome Research Institute wwwgenomeorg
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ma composicioacuten geneacutetica en todas sus ceacutelulas Debi‐
do a esta razoacuten la aproximacioacuten requiere la genera‐
cioacuten de un gran nuacutemero de embriones para obtener
uno completamente modificado Otro planteamien‐
to es la obtencioacuten de ceacutelulas germinales (oacutevulos y
espermatozoides) modificadas con los que poste‐
riormente llevar a cabo la fecundacioacuten Mediante
este meacutetodo se pueden generar multitud de ceacutelulas o
embriones modificados entre los que se podriacutean se‐
leccionar aquellos que incluyen el cambio Una vez
desarrollados en adultos los individuos modificados
podriacutean transmitir parte de su genoma editado a su
descendencia
Las aplicaciones meacutedicas de una modificacioacuten preci‐
sa y dirigida del genoma humano en embriones son
inmediatas ya que su utilizacioacuten evitariacutea la transmi‐
sioacuten de enfermedades causadas por mutaciones pa‐
togeacutenicas a la descendencia Sin embargo no se sa‐
be si esta modificacioacuten del genoma podriacutea generar
problemas despueacutes del nacimiento o a largo plazo ni
las consecuencias que podriacutea haber a nivel de la es‐
pecie humana en su conjunto en las sucesivas gene‐
raciones Sin olvidar que aunque la intencioacuten inicial
fuera exclusivamente terapeacuteutica la tecnologiacutea pue‐
de potencialmente introducir cambios relacionados
con otras caracteriacutesticas leacutease color de ojos de pe‐
lohellipy la facilidad con la que se puede utilizar podriacutea
derivar en el temido disentildeo de ldquonintildeos a la cartardquo En
cualquier caso en su comentario titulado ldquoNo editad
la liacutenea germinal humanardquo los investigadores sentildea‐
lan que sean o no filosoacutefica o eacuteticamente justifica‐
bles estas aplicaciones son irrelevantes hasta que
sea posible demostrar que su utilizacioacuten es segura y
se obtengan datos reproducibles a traveacutes de muacutelti‐
ples generaciones
Ademaacutes de la preocupacioacuten por las implicaciones
eacuteticas y de seguridad que conlleva la utilizacioacuten de
teacutecnicas de edicioacuten del genoma en la liacutenea germinal
humana los cientiacuteficos temen que el impacto negati‐
vo generado por la poleacutemica pueda afectar a la utili‐
zacioacuten de las teacutecnicas de edicioacuten en ceacutelulas de la liacutenea
somaacutetica (ceacutelulas que no se transmiten a la descen‐
dencia) la cual estaacute generando resultados muy pro‐
metedores para el tratamiento de diversas enferme‐
dades humanas
En cuanto a las consideraciones legales aunque mu‐
chos paiacuteses no tienen una legislacioacuten que permita o
prohiacuteba la ingenieriacutea geneacutetica en humanos por con‐
siderar esta aacuterea como algo experimental en los paiacute‐
ses donde siacute existen leyes relativas a la modificacioacuten
geneacutetica esta praacutectica estaacute prohibida en humanos al
igual que en muchos casos lo estaacute la modificacioacuten de
la liacutenea germinal No obstante conviene tener en
cuenta que la mayor parte de las normativas fueron
instauradas antes de que la avanzada teacutecnica de
CRISPR estuviera disponible por lo que podriacutean ser
modificadas para aceptar la intervencioacuten terapeacuteutica
En cualquier caso la poleacutemica estaacute servida Algunos
investigadores como David Sinclair de la Universi‐
dad de Harvard indican que la pregunta no es si la
obtencioacuten de embriones humanos modificados ten‐
draacute lugar o no sino maacutes bien cuaacutendo seraacute llevada a
cabo
Referencias
Lanphier E et al Donrsquot edit the human germ line Na‐
ture 2015 March 12 Doi 101038519410a
Regalado A Engineering the Perfect Baby MIT Tech
Rev 2015 httpwwwtechnologyreviewcom
featuredstory535661engineering‐the‐perfect‐baby
Cyranoski D Scientists sound alarm over DNA editing
of human embryos Nature News 2015 Doi 101038
nature201517110
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Estaacutendares y recomendaciones para la interpretacioacuten de variantes geneacuteticas en laboratorios cliacutenicos
El Colegio de Geneacutetica y Genoacutemica Meacutedicas (ACMG
en sus siglas en ingleacutes) y la Asociacioacuten de Patologiacutea
Molecular de EEUU acaban de publicar una serie de
estaacutendares y recomendaciones para la interpretacioacuten
de variantes geneacuteticas en los laboratorios cliacutenicos
El objetivo del trabajo seguacuten sus autores es crear un
recurso educativo para los profesionales de la geneacuteti‐
ca que trabajan en laboratorios cliacutenicos y con ello
aumentar la calidad de los servicios proporcionados
que cada vez incluyen maacutes pruebas genoacutemicas ge‐
notipacioacuten anaacutelisis de genes individuales paneles
geacutenicos exomas genomas transcriptomashellip
La primera parte del trabajo estaacute centrada en consi‐
deraciones de tipo general como la necesidad de
definir los conceptos utilizados en los laboratorios de
geneacutetica cliacutenica de forma homogeacutenea y utilizar una
nomenclatura uniforme que no pueda llevar a equi‐
vocaciones Ante la posible confusioacuten entre los teacutermi‐
nos mutacioacuten (cambio permanente en la secuencia
de nucleoacutetidos) y polimorfismo (variante con una fre‐
cuencia superior al 1) o la asuncioacuten erroacutenea de ca‐
racteriacutesticas negativas para mutacioacuten y positivas para
polimorfismo los autores recomiendan utilizar siem‐
pre el teacutermino variante acompantildeado de modificado‐
res que especifiquen su grado de patogenicidad
(patogeacutenico probablemente patogeacutenico significado
incierto probablemente benigna benigna) Respec‐
to a la nomenclatura los autores recomiendan la que
mantiene la Sociedad de Variacioacuten del Genoma Hu‐
mano (httpwwwhgvsorg) y en cualquier caso
aconsejan que los laboratorios indiquen queacute nomen‐
clatura y versioacuten utilizan en sus informes
En el trabajo se incluyen tambieacuten dos importantes
recursos para los laboratorios cliacutenicos En primer lu‐
gar un listado de bases de datos poblacionales (con
informacioacuten de las frecuencias de las variantes en
diferentes poblaciones) y de enfermedades
(variantes encontradas en pacientes y evaluacioacuten de
patogenicidad) Aunque la utilidad de estas bases de
datos es indudable los autores recuerdan que los
laboratorios cliacutenicos deberaacuten tener en cuenta la fre‐
cuencia con que se actualiza la informacioacuten en los
repositorios los meacutetodos de validacioacuten nomenclatu‐
rahellip En segundo lugar los autores incluyen tambieacuten
Diagnoacutestico y consejo geneacutetico Imagen cortesiacutea de Marta Yerca
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un listado de diferentes programas de prediccioacuten
computacional in silico de mutaciones que afectan a
la pauta de lectura de los genes o a los sitios de pro‐
cesado del ARN mensajero asiacute como del grado de
conservacioacuten de las posiciones nucleotiacutedicas
El segundo bloque del artiacuteculo se centra en los crite‐
rios para interpretar las variantes geneacuteticas identifi‐
cadas y evaluar su grado de patogenicidad en rela‐
cioacuten con enfermedades mendelianas diferenciando
en dos bloques variantes patogeacutenicas o probable‐
mente patogeacutenicas y variantes benignas o probable‐
mente patogeacutenicas
A continuacioacuten los autores hablan sobre la forma de
presentar los resultados sobre variantes geneacuteticas
en definitiva el producto final de los laboratorios cliacute‐
nicos Asiacute los informes deberiacutean incluir los resultados
presentados de forma estructurada la interpretacioacuten
de los mismos junto con las evidencias en las que
estaacute basada referencias metodologiacutea y descargo de
responsabilidades cuando sea necesario Ademaacutes de
las situaciones generales en el trabajo se incorporan
consideraciones especiales como las variantes de
significado incierto el anaacutelisis de individuos sanos
los hallazgos inesperados variantes mitocondriales
variantes implicadas en el metabolismo de faacutermacos
o enfermedades complejas
Por uacuteltimo los autores incluyen una seccioacuten sobre
coacutemo deberiacutean utilizar las recomendaciones los pro‐
fesionales de la salud Teniendo en cuenta que el ob‐
jetivo principal de las pruebas geneacuteticas llevadas a
cabo en un laboratorio cliacutenico es dirigir o apoyar la
toma de decisiones meacutedicas a traveacutes de la identifica‐
cioacuten de las causas de la enfermedad o de factores
que afecten a la respuesta a determinados faacutermacos
los autores reconocen la interaccioacuten y el trabajo cola‐
borativo entre los profesionales meacutedicos que tratan a
los pacientes y los del laboratorio encargado de reali‐
zar las pruebas como algo crucial Los resultados de
cada paciente deben ser evaluados por el laboratorio
y el meacutedico responsable dentro del contexto de la
historia meacutedica y familiar del paciente y la identifica‐
cioacuten de una nueva variante geneacutetica no debe ser asu‐
mida como relevante simplemente porque sea rara
nueva o de novo (no heredada) Ademaacutes en la medi‐
da de lo posible la toma de decisiones a partir de los
resultados geneacuteticos deberiacutea complementarse con
informacioacuten cliacutenica adicional
El creciente nuacutemero de pruebas geneacuteticas disponi‐
bles en la actualidad requiere el desarrollo de estaacuten‐
dares para los diferentes laboratorios cliacutenicos encar‐
gados de realizarlas maacutes allaacute de las normas de cali‐
dad asiacute como de recomendaciones para interpretar
las variantes geneacuteticas que puedan ser identificadas
en el anaacutelisis Iniciativas como la llevada a cabo por el
ACMG y la Asociacioacuten de Patologiacutea Molecular favore‐
cen la estandarizacioacuten de conceptos y facilitan la to‐
ma de decisiones basadas en resultados geneacuteticos al
tiempo que contribuyen a mejorar la calidad de los
servicios de los laboratorios
Referencia Richards S et al Standards and guideli‐
nes for the interpretation of sequence variants a joint
consensus recommendation of the American College of
Medical Genetics and Genomics and the Association
for Molecular Pathology Genet Med 2015 Mar 5 doi
101038gim201530
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Rastreo in vivo de todos los genes del genoma en un modelo animal de caacutencer Investigadores del Instituto Broad y el Instituto de
Tecnologiacutea de Massachusetts en EEUU han utiliza‐
do el sistema de edicioacuten del genoma CRISPR‐Cas9
para inactivar in vivo y de forma sistemaacutetica todos los
genes del genoma en un modelo animal de caacutencer
El sistema CRISPR‐Cas9 (Clustered Regularly Inters‐
paced Short Palindromic Repeat‐Cas9) combina una
enzima Cas9 que corta el ADN con un ARN guiacutea
que le indica la posicioacuten exacta donde actuar El pun‐
to de rotura en la doble cadena de ADN es posterior‐
mente reparado por la ceacutelula mediante la unioacuten de
los extremos no homoacutelogos Esta reparacioacuten resulta
en la aparicioacuten de mutaciones de insercioacuten o dele‐
cioacuten que si estaacuten localizadas en la regioacuten codificante
de un gen dan lugar a la peacuterdida de la capacidad de
producir la proteiacutena correspondiente
Los investigadores utilizaron una libreriacutea de maacutes de
65000 ARNs guiacutea para inducir la creacioacuten de muta‐
ciones en todos los genes codificantes de proteiacutenas
en una liacutenea de ceacutelulas de caacutencer de pulmoacuten siguien‐
do una aproximacioacuten que aseguraba que en cada ceacute‐
lula uacutenicamente un uacutenico gen seriacutea inhabilitado A
continuacioacuten introdujeron las ceacutelulas en ratones
Varias semanas despueacutes los ratones habiacutean desarro‐
llado tumores metastaacutesicos como consecuencia de
las ceacutelulas mutagenizadas Entonces los investiga‐
dores secuenciaron los tumores primarios y metastaacute‐
sicos con el objetivo de evaluar la peacuterdida de queacute
genes era responsable del fenotipo proliferativo y del
metastaacutesico
ldquoLa evolucioacuten de un tumor es un conjunto extrema‐
damente complejo de procesos o marcas distintivas
Tecnologiacutea CRISPR Imagen Ernesto del Aguiila National Human Genome Research Institute (wwwgenomegov)
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controladas por redes de genesrdquo indica Phillip Sharp
uno de los directores del trabajo ldquoLa aplicacioacuten de la
edicioacuten del genoma in vivo es una plataforma pode‐
rosa para la genoacutemica funcional ofreciendo un nue‐
vo modo de investigar cada paso de la evolucioacuten del
tumor e identificar los genes que regulan estas mar‐
casrdquo
Los resultados indican que la poblacioacuten de ceacutelulas
inoculadas se modificoacute dramaacuteticamente durante el
desarrollo de los tumores y la metaacutestasis reflejando
un proceso de evolucioacuten celular En los tumores pri‐
marios las ceacutelulas mutantes proliferan y compiten lo
que favorece la seleccioacuten de las ceacutelulas con mutacio‐
nes en genes que evitan la muerte celular Cada paso
hacia la metaacutestasis supone un cuello de botella en el
que la poblacioacuten sufre presioacuten selectiva hacia carac‐
teriacutesticas que favorecen la dispersioacuten de las ceacutelulas
tumorales Los investigadores identificaron genes
supresores ya conocidos implicados en el caacutencer en
humanos asiacute como nuevos genes cuya funcioacuten como
supresores de tumores no habiacutea sido desvelada toda‐
viacutea
El estudio constituye el primer caso en el que la tec‐
nologiacutea CRISPR‐Cas9 es utilizada en un organismo
completo para evaluar el efecto de la falta de funcioacuten
de cada gen del genoma sobre un fenotipo concreto
Los investigadores indican que el sistema de rastreo
utilizado podriacutea ser utilizado en otros tipos de caacutencer
ademaacutes de combinarse con inmunoterapia o trata‐
miento farmacoloacutegico para identificar genes implica‐
dos en la aparicioacuten de resistencias
ldquoLas libreriacuteas de ARNs guiacutea son un sistema de rastreo
muy potente a nivel genoacutemico y estamos excitados
por empezar a aplicarlo al estudio de la funcioacuten geacuteni‐
ca en animales modelordquo ha manifestado Feng
Zhang tambieacuten director del trabajo ldquoEste estudio
representa un primer paso hacia la utilizacioacuten de
Cas9 para identificar in vivo genes importantes en el
caacutencer y otras enfermedades complejasrdquo
Referencia Chen S et al Genome‐wide CRISPR
Screen in a Mouse Model of Tumor Growth and Metas‐
tasis Cell 2015 Doi 101016jcell201502038
Fuente httpwwwbroadinstituteorgnews6607
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Alteracioacuten de los genes ldquomaacutes grandesrdquo del genoma en el siacutendrome de Rett
El siacutendrome de Rett desoacuterden neuroloacutegico de heren‐
cia dominante ligada al X caracterizado por la peacuterdi‐
da parcial o completa de las habilidades linguumliacutesticas y
manuales adquiridas durante los primeros 6‐18 me‐
ses de vida estaacute causado por mutaciones en el gen
MECP2 (methil CpG binding protein 2) MECP2 codifi‐
ca para una proteiacutena implicada en la metilacioacuten del
ADN MeCP2 la cual se ha propuesto que interviene
en la regulacioacuten de la expresioacuten geacutenica como repre‐
sor transcripcional Sin embargo a pesar de los nu‐
merosos estudios que abordan la funcioacuten de esta
proteiacutena no existe un modelo claro de su funciona‐
miento o de coacutemo su alteracioacuten desemboca en la en‐
fermedad
Un reciente estudio de la Universidad de Harvard
acaba de revelar informacioacuten clave para el estudio
del siacutendrome de Rett y la funcioacuten de MeCP2 los ge‐
nes de mayor tamantildeo del genoma son los maacutes afec‐
tados por la ausencia de MECP2 siendo sus niveles
de expresioacuten los maacutes alterados
Los investigadores analizaron los datos de la expre‐
sioacuten geacutenica en el cerebro de ratones mutantes para el
gen Mecp2 ya publicados en diferentes estudios y
encontraron que en todos ellos se produciacutea un au‐
mento en la expresioacuten de los genes de mayor tamantildeo
(genes con maacutes de 100 kilobases de longitud que
representan aproximadamente un 10 del total de
genes del genoma) en comparacioacuten con los de menor
tamantildeo cuyos niveles de expresioacuten no variaban o
disminuiacutean
Para confirmar los resultados el equipo dirigido por
Michael Greenberg profesor del departamento de
Neurobiologiacutea de Harvard analizoacute un modelo de ra‐
toacuten opuesto al del siacutendrome de Rett el siacutendrome de
duplicacioacuten de MECP2 En este caso en lugar de te‐
ner lugar una alteracioacuten de la funcioacuten de la proteiacutena
MeCP2 los individuos afectados presentan dos co‐
pias funcionales del gen que la produce Los investi‐
gadores observaron que en el siacutendrome de duplica‐
cioacuten de MECP2 los genes de mayor longitud teniacutean
Estructura de la proteiacutena MeCP2
Imagen Jawahar Swaminathan y
miembros del Instituto Europeo de
Bioinformaacutetica (EBI)
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niveles de expresioacuten disminuidos confirmando la
relacioacuten entre la presencia o ausencia de MeCP2 y los
niveles de expresioacuten de los genes de mayor tamantildeo
A continuacioacuten el equipo analizoacute la modificacioacuten de
la expresioacuten de los genes de mayor tamantildeo en au‐
sencia de MECP2 a lo largo del desarrollo de los rato‐
nes y encontroacute que antes de desarrollar los siacutentomas
caracteriacutesticos de la enfermedad ya se produce un
aumento de la expresioacuten de estos genes aunque tras
la aparicioacuten de los siacutentomas el aumento es mucho
maacutes pronunciado Ademaacutes los niveles de expresioacuten
de los genes de mayor tamantildeo correlacionaban con
la severidad de la enfermedad Esta misma relacioacuten
de dependencia entre la sobreexpresioacuten y la longitud
de los genes fue encontrada en neuronas humanas
derivadas de ceacutelulas madre embrionarias que care‐
ciacutean del gen MECP2 y en muestras de cerebro post‐
mortem de pacientes con siacutendrome de Rett
El equipo observoacute que muchos de los genes reprimi‐
dos por MeCP2 codifican para proteiacutenas implicadas
en procesos nerviosos e hipotetizoacute que los elevados
niveles de proteiacutena MeCP2 en las neuronas podriacutean
ser fruto de una evolucioacuten dirigida hacia la regulacioacuten
de los genes de mayor tamantildeo en el cerebro Esta
informacioacuten se ve apoyada por el elevado nuacutemero de
funciones nerviosas referidas a los genes de mayor
longitud del genoma asiacute como por el descubrimiento
de que estos genes se expresan de forma preferen‐
cial en cerebro tanto en ratoacuten como en humanos
respecto a otros tejidos ldquoEncontramos que mientras
que todos los tipos celulares del cuerpo utilizan ge‐
nes de longitud media y corta existe mayor expre‐
sioacuten de los genes de mayor longitud en el cerebro
que en cualquier otra parte del cuerpo Esto podriacutea
ayudar a explicar por queacute el siacutendrome de Rett es una
enfermedad neuroloacutegicardquo indica Benyam Kinde uno
de los autores del trabajo
Aprovechando los resultados de un reciente trabajo
en el que se habiacutea demostrado que la inhibicioacuten far‐
macoloacutegica de las enzimas topoisomerasas lleva a la
reduccioacuten de la expresioacuten de los genes de mayor ta‐
mantildeo en neuronas los investigadores analizaron el
efecto de uno de estos inhibidores denominado to‐
potecan en ceacutelulas carentes de MECP2 (y que por
tanto presentaban sobreexpresioacuten de genes de ma‐
yor tamantildeo) Los resultados indican que el trata‐
miento con topotecan revierte el efecto de la ausen‐
cia de MeCP2 en neuronas apuntando hacia un po‐
tencial complemento terapeacuteutico para el tratamiento
de desoacuterdenes del neurodesarrollo en los que la ex‐
presioacuten de los genes de mayor tamantildeo estaacute alterada
De momento no obstante y antes de plantear su
utilizacioacuten en humanos los investigadores evaluacutean su
efecto en modelos en ratoacuten del siacutendrome de Rett
ldquoMECP2 es uno de los problemas maacutes complejos en
los que he trabajado durante mi carrerardquo reconoce
Michael Greenberg ldquoPerseveramos porque creo fir‐
memente que entender coacutemo funciona esta proteiacutena
nos ayudaraacute a tratar este desorden devastador Es
gratificante imaginar que nosotros un laboratorio de
ciencia baacutesica hayamos podido abrir la puerta hacia
una nueva forma de abordar el tratamiento del siacuten‐
drome de Rett y los desoacuterdenes asociados a MECP2rdquo
Referencia Gabel HW et al Disruption of DNA‐
methylation‐dependent long gene repression in Rett
syndrome Nature 2015 Mar 11 doi 101038
nature14319
Fuentes
httpwwwrsrtorgabout‐rsrtpress‐releaseslength
‐matters‐rett‐syndrome‐may‐result‐from‐
overexpression‐of‐long‐genes
httpmedicalxpresscomnews2015‐03‐rett‐
syndrome‐result‐overexpression‐geneshtml
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iquestA quieacuten beneficia el diagnoacutestico geneacutetico de una enfermedad
A grandes rasgos el teacutermino ldquoutilidad cliacutenicardquo se refie‐
re a la probabilidad de que una intervencioacuten lleve a
una mejora en el estado de salud de los pacientes o a
la capacidad de una determinada prueba para pro‐
porcionar informacioacuten uacutetil sobre el diagnoacutestico tra‐
tamiento manejo o prevencioacuten de la enfermedad
Ante las recientes poliacuteticas de los programas de salud
o aseguradoras en EEUU que asumen que el benefi‐
cio cliacutenico de una prueba diagnoacutestica geneacutetica o ge‐
noacutemica se limita al paciente que recibe los servicios
el Colegio de Geneacutetica y Genoacutemica Meacutedicas de
EEUU (ACMG en sus siglas en ingleacutes) en represen‐
tacioacuten de la comunidad profesional de Geneacutetica Meacute‐
dica del paiacutes acaba de publicar una nota en la que
explican bajo queacute situaciones la utilidad cliacutenica se
puede extender a la familia de los probandos o inclu‐
so a la sociedad
Los autores indican que en el caso de pacientes indi‐
viduales la utilidad cliacutenica y los beneficios del diag‐
noacutestico geneacutetico de enfermedades sobre las que se
puede actuar cliacutenicamente estaacute ampliamente reco‐
nocida por los diferentes programas de salud El
diagnoacutestico preciso de una enfermedad puede llevar
a cambios en el manejo del paciente como la pre‐
vencioacuten de pruebas adicionales o la toma de decisio‐
nes terapeacuteuticas Ademaacutes conforme aumentan las
enfermedades que pueden ser diagnosticadas me‐
diante pruebas geneacuteticas aumentan las posibilida‐
des de intervenir cliacutenicamente sobre ellas
Respecto a la utilidad de las pruebas geneacuteticas en
otros miembros de la familia el diagnoacutestico geneacutetico
definitivo de un paciente permite determinar si otros
familiares en riesgo son portadores de mutaciones
causales llevar a cabo planificacioacuten familiar informa‐
da y finalizar la denominada ldquoodisea del diagnoacutesti‐
cordquo que acarrea una importante carga tanto psicoloacute‐
gica como econoacutemica para las familias
La utilidad cliacutenica del diagnoacutestico geneacutetico y genoacutemi‐
co puede ser transferida a la sociedad por medio de
los ensayos cliacutenicos De forma frecuente un diagnoacutes‐
tico preciso es necesario para ser seleccionado como
participante en ensayos cliacutenicos a traveacutes de los que
se pueden establecer conclusiones sobre tratamien‐
tos o aproximaciones de utilidad para otros pacientes
con la enfermedad Los autores indican que en el sis‐
tema actual la efectividad en teacuterminos econoacutemicos
se valora por el retorno de lo invertido en periodos de
tiempo demasiados cortos a pesar de que los benefi‐
cios para la sociedad pueden producirse a largo pla‐
zo
Con estos argumentos el ACMG declara su firme
creencia en que conocer la naturaleza de las enfer‐
medades geneacuteticas hereditarias que pueden presen‐
tar segregacioacuten en las familias de los miembros afec‐
tados proporciona utilidad significativa no soacutelo para
los pacientes sino tambieacuten para las familias y la so‐
ciedad
Clinical utility of genetic and genomic services a posi‐
tion statement of the American College of Medical Ge‐
netics and Genomics Genet Med 2015 Mar 12 doi
101038gim201541
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Un anaacutelisis de sangre podriacutea sustituir la biopsia en la deteccioacuten de las mutaciones del gen EGFR en los caacutenceres de pulmoacuten
Rafael Rosell Director del Programa de Biologiacutea y
Medicina Personalizada del Caacutencer Instituto Catalaacuten
de Oncologiacutea (ICO) Hospital Germans Trias i Pujol
Badalona Barcelona
El tratamiento del caacutencer de pulmoacuten de ceacutelula no pe‐
quentildea (CPCNP) ha cambiado draacutesticamente desde
que se descubrieron en el antildeo 2004 las mutaciones
del gen receptor de factor de crecimiento epideacutermico
EGFR como causantes del caacutencer de pulmoacuten en algu‐
nos pacientes (sobre todo aquellos con adenocarci‐
nomas de pulmoacuten mujeres y los no fumadores o ex‐
fumadores) Estudios de cribado para detectar las
mutaciones en el EGFR pueden ahora determinar queacute
pacientes tienen maacutes probabilidades de beneficiarse
de las terapias dirigidas tales como Tarcevareg los pa‐
cientes tratados con este faacutermaco responden signifi‐
cativamente mejor en comparacioacuten con aquellos que
reciben quimioterapia Dadas las dificultades ante‐
riormente comentadas en obtener tejido tumoral
mediante la biopsia tradicional esta nueva teacutecnica
de deteccioacuten en sangre es un meacutetodo prometedor
para el cribado
En nuestro trabajo recientemente publicado en la
revista JAMA Oncology ldquoAssociation of EGFR L858R
mutation in circulating free DNA with survival in the
EURTAC trialrdquo demostramos la viabilidad de utilizar
ADN circulante libre (cfDNA) a partir de muestras de
sangre recogidas de pacientes con caacutencer de pulmoacuten
avanzado de ceacutelula no pequentildea (CPCNP) como un
sustituto para biopsias de tejido a traveacutes de un test
de deteccioacuten de mutaciones geneacuteticas en sangre de
pacientes con caacutencer de pulmoacuten
El ensayo EURTAC promovido por el Grupo Espantildeol
de Caacutencer de Pulmoacuten (GECP) fue el primero en de‐
mostrar la superioridad de Tarcevareg sobre la quimio‐
terapia en pacientes occidentales con EGFR mutado
El GECP es un grupo cooperativo multidisciplinar for‐
mado por maacutes de 132 hospitales y 260 meacutedicos espa‐
ntildeoles especializados en oncologiacutea meacutedica cirugiacutea
toraacutecica e investigadores baacutesicos fundado en el antildeo
1991 con un claro objetivo avanzar en el tratamiento
de caacutencer de pulmoacuten mediante la investigacioacuten y la
prevencioacuten
El artiacuteculo destaca los importantes niveles de sensibi‐
lidad (78) y especificidad (100) posicionaacutendolo
como el mejor test en sangre en la actualidad asiacute
como la importancia de la biopsia liquida en la moni‐
torizacioacuten de los pacientes
El anaacutelisis en tejido tumoral sigue siendo el meacutetodo
recomendado para la deteccioacuten de la presencia de
mutaciones de EGFR oncogeacutenicas Sin embargo la
cantidad de tejido tumoral obtenido por biopsia es a
Estructura del Receptor del Factor de Crecimiento Epideacutermico Imagen RCSB
Protein Data Base
Geneacutetica Meacutedica News
20 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 20 | 2015
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menudo insuficiente especialmente en CPCNP avan‐
zado planteando la cuestioacuten de si cfDNA puede ser
utilizado como una biopsia liacutequida sustituta para la
deteccioacuten no invasiva de las mutaciones de EGFR
Mediante esta novedosa teacutecnica hemos buscado
detectar mutaciones en el gen EGFR que impulsan el
crecimiento del tumor y correlacionan su presencia
con los tiempos de supervivencia para estos pacien‐
tes La mutacioacuten L858R en EGFR emerge por primera
vez como un factor pronoacutestico y predictivo de la su‐
pervivencia en determinados pacientes
Este anaacutelisis era un objetivo secundario del estudio
EURTAC promovido por el Grupo Espantildeol de Caacutencer
de Pulmoacuten (GECP) y que llevoacute a la aprobacioacuten por
parte de la FDA del inhibidor de Roche Tarcevareg en
2013 para pacientes con la mutacioacuten EGFR en prime‐
ra liacutenea Para llevar a cabo el presente anaacutelisis exa‐
minamos mutaciones de EGFR en cfDNA aislado de
97 muestras de sangre En 76 muestras de 97 (78 por
ciento) de los pacientes se detectaron mutaciones
de EGFR en cfDNA
El tiempo medio de supervivencia global fue menor
en los pacientes con la mutacioacuten L858R en cfDNA
que en aquellos con delecioacuten en el exoacuten 19 (137 vs 30
meses) Para los pacientes con la mutacioacuten L858R en
el tejido el tiempo medio de supervivencia global fue
de 137 meses para los pacientes con la mutacioacuten
L858R en cfDNA y 277 meses para aquellos en los
que no se detectoacute la mutacioacuten en cfDNA Para los 76
pacientes con mutaciones de EGFR en cfDNA soacutelo el
tratamiento con erlotinib fue un predictor indepen‐
diente de la enfermedad para la supervivencia libre
de progresioacuten Por lo tanto la presencia de la muta‐
cioacuten de EGFR L858R y su deteccioacuten en sangre ahora
se puede considerar como un factor pronoacutestico y pre‐
dictivo con aplicacioacuten a la praacutectica cliacutenica El ensayo
es el primero en comparar la supervivencia en
CPCNP avanzado seguacuten la deteccioacuten de mutaciones
en cfDNA vs tejido
Referencia Karachaliou N et al Association of EGFR
L858R Mutation in Circulating Free DNA With Survival
in the EURTAC Trial JAMA Oncol Published online
February 26 2015 doi101001jamaoncol2014257
Adenocarcinoma de pulmoacuten Imagen Ed Uthman (CC BY 20)
Geneacutetica Meacutedica News Nuevas claves sobre la susceptibilidad geneacutetica a la tuberculosis
Alrededor de 2000 millones de personas estaacuten infec‐
tadas con Mycobacterium tuberculosis bacteria res‐
ponsable de causar la tuberculosis Sin embargo uacuteni‐
camente el 10 de ellas desarrollan de forma activa
la enfermedad el resto son portadores de la infec‐
cioacuten pero no muestran siacutentomas Con el objetivo de
determinar queacute factores geneacuteticos predisponen a la
tuberculosis y contribuyen a que unas personas desa‐
rrollen la forma cliacutenica de la enfermedad y otras no
investigadores de la Universidad de Cambridge han
llevado a cabo el mayor estudio de asociacioacuten del
genoma completo hasta la fecha en el que se han
identificado variantes geneacuteticas en el gen ASAP1
asociadas a la susceptibilidad a desarrollar tubercu‐
losis
Los investigadores analizaron maacutes de 7 millones y
medio de SNPs (polimorfismos de un solo nucleoacuteti‐
do) en un total de maacutes de 15000 personas incluyen‐
do pacientes con tuberculosis pulmonar activa y con‐
troles sanos todos ellos de poblacioacuten rusa Los resul‐
tados revelaron la asociacioacuten entre la tuberculosis y
diversas variantes geneacuteticas localizadas en el gen
ASAP1 el cual codifica para una proteiacutena implicada
en la remodelacioacuten de la membrana con funciones
importantes para la adhesioacuten y migracioacuten celular Los
mecanismos de accioacuten de ASAP1 y su papel en la for‐
macioacuten de estructuras que conectan la matriz extra‐
celular con el citoesqueleto de actina del interior de
la ceacutelula apuntan a una importante participacioacuten en
el proceso de patogeacutenesis de la tuberculosis espe‐
cialmente a traveacutes de dos tipos celulares macroacutefagos
y ceacutelulas dendriacuteticas Estudios previos indican que M
tuberculosis inhibe la migracioacuten de las ceacutelulas dendriacute‐
ticas infectadas hacia los noacutedulos linfaacuteticos donde
activan los linfocitos T implicados en inmunidad
adaptativa sin embargo el papel del gen ASAP1 en
este tipo celular no habiacutea sido estudiado
El equipo de investigadores dirigido por Sergey Ne‐
jentsev determinoacute que la expresioacuten de ASAP1 en las
ceacutelulas dendriacuteticas de los pacientes infectados con
tuberculosis es menor que en las ceacutelulas dendriacuteticas
de controles sanos Ademaacutes en ceacutelulas dendriacuteticas
obtenidas de la diferenciacioacuten de monocitos de per‐
sonas sanas la reduccioacuten de ASAP1 mediante ARN
de interferencia daba lugar a una alteracioacuten en la
migracioacuten celular
Asiacute el trabajo concluye indicando que la alteracioacuten
de la migracioacuten de las ceacutelulas dendriacuteticas infectadas
con M tuberculosis como consecuencia de la dismi‐
nucioacuten de la expresioacuten de ASAP1 contribuye a la pa‐
togeacutenesis de la tuberculosis De este modo variantes
geneacuteticas como las identificadas que reducen la ex‐
presioacuten de ASAP1 podriacutean conferir mayor susceptibi‐
lidad a desarrollar la forma activa de la enfermedad
En la actualidad la tuberculosis es la segunda enfer‐
medad infecciosa que maacutes muertes provoca La Or‐
ganizacioacuten Mundial de la Salud ha advertido de que
2015 | Nuacutem 20 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 21
revistageneticamedicacom
Mycobacterium tuberculosis Imagen Centro de Control y Prevencioacuten de
Enfermedades Instituto Nacional de Salud EEUU
Geneacutetica Meacutedica News soacutelo en Europa aproximadamente 1000 personas
son infectadas por tuberculosis cada diacutea y que aun‐
que el nuacutemero de casos ha disminuido la frecuencia
de casos de tuberculosis multirresistente sigue sien‐
do alta especialmente en un grupo de 18 paiacuteses en
los que en conjunto se produce el 85 de los nuevos
casos en Europa Zsuzsanna Jakab directora regional
de la OMS en Europa advierte que uacutenicamente la
mitad de los pacientes con tuberculosis multirresis‐
tente son identificados y de eacutestos soacutelo la mitad son
curados Ante esta situacioacuten ademaacutes de las poliacuteticas
de prevencioacuten y diagnoacutestico urge identificar nuevos
mecanismos de accioacuten contra la enfermedad asiacute co‐
mo determinar queacute parte de la poblacioacuten presenta un
mayor riesgo a desarrollar la enfermedad
ldquoNuestro estudio proporciona nueva perspectiva
dentro de los mecanismos bioloacutegicos de la tubercu‐
losisrdquo indica Sergey Nejentsev ldquoLa tuberculosis es
un problema de salud global y la amenaza de resis‐
tencia a los faacutermacos significa que necesitamos desa‐
rrollar urgentemente nuevas formas de luchar contra
ella En el futuro quizaacutes sea posible utilizar como dia‐
na rutas inmunes que impliquen a ASAP1 para dise‐
ntildear de forma eficiente vacunas para la prevencioacuten de
la tuberculosisrdquo
Referencia Curtis J et al Susceptibility to tubercu‐
losis is associated with variants in the ASAP1 gene en‐
coding a regulator of dendritic cell migration Nat Ge‐
net 2015 Mar 16 doi 101038ng3248
Fuentes
httpswwwcamacukresearchnewsgene‐
discovery‐provides‐clues‐to‐how‐tb‐may‐evade‐the‐
immune‐system
httpwwweurowhointenmedia‐centresections
press‐releases2015each‐day‐1000‐people‐fall‐sick‐
with‐tuberculosis‐in‐the‐european‐region
22 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 20 | 2015
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Geneacutetica Meacutedica News
26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 18 | 2015
revistageneticamedicacom
Un nuevo siacutendrome que combina anomaliacutea de Klip‐
pel‐Feil y miopatiacutea asociado a una mutacioacuten en el
gen MYO18B
Alazami AM et al A novel syndrome of Klippel‐Feil
anomaly myopathy and characteristic facies is linked
to a null mutation in MYO18B J Med Genet 2015 Mar
6 doi 101136jmedgenet‐2014‐102964
Un comentario sobre la legislacioacuten en la era genoacute‐
mica y la realizacioacuten de pruebas geneacuteticas para la
evaluacioacuten del riesgo en caacutencer
Walcott FL Dunn BK Legislation in the genomic era
the Affordable Care Act and genetic testing for cancer
risk assessment Genet Med 2015 Mar 5 doi 101038
gim201518
La identificacioacuten en pacientes con nistagmo
(movimiento involuntario del ojo que resulta en
visioacuten limitada) autosoacutemico dominante de muta‐
ciones en el gen que codifica para la beta manosi‐
dasa enzima implicada en el almacenamiento li‐
sosoacutemico apunta a una nueva entidad cliacutenica y
arroja nueva informacioacuten sobre el papel de los ge‐
nes asociados a la funcioacuten lisosoacutemica en la patogeacute‐
nesis de la condicioacuten
Yu P et al Lysosomal storage disease in the brain
mutations of the β‐mannosidase gene identified in au‐
tosomal dominant nystagmus Genet Med 2015 Mar
5 doi 101038gim201510
Un estudio de la Universidad de Florida evaluacutea re‐
giones genoacutemicas de susceptibilidad a la diabetes
de tipo I y revela variantes causales en regiones
intensificadoras de la expresioacuten de genes relacio‐
nados con funciones linfoides
Onengut‐Gumuscu S et al Fine mapping of type 1
diabetes susceptibility loci and evidence for colocaliza‐
tion of causal variants with lymphoid gene enhancers
Nat Genet 2015 Mar 9 doi 101038ng3245
Identificadas 15 nuevas regiones croacutemosomicas de
riesgo para el caacutencer de mama
Michailidou K et al Genome‐wide association
analysis of more than 120000 individuals identifies 15
new susceptibility loci for breast cancer Nat Genet
2015 Mar 9 doi 101038ng3242
Mutaciones de novo en el gen KCNA2 que codifica
para un canal de potasio responsables de causar
encefalopatiacuteas epileacutepticas
Syrbe S et al De novo loss‐ or gain‐of‐function muta‐
tions in KCNA2 cause epileptic encephalopathy Nat
Genet 2015 Mar 9 Doi 101038ng3239
Investigadores de la Universidad de California San
Diego desarrollan un meacutetodo geneacutetico para el
diagnoacutestico del autismo a partir de sangre que po‐
driacutea ser la base para futuras pruebas cliacutenicas
Pramparo T et al Prediction of Autism by Translation
and ImmuneInflammation Coexpressed Genes in
Toddlers From Pediatric Community Practices JAMA
Psychiatry 2015 Mar 4 doi 101001
jamapsychiatry20143008
Un estudio del St Jude Childrenrsquos Research Hospi‐
tal analiza la estructura genoacutemica de los tumores
adrenocorticales pediaacutetricos
Pinto EM et al Genomic landscape of paediatric
adrenocortical tumours Nat Commun 2015 Mar
666302 doi 101038ncomms7302
Maacutes de la mitad de los padres deseariacutea conocer el
Geneacutetica Meacutedica News Noticias cortas
24 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 20 | 2015
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
riesgo a desarrollar enfermedades geneacuteticas pro‐
pio y de su descendencia seguacuten un estudio de la
Universidad de Michigan
Dodson DS et al Parent and Public Interest in Whole‐
Genome Sequencing Public Health Genomics 2015
Mar 6
Nuevo meacutetodo de secuenciacioacuten de ARN para de‐
tectar y cuantificar ARNs no codificantes de larga
cadena
Clark MB et al Quantitative gene profiling of long
noncoding RNAs with targeted RNA sequencing Nat
Methods 2015 Mar 9 doi 101038nmeth3321
El estudio de los supervivientes a la infeccioacuten por el
virus del Eacutebola revela una intensa activacioacuten inmu‐
ne y apunta a posibles proteiacutenas virales implicadas
en la respuesta inmune humana que podriacutean dirigir
hacia el desarrollo de tratamientos
McElroy AK et al Human Ebola virus infection results
in substantial immune activation Proc Natl Acad Sci
U S A 2015 Mar 9 pii 201502619
Un estudio de asociacioacuten del genoma completo
revela nuevas variantes geneacuteticas implicadas en la
funcioacuten tiroidea
Taylor PN et al Whole‐genome sequence‐based
analysis of thyroid function Nat Commun 2015 Mar
665681 doi 101038ncomms6681
Un meacutetodo para mapear a alta resolucioacuten los sitios
de unioacuten al genoma de factores de transcripcioacuten
He Q et al ChIP‐nexus enables improved detection of
in vivo transcription factor binding footprints Nat Bio‐
technol 2015 Mar 9 doi101038nbt3121
A pesar de la gran expectacioacuten y promesas de los
programas de terapia geacutenica no existe consenso
sobre el precio y coacutemo se podraacute hacer frente a los
gastos
Morrison C $1‐million price tag set for Glybera gene
therapy Nat Biotechnol 2015 Mar 633(3)217‐8 doi
101038nbt0315‐217
Un estudio identifica marcadores geneacuteticos asocia‐
dos al desorden por estreacutes post‐traumaacutetico relacio‐
nados con redes geacutenicas que regulan la funcioacuten
inmune innata y la sentildealizacioacuten mediada por inter‐
feroacuten
Breen MS et al Gene networks specific for innate im‐
munity define post‐traumatic stress disorder Mol
Psychiatry 2015 Mar 10 doi 101038mp20159
El primer estudio de asociacioacuten del genoma com‐
pleto en la enfermedad croacutenica de la piel denomi‐
nada rosaacutecea identifica dos variantes de riesgo en
los genes HLA‐DRA y BTNL2
Chang AL et al Assessment of the Genetic Basis of
Rosacea by Genome‐Wide Association Study J Invest
Dermatol 2015 Feb 19 doi 101038jid201553
Los pacientes con sensibilidad geneacutetica al anticoa‐
gulante warfarina tienen una mayor tasa de san‐
grado durante los primeros meses de tratamiento
y se benefician del tratamiento con otros faacutermacos
anticoagulantes
Mega JL et al Genetics and the clinical response to
warfarin and edoxaban findings from the randomi‐
seddouble‐blind ENGAGE AF‐TIMI 48 trial Lancet
2015 Mar 10 piiS0140‐6736(14)61994‐2 doi
101016S0140‐6736(14)61994‐2
La proteiacutena inhibidora de la apoptosis BRUCE y la
deubiquitinasa USP8 promueven la reparacioacuten de
dantildeos en el ADN y previenen la inestabilidad geneacute‐
2015 | Nuacutem 20 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 25
revistageneticamedicacom
tica
Ge C et al BRUCE regulates DNA double‐strand break
response by promoting USP8 deubiquitination of
BRIT1 Proc Natl Acad Sci U S A 2015 Mar 2 pii
201418335
La proteiacutena Sall4 que contribuye a que las ceacutelulas
madre embrionarias mantengan su identidad pro‐
mueve tambieacuten la reparacioacuten de dantildeos en el ADN
seguacuten un estudio de la Universidad de California
San Diego
Xiong J et al Stemness factor Sall4 is required for
DNA damage response in embryonic stem cells J Cell
Biol 2015 Mar 2208(5)513‐20 doi 101083
jcb201408106
Un estudio sugiere que la cepa de gripe porcina
responsable del brote que ha matado a maacutes de
1200 personas en India desde diciembre ha adqui‐
rido mutaciones que la convierten en maacutes peligro‐
sa que cepas anteriores del virus
Tharakaraman K Sasisekharan R Influenza Sur‐
veillance 2014‐2015 H1N1 Swine‐Derived Influenza
Viruses from India Cell Host Microbe 2015 Mar 1117
(3)279‐82 doi 101016jchom201502019
Investigadores de la Universidad John Hopkins uti‐
lizan teacutecnicas de edicioacuten del genoma para corregir
un error geneacutetico en ceacutelulas madre de pacientes
con anemia falciforme y obtienen eritrocitos ma‐
duros y sanos de las ceacutelulas modificadas
Huang X et al Production of gene‐corrected adult be‐
ta globin protein in human erythrocytes differentiated
from patient iPSCs after genome editing of the sickle
point mutation Stem Cells 2015 Feb 20 doi 101002
stem1969
Investigadores del Salk Institute for Biological Re‐
search convierten ceacutelulas de pacientes con inmu‐
nodeficiencia severa combinada en ceacutelulas madre
reparan la mutacioacuten responsable de la enfermedad
y dirigen las ceacutelulas hacia su diferenciacioacuten en ceacutelu‐
las NK paso clave en el desarrollo de terapias celu‐
lares para la enfermedad
Menon T et al Lymphoid Regeneration from Gene‐
Corrected SCID‐X1 Subject‐Derived iPSCs Cell Stem
Cell 2015 Mar 11 pii S1934‐5909(15)00061‐2 doi
101016jstem201502005
Investigadores del Walter and Eliza Hall Institute
Australia utilizan una teacutecnica de edicioacuten del geno‐
ma para eliminar un gen necesario para la supervi‐
vencia de las ceacutelulas de linfoma permitiendo la eli‐
minacioacuten de ceacutelulas cancerosas de forma especiacutefica
en un modelo celular de caacutencer de sangre
Aubrey BJ et al An inducible lentiviral guide RNA
platform enables the identification of tumor‐essential
genes and tumor‐promoting mutations in vivo Cell
Rep 2015 Mar 310(8)1422‐32 doi 101016
jcelrep201502002
Un estudio de asociacioacuten del genoma complete
identifica al gen ISL1 como relacionado con una
malformacioacuten congeacutenita del tracto urinario
Draaken M et al Genome‐wide Association Study
and Meta‐Analysis Identify ISL1 as Genome‐wide Sig‐
nificant Susceptibility Gene for Bladder Exstrophy
PLoS Genet 2015 Mar 1211(3)e1005024 doi
101371journalpgen1005024
Nueva aplicacioacuten para encontrar y mapear regio‐
nes cromosoacutemicas utilizando versiones del sistema
de edicioacuten CRISPRCas9
Ma H et al Multicolor CRISPR labeling of chromoso‐
mal loci in human cells Proc Natl Acad Sci U S A 2015
Mar 10112(10)3002‐7 doi 101073pnas1420024112
Geneacutetica Meacutedica News
26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 20 | 2015
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
La identidad de los codones utilizados determina
la estabilidad del ARNm influyendo en la produc‐
cioacuten de proteiacutenas
Presnyak V et al Codon optimality is a major determi‐
nant of mRNA stability Cell 2015 Mar 12160(6)1111‐
24 doi 101016jcell201502029
Arquitectura geneacutetica del sistema inmune hu‐
mano Un estudio con gemelos evaluacutea la relacioacuten
de maacutes de 75000 rasgos inmunes con polimorfis‐
mos distribuidos a lo largo del genoma
Roederer M et al The Genetic Architecture of the Hu‐
man Immune System A Bioresource for Autoimmunity
and Disease Pathogenesis Cell 2015 Mar 11 pii
S0092‐8674(15)00247‐0 doi 101016
jcell201502046
Un estudio del CRG y el ICFO de Barcelona revela
que el ADN no estaacute empaquetado regularmente en
los nucleosomas y que las ceacutelulas madre pluripo‐
tentes presentan una estructura de la cromatina
diferente a las ceacutelulas diferenciadas
Ricci MA et al Chromatin fibers are formed by hetero‐
geneous groups of nucleosomes in vivo Cell 2015 Mar
12160(6)1145‐58 doi 101016jcell201501054
Muchos animales incluyendo los humanos adqui‐
rieron genes de los microorganismos del ambiente
mediante transferencia horizontal resultado que
rebate la asuncioacuten tradicional de que la evolucioacuten
animal se ha producido a traveacutes de la transferencia
de genes a traveacutes de los linajes
Crisp A et al Expression of multiple horizontally ac‐
quired genes is a hallmark of both vertebrate and in‐
vertebrate genomes Genome Biol 2015 Mar 1316
(1)50
Investigadores de la Universidad de Stanford des‐
cubren coacutemo se pueden transformar algunas ceacutelu‐
las leuceacutemicas en ceacutelulas inmunes que contribuyan
a luchar contra el caacutencer
McClellan JS et al Reprogramming of primary human
Philadelphia chromosome‐positive B cell acute
lymphoblastic leukemia cells into nonleukemic macrop‐
hages Proc Natl Acad Sci U S A 2015 Mar 16 pii
201413383
La secuenciacioacuten de exomas completes revela nue‐
vas variantes geneacuteticas de novo implicadas en la
esclerosis lateral amiotroacutefica
Steinberg KM et al Exome sequencing of case‐
unaffected‐parents trios reveals recessive and de novo
genetic variants in sporadic ALS Sci Rep 2015 Mar
1659124 doi 101038srep09124
Ausencia de evidencias de diferencias geneacuteticas
entre poblaciones eacutetnicas que expliquen las dispa‐
ridades asociadas a las enfermedades cardiovascu‐
lares
Kaufman JS et al The Contribution of Genomic Re‐
search to Explaining Racial Disparities in Cardiovascu‐
lar Disease A Systematic Review Am J Epidemiol
2015 Mar 1 pii kwu319
Un estudio identifica nuevas dianas para el desa‐
rrollo de terapias contra el raro y agresivo desor‐
den geneacutetico denominado IBMPFD (Miopatiacutea de
cuerpos de inclusioacuten con enfermedad oacutesea de Pa‐
get y demencia frontotemporal)
Zhang X et al Altered cofactor regulation with disea‐
se‐associated p97VCP mutations Proc Natl Acad Sci
U S A 2015 Mar 16 pii 201418820 Doi 101073
pnas1418820112
Un estudio de la Universidad de Pensilvania revela
el papel de la proteiacutena de unioacuten al ARN MSI2 en el
2015 | Nuacutem 20 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 27
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caacutencer de colon
Wang S et al Transformation of the intestinal epithe‐
lium by the MSI2 RNA‐binding protein Nat Commun
2015 Mar 1666517 doi 101038ncomms7517
Investigadores de la Universidad de Pensilvania
analizan coacutemo una ARN helicasa MOV10L1 a tra‐
veacutes de una red en la que intervienen maacutes de 20 ge‐
nes protege la integridad de la liacutenea germinal fa‐
voreciendo la produccioacuten de un tipo de ARNs pe‐
quentildeos esenciales para el desarrollo de esperma
Vourekas A et al The RNA helicase MOV10L1 binds
piRNA precursors to initiate piRNA processing Genes
Dev 2015 Mar 11
La obtencioacuten de la estructura tridimensional de la
ADN polimerasa theta cuya expresioacuten aumenta
en algunos caacutenceres como el de mama y ovario
apunta a una posible nueva diana terapeacuteutica con‐
tra el caacutencer
Zahn KE et al Human DNA polymerase θ grasps the
primer terminus to mediate DNA repair Nat Struct
Mol Biol 2015 Mar 16 doi 101038nsmb2993
La kinasa TOPKPBK es identificada como un regu‐
lador maestro de la divisioacuten celular en caacutencer lo
que la convierte en una potencial diana terapeacuteutica
en la lucha contra el caacutencer
Rizkallah R et al Identification of the oncogenic kina‐
se TOPKPBK as a master mitotic regulator of C2H2
zinc finger proteins Oncotarget 2015 Jan 306
(3)1446‐61
Un rastreo geneacutetico en ceacutelulas madre embrionarias
de ratoacuten identifica 63 genes implicados en la sensi‐
bilidad o resistencia a la infeccioacuten con el virus de la
rabia
Wallis D et al High throughput differentiation and
screening of a library of mutant stem cell clones defi‐
nes new host‐based genes involved in rabies virus in‐
fection Stem Cells 2015 Mar 5 doi 101002
stem1983
Geneacutetica Meacutedica News
28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 20 | 2015
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Geneacutetica Meacutedica News
I Congreso Internacional de Geneacutetica Cliacutenica y
Consejo Geneacutetico en Enfermedades Raras
Entidad organizadora Genetic insidER
Localizacioacuten Sevilla
Duracioacuten y fechas 16‐17 Abril 2015
Informacioacuten httpwwwgenetic‐insidercomes
indexphp
VII Congreso de la Sociedad Espantildeola de
Farmacogeneacutetica y Farmacogenoacutemica
Entidad organizadora Sociedad Espantildeola de
Farmacogeneacutetica y Farmacogenoacutemica
Localizacioacuten Madrid Centro Nacional de Investiga‐
ciones Oncoloacutegicas
Duracioacuten y fechas 20‐21 Abril 2015
Informacioacuten httpcongreso2015seffes
XXVIII Congreso Nacional de Geneacutetica Humanamdash
AEGH y XXIII Reunioacuten Anual de la Sociedad Espa‐
ntildeola de Geneacutetica Cliacutenica y Dismorfologiacutea
Entidad organizadora Asociacioacuten Espantildeola de Ge‐
neacutetica Humana
Localizacioacuten Palma de Mallorca
Duracioacuten y fechas 13‐15 Mayo 2015
Informacioacuten httpwwwgeysecoesaegh2015
Congresos
2015 | Nuacutem 20 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 29
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En este nuacutemero
Geneacutetica Meacutedica News
bull Nuevo siacutendrome causado por mutaciones en el gen AFF4 5
bull Contribucioacuten de las CNV multialeacutelicas a la variabilidad geneacutetica humana 7
bull Informacioacuten parcial en muchos sitios de Internet que ofrecen servicios geneacuteticos para la
medicina personalizada en caacutencer8
bull Poleacutemica y preocupacioacuten ante la edicioacuten del genoma en embriones humanos 10
bull Estaacutendares y recomendaciones para la interpretacioacuten de variantes geneacuteticas en
laboratorios cliacutenicos12
bull Rastreo in vivo de todos los genes del genoma en un modelo animal de caacutencer 14
bull Alteracioacuten de los genes ldquomaacutes grandesrdquo del genoma en el siacutendrome de Rett 16
bull iquestA quieacuten beneficia el diagnoacutestico geneacutetico de una enfermedad 18
bull Un anaacutelisis de sangre podriacutea sustituir la biopsia en la deteccioacuten de las mutaciones del gen
EGFR en los caacutenceres de pulmoacuten19
bull Nuevas claves sobre la susceptibilidad geneacutetica a la tuberculosis 21
bull Noticias Cortas 24
bull Congresos 29
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En portada
Mycobacterium tuberculosis Imagen Centro de Control y Prevencioacuten de Enfermedades Instituto Nacional de
Salud EEUU
La revista Geneacute ca Meacutedica acepta ar culos enviados para su publicacioacuten en las secciones de
Actualidad y opinioacuten
bull Ar culos de opinioacutenComentariosCartas al director
bull Resentildeas de inves gaciones de los autores
Trabajos de inves gacioacuten
bull Casos cliacutenicos
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Crick FH et al Is DNA really a double helix J Mol Biol 1979 Apr 15129(3)449-57 doi1010160022-2836(79)90506-0
‐ Libros y capiacutetulos de libro
Jorde LB et al Medical Gene cs Fourth Edi on 2010 Mosby Philadelphia ISBN 978-0-323-05373-0
‐ Paacuteginas de internet (indicar entre corchetes la fecha de la uacutel ma visita)
Revista Geneacute ca Meacutedica News URL h previstagene camedicacom [01-01-2015]
‐ Publicaciones electroacutenicas o recursos dentro de una paacutegina web (indicar entre corchetes si fuera necesario la fecha de la uacutel ma consulta
Lista de las enfermedades raras por orden alfabeacute co Informes Perioacutedicos de Orphanet Serie Enfermedades Raras Julio 2014 URL h pwwworphanetorphacomcahiersdocsESLista_de_enfermedades_raras_por_orden_alfabe copdf
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Nuevo siacutendrome causado por mutaciones en el gen AFF4
La regulacioacuten de la transcripcioacuten proceso por el que
las instrucciones en el ADN son copiadas al RNA es
crucial para el correcto funcionamiento de las ceacutelulas
Especialmente durante el desarrollo embrionario
cualquier alteracioacuten en este mecanismo puede tener
consecuencias importantes en el individuo
Investigadores del Childrenrsquos Hospital of Philadelphia
han identificado un nuevo siacutendrome causado por mu‐
taciones de novo en el gen AFF4 implicado en la re‐
gulacioacuten de la transcripcioacuten durante el desarrollo
resultado que arroja luz sobre los mecanismos de
accioacuten que intervienen en este proceso a lo largo del
desarrollo y sus efectos sobre el programa de expre‐
sioacuten del genoma humano
Mediante secuenciacioacuten del exoma completo los in‐
vestigadores dirigidos por Ian D
Krantz encontraron mutaciones que provocaban un
cambio de aminoaacutecido en el gen AFF4 en tres nintildeos
con un siacutendrome nuevo que comparte varios de los
rasgos tiacutepicos del siacutendrome de Cornelia de Lange
Este nuevo cuadro cliacutenico recibioacute el nombre de
CHOPS acroacutenimo en ingleacutes derivado de los siacutento‐
mas que se presentan desorden cognitivo con rasgos
faciales caracteriacutesticos defectos cardiacuteacos obesidad
problemas pulmonares baja estatura y displasia es‐
queleacutetica
AFF4 codifica para uno de los componentes del com‐
plejo de super elongacioacuten (SEC en sus siglas en in‐
gleacutes) grupo de proteiacutenas encargadas de controlar la
fase de elongacioacuten de la transcripcioacuten en la que la
ARN polimerasa II cataliza la produccioacuten de la cadena
de ARN En los nintildeos con mutaciones en el gen AFF4
las mutaciones provocan resistencia a la degradacioacuten
de la proteiacutena AFF4 por lo que esta se acumula mo‐
dificando la distribucioacuten de la ARN polimerasa II en el
genoma y con ella el patroacuten de expresioacuten que mues‐
tran las ceacutelulas de los pacientes ambos mecanismos
confirmados por los investigadores a traveacutes de expe‐
rimentos de inhibicioacuten de la expresioacuten del gen
Dada la similitud fenotiacutepica entre el nuevo siacutendrome
y el siacutendrome de Cornelia de Lange los investigado‐
res compararon la expresioacuten geacutenica de fibroblastos
obtenidos de ambos tipos de pacientes encontrando
patrones similares en ambas condiciones lo que apo‐
ya la hipoacutetesis de que en ambas condiciones inter‐
vengan procesos patoloacutegicos comunes A traveacutes de
Transcripcioacuten produccioacuten de ARN mensajero Imagen cortesiacutea de Marta Yerca
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diferentes experimentos el equipo de Krantz deter‐
minoacute que la distribucioacuten alterada de AFF4 afecta a la
unioacuten de la cohesina a la ARN polimerasa II en el siacuten‐
drome CHOPS de forma inversa a lo que sucede en
el siacutendrome de Cornelia de Lange en el que la distri‐
bucioacuten alterada de la cohesina afecta a la unioacuten de
AFF4 Asiacute los investigadores confirmaron mecanis‐
mos comunes en ambas enfermedades
El siacutendrome CHOPS constituye el primer desorden
del desarrollo humano causado por mutaciones en la
liacutenea germinal en el gen AFF4 Las conclusiones del
trabajo ponen de manifiesto la importancia de la re‐
gulacioacuten de la funcioacuten de la ARN polimerasa II para el
correcto funcionamiento del programa de expresioacuten
geacutenica durante la embriogeacutenesis humana y ofrecen
una nueva perspectiva para los pacientes que presen‐
ten los siacutentomas del nuevo siacutendrome ldquoLos resultados
de la investigacioacuten ofrecen beneficios praacutecticos y
emocionales para las familiasrdquo indica Krantz que ya
participoacute en la identificacioacuten del primer gen asociado
al siacutendrome de Cornelia de Lange ldquoLos meacutedicos po‐
driacutean solicitar pruebas maacutes apropiadas para monito‐
rizar y manejar cuestiones meacutedicas especiacuteficas deri‐
vadas del siacutendrome CHOPS Esto significa tambieacuten
que las familias y los nintildeos pueden finalizar su lsquoodisea
diagnoacutesticarsquo‐ la procesioacuten frustrante de pruebas y
tratamientos sin eacutexito que se produce de forma fre‐
cuente al tratar de encontrar respuesta para las fami‐
lias que tienen un nintildeo afectado por un desorden
complejo no diagnosticadordquo
Referencia Izumi K et al Germline gain‐of‐function
mutations in AFF4 cause a developmental syndrome
functionally linking the super elongation complex and
cohesin Nat Genet 2015 Mar 2 doi 101038
ng3229
Fuente httpwwwnewswisecom
Pese a que normalmente se considera que todos los
miembros de la especie humana contienen la misma
cantidad de material hereditario en sus ceacutelulas lo
cierto es que en muacuteltiples regiones geacutenicas los geno‐
mas humanos presentan variabilidad en el nuacutemero
de copias de algunos segmentos del ADN Un caso
especial de CNV como se denomina a este tipo de
polimorfismo geneacutetico (de copy number variation en
ingleacutes) son las CNV multialeacutelicas que se presentan
en un nuacutemero de estados o alelos mayor de dos Las
CNV multialeacutelicas son difiacuteciles de analizar debido a
algunas limitaciones teacutecnicas la incapacidad de dis‐
criminar entre el nuacutemero de estados consecutivos
(por ejemplo nueve o diez) mediante teacutecnicas comu‐
nes como los microarrays o la PCR cuantitativa ruti‐
naria y el amplio rango de nuacutemeros de copias con los
que se pueden en el genoma desde dos hasta doce o
maacutes copias
Un equipo formado por investigadores de la Universi‐
dad de Harvard y del centro de Biologiacutea Digital de la
empresa biotecnoloacutegica Bio‐Rad ha sobrepasado
estas limitaciones mediante la combinacioacuten de la
secuenciacioacuten masiva del genoma completo y la PCR
digital permitiendo estimar la contribucioacuten de las
CNV multialeacutelicas a la variabilidad humana
Con el objetivo de identificar el nuacutemero de copias
alelos y haplotipos (combinaciones de alelos en un
mismo cromosoma) de las CNV multialeacutelicas de ma‐
yor tamantildeo los investigadores analizaron casi 850
genomas obtenidos por secuenciacioacuten masiva en el
proyecto de los 1000 genomas Entre las maacutes de
3800 CNVs encontradas por meacutetodos computacio‐
nales cerca de 1400 presentaban maacutes de tres alelos
posibles A continuacioacuten la aproximacioacuten compu‐
tacional fue validada mediante ddPCRTM PCR digital
que incluye la emulsioacuten y fraccionamiento de la
muestra en miles de gotitas en las que se lleva a ca‐
bo la reaccioacuten de amplificacioacuten de forma indepen‐
diente
Los resultados del trabajo indican que las CNV multi‐
aleacutelicas afectan ampliamente a los genes y a su ex‐
presioacuten siendo la principal fuente de variacioacuten de la
dosis geacutenica en humanos (hasta un 88 de la variabi‐
lidad) Dicha variacioacuten ademaacutes influye fuertemente
en los niveles de expresioacuten
ldquoDespueacutes de un largo periodo de no ser capaces de
llevar a cabo anaacutelisis geneacuteticos precisos de las CNVs
multialeacutelicas en geneacutetica humana estas herramien‐
tas ndash tanto la secuenciacioacuten del genoma completo
como los aacutegiles ensayos de ddPCRTM‐ podraacuten permi‐
tir anaacutelisis cuidadosos de CNV multialeacutelicas en cohor‐
tes humanasrdquo indica Steven McCarroll profesor de
la Universidad de Harvard y director del trabajo ldquoDe
modo tranquilizador estas aproximaciones parecen
proporcionar resultados que concuerdan entre siacuterdquo
Las conclusiones del trabajo abren diferentes frentes
de trabajo desde evaluar el efecto de las combina‐
ciones de alelos en cada locus a analizar el impacto
de su variacioacuten en los fenotipos humanos Dado su
efecto sobre la dosis geacutenica o los niveles de expre‐
sioacuten y la asociacioacuten de genes localizados en las CNVs
con diversas enfermedades humanas es de esperar
que el estudio de las CNVs multialeacutelicas arroje nueva
luz sobre su influencia en diferentes patologiacuteas Del
mismo modo las CNVs podriacutean influir en la respuesta
a faacutermacos contribucioacuten que algunos investigadores
ya indican que estaacute siendo infraestimada
Referencia Handsaker RE et al Large multiallelic copy number variations in humans Nat Genet 2015
Mar47(3)296‐303 doi 101038ng3200
Fuente httpwwweurekalertorg
pub_releases2015‐03cg‐sn030215php
Contribucioacuten de las CNV multialeacutelicas a la variabilidad geneacutetica humana
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Informacioacuten parcial en muchos sitios de Internet que ofrecen servicios geneacuteticos para la medicina personalizada en caacutencer
Durante los uacuteltimos antildeos el raacutepido crecimiento en la
capacidad de llevar a cabo diagnoacutestico geneacutetico ha
propiciado la aparicioacuten de diferentes sitios de Inter‐
net en los que se ofrecen servicios geneacuteticos La exis‐
tencia de este tipo de carteras de servicios y su facili‐
dad de acceso representan un gran potencial para
extender la utilizacioacuten del diagnoacutestico geneacutetico den‐
tro de la comunidad meacutedica asiacute como mejorar la ca‐
pacidad predictiva o la posibilidad de tomar decisio‐
nes sobre tratamiento de los pacientes Sin embargo
la comercializacioacuten por Internet de pruebas geneacuteticas
en el contexto de la medicina personalizada no estaacute
regulada lo que ha aumentado la preocupacioacuten de
los investigadores y profesionales meacutedicos ya que
muchas de ellas pueden no tener utilidad cliacutenica
Un reciente estudio del Instituto del Caacutencer Dana‐
Farber publicado en el Journal of the National Cancer
Institute ha evaluado los sitios de Internet que ofre‐
cen pruebas geneacuteticas para la medicina personaliza‐
da en caacutencer y concluido que a menudo se exagera
en ellos los beneficios al tiempo que se minimizan o
ignoran las limitaciones
En el estudio los investigadores analizaron la infor‐
macioacuten de 55 sitios de Internet (identificados por
buacutesquedas de palabras en ingleacutes) que comercializan
productos geneacuteticos para la medicina personalizada
del caacutencer patrocinados bien por empresas comer‐
ciales instituciones acadeacutemicas centros de investi‐
gacioacuten o meacutedicos individuales El criterio para consi‐
Museo de Ciencias de Londres Imagen John Goode (CC BY 20)
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derar uno de estos productos fue el de ldquoproductos o
servicios que pueden ser utilizados para llevar a cabo
un manejo individualizado del paciente basaacutendose
en datos genoacutemicos o derivados de tumoresrdquo
ldquoQueriacuteamos ver si los consumidores reciben una ima‐
gen equilibrada de los beneficios y limitaciones de
estos serviciosrdquo indica Stacy Gray primera autora
del trabajo ldquoEncontramos mucha variabilidad Parte
de la informacioacuten es buena pero toda ella necesita
ser analizada criacuteticamente por los consumidores y
profesionales sanitariosrdquo
Los investigadores encontraron que un 85 de los
sitios evaluados incluiacutean informacioacuten sobre los bene‐
ficios de sus productos pero apenas el 27 incluiacutea
informacioacuten de sus limitaciones Ademaacutes la mayor
parte de los servicios geneacuteticos ofertados dirigidos
hacia la identificacioacuten de variantes somaacuteticas esto
es no heredadas de los padres y desarrolladas a lo
largo de la vida del individuo incluiacutean pruebas no
estaacutendar o no validadas (definidas por los autores
como pruebas basadas en sugerencias inferidas o sin
evidencias de que la salud mejoraraacute al utilizar datos
de alteraciones genoacutemicas) En este sentido en la
actualidad la estandarizacioacuten de pruebas molecula‐
res y geneacuteticas en el contexto del caacutencer constituye
un problema a resolver ya que el tratamiento perso‐
nalizado contra el caacutencer evoluciona maacutes raacutepido de lo
que las organizaciones profesionales pueden asimilar
para elaborar protocolos de estandarizacioacuten
A raiacutez de los resultados obtenidos del anaacutelisis de los
sitios de Internet los autores indican que hasta que
los anaacutelisis genoacutemicos esteacuten maacutes regulados en medi‐
cina en general y en medicina personalizada en par‐
ticular los profesionales meacutedicos seraacuten los responsa‐
bles de guiar a los pacientes a lo largo del proceso y
ayudarles a entender conceptos como el de validez
cliacutenica utilidad cliacutenica o la generalizacioacuten de resulta‐
dos de investigacioacuten Esto advierten no seraacute posible
si dichos profesionales no estaacuten versados en genoacutemi‐
ca Sin la educacioacuten y formacioacuten adecuada de estos
profesionales tanto la integracioacuten de las pruebas
geneacuteticas y genoacutemicas en la praacutectica cliacutenica como su
oacuteptima utilizacioacuten se veraacuten limitadas significativa‐
mente
Asiacute a pesar de su gran potencial la venta de produc‐
tos geneacuteticos relacionados con la medicina personali‐
zada por Internet podriacutea resultar perjudicial si aporta
productos de beneficio no probado o si los resultados
que se puedan obtener son indiferentes para la situa‐
cioacuten del paciente En estos momentos dada la am‐
plia variedad de servicios disponibles en algunos paiacute‐
ses la informacioacuten y capacidad criacutetica de los profe‐
sionales de la salud es crucial para identificar aquellos
basados en evidencias robustas contrastadas y vali‐
dadas
Referencias
Gray SW et al Marketing of personalized cancer care
on the web an analysis of internet websites J Natl
Cancer Inst 2015 Mar 5107(5) pii djv030 doi
101093jncidjv030
Garber K Oncologists push beyond new lung cancer
genomic testing guidelines J Natl Cancer Inst 2015
Feb 12107(2) pii djv023 doi 101093jncidjv023
Fuente httpwwwdana‐farberorgNewsroom
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Poleacutemica y preocupacioacuten ante la edicioacuten del genoma en embriones humanos
Las nuevas teacutecnicas de edicioacuten del genoma han
abierto la posibilidad de modificar de forma precisa
el ADN humano La tecnologiacutea seguacuten un gran nuacuteme‐
ro de especialistas ya estaacute puesta a punto Las con‐
secuencias de su aplicacioacuten sin embargo todaviacutea se
desconocen
Un antildeo despueacutes de que se obtuvieran con eacutexito los
primeros primates adultos con mutaciones especiacutefi‐
cas introducidas mediante teacutecnicas de edicioacuten del
genoma los intensos rumores de que ya se ha modi‐
ficado el genoma en embriones humanos han levan‐
tado la voz de alarma en la comunidad cientiacutefica Di‐
chos rumores parecen tener fundamento ya que el
equipo de Nature News ha comunicado que varios
investigadores que no desean hacer puacuteblicos sus
nombres han informado de la existencia de diversos
trabajos en los que se ha modificado el genoma en
embriones humanos que estaacuten siendo considerados
para su publicacioacuten Ante esta posibilidad la respues‐
ta no se ha hecho esperar y cinco expertos en teacutecni‐
cas de edicioacuten del genoma han publicado un comen‐
tario en el que solicitan una moratoria por parte de la
comunidad cientiacutefica al completo para retrasar la
utilizacioacuten de esta tecnologiacutea en humanos y en el que
urgen a iniciar el diaacutelogo sobre si deberiacutean de llevarse
a cabo investigaciones futuras que conlleven la modi‐
ficacioacuten geneacutetica de ceacutelulas germinales en la especie
humana y en queacute circunstancias deberiacutean permitirse
Editando directamente el genoma de un embrioacuten en
el estadiacuteo de una ceacutelula se puede llegar a obtener un
individuo con todas sus ceacutelulas modificadas No obs‐
tante la tasa con la que esto se consigue es baja y
existe la posibilidad de que se genere un mosaico
esto es que el organismo obtenido no tenga la mis‐
Imagen National Human Genome Research Institute wwwgenomeorg
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2015 | Nuacutem 20 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 11
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ma composicioacuten geneacutetica en todas sus ceacutelulas Debi‐
do a esta razoacuten la aproximacioacuten requiere la genera‐
cioacuten de un gran nuacutemero de embriones para obtener
uno completamente modificado Otro planteamien‐
to es la obtencioacuten de ceacutelulas germinales (oacutevulos y
espermatozoides) modificadas con los que poste‐
riormente llevar a cabo la fecundacioacuten Mediante
este meacutetodo se pueden generar multitud de ceacutelulas o
embriones modificados entre los que se podriacutean se‐
leccionar aquellos que incluyen el cambio Una vez
desarrollados en adultos los individuos modificados
podriacutean transmitir parte de su genoma editado a su
descendencia
Las aplicaciones meacutedicas de una modificacioacuten preci‐
sa y dirigida del genoma humano en embriones son
inmediatas ya que su utilizacioacuten evitariacutea la transmi‐
sioacuten de enfermedades causadas por mutaciones pa‐
togeacutenicas a la descendencia Sin embargo no se sa‐
be si esta modificacioacuten del genoma podriacutea generar
problemas despueacutes del nacimiento o a largo plazo ni
las consecuencias que podriacutea haber a nivel de la es‐
pecie humana en su conjunto en las sucesivas gene‐
raciones Sin olvidar que aunque la intencioacuten inicial
fuera exclusivamente terapeacuteutica la tecnologiacutea pue‐
de potencialmente introducir cambios relacionados
con otras caracteriacutesticas leacutease color de ojos de pe‐
lohellipy la facilidad con la que se puede utilizar podriacutea
derivar en el temido disentildeo de ldquonintildeos a la cartardquo En
cualquier caso en su comentario titulado ldquoNo editad
la liacutenea germinal humanardquo los investigadores sentildea‐
lan que sean o no filosoacutefica o eacuteticamente justifica‐
bles estas aplicaciones son irrelevantes hasta que
sea posible demostrar que su utilizacioacuten es segura y
se obtengan datos reproducibles a traveacutes de muacutelti‐
ples generaciones
Ademaacutes de la preocupacioacuten por las implicaciones
eacuteticas y de seguridad que conlleva la utilizacioacuten de
teacutecnicas de edicioacuten del genoma en la liacutenea germinal
humana los cientiacuteficos temen que el impacto negati‐
vo generado por la poleacutemica pueda afectar a la utili‐
zacioacuten de las teacutecnicas de edicioacuten en ceacutelulas de la liacutenea
somaacutetica (ceacutelulas que no se transmiten a la descen‐
dencia) la cual estaacute generando resultados muy pro‐
metedores para el tratamiento de diversas enferme‐
dades humanas
En cuanto a las consideraciones legales aunque mu‐
chos paiacuteses no tienen una legislacioacuten que permita o
prohiacuteba la ingenieriacutea geneacutetica en humanos por con‐
siderar esta aacuterea como algo experimental en los paiacute‐
ses donde siacute existen leyes relativas a la modificacioacuten
geneacutetica esta praacutectica estaacute prohibida en humanos al
igual que en muchos casos lo estaacute la modificacioacuten de
la liacutenea germinal No obstante conviene tener en
cuenta que la mayor parte de las normativas fueron
instauradas antes de que la avanzada teacutecnica de
CRISPR estuviera disponible por lo que podriacutean ser
modificadas para aceptar la intervencioacuten terapeacuteutica
En cualquier caso la poleacutemica estaacute servida Algunos
investigadores como David Sinclair de la Universi‐
dad de Harvard indican que la pregunta no es si la
obtencioacuten de embriones humanos modificados ten‐
draacute lugar o no sino maacutes bien cuaacutendo seraacute llevada a
cabo
Referencias
Lanphier E et al Donrsquot edit the human germ line Na‐
ture 2015 March 12 Doi 101038519410a
Regalado A Engineering the Perfect Baby MIT Tech
Rev 2015 httpwwwtechnologyreviewcom
featuredstory535661engineering‐the‐perfect‐baby
Cyranoski D Scientists sound alarm over DNA editing
of human embryos Nature News 2015 Doi 101038
nature201517110
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Estaacutendares y recomendaciones para la interpretacioacuten de variantes geneacuteticas en laboratorios cliacutenicos
El Colegio de Geneacutetica y Genoacutemica Meacutedicas (ACMG
en sus siglas en ingleacutes) y la Asociacioacuten de Patologiacutea
Molecular de EEUU acaban de publicar una serie de
estaacutendares y recomendaciones para la interpretacioacuten
de variantes geneacuteticas en los laboratorios cliacutenicos
El objetivo del trabajo seguacuten sus autores es crear un
recurso educativo para los profesionales de la geneacuteti‐
ca que trabajan en laboratorios cliacutenicos y con ello
aumentar la calidad de los servicios proporcionados
que cada vez incluyen maacutes pruebas genoacutemicas ge‐
notipacioacuten anaacutelisis de genes individuales paneles
geacutenicos exomas genomas transcriptomashellip
La primera parte del trabajo estaacute centrada en consi‐
deraciones de tipo general como la necesidad de
definir los conceptos utilizados en los laboratorios de
geneacutetica cliacutenica de forma homogeacutenea y utilizar una
nomenclatura uniforme que no pueda llevar a equi‐
vocaciones Ante la posible confusioacuten entre los teacutermi‐
nos mutacioacuten (cambio permanente en la secuencia
de nucleoacutetidos) y polimorfismo (variante con una fre‐
cuencia superior al 1) o la asuncioacuten erroacutenea de ca‐
racteriacutesticas negativas para mutacioacuten y positivas para
polimorfismo los autores recomiendan utilizar siem‐
pre el teacutermino variante acompantildeado de modificado‐
res que especifiquen su grado de patogenicidad
(patogeacutenico probablemente patogeacutenico significado
incierto probablemente benigna benigna) Respec‐
to a la nomenclatura los autores recomiendan la que
mantiene la Sociedad de Variacioacuten del Genoma Hu‐
mano (httpwwwhgvsorg) y en cualquier caso
aconsejan que los laboratorios indiquen queacute nomen‐
clatura y versioacuten utilizan en sus informes
En el trabajo se incluyen tambieacuten dos importantes
recursos para los laboratorios cliacutenicos En primer lu‐
gar un listado de bases de datos poblacionales (con
informacioacuten de las frecuencias de las variantes en
diferentes poblaciones) y de enfermedades
(variantes encontradas en pacientes y evaluacioacuten de
patogenicidad) Aunque la utilidad de estas bases de
datos es indudable los autores recuerdan que los
laboratorios cliacutenicos deberaacuten tener en cuenta la fre‐
cuencia con que se actualiza la informacioacuten en los
repositorios los meacutetodos de validacioacuten nomenclatu‐
rahellip En segundo lugar los autores incluyen tambieacuten
Diagnoacutestico y consejo geneacutetico Imagen cortesiacutea de Marta Yerca
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un listado de diferentes programas de prediccioacuten
computacional in silico de mutaciones que afectan a
la pauta de lectura de los genes o a los sitios de pro‐
cesado del ARN mensajero asiacute como del grado de
conservacioacuten de las posiciones nucleotiacutedicas
El segundo bloque del artiacuteculo se centra en los crite‐
rios para interpretar las variantes geneacuteticas identifi‐
cadas y evaluar su grado de patogenicidad en rela‐
cioacuten con enfermedades mendelianas diferenciando
en dos bloques variantes patogeacutenicas o probable‐
mente patogeacutenicas y variantes benignas o probable‐
mente patogeacutenicas
A continuacioacuten los autores hablan sobre la forma de
presentar los resultados sobre variantes geneacuteticas
en definitiva el producto final de los laboratorios cliacute‐
nicos Asiacute los informes deberiacutean incluir los resultados
presentados de forma estructurada la interpretacioacuten
de los mismos junto con las evidencias en las que
estaacute basada referencias metodologiacutea y descargo de
responsabilidades cuando sea necesario Ademaacutes de
las situaciones generales en el trabajo se incorporan
consideraciones especiales como las variantes de
significado incierto el anaacutelisis de individuos sanos
los hallazgos inesperados variantes mitocondriales
variantes implicadas en el metabolismo de faacutermacos
o enfermedades complejas
Por uacuteltimo los autores incluyen una seccioacuten sobre
coacutemo deberiacutean utilizar las recomendaciones los pro‐
fesionales de la salud Teniendo en cuenta que el ob‐
jetivo principal de las pruebas geneacuteticas llevadas a
cabo en un laboratorio cliacutenico es dirigir o apoyar la
toma de decisiones meacutedicas a traveacutes de la identifica‐
cioacuten de las causas de la enfermedad o de factores
que afecten a la respuesta a determinados faacutermacos
los autores reconocen la interaccioacuten y el trabajo cola‐
borativo entre los profesionales meacutedicos que tratan a
los pacientes y los del laboratorio encargado de reali‐
zar las pruebas como algo crucial Los resultados de
cada paciente deben ser evaluados por el laboratorio
y el meacutedico responsable dentro del contexto de la
historia meacutedica y familiar del paciente y la identifica‐
cioacuten de una nueva variante geneacutetica no debe ser asu‐
mida como relevante simplemente porque sea rara
nueva o de novo (no heredada) Ademaacutes en la medi‐
da de lo posible la toma de decisiones a partir de los
resultados geneacuteticos deberiacutea complementarse con
informacioacuten cliacutenica adicional
El creciente nuacutemero de pruebas geneacuteticas disponi‐
bles en la actualidad requiere el desarrollo de estaacuten‐
dares para los diferentes laboratorios cliacutenicos encar‐
gados de realizarlas maacutes allaacute de las normas de cali‐
dad asiacute como de recomendaciones para interpretar
las variantes geneacuteticas que puedan ser identificadas
en el anaacutelisis Iniciativas como la llevada a cabo por el
ACMG y la Asociacioacuten de Patologiacutea Molecular favore‐
cen la estandarizacioacuten de conceptos y facilitan la to‐
ma de decisiones basadas en resultados geneacuteticos al
tiempo que contribuyen a mejorar la calidad de los
servicios de los laboratorios
Referencia Richards S et al Standards and guideli‐
nes for the interpretation of sequence variants a joint
consensus recommendation of the American College of
Medical Genetics and Genomics and the Association
for Molecular Pathology Genet Med 2015 Mar 5 doi
101038gim201530
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Rastreo in vivo de todos los genes del genoma en un modelo animal de caacutencer Investigadores del Instituto Broad y el Instituto de
Tecnologiacutea de Massachusetts en EEUU han utiliza‐
do el sistema de edicioacuten del genoma CRISPR‐Cas9
para inactivar in vivo y de forma sistemaacutetica todos los
genes del genoma en un modelo animal de caacutencer
El sistema CRISPR‐Cas9 (Clustered Regularly Inters‐
paced Short Palindromic Repeat‐Cas9) combina una
enzima Cas9 que corta el ADN con un ARN guiacutea
que le indica la posicioacuten exacta donde actuar El pun‐
to de rotura en la doble cadena de ADN es posterior‐
mente reparado por la ceacutelula mediante la unioacuten de
los extremos no homoacutelogos Esta reparacioacuten resulta
en la aparicioacuten de mutaciones de insercioacuten o dele‐
cioacuten que si estaacuten localizadas en la regioacuten codificante
de un gen dan lugar a la peacuterdida de la capacidad de
producir la proteiacutena correspondiente
Los investigadores utilizaron una libreriacutea de maacutes de
65000 ARNs guiacutea para inducir la creacioacuten de muta‐
ciones en todos los genes codificantes de proteiacutenas
en una liacutenea de ceacutelulas de caacutencer de pulmoacuten siguien‐
do una aproximacioacuten que aseguraba que en cada ceacute‐
lula uacutenicamente un uacutenico gen seriacutea inhabilitado A
continuacioacuten introdujeron las ceacutelulas en ratones
Varias semanas despueacutes los ratones habiacutean desarro‐
llado tumores metastaacutesicos como consecuencia de
las ceacutelulas mutagenizadas Entonces los investiga‐
dores secuenciaron los tumores primarios y metastaacute‐
sicos con el objetivo de evaluar la peacuterdida de queacute
genes era responsable del fenotipo proliferativo y del
metastaacutesico
ldquoLa evolucioacuten de un tumor es un conjunto extrema‐
damente complejo de procesos o marcas distintivas
Tecnologiacutea CRISPR Imagen Ernesto del Aguiila National Human Genome Research Institute (wwwgenomegov)
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controladas por redes de genesrdquo indica Phillip Sharp
uno de los directores del trabajo ldquoLa aplicacioacuten de la
edicioacuten del genoma in vivo es una plataforma pode‐
rosa para la genoacutemica funcional ofreciendo un nue‐
vo modo de investigar cada paso de la evolucioacuten del
tumor e identificar los genes que regulan estas mar‐
casrdquo
Los resultados indican que la poblacioacuten de ceacutelulas
inoculadas se modificoacute dramaacuteticamente durante el
desarrollo de los tumores y la metaacutestasis reflejando
un proceso de evolucioacuten celular En los tumores pri‐
marios las ceacutelulas mutantes proliferan y compiten lo
que favorece la seleccioacuten de las ceacutelulas con mutacio‐
nes en genes que evitan la muerte celular Cada paso
hacia la metaacutestasis supone un cuello de botella en el
que la poblacioacuten sufre presioacuten selectiva hacia carac‐
teriacutesticas que favorecen la dispersioacuten de las ceacutelulas
tumorales Los investigadores identificaron genes
supresores ya conocidos implicados en el caacutencer en
humanos asiacute como nuevos genes cuya funcioacuten como
supresores de tumores no habiacutea sido desvelada toda‐
viacutea
El estudio constituye el primer caso en el que la tec‐
nologiacutea CRISPR‐Cas9 es utilizada en un organismo
completo para evaluar el efecto de la falta de funcioacuten
de cada gen del genoma sobre un fenotipo concreto
Los investigadores indican que el sistema de rastreo
utilizado podriacutea ser utilizado en otros tipos de caacutencer
ademaacutes de combinarse con inmunoterapia o trata‐
miento farmacoloacutegico para identificar genes implica‐
dos en la aparicioacuten de resistencias
ldquoLas libreriacuteas de ARNs guiacutea son un sistema de rastreo
muy potente a nivel genoacutemico y estamos excitados
por empezar a aplicarlo al estudio de la funcioacuten geacuteni‐
ca en animales modelordquo ha manifestado Feng
Zhang tambieacuten director del trabajo ldquoEste estudio
representa un primer paso hacia la utilizacioacuten de
Cas9 para identificar in vivo genes importantes en el
caacutencer y otras enfermedades complejasrdquo
Referencia Chen S et al Genome‐wide CRISPR
Screen in a Mouse Model of Tumor Growth and Metas‐
tasis Cell 2015 Doi 101016jcell201502038
Fuente httpwwwbroadinstituteorgnews6607
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Alteracioacuten de los genes ldquomaacutes grandesrdquo del genoma en el siacutendrome de Rett
El siacutendrome de Rett desoacuterden neuroloacutegico de heren‐
cia dominante ligada al X caracterizado por la peacuterdi‐
da parcial o completa de las habilidades linguumliacutesticas y
manuales adquiridas durante los primeros 6‐18 me‐
ses de vida estaacute causado por mutaciones en el gen
MECP2 (methil CpG binding protein 2) MECP2 codifi‐
ca para una proteiacutena implicada en la metilacioacuten del
ADN MeCP2 la cual se ha propuesto que interviene
en la regulacioacuten de la expresioacuten geacutenica como repre‐
sor transcripcional Sin embargo a pesar de los nu‐
merosos estudios que abordan la funcioacuten de esta
proteiacutena no existe un modelo claro de su funciona‐
miento o de coacutemo su alteracioacuten desemboca en la en‐
fermedad
Un reciente estudio de la Universidad de Harvard
acaba de revelar informacioacuten clave para el estudio
del siacutendrome de Rett y la funcioacuten de MeCP2 los ge‐
nes de mayor tamantildeo del genoma son los maacutes afec‐
tados por la ausencia de MECP2 siendo sus niveles
de expresioacuten los maacutes alterados
Los investigadores analizaron los datos de la expre‐
sioacuten geacutenica en el cerebro de ratones mutantes para el
gen Mecp2 ya publicados en diferentes estudios y
encontraron que en todos ellos se produciacutea un au‐
mento en la expresioacuten de los genes de mayor tamantildeo
(genes con maacutes de 100 kilobases de longitud que
representan aproximadamente un 10 del total de
genes del genoma) en comparacioacuten con los de menor
tamantildeo cuyos niveles de expresioacuten no variaban o
disminuiacutean
Para confirmar los resultados el equipo dirigido por
Michael Greenberg profesor del departamento de
Neurobiologiacutea de Harvard analizoacute un modelo de ra‐
toacuten opuesto al del siacutendrome de Rett el siacutendrome de
duplicacioacuten de MECP2 En este caso en lugar de te‐
ner lugar una alteracioacuten de la funcioacuten de la proteiacutena
MeCP2 los individuos afectados presentan dos co‐
pias funcionales del gen que la produce Los investi‐
gadores observaron que en el siacutendrome de duplica‐
cioacuten de MECP2 los genes de mayor longitud teniacutean
Estructura de la proteiacutena MeCP2
Imagen Jawahar Swaminathan y
miembros del Instituto Europeo de
Bioinformaacutetica (EBI)
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niveles de expresioacuten disminuidos confirmando la
relacioacuten entre la presencia o ausencia de MeCP2 y los
niveles de expresioacuten de los genes de mayor tamantildeo
A continuacioacuten el equipo analizoacute la modificacioacuten de
la expresioacuten de los genes de mayor tamantildeo en au‐
sencia de MECP2 a lo largo del desarrollo de los rato‐
nes y encontroacute que antes de desarrollar los siacutentomas
caracteriacutesticos de la enfermedad ya se produce un
aumento de la expresioacuten de estos genes aunque tras
la aparicioacuten de los siacutentomas el aumento es mucho
maacutes pronunciado Ademaacutes los niveles de expresioacuten
de los genes de mayor tamantildeo correlacionaban con
la severidad de la enfermedad Esta misma relacioacuten
de dependencia entre la sobreexpresioacuten y la longitud
de los genes fue encontrada en neuronas humanas
derivadas de ceacutelulas madre embrionarias que care‐
ciacutean del gen MECP2 y en muestras de cerebro post‐
mortem de pacientes con siacutendrome de Rett
El equipo observoacute que muchos de los genes reprimi‐
dos por MeCP2 codifican para proteiacutenas implicadas
en procesos nerviosos e hipotetizoacute que los elevados
niveles de proteiacutena MeCP2 en las neuronas podriacutean
ser fruto de una evolucioacuten dirigida hacia la regulacioacuten
de los genes de mayor tamantildeo en el cerebro Esta
informacioacuten se ve apoyada por el elevado nuacutemero de
funciones nerviosas referidas a los genes de mayor
longitud del genoma asiacute como por el descubrimiento
de que estos genes se expresan de forma preferen‐
cial en cerebro tanto en ratoacuten como en humanos
respecto a otros tejidos ldquoEncontramos que mientras
que todos los tipos celulares del cuerpo utilizan ge‐
nes de longitud media y corta existe mayor expre‐
sioacuten de los genes de mayor longitud en el cerebro
que en cualquier otra parte del cuerpo Esto podriacutea
ayudar a explicar por queacute el siacutendrome de Rett es una
enfermedad neuroloacutegicardquo indica Benyam Kinde uno
de los autores del trabajo
Aprovechando los resultados de un reciente trabajo
en el que se habiacutea demostrado que la inhibicioacuten far‐
macoloacutegica de las enzimas topoisomerasas lleva a la
reduccioacuten de la expresioacuten de los genes de mayor ta‐
mantildeo en neuronas los investigadores analizaron el
efecto de uno de estos inhibidores denominado to‐
potecan en ceacutelulas carentes de MECP2 (y que por
tanto presentaban sobreexpresioacuten de genes de ma‐
yor tamantildeo) Los resultados indican que el trata‐
miento con topotecan revierte el efecto de la ausen‐
cia de MeCP2 en neuronas apuntando hacia un po‐
tencial complemento terapeacuteutico para el tratamiento
de desoacuterdenes del neurodesarrollo en los que la ex‐
presioacuten de los genes de mayor tamantildeo estaacute alterada
De momento no obstante y antes de plantear su
utilizacioacuten en humanos los investigadores evaluacutean su
efecto en modelos en ratoacuten del siacutendrome de Rett
ldquoMECP2 es uno de los problemas maacutes complejos en
los que he trabajado durante mi carrerardquo reconoce
Michael Greenberg ldquoPerseveramos porque creo fir‐
memente que entender coacutemo funciona esta proteiacutena
nos ayudaraacute a tratar este desorden devastador Es
gratificante imaginar que nosotros un laboratorio de
ciencia baacutesica hayamos podido abrir la puerta hacia
una nueva forma de abordar el tratamiento del siacuten‐
drome de Rett y los desoacuterdenes asociados a MECP2rdquo
Referencia Gabel HW et al Disruption of DNA‐
methylation‐dependent long gene repression in Rett
syndrome Nature 2015 Mar 11 doi 101038
nature14319
Fuentes
httpwwwrsrtorgabout‐rsrtpress‐releaseslength
‐matters‐rett‐syndrome‐may‐result‐from‐
overexpression‐of‐long‐genes
httpmedicalxpresscomnews2015‐03‐rett‐
syndrome‐result‐overexpression‐geneshtml
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iquestA quieacuten beneficia el diagnoacutestico geneacutetico de una enfermedad
A grandes rasgos el teacutermino ldquoutilidad cliacutenicardquo se refie‐
re a la probabilidad de que una intervencioacuten lleve a
una mejora en el estado de salud de los pacientes o a
la capacidad de una determinada prueba para pro‐
porcionar informacioacuten uacutetil sobre el diagnoacutestico tra‐
tamiento manejo o prevencioacuten de la enfermedad
Ante las recientes poliacuteticas de los programas de salud
o aseguradoras en EEUU que asumen que el benefi‐
cio cliacutenico de una prueba diagnoacutestica geneacutetica o ge‐
noacutemica se limita al paciente que recibe los servicios
el Colegio de Geneacutetica y Genoacutemica Meacutedicas de
EEUU (ACMG en sus siglas en ingleacutes) en represen‐
tacioacuten de la comunidad profesional de Geneacutetica Meacute‐
dica del paiacutes acaba de publicar una nota en la que
explican bajo queacute situaciones la utilidad cliacutenica se
puede extender a la familia de los probandos o inclu‐
so a la sociedad
Los autores indican que en el caso de pacientes indi‐
viduales la utilidad cliacutenica y los beneficios del diag‐
noacutestico geneacutetico de enfermedades sobre las que se
puede actuar cliacutenicamente estaacute ampliamente reco‐
nocida por los diferentes programas de salud El
diagnoacutestico preciso de una enfermedad puede llevar
a cambios en el manejo del paciente como la pre‐
vencioacuten de pruebas adicionales o la toma de decisio‐
nes terapeacuteuticas Ademaacutes conforme aumentan las
enfermedades que pueden ser diagnosticadas me‐
diante pruebas geneacuteticas aumentan las posibilida‐
des de intervenir cliacutenicamente sobre ellas
Respecto a la utilidad de las pruebas geneacuteticas en
otros miembros de la familia el diagnoacutestico geneacutetico
definitivo de un paciente permite determinar si otros
familiares en riesgo son portadores de mutaciones
causales llevar a cabo planificacioacuten familiar informa‐
da y finalizar la denominada ldquoodisea del diagnoacutesti‐
cordquo que acarrea una importante carga tanto psicoloacute‐
gica como econoacutemica para las familias
La utilidad cliacutenica del diagnoacutestico geneacutetico y genoacutemi‐
co puede ser transferida a la sociedad por medio de
los ensayos cliacutenicos De forma frecuente un diagnoacutes‐
tico preciso es necesario para ser seleccionado como
participante en ensayos cliacutenicos a traveacutes de los que
se pueden establecer conclusiones sobre tratamien‐
tos o aproximaciones de utilidad para otros pacientes
con la enfermedad Los autores indican que en el sis‐
tema actual la efectividad en teacuterminos econoacutemicos
se valora por el retorno de lo invertido en periodos de
tiempo demasiados cortos a pesar de que los benefi‐
cios para la sociedad pueden producirse a largo pla‐
zo
Con estos argumentos el ACMG declara su firme
creencia en que conocer la naturaleza de las enfer‐
medades geneacuteticas hereditarias que pueden presen‐
tar segregacioacuten en las familias de los miembros afec‐
tados proporciona utilidad significativa no soacutelo para
los pacientes sino tambieacuten para las familias y la so‐
ciedad
Clinical utility of genetic and genomic services a posi‐
tion statement of the American College of Medical Ge‐
netics and Genomics Genet Med 2015 Mar 12 doi
101038gim201541
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2015 | Nuacutem 20 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 19
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Un anaacutelisis de sangre podriacutea sustituir la biopsia en la deteccioacuten de las mutaciones del gen EGFR en los caacutenceres de pulmoacuten
Rafael Rosell Director del Programa de Biologiacutea y
Medicina Personalizada del Caacutencer Instituto Catalaacuten
de Oncologiacutea (ICO) Hospital Germans Trias i Pujol
Badalona Barcelona
El tratamiento del caacutencer de pulmoacuten de ceacutelula no pe‐
quentildea (CPCNP) ha cambiado draacutesticamente desde
que se descubrieron en el antildeo 2004 las mutaciones
del gen receptor de factor de crecimiento epideacutermico
EGFR como causantes del caacutencer de pulmoacuten en algu‐
nos pacientes (sobre todo aquellos con adenocarci‐
nomas de pulmoacuten mujeres y los no fumadores o ex‐
fumadores) Estudios de cribado para detectar las
mutaciones en el EGFR pueden ahora determinar queacute
pacientes tienen maacutes probabilidades de beneficiarse
de las terapias dirigidas tales como Tarcevareg los pa‐
cientes tratados con este faacutermaco responden signifi‐
cativamente mejor en comparacioacuten con aquellos que
reciben quimioterapia Dadas las dificultades ante‐
riormente comentadas en obtener tejido tumoral
mediante la biopsia tradicional esta nueva teacutecnica
de deteccioacuten en sangre es un meacutetodo prometedor
para el cribado
En nuestro trabajo recientemente publicado en la
revista JAMA Oncology ldquoAssociation of EGFR L858R
mutation in circulating free DNA with survival in the
EURTAC trialrdquo demostramos la viabilidad de utilizar
ADN circulante libre (cfDNA) a partir de muestras de
sangre recogidas de pacientes con caacutencer de pulmoacuten
avanzado de ceacutelula no pequentildea (CPCNP) como un
sustituto para biopsias de tejido a traveacutes de un test
de deteccioacuten de mutaciones geneacuteticas en sangre de
pacientes con caacutencer de pulmoacuten
El ensayo EURTAC promovido por el Grupo Espantildeol
de Caacutencer de Pulmoacuten (GECP) fue el primero en de‐
mostrar la superioridad de Tarcevareg sobre la quimio‐
terapia en pacientes occidentales con EGFR mutado
El GECP es un grupo cooperativo multidisciplinar for‐
mado por maacutes de 132 hospitales y 260 meacutedicos espa‐
ntildeoles especializados en oncologiacutea meacutedica cirugiacutea
toraacutecica e investigadores baacutesicos fundado en el antildeo
1991 con un claro objetivo avanzar en el tratamiento
de caacutencer de pulmoacuten mediante la investigacioacuten y la
prevencioacuten
El artiacuteculo destaca los importantes niveles de sensibi‐
lidad (78) y especificidad (100) posicionaacutendolo
como el mejor test en sangre en la actualidad asiacute
como la importancia de la biopsia liquida en la moni‐
torizacioacuten de los pacientes
El anaacutelisis en tejido tumoral sigue siendo el meacutetodo
recomendado para la deteccioacuten de la presencia de
mutaciones de EGFR oncogeacutenicas Sin embargo la
cantidad de tejido tumoral obtenido por biopsia es a
Estructura del Receptor del Factor de Crecimiento Epideacutermico Imagen RCSB
Protein Data Base
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menudo insuficiente especialmente en CPCNP avan‐
zado planteando la cuestioacuten de si cfDNA puede ser
utilizado como una biopsia liacutequida sustituta para la
deteccioacuten no invasiva de las mutaciones de EGFR
Mediante esta novedosa teacutecnica hemos buscado
detectar mutaciones en el gen EGFR que impulsan el
crecimiento del tumor y correlacionan su presencia
con los tiempos de supervivencia para estos pacien‐
tes La mutacioacuten L858R en EGFR emerge por primera
vez como un factor pronoacutestico y predictivo de la su‐
pervivencia en determinados pacientes
Este anaacutelisis era un objetivo secundario del estudio
EURTAC promovido por el Grupo Espantildeol de Caacutencer
de Pulmoacuten (GECP) y que llevoacute a la aprobacioacuten por
parte de la FDA del inhibidor de Roche Tarcevareg en
2013 para pacientes con la mutacioacuten EGFR en prime‐
ra liacutenea Para llevar a cabo el presente anaacutelisis exa‐
minamos mutaciones de EGFR en cfDNA aislado de
97 muestras de sangre En 76 muestras de 97 (78 por
ciento) de los pacientes se detectaron mutaciones
de EGFR en cfDNA
El tiempo medio de supervivencia global fue menor
en los pacientes con la mutacioacuten L858R en cfDNA
que en aquellos con delecioacuten en el exoacuten 19 (137 vs 30
meses) Para los pacientes con la mutacioacuten L858R en
el tejido el tiempo medio de supervivencia global fue
de 137 meses para los pacientes con la mutacioacuten
L858R en cfDNA y 277 meses para aquellos en los
que no se detectoacute la mutacioacuten en cfDNA Para los 76
pacientes con mutaciones de EGFR en cfDNA soacutelo el
tratamiento con erlotinib fue un predictor indepen‐
diente de la enfermedad para la supervivencia libre
de progresioacuten Por lo tanto la presencia de la muta‐
cioacuten de EGFR L858R y su deteccioacuten en sangre ahora
se puede considerar como un factor pronoacutestico y pre‐
dictivo con aplicacioacuten a la praacutectica cliacutenica El ensayo
es el primero en comparar la supervivencia en
CPCNP avanzado seguacuten la deteccioacuten de mutaciones
en cfDNA vs tejido
Referencia Karachaliou N et al Association of EGFR
L858R Mutation in Circulating Free DNA With Survival
in the EURTAC Trial JAMA Oncol Published online
February 26 2015 doi101001jamaoncol2014257
Adenocarcinoma de pulmoacuten Imagen Ed Uthman (CC BY 20)
Geneacutetica Meacutedica News Nuevas claves sobre la susceptibilidad geneacutetica a la tuberculosis
Alrededor de 2000 millones de personas estaacuten infec‐
tadas con Mycobacterium tuberculosis bacteria res‐
ponsable de causar la tuberculosis Sin embargo uacuteni‐
camente el 10 de ellas desarrollan de forma activa
la enfermedad el resto son portadores de la infec‐
cioacuten pero no muestran siacutentomas Con el objetivo de
determinar queacute factores geneacuteticos predisponen a la
tuberculosis y contribuyen a que unas personas desa‐
rrollen la forma cliacutenica de la enfermedad y otras no
investigadores de la Universidad de Cambridge han
llevado a cabo el mayor estudio de asociacioacuten del
genoma completo hasta la fecha en el que se han
identificado variantes geneacuteticas en el gen ASAP1
asociadas a la susceptibilidad a desarrollar tubercu‐
losis
Los investigadores analizaron maacutes de 7 millones y
medio de SNPs (polimorfismos de un solo nucleoacuteti‐
do) en un total de maacutes de 15000 personas incluyen‐
do pacientes con tuberculosis pulmonar activa y con‐
troles sanos todos ellos de poblacioacuten rusa Los resul‐
tados revelaron la asociacioacuten entre la tuberculosis y
diversas variantes geneacuteticas localizadas en el gen
ASAP1 el cual codifica para una proteiacutena implicada
en la remodelacioacuten de la membrana con funciones
importantes para la adhesioacuten y migracioacuten celular Los
mecanismos de accioacuten de ASAP1 y su papel en la for‐
macioacuten de estructuras que conectan la matriz extra‐
celular con el citoesqueleto de actina del interior de
la ceacutelula apuntan a una importante participacioacuten en
el proceso de patogeacutenesis de la tuberculosis espe‐
cialmente a traveacutes de dos tipos celulares macroacutefagos
y ceacutelulas dendriacuteticas Estudios previos indican que M
tuberculosis inhibe la migracioacuten de las ceacutelulas dendriacute‐
ticas infectadas hacia los noacutedulos linfaacuteticos donde
activan los linfocitos T implicados en inmunidad
adaptativa sin embargo el papel del gen ASAP1 en
este tipo celular no habiacutea sido estudiado
El equipo de investigadores dirigido por Sergey Ne‐
jentsev determinoacute que la expresioacuten de ASAP1 en las
ceacutelulas dendriacuteticas de los pacientes infectados con
tuberculosis es menor que en las ceacutelulas dendriacuteticas
de controles sanos Ademaacutes en ceacutelulas dendriacuteticas
obtenidas de la diferenciacioacuten de monocitos de per‐
sonas sanas la reduccioacuten de ASAP1 mediante ARN
de interferencia daba lugar a una alteracioacuten en la
migracioacuten celular
Asiacute el trabajo concluye indicando que la alteracioacuten
de la migracioacuten de las ceacutelulas dendriacuteticas infectadas
con M tuberculosis como consecuencia de la dismi‐
nucioacuten de la expresioacuten de ASAP1 contribuye a la pa‐
togeacutenesis de la tuberculosis De este modo variantes
geneacuteticas como las identificadas que reducen la ex‐
presioacuten de ASAP1 podriacutean conferir mayor susceptibi‐
lidad a desarrollar la forma activa de la enfermedad
En la actualidad la tuberculosis es la segunda enfer‐
medad infecciosa que maacutes muertes provoca La Or‐
ganizacioacuten Mundial de la Salud ha advertido de que
2015 | Nuacutem 20 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 21
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Mycobacterium tuberculosis Imagen Centro de Control y Prevencioacuten de
Enfermedades Instituto Nacional de Salud EEUU
Geneacutetica Meacutedica News soacutelo en Europa aproximadamente 1000 personas
son infectadas por tuberculosis cada diacutea y que aun‐
que el nuacutemero de casos ha disminuido la frecuencia
de casos de tuberculosis multirresistente sigue sien‐
do alta especialmente en un grupo de 18 paiacuteses en
los que en conjunto se produce el 85 de los nuevos
casos en Europa Zsuzsanna Jakab directora regional
de la OMS en Europa advierte que uacutenicamente la
mitad de los pacientes con tuberculosis multirresis‐
tente son identificados y de eacutestos soacutelo la mitad son
curados Ante esta situacioacuten ademaacutes de las poliacuteticas
de prevencioacuten y diagnoacutestico urge identificar nuevos
mecanismos de accioacuten contra la enfermedad asiacute co‐
mo determinar queacute parte de la poblacioacuten presenta un
mayor riesgo a desarrollar la enfermedad
ldquoNuestro estudio proporciona nueva perspectiva
dentro de los mecanismos bioloacutegicos de la tubercu‐
losisrdquo indica Sergey Nejentsev ldquoLa tuberculosis es
un problema de salud global y la amenaza de resis‐
tencia a los faacutermacos significa que necesitamos desa‐
rrollar urgentemente nuevas formas de luchar contra
ella En el futuro quizaacutes sea posible utilizar como dia‐
na rutas inmunes que impliquen a ASAP1 para dise‐
ntildear de forma eficiente vacunas para la prevencioacuten de
la tuberculosisrdquo
Referencia Curtis J et al Susceptibility to tubercu‐
losis is associated with variants in the ASAP1 gene en‐
coding a regulator of dendritic cell migration Nat Ge‐
net 2015 Mar 16 doi 101038ng3248
Fuentes
httpswwwcamacukresearchnewsgene‐
discovery‐provides‐clues‐to‐how‐tb‐may‐evade‐the‐
immune‐system
httpwwweurowhointenmedia‐centresections
press‐releases2015each‐day‐1000‐people‐fall‐sick‐
with‐tuberculosis‐in‐the‐european‐region
22 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 20 | 2015
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26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 18 | 2015
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Un nuevo siacutendrome que combina anomaliacutea de Klip‐
pel‐Feil y miopatiacutea asociado a una mutacioacuten en el
gen MYO18B
Alazami AM et al A novel syndrome of Klippel‐Feil
anomaly myopathy and characteristic facies is linked
to a null mutation in MYO18B J Med Genet 2015 Mar
6 doi 101136jmedgenet‐2014‐102964
Un comentario sobre la legislacioacuten en la era genoacute‐
mica y la realizacioacuten de pruebas geneacuteticas para la
evaluacioacuten del riesgo en caacutencer
Walcott FL Dunn BK Legislation in the genomic era
the Affordable Care Act and genetic testing for cancer
risk assessment Genet Med 2015 Mar 5 doi 101038
gim201518
La identificacioacuten en pacientes con nistagmo
(movimiento involuntario del ojo que resulta en
visioacuten limitada) autosoacutemico dominante de muta‐
ciones en el gen que codifica para la beta manosi‐
dasa enzima implicada en el almacenamiento li‐
sosoacutemico apunta a una nueva entidad cliacutenica y
arroja nueva informacioacuten sobre el papel de los ge‐
nes asociados a la funcioacuten lisosoacutemica en la patogeacute‐
nesis de la condicioacuten
Yu P et al Lysosomal storage disease in the brain
mutations of the β‐mannosidase gene identified in au‐
tosomal dominant nystagmus Genet Med 2015 Mar
5 doi 101038gim201510
Un estudio de la Universidad de Florida evaluacutea re‐
giones genoacutemicas de susceptibilidad a la diabetes
de tipo I y revela variantes causales en regiones
intensificadoras de la expresioacuten de genes relacio‐
nados con funciones linfoides
Onengut‐Gumuscu S et al Fine mapping of type 1
diabetes susceptibility loci and evidence for colocaliza‐
tion of causal variants with lymphoid gene enhancers
Nat Genet 2015 Mar 9 doi 101038ng3245
Identificadas 15 nuevas regiones croacutemosomicas de
riesgo para el caacutencer de mama
Michailidou K et al Genome‐wide association
analysis of more than 120000 individuals identifies 15
new susceptibility loci for breast cancer Nat Genet
2015 Mar 9 doi 101038ng3242
Mutaciones de novo en el gen KCNA2 que codifica
para un canal de potasio responsables de causar
encefalopatiacuteas epileacutepticas
Syrbe S et al De novo loss‐ or gain‐of‐function muta‐
tions in KCNA2 cause epileptic encephalopathy Nat
Genet 2015 Mar 9 Doi 101038ng3239
Investigadores de la Universidad de California San
Diego desarrollan un meacutetodo geneacutetico para el
diagnoacutestico del autismo a partir de sangre que po‐
driacutea ser la base para futuras pruebas cliacutenicas
Pramparo T et al Prediction of Autism by Translation
and ImmuneInflammation Coexpressed Genes in
Toddlers From Pediatric Community Practices JAMA
Psychiatry 2015 Mar 4 doi 101001
jamapsychiatry20143008
Un estudio del St Jude Childrenrsquos Research Hospi‐
tal analiza la estructura genoacutemica de los tumores
adrenocorticales pediaacutetricos
Pinto EM et al Genomic landscape of paediatric
adrenocortical tumours Nat Commun 2015 Mar
666302 doi 101038ncomms7302
Maacutes de la mitad de los padres deseariacutea conocer el
Geneacutetica Meacutedica News Noticias cortas
24 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 20 | 2015
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Geneacutetica Meacutedica News
riesgo a desarrollar enfermedades geneacuteticas pro‐
pio y de su descendencia seguacuten un estudio de la
Universidad de Michigan
Dodson DS et al Parent and Public Interest in Whole‐
Genome Sequencing Public Health Genomics 2015
Mar 6
Nuevo meacutetodo de secuenciacioacuten de ARN para de‐
tectar y cuantificar ARNs no codificantes de larga
cadena
Clark MB et al Quantitative gene profiling of long
noncoding RNAs with targeted RNA sequencing Nat
Methods 2015 Mar 9 doi 101038nmeth3321
El estudio de los supervivientes a la infeccioacuten por el
virus del Eacutebola revela una intensa activacioacuten inmu‐
ne y apunta a posibles proteiacutenas virales implicadas
en la respuesta inmune humana que podriacutean dirigir
hacia el desarrollo de tratamientos
McElroy AK et al Human Ebola virus infection results
in substantial immune activation Proc Natl Acad Sci
U S A 2015 Mar 9 pii 201502619
Un estudio de asociacioacuten del genoma completo
revela nuevas variantes geneacuteticas implicadas en la
funcioacuten tiroidea
Taylor PN et al Whole‐genome sequence‐based
analysis of thyroid function Nat Commun 2015 Mar
665681 doi 101038ncomms6681
Un meacutetodo para mapear a alta resolucioacuten los sitios
de unioacuten al genoma de factores de transcripcioacuten
He Q et al ChIP‐nexus enables improved detection of
in vivo transcription factor binding footprints Nat Bio‐
technol 2015 Mar 9 doi101038nbt3121
A pesar de la gran expectacioacuten y promesas de los
programas de terapia geacutenica no existe consenso
sobre el precio y coacutemo se podraacute hacer frente a los
gastos
Morrison C $1‐million price tag set for Glybera gene
therapy Nat Biotechnol 2015 Mar 633(3)217‐8 doi
101038nbt0315‐217
Un estudio identifica marcadores geneacuteticos asocia‐
dos al desorden por estreacutes post‐traumaacutetico relacio‐
nados con redes geacutenicas que regulan la funcioacuten
inmune innata y la sentildealizacioacuten mediada por inter‐
feroacuten
Breen MS et al Gene networks specific for innate im‐
munity define post‐traumatic stress disorder Mol
Psychiatry 2015 Mar 10 doi 101038mp20159
El primer estudio de asociacioacuten del genoma com‐
pleto en la enfermedad croacutenica de la piel denomi‐
nada rosaacutecea identifica dos variantes de riesgo en
los genes HLA‐DRA y BTNL2
Chang AL et al Assessment of the Genetic Basis of
Rosacea by Genome‐Wide Association Study J Invest
Dermatol 2015 Feb 19 doi 101038jid201553
Los pacientes con sensibilidad geneacutetica al anticoa‐
gulante warfarina tienen una mayor tasa de san‐
grado durante los primeros meses de tratamiento
y se benefician del tratamiento con otros faacutermacos
anticoagulantes
Mega JL et al Genetics and the clinical response to
warfarin and edoxaban findings from the randomi‐
seddouble‐blind ENGAGE AF‐TIMI 48 trial Lancet
2015 Mar 10 piiS0140‐6736(14)61994‐2 doi
101016S0140‐6736(14)61994‐2
La proteiacutena inhibidora de la apoptosis BRUCE y la
deubiquitinasa USP8 promueven la reparacioacuten de
dantildeos en el ADN y previenen la inestabilidad geneacute‐
2015 | Nuacutem 20 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 25
revistageneticamedicacom
tica
Ge C et al BRUCE regulates DNA double‐strand break
response by promoting USP8 deubiquitination of
BRIT1 Proc Natl Acad Sci U S A 2015 Mar 2 pii
201418335
La proteiacutena Sall4 que contribuye a que las ceacutelulas
madre embrionarias mantengan su identidad pro‐
mueve tambieacuten la reparacioacuten de dantildeos en el ADN
seguacuten un estudio de la Universidad de California
San Diego
Xiong J et al Stemness factor Sall4 is required for
DNA damage response in embryonic stem cells J Cell
Biol 2015 Mar 2208(5)513‐20 doi 101083
jcb201408106
Un estudio sugiere que la cepa de gripe porcina
responsable del brote que ha matado a maacutes de
1200 personas en India desde diciembre ha adqui‐
rido mutaciones que la convierten en maacutes peligro‐
sa que cepas anteriores del virus
Tharakaraman K Sasisekharan R Influenza Sur‐
veillance 2014‐2015 H1N1 Swine‐Derived Influenza
Viruses from India Cell Host Microbe 2015 Mar 1117
(3)279‐82 doi 101016jchom201502019
Investigadores de la Universidad John Hopkins uti‐
lizan teacutecnicas de edicioacuten del genoma para corregir
un error geneacutetico en ceacutelulas madre de pacientes
con anemia falciforme y obtienen eritrocitos ma‐
duros y sanos de las ceacutelulas modificadas
Huang X et al Production of gene‐corrected adult be‐
ta globin protein in human erythrocytes differentiated
from patient iPSCs after genome editing of the sickle
point mutation Stem Cells 2015 Feb 20 doi 101002
stem1969
Investigadores del Salk Institute for Biological Re‐
search convierten ceacutelulas de pacientes con inmu‐
nodeficiencia severa combinada en ceacutelulas madre
reparan la mutacioacuten responsable de la enfermedad
y dirigen las ceacutelulas hacia su diferenciacioacuten en ceacutelu‐
las NK paso clave en el desarrollo de terapias celu‐
lares para la enfermedad
Menon T et al Lymphoid Regeneration from Gene‐
Corrected SCID‐X1 Subject‐Derived iPSCs Cell Stem
Cell 2015 Mar 11 pii S1934‐5909(15)00061‐2 doi
101016jstem201502005
Investigadores del Walter and Eliza Hall Institute
Australia utilizan una teacutecnica de edicioacuten del geno‐
ma para eliminar un gen necesario para la supervi‐
vencia de las ceacutelulas de linfoma permitiendo la eli‐
minacioacuten de ceacutelulas cancerosas de forma especiacutefica
en un modelo celular de caacutencer de sangre
Aubrey BJ et al An inducible lentiviral guide RNA
platform enables the identification of tumor‐essential
genes and tumor‐promoting mutations in vivo Cell
Rep 2015 Mar 310(8)1422‐32 doi 101016
jcelrep201502002
Un estudio de asociacioacuten del genoma complete
identifica al gen ISL1 como relacionado con una
malformacioacuten congeacutenita del tracto urinario
Draaken M et al Genome‐wide Association Study
and Meta‐Analysis Identify ISL1 as Genome‐wide Sig‐
nificant Susceptibility Gene for Bladder Exstrophy
PLoS Genet 2015 Mar 1211(3)e1005024 doi
101371journalpgen1005024
Nueva aplicacioacuten para encontrar y mapear regio‐
nes cromosoacutemicas utilizando versiones del sistema
de edicioacuten CRISPRCas9
Ma H et al Multicolor CRISPR labeling of chromoso‐
mal loci in human cells Proc Natl Acad Sci U S A 2015
Mar 10112(10)3002‐7 doi 101073pnas1420024112
Geneacutetica Meacutedica News
26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 20 | 2015
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
La identidad de los codones utilizados determina
la estabilidad del ARNm influyendo en la produc‐
cioacuten de proteiacutenas
Presnyak V et al Codon optimality is a major determi‐
nant of mRNA stability Cell 2015 Mar 12160(6)1111‐
24 doi 101016jcell201502029
Arquitectura geneacutetica del sistema inmune hu‐
mano Un estudio con gemelos evaluacutea la relacioacuten
de maacutes de 75000 rasgos inmunes con polimorfis‐
mos distribuidos a lo largo del genoma
Roederer M et al The Genetic Architecture of the Hu‐
man Immune System A Bioresource for Autoimmunity
and Disease Pathogenesis Cell 2015 Mar 11 pii
S0092‐8674(15)00247‐0 doi 101016
jcell201502046
Un estudio del CRG y el ICFO de Barcelona revela
que el ADN no estaacute empaquetado regularmente en
los nucleosomas y que las ceacutelulas madre pluripo‐
tentes presentan una estructura de la cromatina
diferente a las ceacutelulas diferenciadas
Ricci MA et al Chromatin fibers are formed by hetero‐
geneous groups of nucleosomes in vivo Cell 2015 Mar
12160(6)1145‐58 doi 101016jcell201501054
Muchos animales incluyendo los humanos adqui‐
rieron genes de los microorganismos del ambiente
mediante transferencia horizontal resultado que
rebate la asuncioacuten tradicional de que la evolucioacuten
animal se ha producido a traveacutes de la transferencia
de genes a traveacutes de los linajes
Crisp A et al Expression of multiple horizontally ac‐
quired genes is a hallmark of both vertebrate and in‐
vertebrate genomes Genome Biol 2015 Mar 1316
(1)50
Investigadores de la Universidad de Stanford des‐
cubren coacutemo se pueden transformar algunas ceacutelu‐
las leuceacutemicas en ceacutelulas inmunes que contribuyan
a luchar contra el caacutencer
McClellan JS et al Reprogramming of primary human
Philadelphia chromosome‐positive B cell acute
lymphoblastic leukemia cells into nonleukemic macrop‐
hages Proc Natl Acad Sci U S A 2015 Mar 16 pii
201413383
La secuenciacioacuten de exomas completes revela nue‐
vas variantes geneacuteticas de novo implicadas en la
esclerosis lateral amiotroacutefica
Steinberg KM et al Exome sequencing of case‐
unaffected‐parents trios reveals recessive and de novo
genetic variants in sporadic ALS Sci Rep 2015 Mar
1659124 doi 101038srep09124
Ausencia de evidencias de diferencias geneacuteticas
entre poblaciones eacutetnicas que expliquen las dispa‐
ridades asociadas a las enfermedades cardiovascu‐
lares
Kaufman JS et al The Contribution of Genomic Re‐
search to Explaining Racial Disparities in Cardiovascu‐
lar Disease A Systematic Review Am J Epidemiol
2015 Mar 1 pii kwu319
Un estudio identifica nuevas dianas para el desa‐
rrollo de terapias contra el raro y agresivo desor‐
den geneacutetico denominado IBMPFD (Miopatiacutea de
cuerpos de inclusioacuten con enfermedad oacutesea de Pa‐
get y demencia frontotemporal)
Zhang X et al Altered cofactor regulation with disea‐
se‐associated p97VCP mutations Proc Natl Acad Sci
U S A 2015 Mar 16 pii 201418820 Doi 101073
pnas1418820112
Un estudio de la Universidad de Pensilvania revela
el papel de la proteiacutena de unioacuten al ARN MSI2 en el
2015 | Nuacutem 20 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 27
revistageneticamedicacom
caacutencer de colon
Wang S et al Transformation of the intestinal epithe‐
lium by the MSI2 RNA‐binding protein Nat Commun
2015 Mar 1666517 doi 101038ncomms7517
Investigadores de la Universidad de Pensilvania
analizan coacutemo una ARN helicasa MOV10L1 a tra‐
veacutes de una red en la que intervienen maacutes de 20 ge‐
nes protege la integridad de la liacutenea germinal fa‐
voreciendo la produccioacuten de un tipo de ARNs pe‐
quentildeos esenciales para el desarrollo de esperma
Vourekas A et al The RNA helicase MOV10L1 binds
piRNA precursors to initiate piRNA processing Genes
Dev 2015 Mar 11
La obtencioacuten de la estructura tridimensional de la
ADN polimerasa theta cuya expresioacuten aumenta
en algunos caacutenceres como el de mama y ovario
apunta a una posible nueva diana terapeacuteutica con‐
tra el caacutencer
Zahn KE et al Human DNA polymerase θ grasps the
primer terminus to mediate DNA repair Nat Struct
Mol Biol 2015 Mar 16 doi 101038nsmb2993
La kinasa TOPKPBK es identificada como un regu‐
lador maestro de la divisioacuten celular en caacutencer lo
que la convierte en una potencial diana terapeacuteutica
en la lucha contra el caacutencer
Rizkallah R et al Identification of the oncogenic kina‐
se TOPKPBK as a master mitotic regulator of C2H2
zinc finger proteins Oncotarget 2015 Jan 306
(3)1446‐61
Un rastreo geneacutetico en ceacutelulas madre embrionarias
de ratoacuten identifica 63 genes implicados en la sensi‐
bilidad o resistencia a la infeccioacuten con el virus de la
rabia
Wallis D et al High throughput differentiation and
screening of a library of mutant stem cell clones defi‐
nes new host‐based genes involved in rabies virus in‐
fection Stem Cells 2015 Mar 5 doi 101002
stem1983
Geneacutetica Meacutedica News
28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 20 | 2015
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Geneacutetica Meacutedica News
I Congreso Internacional de Geneacutetica Cliacutenica y
Consejo Geneacutetico en Enfermedades Raras
Entidad organizadora Genetic insidER
Localizacioacuten Sevilla
Duracioacuten y fechas 16‐17 Abril 2015
Informacioacuten httpwwwgenetic‐insidercomes
indexphp
VII Congreso de la Sociedad Espantildeola de
Farmacogeneacutetica y Farmacogenoacutemica
Entidad organizadora Sociedad Espantildeola de
Farmacogeneacutetica y Farmacogenoacutemica
Localizacioacuten Madrid Centro Nacional de Investiga‐
ciones Oncoloacutegicas
Duracioacuten y fechas 20‐21 Abril 2015
Informacioacuten httpcongreso2015seffes
XXVIII Congreso Nacional de Geneacutetica Humanamdash
AEGH y XXIII Reunioacuten Anual de la Sociedad Espa‐
ntildeola de Geneacutetica Cliacutenica y Dismorfologiacutea
Entidad organizadora Asociacioacuten Espantildeola de Ge‐
neacutetica Humana
Localizacioacuten Palma de Mallorca
Duracioacuten y fechas 13‐15 Mayo 2015
Informacioacuten httpwwwgeysecoesaegh2015
Congresos
2015 | Nuacutem 20 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 29
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Referencias
La informacioacuten completa (autor tulo antildeo editorial o publicacioacuten nuacutemero) de las referencias bibliograacuteficas se mostraraacute despueacutes del texto principal bajo el epiacutegrafe de ldquoReferenciasrdquo En este apartado deben encontrarse todas las referencias bibliograacuteficas incluidas en el texto del mismo modo que todas las referencias de la lista deben de mencio-narse en el texto Las referencias estaraacuten ordenadas alfabeacute-camente por autores
El formato a seguir de las referencias seraacute el siguiente
‐ Ar culos
En los ar culos con maacutes de dos autores se mostraraacute uacutenica-mente al primero de ellos seguido de et al
Crick FH et al Is DNA really a double helix J Mol Biol 1979 Apr 15129(3)449-57 doi1010160022-2836(79)90506-0
‐ Libros y capiacutetulos de libro
Jorde LB et al Medical Gene cs Fourth Edi on 2010 Mosby Philadelphia ISBN 978-0-323-05373-0
‐ Paacuteginas de internet (indicar entre corchetes la fecha de la uacutel ma visita)
Revista Geneacute ca Meacutedica News URL h previstagene camedicacom [01-01-2015]
‐ Publicaciones electroacutenicas o recursos dentro de una paacutegina web (indicar entre corchetes si fuera necesario la fecha de la uacutel ma consulta
Lista de las enfermedades raras por orden alfabeacute co Informes Perioacutedicos de Orphanet Serie Enfermedades Raras Julio 2014 URL h pwwworphanetorphacomcahiersdocsESLista_de_enfermedades_raras_por_orden_alfabe copdf
Responsabilidades eacute cas
Consen miento informado Los ar culos en los que se lleva acabo inves gacioacuten en seres humanos deben regirse por los principios acordados en la Declaracioacuten de Helsinki y mani-festar en el apartado de meacutetodos que tanto el procedimien-to como el consen miento informado fueron aprobados por el correspondiente Comiteacute de Eacute ca de la ins tucioacuten Si en alguacuten caso especialmente en el de los ar culos de Caso Cliacutenico es posible iden ficar a alguacuten paciente o se desea publicar una fotogra a de eacuteste deberaacute presentarse el consen miento informado o en caso de ser menor el consen miento de sus padres o tutores
Ensayos cliacutenicos Para publicar manuscritos que incluyan ensayos cliacutenicos deberaacute enviarse junto con el documento una copia de la aprobacioacuten de las autoridades sanitarias de los paiacuteses en los que se ha desarrollado la inves gacioacuten experimental
Experimentos con animales En caso de presentar datos de experimentacioacuten con animales deberaacute facilitarse la declara-cioacuten del cumplimiento con la norma va europea y espantildeola (Real decreto 532013 de 1 de febrero por el que se esta-blecen las normas baacutesicas aplicables para la proteccioacuten de los animales u lizados en experimentacioacuten y otros fines cien ficos incluyendo la docencia)
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NORMAS DE PUBLICACIOacuteN E INSTRUCCIONES PARA LOS AUTORES
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Nuevo siacutendrome causado por mutaciones en el gen AFF4
La regulacioacuten de la transcripcioacuten proceso por el que
las instrucciones en el ADN son copiadas al RNA es
crucial para el correcto funcionamiento de las ceacutelulas
Especialmente durante el desarrollo embrionario
cualquier alteracioacuten en este mecanismo puede tener
consecuencias importantes en el individuo
Investigadores del Childrenrsquos Hospital of Philadelphia
han identificado un nuevo siacutendrome causado por mu‐
taciones de novo en el gen AFF4 implicado en la re‐
gulacioacuten de la transcripcioacuten durante el desarrollo
resultado que arroja luz sobre los mecanismos de
accioacuten que intervienen en este proceso a lo largo del
desarrollo y sus efectos sobre el programa de expre‐
sioacuten del genoma humano
Mediante secuenciacioacuten del exoma completo los in‐
vestigadores dirigidos por Ian D
Krantz encontraron mutaciones que provocaban un
cambio de aminoaacutecido en el gen AFF4 en tres nintildeos
con un siacutendrome nuevo que comparte varios de los
rasgos tiacutepicos del siacutendrome de Cornelia de Lange
Este nuevo cuadro cliacutenico recibioacute el nombre de
CHOPS acroacutenimo en ingleacutes derivado de los siacutento‐
mas que se presentan desorden cognitivo con rasgos
faciales caracteriacutesticos defectos cardiacuteacos obesidad
problemas pulmonares baja estatura y displasia es‐
queleacutetica
AFF4 codifica para uno de los componentes del com‐
plejo de super elongacioacuten (SEC en sus siglas en in‐
gleacutes) grupo de proteiacutenas encargadas de controlar la
fase de elongacioacuten de la transcripcioacuten en la que la
ARN polimerasa II cataliza la produccioacuten de la cadena
de ARN En los nintildeos con mutaciones en el gen AFF4
las mutaciones provocan resistencia a la degradacioacuten
de la proteiacutena AFF4 por lo que esta se acumula mo‐
dificando la distribucioacuten de la ARN polimerasa II en el
genoma y con ella el patroacuten de expresioacuten que mues‐
tran las ceacutelulas de los pacientes ambos mecanismos
confirmados por los investigadores a traveacutes de expe‐
rimentos de inhibicioacuten de la expresioacuten del gen
Dada la similitud fenotiacutepica entre el nuevo siacutendrome
y el siacutendrome de Cornelia de Lange los investigado‐
res compararon la expresioacuten geacutenica de fibroblastos
obtenidos de ambos tipos de pacientes encontrando
patrones similares en ambas condiciones lo que apo‐
ya la hipoacutetesis de que en ambas condiciones inter‐
vengan procesos patoloacutegicos comunes A traveacutes de
Transcripcioacuten produccioacuten de ARN mensajero Imagen cortesiacutea de Marta Yerca
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diferentes experimentos el equipo de Krantz deter‐
minoacute que la distribucioacuten alterada de AFF4 afecta a la
unioacuten de la cohesina a la ARN polimerasa II en el siacuten‐
drome CHOPS de forma inversa a lo que sucede en
el siacutendrome de Cornelia de Lange en el que la distri‐
bucioacuten alterada de la cohesina afecta a la unioacuten de
AFF4 Asiacute los investigadores confirmaron mecanis‐
mos comunes en ambas enfermedades
El siacutendrome CHOPS constituye el primer desorden
del desarrollo humano causado por mutaciones en la
liacutenea germinal en el gen AFF4 Las conclusiones del
trabajo ponen de manifiesto la importancia de la re‐
gulacioacuten de la funcioacuten de la ARN polimerasa II para el
correcto funcionamiento del programa de expresioacuten
geacutenica durante la embriogeacutenesis humana y ofrecen
una nueva perspectiva para los pacientes que presen‐
ten los siacutentomas del nuevo siacutendrome ldquoLos resultados
de la investigacioacuten ofrecen beneficios praacutecticos y
emocionales para las familiasrdquo indica Krantz que ya
participoacute en la identificacioacuten del primer gen asociado
al siacutendrome de Cornelia de Lange ldquoLos meacutedicos po‐
driacutean solicitar pruebas maacutes apropiadas para monito‐
rizar y manejar cuestiones meacutedicas especiacuteficas deri‐
vadas del siacutendrome CHOPS Esto significa tambieacuten
que las familias y los nintildeos pueden finalizar su lsquoodisea
diagnoacutesticarsquo‐ la procesioacuten frustrante de pruebas y
tratamientos sin eacutexito que se produce de forma fre‐
cuente al tratar de encontrar respuesta para las fami‐
lias que tienen un nintildeo afectado por un desorden
complejo no diagnosticadordquo
Referencia Izumi K et al Germline gain‐of‐function
mutations in AFF4 cause a developmental syndrome
functionally linking the super elongation complex and
cohesin Nat Genet 2015 Mar 2 doi 101038
ng3229
Fuente httpwwwnewswisecom
Pese a que normalmente se considera que todos los
miembros de la especie humana contienen la misma
cantidad de material hereditario en sus ceacutelulas lo
cierto es que en muacuteltiples regiones geacutenicas los geno‐
mas humanos presentan variabilidad en el nuacutemero
de copias de algunos segmentos del ADN Un caso
especial de CNV como se denomina a este tipo de
polimorfismo geneacutetico (de copy number variation en
ingleacutes) son las CNV multialeacutelicas que se presentan
en un nuacutemero de estados o alelos mayor de dos Las
CNV multialeacutelicas son difiacuteciles de analizar debido a
algunas limitaciones teacutecnicas la incapacidad de dis‐
criminar entre el nuacutemero de estados consecutivos
(por ejemplo nueve o diez) mediante teacutecnicas comu‐
nes como los microarrays o la PCR cuantitativa ruti‐
naria y el amplio rango de nuacutemeros de copias con los
que se pueden en el genoma desde dos hasta doce o
maacutes copias
Un equipo formado por investigadores de la Universi‐
dad de Harvard y del centro de Biologiacutea Digital de la
empresa biotecnoloacutegica Bio‐Rad ha sobrepasado
estas limitaciones mediante la combinacioacuten de la
secuenciacioacuten masiva del genoma completo y la PCR
digital permitiendo estimar la contribucioacuten de las
CNV multialeacutelicas a la variabilidad humana
Con el objetivo de identificar el nuacutemero de copias
alelos y haplotipos (combinaciones de alelos en un
mismo cromosoma) de las CNV multialeacutelicas de ma‐
yor tamantildeo los investigadores analizaron casi 850
genomas obtenidos por secuenciacioacuten masiva en el
proyecto de los 1000 genomas Entre las maacutes de
3800 CNVs encontradas por meacutetodos computacio‐
nales cerca de 1400 presentaban maacutes de tres alelos
posibles A continuacioacuten la aproximacioacuten compu‐
tacional fue validada mediante ddPCRTM PCR digital
que incluye la emulsioacuten y fraccionamiento de la
muestra en miles de gotitas en las que se lleva a ca‐
bo la reaccioacuten de amplificacioacuten de forma indepen‐
diente
Los resultados del trabajo indican que las CNV multi‐
aleacutelicas afectan ampliamente a los genes y a su ex‐
presioacuten siendo la principal fuente de variacioacuten de la
dosis geacutenica en humanos (hasta un 88 de la variabi‐
lidad) Dicha variacioacuten ademaacutes influye fuertemente
en los niveles de expresioacuten
ldquoDespueacutes de un largo periodo de no ser capaces de
llevar a cabo anaacutelisis geneacuteticos precisos de las CNVs
multialeacutelicas en geneacutetica humana estas herramien‐
tas ndash tanto la secuenciacioacuten del genoma completo
como los aacutegiles ensayos de ddPCRTM‐ podraacuten permi‐
tir anaacutelisis cuidadosos de CNV multialeacutelicas en cohor‐
tes humanasrdquo indica Steven McCarroll profesor de
la Universidad de Harvard y director del trabajo ldquoDe
modo tranquilizador estas aproximaciones parecen
proporcionar resultados que concuerdan entre siacuterdquo
Las conclusiones del trabajo abren diferentes frentes
de trabajo desde evaluar el efecto de las combina‐
ciones de alelos en cada locus a analizar el impacto
de su variacioacuten en los fenotipos humanos Dado su
efecto sobre la dosis geacutenica o los niveles de expre‐
sioacuten y la asociacioacuten de genes localizados en las CNVs
con diversas enfermedades humanas es de esperar
que el estudio de las CNVs multialeacutelicas arroje nueva
luz sobre su influencia en diferentes patologiacuteas Del
mismo modo las CNVs podriacutean influir en la respuesta
a faacutermacos contribucioacuten que algunos investigadores
ya indican que estaacute siendo infraestimada
Referencia Handsaker RE et al Large multiallelic copy number variations in humans Nat Genet 2015
Mar47(3)296‐303 doi 101038ng3200
Fuente httpwwweurekalertorg
pub_releases2015‐03cg‐sn030215php
Contribucioacuten de las CNV multialeacutelicas a la variabilidad geneacutetica humana
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Informacioacuten parcial en muchos sitios de Internet que ofrecen servicios geneacuteticos para la medicina personalizada en caacutencer
Durante los uacuteltimos antildeos el raacutepido crecimiento en la
capacidad de llevar a cabo diagnoacutestico geneacutetico ha
propiciado la aparicioacuten de diferentes sitios de Inter‐
net en los que se ofrecen servicios geneacuteticos La exis‐
tencia de este tipo de carteras de servicios y su facili‐
dad de acceso representan un gran potencial para
extender la utilizacioacuten del diagnoacutestico geneacutetico den‐
tro de la comunidad meacutedica asiacute como mejorar la ca‐
pacidad predictiva o la posibilidad de tomar decisio‐
nes sobre tratamiento de los pacientes Sin embargo
la comercializacioacuten por Internet de pruebas geneacuteticas
en el contexto de la medicina personalizada no estaacute
regulada lo que ha aumentado la preocupacioacuten de
los investigadores y profesionales meacutedicos ya que
muchas de ellas pueden no tener utilidad cliacutenica
Un reciente estudio del Instituto del Caacutencer Dana‐
Farber publicado en el Journal of the National Cancer
Institute ha evaluado los sitios de Internet que ofre‐
cen pruebas geneacuteticas para la medicina personaliza‐
da en caacutencer y concluido que a menudo se exagera
en ellos los beneficios al tiempo que se minimizan o
ignoran las limitaciones
En el estudio los investigadores analizaron la infor‐
macioacuten de 55 sitios de Internet (identificados por
buacutesquedas de palabras en ingleacutes) que comercializan
productos geneacuteticos para la medicina personalizada
del caacutencer patrocinados bien por empresas comer‐
ciales instituciones acadeacutemicas centros de investi‐
gacioacuten o meacutedicos individuales El criterio para consi‐
Museo de Ciencias de Londres Imagen John Goode (CC BY 20)
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derar uno de estos productos fue el de ldquoproductos o
servicios que pueden ser utilizados para llevar a cabo
un manejo individualizado del paciente basaacutendose
en datos genoacutemicos o derivados de tumoresrdquo
ldquoQueriacuteamos ver si los consumidores reciben una ima‐
gen equilibrada de los beneficios y limitaciones de
estos serviciosrdquo indica Stacy Gray primera autora
del trabajo ldquoEncontramos mucha variabilidad Parte
de la informacioacuten es buena pero toda ella necesita
ser analizada criacuteticamente por los consumidores y
profesionales sanitariosrdquo
Los investigadores encontraron que un 85 de los
sitios evaluados incluiacutean informacioacuten sobre los bene‐
ficios de sus productos pero apenas el 27 incluiacutea
informacioacuten de sus limitaciones Ademaacutes la mayor
parte de los servicios geneacuteticos ofertados dirigidos
hacia la identificacioacuten de variantes somaacuteticas esto
es no heredadas de los padres y desarrolladas a lo
largo de la vida del individuo incluiacutean pruebas no
estaacutendar o no validadas (definidas por los autores
como pruebas basadas en sugerencias inferidas o sin
evidencias de que la salud mejoraraacute al utilizar datos
de alteraciones genoacutemicas) En este sentido en la
actualidad la estandarizacioacuten de pruebas molecula‐
res y geneacuteticas en el contexto del caacutencer constituye
un problema a resolver ya que el tratamiento perso‐
nalizado contra el caacutencer evoluciona maacutes raacutepido de lo
que las organizaciones profesionales pueden asimilar
para elaborar protocolos de estandarizacioacuten
A raiacutez de los resultados obtenidos del anaacutelisis de los
sitios de Internet los autores indican que hasta que
los anaacutelisis genoacutemicos esteacuten maacutes regulados en medi‐
cina en general y en medicina personalizada en par‐
ticular los profesionales meacutedicos seraacuten los responsa‐
bles de guiar a los pacientes a lo largo del proceso y
ayudarles a entender conceptos como el de validez
cliacutenica utilidad cliacutenica o la generalizacioacuten de resulta‐
dos de investigacioacuten Esto advierten no seraacute posible
si dichos profesionales no estaacuten versados en genoacutemi‐
ca Sin la educacioacuten y formacioacuten adecuada de estos
profesionales tanto la integracioacuten de las pruebas
geneacuteticas y genoacutemicas en la praacutectica cliacutenica como su
oacuteptima utilizacioacuten se veraacuten limitadas significativa‐
mente
Asiacute a pesar de su gran potencial la venta de produc‐
tos geneacuteticos relacionados con la medicina personali‐
zada por Internet podriacutea resultar perjudicial si aporta
productos de beneficio no probado o si los resultados
que se puedan obtener son indiferentes para la situa‐
cioacuten del paciente En estos momentos dada la am‐
plia variedad de servicios disponibles en algunos paiacute‐
ses la informacioacuten y capacidad criacutetica de los profe‐
sionales de la salud es crucial para identificar aquellos
basados en evidencias robustas contrastadas y vali‐
dadas
Referencias
Gray SW et al Marketing of personalized cancer care
on the web an analysis of internet websites J Natl
Cancer Inst 2015 Mar 5107(5) pii djv030 doi
101093jncidjv030
Garber K Oncologists push beyond new lung cancer
genomic testing guidelines J Natl Cancer Inst 2015
Feb 12107(2) pii djv023 doi 101093jncidjv023
Fuente httpwwwdana‐farberorgNewsroom
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Poleacutemica y preocupacioacuten ante la edicioacuten del genoma en embriones humanos
Las nuevas teacutecnicas de edicioacuten del genoma han
abierto la posibilidad de modificar de forma precisa
el ADN humano La tecnologiacutea seguacuten un gran nuacuteme‐
ro de especialistas ya estaacute puesta a punto Las con‐
secuencias de su aplicacioacuten sin embargo todaviacutea se
desconocen
Un antildeo despueacutes de que se obtuvieran con eacutexito los
primeros primates adultos con mutaciones especiacutefi‐
cas introducidas mediante teacutecnicas de edicioacuten del
genoma los intensos rumores de que ya se ha modi‐
ficado el genoma en embriones humanos han levan‐
tado la voz de alarma en la comunidad cientiacutefica Di‐
chos rumores parecen tener fundamento ya que el
equipo de Nature News ha comunicado que varios
investigadores que no desean hacer puacuteblicos sus
nombres han informado de la existencia de diversos
trabajos en los que se ha modificado el genoma en
embriones humanos que estaacuten siendo considerados
para su publicacioacuten Ante esta posibilidad la respues‐
ta no se ha hecho esperar y cinco expertos en teacutecni‐
cas de edicioacuten del genoma han publicado un comen‐
tario en el que solicitan una moratoria por parte de la
comunidad cientiacutefica al completo para retrasar la
utilizacioacuten de esta tecnologiacutea en humanos y en el que
urgen a iniciar el diaacutelogo sobre si deberiacutean de llevarse
a cabo investigaciones futuras que conlleven la modi‐
ficacioacuten geneacutetica de ceacutelulas germinales en la especie
humana y en queacute circunstancias deberiacutean permitirse
Editando directamente el genoma de un embrioacuten en
el estadiacuteo de una ceacutelula se puede llegar a obtener un
individuo con todas sus ceacutelulas modificadas No obs‐
tante la tasa con la que esto se consigue es baja y
existe la posibilidad de que se genere un mosaico
esto es que el organismo obtenido no tenga la mis‐
Imagen National Human Genome Research Institute wwwgenomeorg
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ma composicioacuten geneacutetica en todas sus ceacutelulas Debi‐
do a esta razoacuten la aproximacioacuten requiere la genera‐
cioacuten de un gran nuacutemero de embriones para obtener
uno completamente modificado Otro planteamien‐
to es la obtencioacuten de ceacutelulas germinales (oacutevulos y
espermatozoides) modificadas con los que poste‐
riormente llevar a cabo la fecundacioacuten Mediante
este meacutetodo se pueden generar multitud de ceacutelulas o
embriones modificados entre los que se podriacutean se‐
leccionar aquellos que incluyen el cambio Una vez
desarrollados en adultos los individuos modificados
podriacutean transmitir parte de su genoma editado a su
descendencia
Las aplicaciones meacutedicas de una modificacioacuten preci‐
sa y dirigida del genoma humano en embriones son
inmediatas ya que su utilizacioacuten evitariacutea la transmi‐
sioacuten de enfermedades causadas por mutaciones pa‐
togeacutenicas a la descendencia Sin embargo no se sa‐
be si esta modificacioacuten del genoma podriacutea generar
problemas despueacutes del nacimiento o a largo plazo ni
las consecuencias que podriacutea haber a nivel de la es‐
pecie humana en su conjunto en las sucesivas gene‐
raciones Sin olvidar que aunque la intencioacuten inicial
fuera exclusivamente terapeacuteutica la tecnologiacutea pue‐
de potencialmente introducir cambios relacionados
con otras caracteriacutesticas leacutease color de ojos de pe‐
lohellipy la facilidad con la que se puede utilizar podriacutea
derivar en el temido disentildeo de ldquonintildeos a la cartardquo En
cualquier caso en su comentario titulado ldquoNo editad
la liacutenea germinal humanardquo los investigadores sentildea‐
lan que sean o no filosoacutefica o eacuteticamente justifica‐
bles estas aplicaciones son irrelevantes hasta que
sea posible demostrar que su utilizacioacuten es segura y
se obtengan datos reproducibles a traveacutes de muacutelti‐
ples generaciones
Ademaacutes de la preocupacioacuten por las implicaciones
eacuteticas y de seguridad que conlleva la utilizacioacuten de
teacutecnicas de edicioacuten del genoma en la liacutenea germinal
humana los cientiacuteficos temen que el impacto negati‐
vo generado por la poleacutemica pueda afectar a la utili‐
zacioacuten de las teacutecnicas de edicioacuten en ceacutelulas de la liacutenea
somaacutetica (ceacutelulas que no se transmiten a la descen‐
dencia) la cual estaacute generando resultados muy pro‐
metedores para el tratamiento de diversas enferme‐
dades humanas
En cuanto a las consideraciones legales aunque mu‐
chos paiacuteses no tienen una legislacioacuten que permita o
prohiacuteba la ingenieriacutea geneacutetica en humanos por con‐
siderar esta aacuterea como algo experimental en los paiacute‐
ses donde siacute existen leyes relativas a la modificacioacuten
geneacutetica esta praacutectica estaacute prohibida en humanos al
igual que en muchos casos lo estaacute la modificacioacuten de
la liacutenea germinal No obstante conviene tener en
cuenta que la mayor parte de las normativas fueron
instauradas antes de que la avanzada teacutecnica de
CRISPR estuviera disponible por lo que podriacutean ser
modificadas para aceptar la intervencioacuten terapeacuteutica
En cualquier caso la poleacutemica estaacute servida Algunos
investigadores como David Sinclair de la Universi‐
dad de Harvard indican que la pregunta no es si la
obtencioacuten de embriones humanos modificados ten‐
draacute lugar o no sino maacutes bien cuaacutendo seraacute llevada a
cabo
Referencias
Lanphier E et al Donrsquot edit the human germ line Na‐
ture 2015 March 12 Doi 101038519410a
Regalado A Engineering the Perfect Baby MIT Tech
Rev 2015 httpwwwtechnologyreviewcom
featuredstory535661engineering‐the‐perfect‐baby
Cyranoski D Scientists sound alarm over DNA editing
of human embryos Nature News 2015 Doi 101038
nature201517110
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Estaacutendares y recomendaciones para la interpretacioacuten de variantes geneacuteticas en laboratorios cliacutenicos
El Colegio de Geneacutetica y Genoacutemica Meacutedicas (ACMG
en sus siglas en ingleacutes) y la Asociacioacuten de Patologiacutea
Molecular de EEUU acaban de publicar una serie de
estaacutendares y recomendaciones para la interpretacioacuten
de variantes geneacuteticas en los laboratorios cliacutenicos
El objetivo del trabajo seguacuten sus autores es crear un
recurso educativo para los profesionales de la geneacuteti‐
ca que trabajan en laboratorios cliacutenicos y con ello
aumentar la calidad de los servicios proporcionados
que cada vez incluyen maacutes pruebas genoacutemicas ge‐
notipacioacuten anaacutelisis de genes individuales paneles
geacutenicos exomas genomas transcriptomashellip
La primera parte del trabajo estaacute centrada en consi‐
deraciones de tipo general como la necesidad de
definir los conceptos utilizados en los laboratorios de
geneacutetica cliacutenica de forma homogeacutenea y utilizar una
nomenclatura uniforme que no pueda llevar a equi‐
vocaciones Ante la posible confusioacuten entre los teacutermi‐
nos mutacioacuten (cambio permanente en la secuencia
de nucleoacutetidos) y polimorfismo (variante con una fre‐
cuencia superior al 1) o la asuncioacuten erroacutenea de ca‐
racteriacutesticas negativas para mutacioacuten y positivas para
polimorfismo los autores recomiendan utilizar siem‐
pre el teacutermino variante acompantildeado de modificado‐
res que especifiquen su grado de patogenicidad
(patogeacutenico probablemente patogeacutenico significado
incierto probablemente benigna benigna) Respec‐
to a la nomenclatura los autores recomiendan la que
mantiene la Sociedad de Variacioacuten del Genoma Hu‐
mano (httpwwwhgvsorg) y en cualquier caso
aconsejan que los laboratorios indiquen queacute nomen‐
clatura y versioacuten utilizan en sus informes
En el trabajo se incluyen tambieacuten dos importantes
recursos para los laboratorios cliacutenicos En primer lu‐
gar un listado de bases de datos poblacionales (con
informacioacuten de las frecuencias de las variantes en
diferentes poblaciones) y de enfermedades
(variantes encontradas en pacientes y evaluacioacuten de
patogenicidad) Aunque la utilidad de estas bases de
datos es indudable los autores recuerdan que los
laboratorios cliacutenicos deberaacuten tener en cuenta la fre‐
cuencia con que se actualiza la informacioacuten en los
repositorios los meacutetodos de validacioacuten nomenclatu‐
rahellip En segundo lugar los autores incluyen tambieacuten
Diagnoacutestico y consejo geneacutetico Imagen cortesiacutea de Marta Yerca
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un listado de diferentes programas de prediccioacuten
computacional in silico de mutaciones que afectan a
la pauta de lectura de los genes o a los sitios de pro‐
cesado del ARN mensajero asiacute como del grado de
conservacioacuten de las posiciones nucleotiacutedicas
El segundo bloque del artiacuteculo se centra en los crite‐
rios para interpretar las variantes geneacuteticas identifi‐
cadas y evaluar su grado de patogenicidad en rela‐
cioacuten con enfermedades mendelianas diferenciando
en dos bloques variantes patogeacutenicas o probable‐
mente patogeacutenicas y variantes benignas o probable‐
mente patogeacutenicas
A continuacioacuten los autores hablan sobre la forma de
presentar los resultados sobre variantes geneacuteticas
en definitiva el producto final de los laboratorios cliacute‐
nicos Asiacute los informes deberiacutean incluir los resultados
presentados de forma estructurada la interpretacioacuten
de los mismos junto con las evidencias en las que
estaacute basada referencias metodologiacutea y descargo de
responsabilidades cuando sea necesario Ademaacutes de
las situaciones generales en el trabajo se incorporan
consideraciones especiales como las variantes de
significado incierto el anaacutelisis de individuos sanos
los hallazgos inesperados variantes mitocondriales
variantes implicadas en el metabolismo de faacutermacos
o enfermedades complejas
Por uacuteltimo los autores incluyen una seccioacuten sobre
coacutemo deberiacutean utilizar las recomendaciones los pro‐
fesionales de la salud Teniendo en cuenta que el ob‐
jetivo principal de las pruebas geneacuteticas llevadas a
cabo en un laboratorio cliacutenico es dirigir o apoyar la
toma de decisiones meacutedicas a traveacutes de la identifica‐
cioacuten de las causas de la enfermedad o de factores
que afecten a la respuesta a determinados faacutermacos
los autores reconocen la interaccioacuten y el trabajo cola‐
borativo entre los profesionales meacutedicos que tratan a
los pacientes y los del laboratorio encargado de reali‐
zar las pruebas como algo crucial Los resultados de
cada paciente deben ser evaluados por el laboratorio
y el meacutedico responsable dentro del contexto de la
historia meacutedica y familiar del paciente y la identifica‐
cioacuten de una nueva variante geneacutetica no debe ser asu‐
mida como relevante simplemente porque sea rara
nueva o de novo (no heredada) Ademaacutes en la medi‐
da de lo posible la toma de decisiones a partir de los
resultados geneacuteticos deberiacutea complementarse con
informacioacuten cliacutenica adicional
El creciente nuacutemero de pruebas geneacuteticas disponi‐
bles en la actualidad requiere el desarrollo de estaacuten‐
dares para los diferentes laboratorios cliacutenicos encar‐
gados de realizarlas maacutes allaacute de las normas de cali‐
dad asiacute como de recomendaciones para interpretar
las variantes geneacuteticas que puedan ser identificadas
en el anaacutelisis Iniciativas como la llevada a cabo por el
ACMG y la Asociacioacuten de Patologiacutea Molecular favore‐
cen la estandarizacioacuten de conceptos y facilitan la to‐
ma de decisiones basadas en resultados geneacuteticos al
tiempo que contribuyen a mejorar la calidad de los
servicios de los laboratorios
Referencia Richards S et al Standards and guideli‐
nes for the interpretation of sequence variants a joint
consensus recommendation of the American College of
Medical Genetics and Genomics and the Association
for Molecular Pathology Genet Med 2015 Mar 5 doi
101038gim201530
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Rastreo in vivo de todos los genes del genoma en un modelo animal de caacutencer Investigadores del Instituto Broad y el Instituto de
Tecnologiacutea de Massachusetts en EEUU han utiliza‐
do el sistema de edicioacuten del genoma CRISPR‐Cas9
para inactivar in vivo y de forma sistemaacutetica todos los
genes del genoma en un modelo animal de caacutencer
El sistema CRISPR‐Cas9 (Clustered Regularly Inters‐
paced Short Palindromic Repeat‐Cas9) combina una
enzima Cas9 que corta el ADN con un ARN guiacutea
que le indica la posicioacuten exacta donde actuar El pun‐
to de rotura en la doble cadena de ADN es posterior‐
mente reparado por la ceacutelula mediante la unioacuten de
los extremos no homoacutelogos Esta reparacioacuten resulta
en la aparicioacuten de mutaciones de insercioacuten o dele‐
cioacuten que si estaacuten localizadas en la regioacuten codificante
de un gen dan lugar a la peacuterdida de la capacidad de
producir la proteiacutena correspondiente
Los investigadores utilizaron una libreriacutea de maacutes de
65000 ARNs guiacutea para inducir la creacioacuten de muta‐
ciones en todos los genes codificantes de proteiacutenas
en una liacutenea de ceacutelulas de caacutencer de pulmoacuten siguien‐
do una aproximacioacuten que aseguraba que en cada ceacute‐
lula uacutenicamente un uacutenico gen seriacutea inhabilitado A
continuacioacuten introdujeron las ceacutelulas en ratones
Varias semanas despueacutes los ratones habiacutean desarro‐
llado tumores metastaacutesicos como consecuencia de
las ceacutelulas mutagenizadas Entonces los investiga‐
dores secuenciaron los tumores primarios y metastaacute‐
sicos con el objetivo de evaluar la peacuterdida de queacute
genes era responsable del fenotipo proliferativo y del
metastaacutesico
ldquoLa evolucioacuten de un tumor es un conjunto extrema‐
damente complejo de procesos o marcas distintivas
Tecnologiacutea CRISPR Imagen Ernesto del Aguiila National Human Genome Research Institute (wwwgenomegov)
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controladas por redes de genesrdquo indica Phillip Sharp
uno de los directores del trabajo ldquoLa aplicacioacuten de la
edicioacuten del genoma in vivo es una plataforma pode‐
rosa para la genoacutemica funcional ofreciendo un nue‐
vo modo de investigar cada paso de la evolucioacuten del
tumor e identificar los genes que regulan estas mar‐
casrdquo
Los resultados indican que la poblacioacuten de ceacutelulas
inoculadas se modificoacute dramaacuteticamente durante el
desarrollo de los tumores y la metaacutestasis reflejando
un proceso de evolucioacuten celular En los tumores pri‐
marios las ceacutelulas mutantes proliferan y compiten lo
que favorece la seleccioacuten de las ceacutelulas con mutacio‐
nes en genes que evitan la muerte celular Cada paso
hacia la metaacutestasis supone un cuello de botella en el
que la poblacioacuten sufre presioacuten selectiva hacia carac‐
teriacutesticas que favorecen la dispersioacuten de las ceacutelulas
tumorales Los investigadores identificaron genes
supresores ya conocidos implicados en el caacutencer en
humanos asiacute como nuevos genes cuya funcioacuten como
supresores de tumores no habiacutea sido desvelada toda‐
viacutea
El estudio constituye el primer caso en el que la tec‐
nologiacutea CRISPR‐Cas9 es utilizada en un organismo
completo para evaluar el efecto de la falta de funcioacuten
de cada gen del genoma sobre un fenotipo concreto
Los investigadores indican que el sistema de rastreo
utilizado podriacutea ser utilizado en otros tipos de caacutencer
ademaacutes de combinarse con inmunoterapia o trata‐
miento farmacoloacutegico para identificar genes implica‐
dos en la aparicioacuten de resistencias
ldquoLas libreriacuteas de ARNs guiacutea son un sistema de rastreo
muy potente a nivel genoacutemico y estamos excitados
por empezar a aplicarlo al estudio de la funcioacuten geacuteni‐
ca en animales modelordquo ha manifestado Feng
Zhang tambieacuten director del trabajo ldquoEste estudio
representa un primer paso hacia la utilizacioacuten de
Cas9 para identificar in vivo genes importantes en el
caacutencer y otras enfermedades complejasrdquo
Referencia Chen S et al Genome‐wide CRISPR
Screen in a Mouse Model of Tumor Growth and Metas‐
tasis Cell 2015 Doi 101016jcell201502038
Fuente httpwwwbroadinstituteorgnews6607
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Alteracioacuten de los genes ldquomaacutes grandesrdquo del genoma en el siacutendrome de Rett
El siacutendrome de Rett desoacuterden neuroloacutegico de heren‐
cia dominante ligada al X caracterizado por la peacuterdi‐
da parcial o completa de las habilidades linguumliacutesticas y
manuales adquiridas durante los primeros 6‐18 me‐
ses de vida estaacute causado por mutaciones en el gen
MECP2 (methil CpG binding protein 2) MECP2 codifi‐
ca para una proteiacutena implicada en la metilacioacuten del
ADN MeCP2 la cual se ha propuesto que interviene
en la regulacioacuten de la expresioacuten geacutenica como repre‐
sor transcripcional Sin embargo a pesar de los nu‐
merosos estudios que abordan la funcioacuten de esta
proteiacutena no existe un modelo claro de su funciona‐
miento o de coacutemo su alteracioacuten desemboca en la en‐
fermedad
Un reciente estudio de la Universidad de Harvard
acaba de revelar informacioacuten clave para el estudio
del siacutendrome de Rett y la funcioacuten de MeCP2 los ge‐
nes de mayor tamantildeo del genoma son los maacutes afec‐
tados por la ausencia de MECP2 siendo sus niveles
de expresioacuten los maacutes alterados
Los investigadores analizaron los datos de la expre‐
sioacuten geacutenica en el cerebro de ratones mutantes para el
gen Mecp2 ya publicados en diferentes estudios y
encontraron que en todos ellos se produciacutea un au‐
mento en la expresioacuten de los genes de mayor tamantildeo
(genes con maacutes de 100 kilobases de longitud que
representan aproximadamente un 10 del total de
genes del genoma) en comparacioacuten con los de menor
tamantildeo cuyos niveles de expresioacuten no variaban o
disminuiacutean
Para confirmar los resultados el equipo dirigido por
Michael Greenberg profesor del departamento de
Neurobiologiacutea de Harvard analizoacute un modelo de ra‐
toacuten opuesto al del siacutendrome de Rett el siacutendrome de
duplicacioacuten de MECP2 En este caso en lugar de te‐
ner lugar una alteracioacuten de la funcioacuten de la proteiacutena
MeCP2 los individuos afectados presentan dos co‐
pias funcionales del gen que la produce Los investi‐
gadores observaron que en el siacutendrome de duplica‐
cioacuten de MECP2 los genes de mayor longitud teniacutean
Estructura de la proteiacutena MeCP2
Imagen Jawahar Swaminathan y
miembros del Instituto Europeo de
Bioinformaacutetica (EBI)
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niveles de expresioacuten disminuidos confirmando la
relacioacuten entre la presencia o ausencia de MeCP2 y los
niveles de expresioacuten de los genes de mayor tamantildeo
A continuacioacuten el equipo analizoacute la modificacioacuten de
la expresioacuten de los genes de mayor tamantildeo en au‐
sencia de MECP2 a lo largo del desarrollo de los rato‐
nes y encontroacute que antes de desarrollar los siacutentomas
caracteriacutesticos de la enfermedad ya se produce un
aumento de la expresioacuten de estos genes aunque tras
la aparicioacuten de los siacutentomas el aumento es mucho
maacutes pronunciado Ademaacutes los niveles de expresioacuten
de los genes de mayor tamantildeo correlacionaban con
la severidad de la enfermedad Esta misma relacioacuten
de dependencia entre la sobreexpresioacuten y la longitud
de los genes fue encontrada en neuronas humanas
derivadas de ceacutelulas madre embrionarias que care‐
ciacutean del gen MECP2 y en muestras de cerebro post‐
mortem de pacientes con siacutendrome de Rett
El equipo observoacute que muchos de los genes reprimi‐
dos por MeCP2 codifican para proteiacutenas implicadas
en procesos nerviosos e hipotetizoacute que los elevados
niveles de proteiacutena MeCP2 en las neuronas podriacutean
ser fruto de una evolucioacuten dirigida hacia la regulacioacuten
de los genes de mayor tamantildeo en el cerebro Esta
informacioacuten se ve apoyada por el elevado nuacutemero de
funciones nerviosas referidas a los genes de mayor
longitud del genoma asiacute como por el descubrimiento
de que estos genes se expresan de forma preferen‐
cial en cerebro tanto en ratoacuten como en humanos
respecto a otros tejidos ldquoEncontramos que mientras
que todos los tipos celulares del cuerpo utilizan ge‐
nes de longitud media y corta existe mayor expre‐
sioacuten de los genes de mayor longitud en el cerebro
que en cualquier otra parte del cuerpo Esto podriacutea
ayudar a explicar por queacute el siacutendrome de Rett es una
enfermedad neuroloacutegicardquo indica Benyam Kinde uno
de los autores del trabajo
Aprovechando los resultados de un reciente trabajo
en el que se habiacutea demostrado que la inhibicioacuten far‐
macoloacutegica de las enzimas topoisomerasas lleva a la
reduccioacuten de la expresioacuten de los genes de mayor ta‐
mantildeo en neuronas los investigadores analizaron el
efecto de uno de estos inhibidores denominado to‐
potecan en ceacutelulas carentes de MECP2 (y que por
tanto presentaban sobreexpresioacuten de genes de ma‐
yor tamantildeo) Los resultados indican que el trata‐
miento con topotecan revierte el efecto de la ausen‐
cia de MeCP2 en neuronas apuntando hacia un po‐
tencial complemento terapeacuteutico para el tratamiento
de desoacuterdenes del neurodesarrollo en los que la ex‐
presioacuten de los genes de mayor tamantildeo estaacute alterada
De momento no obstante y antes de plantear su
utilizacioacuten en humanos los investigadores evaluacutean su
efecto en modelos en ratoacuten del siacutendrome de Rett
ldquoMECP2 es uno de los problemas maacutes complejos en
los que he trabajado durante mi carrerardquo reconoce
Michael Greenberg ldquoPerseveramos porque creo fir‐
memente que entender coacutemo funciona esta proteiacutena
nos ayudaraacute a tratar este desorden devastador Es
gratificante imaginar que nosotros un laboratorio de
ciencia baacutesica hayamos podido abrir la puerta hacia
una nueva forma de abordar el tratamiento del siacuten‐
drome de Rett y los desoacuterdenes asociados a MECP2rdquo
Referencia Gabel HW et al Disruption of DNA‐
methylation‐dependent long gene repression in Rett
syndrome Nature 2015 Mar 11 doi 101038
nature14319
Fuentes
httpwwwrsrtorgabout‐rsrtpress‐releaseslength
‐matters‐rett‐syndrome‐may‐result‐from‐
overexpression‐of‐long‐genes
httpmedicalxpresscomnews2015‐03‐rett‐
syndrome‐result‐overexpression‐geneshtml
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iquestA quieacuten beneficia el diagnoacutestico geneacutetico de una enfermedad
A grandes rasgos el teacutermino ldquoutilidad cliacutenicardquo se refie‐
re a la probabilidad de que una intervencioacuten lleve a
una mejora en el estado de salud de los pacientes o a
la capacidad de una determinada prueba para pro‐
porcionar informacioacuten uacutetil sobre el diagnoacutestico tra‐
tamiento manejo o prevencioacuten de la enfermedad
Ante las recientes poliacuteticas de los programas de salud
o aseguradoras en EEUU que asumen que el benefi‐
cio cliacutenico de una prueba diagnoacutestica geneacutetica o ge‐
noacutemica se limita al paciente que recibe los servicios
el Colegio de Geneacutetica y Genoacutemica Meacutedicas de
EEUU (ACMG en sus siglas en ingleacutes) en represen‐
tacioacuten de la comunidad profesional de Geneacutetica Meacute‐
dica del paiacutes acaba de publicar una nota en la que
explican bajo queacute situaciones la utilidad cliacutenica se
puede extender a la familia de los probandos o inclu‐
so a la sociedad
Los autores indican que en el caso de pacientes indi‐
viduales la utilidad cliacutenica y los beneficios del diag‐
noacutestico geneacutetico de enfermedades sobre las que se
puede actuar cliacutenicamente estaacute ampliamente reco‐
nocida por los diferentes programas de salud El
diagnoacutestico preciso de una enfermedad puede llevar
a cambios en el manejo del paciente como la pre‐
vencioacuten de pruebas adicionales o la toma de decisio‐
nes terapeacuteuticas Ademaacutes conforme aumentan las
enfermedades que pueden ser diagnosticadas me‐
diante pruebas geneacuteticas aumentan las posibilida‐
des de intervenir cliacutenicamente sobre ellas
Respecto a la utilidad de las pruebas geneacuteticas en
otros miembros de la familia el diagnoacutestico geneacutetico
definitivo de un paciente permite determinar si otros
familiares en riesgo son portadores de mutaciones
causales llevar a cabo planificacioacuten familiar informa‐
da y finalizar la denominada ldquoodisea del diagnoacutesti‐
cordquo que acarrea una importante carga tanto psicoloacute‐
gica como econoacutemica para las familias
La utilidad cliacutenica del diagnoacutestico geneacutetico y genoacutemi‐
co puede ser transferida a la sociedad por medio de
los ensayos cliacutenicos De forma frecuente un diagnoacutes‐
tico preciso es necesario para ser seleccionado como
participante en ensayos cliacutenicos a traveacutes de los que
se pueden establecer conclusiones sobre tratamien‐
tos o aproximaciones de utilidad para otros pacientes
con la enfermedad Los autores indican que en el sis‐
tema actual la efectividad en teacuterminos econoacutemicos
se valora por el retorno de lo invertido en periodos de
tiempo demasiados cortos a pesar de que los benefi‐
cios para la sociedad pueden producirse a largo pla‐
zo
Con estos argumentos el ACMG declara su firme
creencia en que conocer la naturaleza de las enfer‐
medades geneacuteticas hereditarias que pueden presen‐
tar segregacioacuten en las familias de los miembros afec‐
tados proporciona utilidad significativa no soacutelo para
los pacientes sino tambieacuten para las familias y la so‐
ciedad
Clinical utility of genetic and genomic services a posi‐
tion statement of the American College of Medical Ge‐
netics and Genomics Genet Med 2015 Mar 12 doi
101038gim201541
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2015 | Nuacutem 20 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 19
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Un anaacutelisis de sangre podriacutea sustituir la biopsia en la deteccioacuten de las mutaciones del gen EGFR en los caacutenceres de pulmoacuten
Rafael Rosell Director del Programa de Biologiacutea y
Medicina Personalizada del Caacutencer Instituto Catalaacuten
de Oncologiacutea (ICO) Hospital Germans Trias i Pujol
Badalona Barcelona
El tratamiento del caacutencer de pulmoacuten de ceacutelula no pe‐
quentildea (CPCNP) ha cambiado draacutesticamente desde
que se descubrieron en el antildeo 2004 las mutaciones
del gen receptor de factor de crecimiento epideacutermico
EGFR como causantes del caacutencer de pulmoacuten en algu‐
nos pacientes (sobre todo aquellos con adenocarci‐
nomas de pulmoacuten mujeres y los no fumadores o ex‐
fumadores) Estudios de cribado para detectar las
mutaciones en el EGFR pueden ahora determinar queacute
pacientes tienen maacutes probabilidades de beneficiarse
de las terapias dirigidas tales como Tarcevareg los pa‐
cientes tratados con este faacutermaco responden signifi‐
cativamente mejor en comparacioacuten con aquellos que
reciben quimioterapia Dadas las dificultades ante‐
riormente comentadas en obtener tejido tumoral
mediante la biopsia tradicional esta nueva teacutecnica
de deteccioacuten en sangre es un meacutetodo prometedor
para el cribado
En nuestro trabajo recientemente publicado en la
revista JAMA Oncology ldquoAssociation of EGFR L858R
mutation in circulating free DNA with survival in the
EURTAC trialrdquo demostramos la viabilidad de utilizar
ADN circulante libre (cfDNA) a partir de muestras de
sangre recogidas de pacientes con caacutencer de pulmoacuten
avanzado de ceacutelula no pequentildea (CPCNP) como un
sustituto para biopsias de tejido a traveacutes de un test
de deteccioacuten de mutaciones geneacuteticas en sangre de
pacientes con caacutencer de pulmoacuten
El ensayo EURTAC promovido por el Grupo Espantildeol
de Caacutencer de Pulmoacuten (GECP) fue el primero en de‐
mostrar la superioridad de Tarcevareg sobre la quimio‐
terapia en pacientes occidentales con EGFR mutado
El GECP es un grupo cooperativo multidisciplinar for‐
mado por maacutes de 132 hospitales y 260 meacutedicos espa‐
ntildeoles especializados en oncologiacutea meacutedica cirugiacutea
toraacutecica e investigadores baacutesicos fundado en el antildeo
1991 con un claro objetivo avanzar en el tratamiento
de caacutencer de pulmoacuten mediante la investigacioacuten y la
prevencioacuten
El artiacuteculo destaca los importantes niveles de sensibi‐
lidad (78) y especificidad (100) posicionaacutendolo
como el mejor test en sangre en la actualidad asiacute
como la importancia de la biopsia liquida en la moni‐
torizacioacuten de los pacientes
El anaacutelisis en tejido tumoral sigue siendo el meacutetodo
recomendado para la deteccioacuten de la presencia de
mutaciones de EGFR oncogeacutenicas Sin embargo la
cantidad de tejido tumoral obtenido por biopsia es a
Estructura del Receptor del Factor de Crecimiento Epideacutermico Imagen RCSB
Protein Data Base
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menudo insuficiente especialmente en CPCNP avan‐
zado planteando la cuestioacuten de si cfDNA puede ser
utilizado como una biopsia liacutequida sustituta para la
deteccioacuten no invasiva de las mutaciones de EGFR
Mediante esta novedosa teacutecnica hemos buscado
detectar mutaciones en el gen EGFR que impulsan el
crecimiento del tumor y correlacionan su presencia
con los tiempos de supervivencia para estos pacien‐
tes La mutacioacuten L858R en EGFR emerge por primera
vez como un factor pronoacutestico y predictivo de la su‐
pervivencia en determinados pacientes
Este anaacutelisis era un objetivo secundario del estudio
EURTAC promovido por el Grupo Espantildeol de Caacutencer
de Pulmoacuten (GECP) y que llevoacute a la aprobacioacuten por
parte de la FDA del inhibidor de Roche Tarcevareg en
2013 para pacientes con la mutacioacuten EGFR en prime‐
ra liacutenea Para llevar a cabo el presente anaacutelisis exa‐
minamos mutaciones de EGFR en cfDNA aislado de
97 muestras de sangre En 76 muestras de 97 (78 por
ciento) de los pacientes se detectaron mutaciones
de EGFR en cfDNA
El tiempo medio de supervivencia global fue menor
en los pacientes con la mutacioacuten L858R en cfDNA
que en aquellos con delecioacuten en el exoacuten 19 (137 vs 30
meses) Para los pacientes con la mutacioacuten L858R en
el tejido el tiempo medio de supervivencia global fue
de 137 meses para los pacientes con la mutacioacuten
L858R en cfDNA y 277 meses para aquellos en los
que no se detectoacute la mutacioacuten en cfDNA Para los 76
pacientes con mutaciones de EGFR en cfDNA soacutelo el
tratamiento con erlotinib fue un predictor indepen‐
diente de la enfermedad para la supervivencia libre
de progresioacuten Por lo tanto la presencia de la muta‐
cioacuten de EGFR L858R y su deteccioacuten en sangre ahora
se puede considerar como un factor pronoacutestico y pre‐
dictivo con aplicacioacuten a la praacutectica cliacutenica El ensayo
es el primero en comparar la supervivencia en
CPCNP avanzado seguacuten la deteccioacuten de mutaciones
en cfDNA vs tejido
Referencia Karachaliou N et al Association of EGFR
L858R Mutation in Circulating Free DNA With Survival
in the EURTAC Trial JAMA Oncol Published online
February 26 2015 doi101001jamaoncol2014257
Adenocarcinoma de pulmoacuten Imagen Ed Uthman (CC BY 20)
Geneacutetica Meacutedica News Nuevas claves sobre la susceptibilidad geneacutetica a la tuberculosis
Alrededor de 2000 millones de personas estaacuten infec‐
tadas con Mycobacterium tuberculosis bacteria res‐
ponsable de causar la tuberculosis Sin embargo uacuteni‐
camente el 10 de ellas desarrollan de forma activa
la enfermedad el resto son portadores de la infec‐
cioacuten pero no muestran siacutentomas Con el objetivo de
determinar queacute factores geneacuteticos predisponen a la
tuberculosis y contribuyen a que unas personas desa‐
rrollen la forma cliacutenica de la enfermedad y otras no
investigadores de la Universidad de Cambridge han
llevado a cabo el mayor estudio de asociacioacuten del
genoma completo hasta la fecha en el que se han
identificado variantes geneacuteticas en el gen ASAP1
asociadas a la susceptibilidad a desarrollar tubercu‐
losis
Los investigadores analizaron maacutes de 7 millones y
medio de SNPs (polimorfismos de un solo nucleoacuteti‐
do) en un total de maacutes de 15000 personas incluyen‐
do pacientes con tuberculosis pulmonar activa y con‐
troles sanos todos ellos de poblacioacuten rusa Los resul‐
tados revelaron la asociacioacuten entre la tuberculosis y
diversas variantes geneacuteticas localizadas en el gen
ASAP1 el cual codifica para una proteiacutena implicada
en la remodelacioacuten de la membrana con funciones
importantes para la adhesioacuten y migracioacuten celular Los
mecanismos de accioacuten de ASAP1 y su papel en la for‐
macioacuten de estructuras que conectan la matriz extra‐
celular con el citoesqueleto de actina del interior de
la ceacutelula apuntan a una importante participacioacuten en
el proceso de patogeacutenesis de la tuberculosis espe‐
cialmente a traveacutes de dos tipos celulares macroacutefagos
y ceacutelulas dendriacuteticas Estudios previos indican que M
tuberculosis inhibe la migracioacuten de las ceacutelulas dendriacute‐
ticas infectadas hacia los noacutedulos linfaacuteticos donde
activan los linfocitos T implicados en inmunidad
adaptativa sin embargo el papel del gen ASAP1 en
este tipo celular no habiacutea sido estudiado
El equipo de investigadores dirigido por Sergey Ne‐
jentsev determinoacute que la expresioacuten de ASAP1 en las
ceacutelulas dendriacuteticas de los pacientes infectados con
tuberculosis es menor que en las ceacutelulas dendriacuteticas
de controles sanos Ademaacutes en ceacutelulas dendriacuteticas
obtenidas de la diferenciacioacuten de monocitos de per‐
sonas sanas la reduccioacuten de ASAP1 mediante ARN
de interferencia daba lugar a una alteracioacuten en la
migracioacuten celular
Asiacute el trabajo concluye indicando que la alteracioacuten
de la migracioacuten de las ceacutelulas dendriacuteticas infectadas
con M tuberculosis como consecuencia de la dismi‐
nucioacuten de la expresioacuten de ASAP1 contribuye a la pa‐
togeacutenesis de la tuberculosis De este modo variantes
geneacuteticas como las identificadas que reducen la ex‐
presioacuten de ASAP1 podriacutean conferir mayor susceptibi‐
lidad a desarrollar la forma activa de la enfermedad
En la actualidad la tuberculosis es la segunda enfer‐
medad infecciosa que maacutes muertes provoca La Or‐
ganizacioacuten Mundial de la Salud ha advertido de que
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Mycobacterium tuberculosis Imagen Centro de Control y Prevencioacuten de
Enfermedades Instituto Nacional de Salud EEUU
Geneacutetica Meacutedica News soacutelo en Europa aproximadamente 1000 personas
son infectadas por tuberculosis cada diacutea y que aun‐
que el nuacutemero de casos ha disminuido la frecuencia
de casos de tuberculosis multirresistente sigue sien‐
do alta especialmente en un grupo de 18 paiacuteses en
los que en conjunto se produce el 85 de los nuevos
casos en Europa Zsuzsanna Jakab directora regional
de la OMS en Europa advierte que uacutenicamente la
mitad de los pacientes con tuberculosis multirresis‐
tente son identificados y de eacutestos soacutelo la mitad son
curados Ante esta situacioacuten ademaacutes de las poliacuteticas
de prevencioacuten y diagnoacutestico urge identificar nuevos
mecanismos de accioacuten contra la enfermedad asiacute co‐
mo determinar queacute parte de la poblacioacuten presenta un
mayor riesgo a desarrollar la enfermedad
ldquoNuestro estudio proporciona nueva perspectiva
dentro de los mecanismos bioloacutegicos de la tubercu‐
losisrdquo indica Sergey Nejentsev ldquoLa tuberculosis es
un problema de salud global y la amenaza de resis‐
tencia a los faacutermacos significa que necesitamos desa‐
rrollar urgentemente nuevas formas de luchar contra
ella En el futuro quizaacutes sea posible utilizar como dia‐
na rutas inmunes que impliquen a ASAP1 para dise‐
ntildear de forma eficiente vacunas para la prevencioacuten de
la tuberculosisrdquo
Referencia Curtis J et al Susceptibility to tubercu‐
losis is associated with variants in the ASAP1 gene en‐
coding a regulator of dendritic cell migration Nat Ge‐
net 2015 Mar 16 doi 101038ng3248
Fuentes
httpswwwcamacukresearchnewsgene‐
discovery‐provides‐clues‐to‐how‐tb‐may‐evade‐the‐
immune‐system
httpwwweurowhointenmedia‐centresections
press‐releases2015each‐day‐1000‐people‐fall‐sick‐
with‐tuberculosis‐in‐the‐european‐region
22 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 20 | 2015
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26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 18 | 2015
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Un nuevo siacutendrome que combina anomaliacutea de Klip‐
pel‐Feil y miopatiacutea asociado a una mutacioacuten en el
gen MYO18B
Alazami AM et al A novel syndrome of Klippel‐Feil
anomaly myopathy and characteristic facies is linked
to a null mutation in MYO18B J Med Genet 2015 Mar
6 doi 101136jmedgenet‐2014‐102964
Un comentario sobre la legislacioacuten en la era genoacute‐
mica y la realizacioacuten de pruebas geneacuteticas para la
evaluacioacuten del riesgo en caacutencer
Walcott FL Dunn BK Legislation in the genomic era
the Affordable Care Act and genetic testing for cancer
risk assessment Genet Med 2015 Mar 5 doi 101038
gim201518
La identificacioacuten en pacientes con nistagmo
(movimiento involuntario del ojo que resulta en
visioacuten limitada) autosoacutemico dominante de muta‐
ciones en el gen que codifica para la beta manosi‐
dasa enzima implicada en el almacenamiento li‐
sosoacutemico apunta a una nueva entidad cliacutenica y
arroja nueva informacioacuten sobre el papel de los ge‐
nes asociados a la funcioacuten lisosoacutemica en la patogeacute‐
nesis de la condicioacuten
Yu P et al Lysosomal storage disease in the brain
mutations of the β‐mannosidase gene identified in au‐
tosomal dominant nystagmus Genet Med 2015 Mar
5 doi 101038gim201510
Un estudio de la Universidad de Florida evaluacutea re‐
giones genoacutemicas de susceptibilidad a la diabetes
de tipo I y revela variantes causales en regiones
intensificadoras de la expresioacuten de genes relacio‐
nados con funciones linfoides
Onengut‐Gumuscu S et al Fine mapping of type 1
diabetes susceptibility loci and evidence for colocaliza‐
tion of causal variants with lymphoid gene enhancers
Nat Genet 2015 Mar 9 doi 101038ng3245
Identificadas 15 nuevas regiones croacutemosomicas de
riesgo para el caacutencer de mama
Michailidou K et al Genome‐wide association
analysis of more than 120000 individuals identifies 15
new susceptibility loci for breast cancer Nat Genet
2015 Mar 9 doi 101038ng3242
Mutaciones de novo en el gen KCNA2 que codifica
para un canal de potasio responsables de causar
encefalopatiacuteas epileacutepticas
Syrbe S et al De novo loss‐ or gain‐of‐function muta‐
tions in KCNA2 cause epileptic encephalopathy Nat
Genet 2015 Mar 9 Doi 101038ng3239
Investigadores de la Universidad de California San
Diego desarrollan un meacutetodo geneacutetico para el
diagnoacutestico del autismo a partir de sangre que po‐
driacutea ser la base para futuras pruebas cliacutenicas
Pramparo T et al Prediction of Autism by Translation
and ImmuneInflammation Coexpressed Genes in
Toddlers From Pediatric Community Practices JAMA
Psychiatry 2015 Mar 4 doi 101001
jamapsychiatry20143008
Un estudio del St Jude Childrenrsquos Research Hospi‐
tal analiza la estructura genoacutemica de los tumores
adrenocorticales pediaacutetricos
Pinto EM et al Genomic landscape of paediatric
adrenocortical tumours Nat Commun 2015 Mar
666302 doi 101038ncomms7302
Maacutes de la mitad de los padres deseariacutea conocer el
Geneacutetica Meacutedica News Noticias cortas
24 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 20 | 2015
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riesgo a desarrollar enfermedades geneacuteticas pro‐
pio y de su descendencia seguacuten un estudio de la
Universidad de Michigan
Dodson DS et al Parent and Public Interest in Whole‐
Genome Sequencing Public Health Genomics 2015
Mar 6
Nuevo meacutetodo de secuenciacioacuten de ARN para de‐
tectar y cuantificar ARNs no codificantes de larga
cadena
Clark MB et al Quantitative gene profiling of long
noncoding RNAs with targeted RNA sequencing Nat
Methods 2015 Mar 9 doi 101038nmeth3321
El estudio de los supervivientes a la infeccioacuten por el
virus del Eacutebola revela una intensa activacioacuten inmu‐
ne y apunta a posibles proteiacutenas virales implicadas
en la respuesta inmune humana que podriacutean dirigir
hacia el desarrollo de tratamientos
McElroy AK et al Human Ebola virus infection results
in substantial immune activation Proc Natl Acad Sci
U S A 2015 Mar 9 pii 201502619
Un estudio de asociacioacuten del genoma completo
revela nuevas variantes geneacuteticas implicadas en la
funcioacuten tiroidea
Taylor PN et al Whole‐genome sequence‐based
analysis of thyroid function Nat Commun 2015 Mar
665681 doi 101038ncomms6681
Un meacutetodo para mapear a alta resolucioacuten los sitios
de unioacuten al genoma de factores de transcripcioacuten
He Q et al ChIP‐nexus enables improved detection of
in vivo transcription factor binding footprints Nat Bio‐
technol 2015 Mar 9 doi101038nbt3121
A pesar de la gran expectacioacuten y promesas de los
programas de terapia geacutenica no existe consenso
sobre el precio y coacutemo se podraacute hacer frente a los
gastos
Morrison C $1‐million price tag set for Glybera gene
therapy Nat Biotechnol 2015 Mar 633(3)217‐8 doi
101038nbt0315‐217
Un estudio identifica marcadores geneacuteticos asocia‐
dos al desorden por estreacutes post‐traumaacutetico relacio‐
nados con redes geacutenicas que regulan la funcioacuten
inmune innata y la sentildealizacioacuten mediada por inter‐
feroacuten
Breen MS et al Gene networks specific for innate im‐
munity define post‐traumatic stress disorder Mol
Psychiatry 2015 Mar 10 doi 101038mp20159
El primer estudio de asociacioacuten del genoma com‐
pleto en la enfermedad croacutenica de la piel denomi‐
nada rosaacutecea identifica dos variantes de riesgo en
los genes HLA‐DRA y BTNL2
Chang AL et al Assessment of the Genetic Basis of
Rosacea by Genome‐Wide Association Study J Invest
Dermatol 2015 Feb 19 doi 101038jid201553
Los pacientes con sensibilidad geneacutetica al anticoa‐
gulante warfarina tienen una mayor tasa de san‐
grado durante los primeros meses de tratamiento
y se benefician del tratamiento con otros faacutermacos
anticoagulantes
Mega JL et al Genetics and the clinical response to
warfarin and edoxaban findings from the randomi‐
seddouble‐blind ENGAGE AF‐TIMI 48 trial Lancet
2015 Mar 10 piiS0140‐6736(14)61994‐2 doi
101016S0140‐6736(14)61994‐2
La proteiacutena inhibidora de la apoptosis BRUCE y la
deubiquitinasa USP8 promueven la reparacioacuten de
dantildeos en el ADN y previenen la inestabilidad geneacute‐
2015 | Nuacutem 20 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 25
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tica
Ge C et al BRUCE regulates DNA double‐strand break
response by promoting USP8 deubiquitination of
BRIT1 Proc Natl Acad Sci U S A 2015 Mar 2 pii
201418335
La proteiacutena Sall4 que contribuye a que las ceacutelulas
madre embrionarias mantengan su identidad pro‐
mueve tambieacuten la reparacioacuten de dantildeos en el ADN
seguacuten un estudio de la Universidad de California
San Diego
Xiong J et al Stemness factor Sall4 is required for
DNA damage response in embryonic stem cells J Cell
Biol 2015 Mar 2208(5)513‐20 doi 101083
jcb201408106
Un estudio sugiere que la cepa de gripe porcina
responsable del brote que ha matado a maacutes de
1200 personas en India desde diciembre ha adqui‐
rido mutaciones que la convierten en maacutes peligro‐
sa que cepas anteriores del virus
Tharakaraman K Sasisekharan R Influenza Sur‐
veillance 2014‐2015 H1N1 Swine‐Derived Influenza
Viruses from India Cell Host Microbe 2015 Mar 1117
(3)279‐82 doi 101016jchom201502019
Investigadores de la Universidad John Hopkins uti‐
lizan teacutecnicas de edicioacuten del genoma para corregir
un error geneacutetico en ceacutelulas madre de pacientes
con anemia falciforme y obtienen eritrocitos ma‐
duros y sanos de las ceacutelulas modificadas
Huang X et al Production of gene‐corrected adult be‐
ta globin protein in human erythrocytes differentiated
from patient iPSCs after genome editing of the sickle
point mutation Stem Cells 2015 Feb 20 doi 101002
stem1969
Investigadores del Salk Institute for Biological Re‐
search convierten ceacutelulas de pacientes con inmu‐
nodeficiencia severa combinada en ceacutelulas madre
reparan la mutacioacuten responsable de la enfermedad
y dirigen las ceacutelulas hacia su diferenciacioacuten en ceacutelu‐
las NK paso clave en el desarrollo de terapias celu‐
lares para la enfermedad
Menon T et al Lymphoid Regeneration from Gene‐
Corrected SCID‐X1 Subject‐Derived iPSCs Cell Stem
Cell 2015 Mar 11 pii S1934‐5909(15)00061‐2 doi
101016jstem201502005
Investigadores del Walter and Eliza Hall Institute
Australia utilizan una teacutecnica de edicioacuten del geno‐
ma para eliminar un gen necesario para la supervi‐
vencia de las ceacutelulas de linfoma permitiendo la eli‐
minacioacuten de ceacutelulas cancerosas de forma especiacutefica
en un modelo celular de caacutencer de sangre
Aubrey BJ et al An inducible lentiviral guide RNA
platform enables the identification of tumor‐essential
genes and tumor‐promoting mutations in vivo Cell
Rep 2015 Mar 310(8)1422‐32 doi 101016
jcelrep201502002
Un estudio de asociacioacuten del genoma complete
identifica al gen ISL1 como relacionado con una
malformacioacuten congeacutenita del tracto urinario
Draaken M et al Genome‐wide Association Study
and Meta‐Analysis Identify ISL1 as Genome‐wide Sig‐
nificant Susceptibility Gene for Bladder Exstrophy
PLoS Genet 2015 Mar 1211(3)e1005024 doi
101371journalpgen1005024
Nueva aplicacioacuten para encontrar y mapear regio‐
nes cromosoacutemicas utilizando versiones del sistema
de edicioacuten CRISPRCas9
Ma H et al Multicolor CRISPR labeling of chromoso‐
mal loci in human cells Proc Natl Acad Sci U S A 2015
Mar 10112(10)3002‐7 doi 101073pnas1420024112
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La identidad de los codones utilizados determina
la estabilidad del ARNm influyendo en la produc‐
cioacuten de proteiacutenas
Presnyak V et al Codon optimality is a major determi‐
nant of mRNA stability Cell 2015 Mar 12160(6)1111‐
24 doi 101016jcell201502029
Arquitectura geneacutetica del sistema inmune hu‐
mano Un estudio con gemelos evaluacutea la relacioacuten
de maacutes de 75000 rasgos inmunes con polimorfis‐
mos distribuidos a lo largo del genoma
Roederer M et al The Genetic Architecture of the Hu‐
man Immune System A Bioresource for Autoimmunity
and Disease Pathogenesis Cell 2015 Mar 11 pii
S0092‐8674(15)00247‐0 doi 101016
jcell201502046
Un estudio del CRG y el ICFO de Barcelona revela
que el ADN no estaacute empaquetado regularmente en
los nucleosomas y que las ceacutelulas madre pluripo‐
tentes presentan una estructura de la cromatina
diferente a las ceacutelulas diferenciadas
Ricci MA et al Chromatin fibers are formed by hetero‐
geneous groups of nucleosomes in vivo Cell 2015 Mar
12160(6)1145‐58 doi 101016jcell201501054
Muchos animales incluyendo los humanos adqui‐
rieron genes de los microorganismos del ambiente
mediante transferencia horizontal resultado que
rebate la asuncioacuten tradicional de que la evolucioacuten
animal se ha producido a traveacutes de la transferencia
de genes a traveacutes de los linajes
Crisp A et al Expression of multiple horizontally ac‐
quired genes is a hallmark of both vertebrate and in‐
vertebrate genomes Genome Biol 2015 Mar 1316
(1)50
Investigadores de la Universidad de Stanford des‐
cubren coacutemo se pueden transformar algunas ceacutelu‐
las leuceacutemicas en ceacutelulas inmunes que contribuyan
a luchar contra el caacutencer
McClellan JS et al Reprogramming of primary human
Philadelphia chromosome‐positive B cell acute
lymphoblastic leukemia cells into nonleukemic macrop‐
hages Proc Natl Acad Sci U S A 2015 Mar 16 pii
201413383
La secuenciacioacuten de exomas completes revela nue‐
vas variantes geneacuteticas de novo implicadas en la
esclerosis lateral amiotroacutefica
Steinberg KM et al Exome sequencing of case‐
unaffected‐parents trios reveals recessive and de novo
genetic variants in sporadic ALS Sci Rep 2015 Mar
1659124 doi 101038srep09124
Ausencia de evidencias de diferencias geneacuteticas
entre poblaciones eacutetnicas que expliquen las dispa‐
ridades asociadas a las enfermedades cardiovascu‐
lares
Kaufman JS et al The Contribution of Genomic Re‐
search to Explaining Racial Disparities in Cardiovascu‐
lar Disease A Systematic Review Am J Epidemiol
2015 Mar 1 pii kwu319
Un estudio identifica nuevas dianas para el desa‐
rrollo de terapias contra el raro y agresivo desor‐
den geneacutetico denominado IBMPFD (Miopatiacutea de
cuerpos de inclusioacuten con enfermedad oacutesea de Pa‐
get y demencia frontotemporal)
Zhang X et al Altered cofactor regulation with disea‐
se‐associated p97VCP mutations Proc Natl Acad Sci
U S A 2015 Mar 16 pii 201418820 Doi 101073
pnas1418820112
Un estudio de la Universidad de Pensilvania revela
el papel de la proteiacutena de unioacuten al ARN MSI2 en el
2015 | Nuacutem 20 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 27
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caacutencer de colon
Wang S et al Transformation of the intestinal epithe‐
lium by the MSI2 RNA‐binding protein Nat Commun
2015 Mar 1666517 doi 101038ncomms7517
Investigadores de la Universidad de Pensilvania
analizan coacutemo una ARN helicasa MOV10L1 a tra‐
veacutes de una red en la que intervienen maacutes de 20 ge‐
nes protege la integridad de la liacutenea germinal fa‐
voreciendo la produccioacuten de un tipo de ARNs pe‐
quentildeos esenciales para el desarrollo de esperma
Vourekas A et al The RNA helicase MOV10L1 binds
piRNA precursors to initiate piRNA processing Genes
Dev 2015 Mar 11
La obtencioacuten de la estructura tridimensional de la
ADN polimerasa theta cuya expresioacuten aumenta
en algunos caacutenceres como el de mama y ovario
apunta a una posible nueva diana terapeacuteutica con‐
tra el caacutencer
Zahn KE et al Human DNA polymerase θ grasps the
primer terminus to mediate DNA repair Nat Struct
Mol Biol 2015 Mar 16 doi 101038nsmb2993
La kinasa TOPKPBK es identificada como un regu‐
lador maestro de la divisioacuten celular en caacutencer lo
que la convierte en una potencial diana terapeacuteutica
en la lucha contra el caacutencer
Rizkallah R et al Identification of the oncogenic kina‐
se TOPKPBK as a master mitotic regulator of C2H2
zinc finger proteins Oncotarget 2015 Jan 306
(3)1446‐61
Un rastreo geneacutetico en ceacutelulas madre embrionarias
de ratoacuten identifica 63 genes implicados en la sensi‐
bilidad o resistencia a la infeccioacuten con el virus de la
rabia
Wallis D et al High throughput differentiation and
screening of a library of mutant stem cell clones defi‐
nes new host‐based genes involved in rabies virus in‐
fection Stem Cells 2015 Mar 5 doi 101002
stem1983
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I Congreso Internacional de Geneacutetica Cliacutenica y
Consejo Geneacutetico en Enfermedades Raras
Entidad organizadora Genetic insidER
Localizacioacuten Sevilla
Duracioacuten y fechas 16‐17 Abril 2015
Informacioacuten httpwwwgenetic‐insidercomes
indexphp
VII Congreso de la Sociedad Espantildeola de
Farmacogeneacutetica y Farmacogenoacutemica
Entidad organizadora Sociedad Espantildeola de
Farmacogeneacutetica y Farmacogenoacutemica
Localizacioacuten Madrid Centro Nacional de Investiga‐
ciones Oncoloacutegicas
Duracioacuten y fechas 20‐21 Abril 2015
Informacioacuten httpcongreso2015seffes
XXVIII Congreso Nacional de Geneacutetica Humanamdash
AEGH y XXIII Reunioacuten Anual de la Sociedad Espa‐
ntildeola de Geneacutetica Cliacutenica y Dismorfologiacutea
Entidad organizadora Asociacioacuten Espantildeola de Ge‐
neacutetica Humana
Localizacioacuten Palma de Mallorca
Duracioacuten y fechas 13‐15 Mayo 2015
Informacioacuten httpwwwgeysecoesaegh2015
Congresos
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Nuevo siacutendrome causado por mutaciones en el gen AFF4
La regulacioacuten de la transcripcioacuten proceso por el que
las instrucciones en el ADN son copiadas al RNA es
crucial para el correcto funcionamiento de las ceacutelulas
Especialmente durante el desarrollo embrionario
cualquier alteracioacuten en este mecanismo puede tener
consecuencias importantes en el individuo
Investigadores del Childrenrsquos Hospital of Philadelphia
han identificado un nuevo siacutendrome causado por mu‐
taciones de novo en el gen AFF4 implicado en la re‐
gulacioacuten de la transcripcioacuten durante el desarrollo
resultado que arroja luz sobre los mecanismos de
accioacuten que intervienen en este proceso a lo largo del
desarrollo y sus efectos sobre el programa de expre‐
sioacuten del genoma humano
Mediante secuenciacioacuten del exoma completo los in‐
vestigadores dirigidos por Ian D
Krantz encontraron mutaciones que provocaban un
cambio de aminoaacutecido en el gen AFF4 en tres nintildeos
con un siacutendrome nuevo que comparte varios de los
rasgos tiacutepicos del siacutendrome de Cornelia de Lange
Este nuevo cuadro cliacutenico recibioacute el nombre de
CHOPS acroacutenimo en ingleacutes derivado de los siacutento‐
mas que se presentan desorden cognitivo con rasgos
faciales caracteriacutesticos defectos cardiacuteacos obesidad
problemas pulmonares baja estatura y displasia es‐
queleacutetica
AFF4 codifica para uno de los componentes del com‐
plejo de super elongacioacuten (SEC en sus siglas en in‐
gleacutes) grupo de proteiacutenas encargadas de controlar la
fase de elongacioacuten de la transcripcioacuten en la que la
ARN polimerasa II cataliza la produccioacuten de la cadena
de ARN En los nintildeos con mutaciones en el gen AFF4
las mutaciones provocan resistencia a la degradacioacuten
de la proteiacutena AFF4 por lo que esta se acumula mo‐
dificando la distribucioacuten de la ARN polimerasa II en el
genoma y con ella el patroacuten de expresioacuten que mues‐
tran las ceacutelulas de los pacientes ambos mecanismos
confirmados por los investigadores a traveacutes de expe‐
rimentos de inhibicioacuten de la expresioacuten del gen
Dada la similitud fenotiacutepica entre el nuevo siacutendrome
y el siacutendrome de Cornelia de Lange los investigado‐
res compararon la expresioacuten geacutenica de fibroblastos
obtenidos de ambos tipos de pacientes encontrando
patrones similares en ambas condiciones lo que apo‐
ya la hipoacutetesis de que en ambas condiciones inter‐
vengan procesos patoloacutegicos comunes A traveacutes de
Transcripcioacuten produccioacuten de ARN mensajero Imagen cortesiacutea de Marta Yerca
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diferentes experimentos el equipo de Krantz deter‐
minoacute que la distribucioacuten alterada de AFF4 afecta a la
unioacuten de la cohesina a la ARN polimerasa II en el siacuten‐
drome CHOPS de forma inversa a lo que sucede en
el siacutendrome de Cornelia de Lange en el que la distri‐
bucioacuten alterada de la cohesina afecta a la unioacuten de
AFF4 Asiacute los investigadores confirmaron mecanis‐
mos comunes en ambas enfermedades
El siacutendrome CHOPS constituye el primer desorden
del desarrollo humano causado por mutaciones en la
liacutenea germinal en el gen AFF4 Las conclusiones del
trabajo ponen de manifiesto la importancia de la re‐
gulacioacuten de la funcioacuten de la ARN polimerasa II para el
correcto funcionamiento del programa de expresioacuten
geacutenica durante la embriogeacutenesis humana y ofrecen
una nueva perspectiva para los pacientes que presen‐
ten los siacutentomas del nuevo siacutendrome ldquoLos resultados
de la investigacioacuten ofrecen beneficios praacutecticos y
emocionales para las familiasrdquo indica Krantz que ya
participoacute en la identificacioacuten del primer gen asociado
al siacutendrome de Cornelia de Lange ldquoLos meacutedicos po‐
driacutean solicitar pruebas maacutes apropiadas para monito‐
rizar y manejar cuestiones meacutedicas especiacuteficas deri‐
vadas del siacutendrome CHOPS Esto significa tambieacuten
que las familias y los nintildeos pueden finalizar su lsquoodisea
diagnoacutesticarsquo‐ la procesioacuten frustrante de pruebas y
tratamientos sin eacutexito que se produce de forma fre‐
cuente al tratar de encontrar respuesta para las fami‐
lias que tienen un nintildeo afectado por un desorden
complejo no diagnosticadordquo
Referencia Izumi K et al Germline gain‐of‐function
mutations in AFF4 cause a developmental syndrome
functionally linking the super elongation complex and
cohesin Nat Genet 2015 Mar 2 doi 101038
ng3229
Fuente httpwwwnewswisecom
Pese a que normalmente se considera que todos los
miembros de la especie humana contienen la misma
cantidad de material hereditario en sus ceacutelulas lo
cierto es que en muacuteltiples regiones geacutenicas los geno‐
mas humanos presentan variabilidad en el nuacutemero
de copias de algunos segmentos del ADN Un caso
especial de CNV como se denomina a este tipo de
polimorfismo geneacutetico (de copy number variation en
ingleacutes) son las CNV multialeacutelicas que se presentan
en un nuacutemero de estados o alelos mayor de dos Las
CNV multialeacutelicas son difiacuteciles de analizar debido a
algunas limitaciones teacutecnicas la incapacidad de dis‐
criminar entre el nuacutemero de estados consecutivos
(por ejemplo nueve o diez) mediante teacutecnicas comu‐
nes como los microarrays o la PCR cuantitativa ruti‐
naria y el amplio rango de nuacutemeros de copias con los
que se pueden en el genoma desde dos hasta doce o
maacutes copias
Un equipo formado por investigadores de la Universi‐
dad de Harvard y del centro de Biologiacutea Digital de la
empresa biotecnoloacutegica Bio‐Rad ha sobrepasado
estas limitaciones mediante la combinacioacuten de la
secuenciacioacuten masiva del genoma completo y la PCR
digital permitiendo estimar la contribucioacuten de las
CNV multialeacutelicas a la variabilidad humana
Con el objetivo de identificar el nuacutemero de copias
alelos y haplotipos (combinaciones de alelos en un
mismo cromosoma) de las CNV multialeacutelicas de ma‐
yor tamantildeo los investigadores analizaron casi 850
genomas obtenidos por secuenciacioacuten masiva en el
proyecto de los 1000 genomas Entre las maacutes de
3800 CNVs encontradas por meacutetodos computacio‐
nales cerca de 1400 presentaban maacutes de tres alelos
posibles A continuacioacuten la aproximacioacuten compu‐
tacional fue validada mediante ddPCRTM PCR digital
que incluye la emulsioacuten y fraccionamiento de la
muestra en miles de gotitas en las que se lleva a ca‐
bo la reaccioacuten de amplificacioacuten de forma indepen‐
diente
Los resultados del trabajo indican que las CNV multi‐
aleacutelicas afectan ampliamente a los genes y a su ex‐
presioacuten siendo la principal fuente de variacioacuten de la
dosis geacutenica en humanos (hasta un 88 de la variabi‐
lidad) Dicha variacioacuten ademaacutes influye fuertemente
en los niveles de expresioacuten
ldquoDespueacutes de un largo periodo de no ser capaces de
llevar a cabo anaacutelisis geneacuteticos precisos de las CNVs
multialeacutelicas en geneacutetica humana estas herramien‐
tas ndash tanto la secuenciacioacuten del genoma completo
como los aacutegiles ensayos de ddPCRTM‐ podraacuten permi‐
tir anaacutelisis cuidadosos de CNV multialeacutelicas en cohor‐
tes humanasrdquo indica Steven McCarroll profesor de
la Universidad de Harvard y director del trabajo ldquoDe
modo tranquilizador estas aproximaciones parecen
proporcionar resultados que concuerdan entre siacuterdquo
Las conclusiones del trabajo abren diferentes frentes
de trabajo desde evaluar el efecto de las combina‐
ciones de alelos en cada locus a analizar el impacto
de su variacioacuten en los fenotipos humanos Dado su
efecto sobre la dosis geacutenica o los niveles de expre‐
sioacuten y la asociacioacuten de genes localizados en las CNVs
con diversas enfermedades humanas es de esperar
que el estudio de las CNVs multialeacutelicas arroje nueva
luz sobre su influencia en diferentes patologiacuteas Del
mismo modo las CNVs podriacutean influir en la respuesta
a faacutermacos contribucioacuten que algunos investigadores
ya indican que estaacute siendo infraestimada
Referencia Handsaker RE et al Large multiallelic copy number variations in humans Nat Genet 2015
Mar47(3)296‐303 doi 101038ng3200
Fuente httpwwweurekalertorg
pub_releases2015‐03cg‐sn030215php
Contribucioacuten de las CNV multialeacutelicas a la variabilidad geneacutetica humana
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Informacioacuten parcial en muchos sitios de Internet que ofrecen servicios geneacuteticos para la medicina personalizada en caacutencer
Durante los uacuteltimos antildeos el raacutepido crecimiento en la
capacidad de llevar a cabo diagnoacutestico geneacutetico ha
propiciado la aparicioacuten de diferentes sitios de Inter‐
net en los que se ofrecen servicios geneacuteticos La exis‐
tencia de este tipo de carteras de servicios y su facili‐
dad de acceso representan un gran potencial para
extender la utilizacioacuten del diagnoacutestico geneacutetico den‐
tro de la comunidad meacutedica asiacute como mejorar la ca‐
pacidad predictiva o la posibilidad de tomar decisio‐
nes sobre tratamiento de los pacientes Sin embargo
la comercializacioacuten por Internet de pruebas geneacuteticas
en el contexto de la medicina personalizada no estaacute
regulada lo que ha aumentado la preocupacioacuten de
los investigadores y profesionales meacutedicos ya que
muchas de ellas pueden no tener utilidad cliacutenica
Un reciente estudio del Instituto del Caacutencer Dana‐
Farber publicado en el Journal of the National Cancer
Institute ha evaluado los sitios de Internet que ofre‐
cen pruebas geneacuteticas para la medicina personaliza‐
da en caacutencer y concluido que a menudo se exagera
en ellos los beneficios al tiempo que se minimizan o
ignoran las limitaciones
En el estudio los investigadores analizaron la infor‐
macioacuten de 55 sitios de Internet (identificados por
buacutesquedas de palabras en ingleacutes) que comercializan
productos geneacuteticos para la medicina personalizada
del caacutencer patrocinados bien por empresas comer‐
ciales instituciones acadeacutemicas centros de investi‐
gacioacuten o meacutedicos individuales El criterio para consi‐
Museo de Ciencias de Londres Imagen John Goode (CC BY 20)
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derar uno de estos productos fue el de ldquoproductos o
servicios que pueden ser utilizados para llevar a cabo
un manejo individualizado del paciente basaacutendose
en datos genoacutemicos o derivados de tumoresrdquo
ldquoQueriacuteamos ver si los consumidores reciben una ima‐
gen equilibrada de los beneficios y limitaciones de
estos serviciosrdquo indica Stacy Gray primera autora
del trabajo ldquoEncontramos mucha variabilidad Parte
de la informacioacuten es buena pero toda ella necesita
ser analizada criacuteticamente por los consumidores y
profesionales sanitariosrdquo
Los investigadores encontraron que un 85 de los
sitios evaluados incluiacutean informacioacuten sobre los bene‐
ficios de sus productos pero apenas el 27 incluiacutea
informacioacuten de sus limitaciones Ademaacutes la mayor
parte de los servicios geneacuteticos ofertados dirigidos
hacia la identificacioacuten de variantes somaacuteticas esto
es no heredadas de los padres y desarrolladas a lo
largo de la vida del individuo incluiacutean pruebas no
estaacutendar o no validadas (definidas por los autores
como pruebas basadas en sugerencias inferidas o sin
evidencias de que la salud mejoraraacute al utilizar datos
de alteraciones genoacutemicas) En este sentido en la
actualidad la estandarizacioacuten de pruebas molecula‐
res y geneacuteticas en el contexto del caacutencer constituye
un problema a resolver ya que el tratamiento perso‐
nalizado contra el caacutencer evoluciona maacutes raacutepido de lo
que las organizaciones profesionales pueden asimilar
para elaborar protocolos de estandarizacioacuten
A raiacutez de los resultados obtenidos del anaacutelisis de los
sitios de Internet los autores indican que hasta que
los anaacutelisis genoacutemicos esteacuten maacutes regulados en medi‐
cina en general y en medicina personalizada en par‐
ticular los profesionales meacutedicos seraacuten los responsa‐
bles de guiar a los pacientes a lo largo del proceso y
ayudarles a entender conceptos como el de validez
cliacutenica utilidad cliacutenica o la generalizacioacuten de resulta‐
dos de investigacioacuten Esto advierten no seraacute posible
si dichos profesionales no estaacuten versados en genoacutemi‐
ca Sin la educacioacuten y formacioacuten adecuada de estos
profesionales tanto la integracioacuten de las pruebas
geneacuteticas y genoacutemicas en la praacutectica cliacutenica como su
oacuteptima utilizacioacuten se veraacuten limitadas significativa‐
mente
Asiacute a pesar de su gran potencial la venta de produc‐
tos geneacuteticos relacionados con la medicina personali‐
zada por Internet podriacutea resultar perjudicial si aporta
productos de beneficio no probado o si los resultados
que se puedan obtener son indiferentes para la situa‐
cioacuten del paciente En estos momentos dada la am‐
plia variedad de servicios disponibles en algunos paiacute‐
ses la informacioacuten y capacidad criacutetica de los profe‐
sionales de la salud es crucial para identificar aquellos
basados en evidencias robustas contrastadas y vali‐
dadas
Referencias
Gray SW et al Marketing of personalized cancer care
on the web an analysis of internet websites J Natl
Cancer Inst 2015 Mar 5107(5) pii djv030 doi
101093jncidjv030
Garber K Oncologists push beyond new lung cancer
genomic testing guidelines J Natl Cancer Inst 2015
Feb 12107(2) pii djv023 doi 101093jncidjv023
Fuente httpwwwdana‐farberorgNewsroom
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Poleacutemica y preocupacioacuten ante la edicioacuten del genoma en embriones humanos
Las nuevas teacutecnicas de edicioacuten del genoma han
abierto la posibilidad de modificar de forma precisa
el ADN humano La tecnologiacutea seguacuten un gran nuacuteme‐
ro de especialistas ya estaacute puesta a punto Las con‐
secuencias de su aplicacioacuten sin embargo todaviacutea se
desconocen
Un antildeo despueacutes de que se obtuvieran con eacutexito los
primeros primates adultos con mutaciones especiacutefi‐
cas introducidas mediante teacutecnicas de edicioacuten del
genoma los intensos rumores de que ya se ha modi‐
ficado el genoma en embriones humanos han levan‐
tado la voz de alarma en la comunidad cientiacutefica Di‐
chos rumores parecen tener fundamento ya que el
equipo de Nature News ha comunicado que varios
investigadores que no desean hacer puacuteblicos sus
nombres han informado de la existencia de diversos
trabajos en los que se ha modificado el genoma en
embriones humanos que estaacuten siendo considerados
para su publicacioacuten Ante esta posibilidad la respues‐
ta no se ha hecho esperar y cinco expertos en teacutecni‐
cas de edicioacuten del genoma han publicado un comen‐
tario en el que solicitan una moratoria por parte de la
comunidad cientiacutefica al completo para retrasar la
utilizacioacuten de esta tecnologiacutea en humanos y en el que
urgen a iniciar el diaacutelogo sobre si deberiacutean de llevarse
a cabo investigaciones futuras que conlleven la modi‐
ficacioacuten geneacutetica de ceacutelulas germinales en la especie
humana y en queacute circunstancias deberiacutean permitirse
Editando directamente el genoma de un embrioacuten en
el estadiacuteo de una ceacutelula se puede llegar a obtener un
individuo con todas sus ceacutelulas modificadas No obs‐
tante la tasa con la que esto se consigue es baja y
existe la posibilidad de que se genere un mosaico
esto es que el organismo obtenido no tenga la mis‐
Imagen National Human Genome Research Institute wwwgenomeorg
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ma composicioacuten geneacutetica en todas sus ceacutelulas Debi‐
do a esta razoacuten la aproximacioacuten requiere la genera‐
cioacuten de un gran nuacutemero de embriones para obtener
uno completamente modificado Otro planteamien‐
to es la obtencioacuten de ceacutelulas germinales (oacutevulos y
espermatozoides) modificadas con los que poste‐
riormente llevar a cabo la fecundacioacuten Mediante
este meacutetodo se pueden generar multitud de ceacutelulas o
embriones modificados entre los que se podriacutean se‐
leccionar aquellos que incluyen el cambio Una vez
desarrollados en adultos los individuos modificados
podriacutean transmitir parte de su genoma editado a su
descendencia
Las aplicaciones meacutedicas de una modificacioacuten preci‐
sa y dirigida del genoma humano en embriones son
inmediatas ya que su utilizacioacuten evitariacutea la transmi‐
sioacuten de enfermedades causadas por mutaciones pa‐
togeacutenicas a la descendencia Sin embargo no se sa‐
be si esta modificacioacuten del genoma podriacutea generar
problemas despueacutes del nacimiento o a largo plazo ni
las consecuencias que podriacutea haber a nivel de la es‐
pecie humana en su conjunto en las sucesivas gene‐
raciones Sin olvidar que aunque la intencioacuten inicial
fuera exclusivamente terapeacuteutica la tecnologiacutea pue‐
de potencialmente introducir cambios relacionados
con otras caracteriacutesticas leacutease color de ojos de pe‐
lohellipy la facilidad con la que se puede utilizar podriacutea
derivar en el temido disentildeo de ldquonintildeos a la cartardquo En
cualquier caso en su comentario titulado ldquoNo editad
la liacutenea germinal humanardquo los investigadores sentildea‐
lan que sean o no filosoacutefica o eacuteticamente justifica‐
bles estas aplicaciones son irrelevantes hasta que
sea posible demostrar que su utilizacioacuten es segura y
se obtengan datos reproducibles a traveacutes de muacutelti‐
ples generaciones
Ademaacutes de la preocupacioacuten por las implicaciones
eacuteticas y de seguridad que conlleva la utilizacioacuten de
teacutecnicas de edicioacuten del genoma en la liacutenea germinal
humana los cientiacuteficos temen que el impacto negati‐
vo generado por la poleacutemica pueda afectar a la utili‐
zacioacuten de las teacutecnicas de edicioacuten en ceacutelulas de la liacutenea
somaacutetica (ceacutelulas que no se transmiten a la descen‐
dencia) la cual estaacute generando resultados muy pro‐
metedores para el tratamiento de diversas enferme‐
dades humanas
En cuanto a las consideraciones legales aunque mu‐
chos paiacuteses no tienen una legislacioacuten que permita o
prohiacuteba la ingenieriacutea geneacutetica en humanos por con‐
siderar esta aacuterea como algo experimental en los paiacute‐
ses donde siacute existen leyes relativas a la modificacioacuten
geneacutetica esta praacutectica estaacute prohibida en humanos al
igual que en muchos casos lo estaacute la modificacioacuten de
la liacutenea germinal No obstante conviene tener en
cuenta que la mayor parte de las normativas fueron
instauradas antes de que la avanzada teacutecnica de
CRISPR estuviera disponible por lo que podriacutean ser
modificadas para aceptar la intervencioacuten terapeacuteutica
En cualquier caso la poleacutemica estaacute servida Algunos
investigadores como David Sinclair de la Universi‐
dad de Harvard indican que la pregunta no es si la
obtencioacuten de embriones humanos modificados ten‐
draacute lugar o no sino maacutes bien cuaacutendo seraacute llevada a
cabo
Referencias
Lanphier E et al Donrsquot edit the human germ line Na‐
ture 2015 March 12 Doi 101038519410a
Regalado A Engineering the Perfect Baby MIT Tech
Rev 2015 httpwwwtechnologyreviewcom
featuredstory535661engineering‐the‐perfect‐baby
Cyranoski D Scientists sound alarm over DNA editing
of human embryos Nature News 2015 Doi 101038
nature201517110
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Estaacutendares y recomendaciones para la interpretacioacuten de variantes geneacuteticas en laboratorios cliacutenicos
El Colegio de Geneacutetica y Genoacutemica Meacutedicas (ACMG
en sus siglas en ingleacutes) y la Asociacioacuten de Patologiacutea
Molecular de EEUU acaban de publicar una serie de
estaacutendares y recomendaciones para la interpretacioacuten
de variantes geneacuteticas en los laboratorios cliacutenicos
El objetivo del trabajo seguacuten sus autores es crear un
recurso educativo para los profesionales de la geneacuteti‐
ca que trabajan en laboratorios cliacutenicos y con ello
aumentar la calidad de los servicios proporcionados
que cada vez incluyen maacutes pruebas genoacutemicas ge‐
notipacioacuten anaacutelisis de genes individuales paneles
geacutenicos exomas genomas transcriptomashellip
La primera parte del trabajo estaacute centrada en consi‐
deraciones de tipo general como la necesidad de
definir los conceptos utilizados en los laboratorios de
geneacutetica cliacutenica de forma homogeacutenea y utilizar una
nomenclatura uniforme que no pueda llevar a equi‐
vocaciones Ante la posible confusioacuten entre los teacutermi‐
nos mutacioacuten (cambio permanente en la secuencia
de nucleoacutetidos) y polimorfismo (variante con una fre‐
cuencia superior al 1) o la asuncioacuten erroacutenea de ca‐
racteriacutesticas negativas para mutacioacuten y positivas para
polimorfismo los autores recomiendan utilizar siem‐
pre el teacutermino variante acompantildeado de modificado‐
res que especifiquen su grado de patogenicidad
(patogeacutenico probablemente patogeacutenico significado
incierto probablemente benigna benigna) Respec‐
to a la nomenclatura los autores recomiendan la que
mantiene la Sociedad de Variacioacuten del Genoma Hu‐
mano (httpwwwhgvsorg) y en cualquier caso
aconsejan que los laboratorios indiquen queacute nomen‐
clatura y versioacuten utilizan en sus informes
En el trabajo se incluyen tambieacuten dos importantes
recursos para los laboratorios cliacutenicos En primer lu‐
gar un listado de bases de datos poblacionales (con
informacioacuten de las frecuencias de las variantes en
diferentes poblaciones) y de enfermedades
(variantes encontradas en pacientes y evaluacioacuten de
patogenicidad) Aunque la utilidad de estas bases de
datos es indudable los autores recuerdan que los
laboratorios cliacutenicos deberaacuten tener en cuenta la fre‐
cuencia con que se actualiza la informacioacuten en los
repositorios los meacutetodos de validacioacuten nomenclatu‐
rahellip En segundo lugar los autores incluyen tambieacuten
Diagnoacutestico y consejo geneacutetico Imagen cortesiacutea de Marta Yerca
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un listado de diferentes programas de prediccioacuten
computacional in silico de mutaciones que afectan a
la pauta de lectura de los genes o a los sitios de pro‐
cesado del ARN mensajero asiacute como del grado de
conservacioacuten de las posiciones nucleotiacutedicas
El segundo bloque del artiacuteculo se centra en los crite‐
rios para interpretar las variantes geneacuteticas identifi‐
cadas y evaluar su grado de patogenicidad en rela‐
cioacuten con enfermedades mendelianas diferenciando
en dos bloques variantes patogeacutenicas o probable‐
mente patogeacutenicas y variantes benignas o probable‐
mente patogeacutenicas
A continuacioacuten los autores hablan sobre la forma de
presentar los resultados sobre variantes geneacuteticas
en definitiva el producto final de los laboratorios cliacute‐
nicos Asiacute los informes deberiacutean incluir los resultados
presentados de forma estructurada la interpretacioacuten
de los mismos junto con las evidencias en las que
estaacute basada referencias metodologiacutea y descargo de
responsabilidades cuando sea necesario Ademaacutes de
las situaciones generales en el trabajo se incorporan
consideraciones especiales como las variantes de
significado incierto el anaacutelisis de individuos sanos
los hallazgos inesperados variantes mitocondriales
variantes implicadas en el metabolismo de faacutermacos
o enfermedades complejas
Por uacuteltimo los autores incluyen una seccioacuten sobre
coacutemo deberiacutean utilizar las recomendaciones los pro‐
fesionales de la salud Teniendo en cuenta que el ob‐
jetivo principal de las pruebas geneacuteticas llevadas a
cabo en un laboratorio cliacutenico es dirigir o apoyar la
toma de decisiones meacutedicas a traveacutes de la identifica‐
cioacuten de las causas de la enfermedad o de factores
que afecten a la respuesta a determinados faacutermacos
los autores reconocen la interaccioacuten y el trabajo cola‐
borativo entre los profesionales meacutedicos que tratan a
los pacientes y los del laboratorio encargado de reali‐
zar las pruebas como algo crucial Los resultados de
cada paciente deben ser evaluados por el laboratorio
y el meacutedico responsable dentro del contexto de la
historia meacutedica y familiar del paciente y la identifica‐
cioacuten de una nueva variante geneacutetica no debe ser asu‐
mida como relevante simplemente porque sea rara
nueva o de novo (no heredada) Ademaacutes en la medi‐
da de lo posible la toma de decisiones a partir de los
resultados geneacuteticos deberiacutea complementarse con
informacioacuten cliacutenica adicional
El creciente nuacutemero de pruebas geneacuteticas disponi‐
bles en la actualidad requiere el desarrollo de estaacuten‐
dares para los diferentes laboratorios cliacutenicos encar‐
gados de realizarlas maacutes allaacute de las normas de cali‐
dad asiacute como de recomendaciones para interpretar
las variantes geneacuteticas que puedan ser identificadas
en el anaacutelisis Iniciativas como la llevada a cabo por el
ACMG y la Asociacioacuten de Patologiacutea Molecular favore‐
cen la estandarizacioacuten de conceptos y facilitan la to‐
ma de decisiones basadas en resultados geneacuteticos al
tiempo que contribuyen a mejorar la calidad de los
servicios de los laboratorios
Referencia Richards S et al Standards and guideli‐
nes for the interpretation of sequence variants a joint
consensus recommendation of the American College of
Medical Genetics and Genomics and the Association
for Molecular Pathology Genet Med 2015 Mar 5 doi
101038gim201530
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Rastreo in vivo de todos los genes del genoma en un modelo animal de caacutencer Investigadores del Instituto Broad y el Instituto de
Tecnologiacutea de Massachusetts en EEUU han utiliza‐
do el sistema de edicioacuten del genoma CRISPR‐Cas9
para inactivar in vivo y de forma sistemaacutetica todos los
genes del genoma en un modelo animal de caacutencer
El sistema CRISPR‐Cas9 (Clustered Regularly Inters‐
paced Short Palindromic Repeat‐Cas9) combina una
enzima Cas9 que corta el ADN con un ARN guiacutea
que le indica la posicioacuten exacta donde actuar El pun‐
to de rotura en la doble cadena de ADN es posterior‐
mente reparado por la ceacutelula mediante la unioacuten de
los extremos no homoacutelogos Esta reparacioacuten resulta
en la aparicioacuten de mutaciones de insercioacuten o dele‐
cioacuten que si estaacuten localizadas en la regioacuten codificante
de un gen dan lugar a la peacuterdida de la capacidad de
producir la proteiacutena correspondiente
Los investigadores utilizaron una libreriacutea de maacutes de
65000 ARNs guiacutea para inducir la creacioacuten de muta‐
ciones en todos los genes codificantes de proteiacutenas
en una liacutenea de ceacutelulas de caacutencer de pulmoacuten siguien‐
do una aproximacioacuten que aseguraba que en cada ceacute‐
lula uacutenicamente un uacutenico gen seriacutea inhabilitado A
continuacioacuten introdujeron las ceacutelulas en ratones
Varias semanas despueacutes los ratones habiacutean desarro‐
llado tumores metastaacutesicos como consecuencia de
las ceacutelulas mutagenizadas Entonces los investiga‐
dores secuenciaron los tumores primarios y metastaacute‐
sicos con el objetivo de evaluar la peacuterdida de queacute
genes era responsable del fenotipo proliferativo y del
metastaacutesico
ldquoLa evolucioacuten de un tumor es un conjunto extrema‐
damente complejo de procesos o marcas distintivas
Tecnologiacutea CRISPR Imagen Ernesto del Aguiila National Human Genome Research Institute (wwwgenomegov)
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controladas por redes de genesrdquo indica Phillip Sharp
uno de los directores del trabajo ldquoLa aplicacioacuten de la
edicioacuten del genoma in vivo es una plataforma pode‐
rosa para la genoacutemica funcional ofreciendo un nue‐
vo modo de investigar cada paso de la evolucioacuten del
tumor e identificar los genes que regulan estas mar‐
casrdquo
Los resultados indican que la poblacioacuten de ceacutelulas
inoculadas se modificoacute dramaacuteticamente durante el
desarrollo de los tumores y la metaacutestasis reflejando
un proceso de evolucioacuten celular En los tumores pri‐
marios las ceacutelulas mutantes proliferan y compiten lo
que favorece la seleccioacuten de las ceacutelulas con mutacio‐
nes en genes que evitan la muerte celular Cada paso
hacia la metaacutestasis supone un cuello de botella en el
que la poblacioacuten sufre presioacuten selectiva hacia carac‐
teriacutesticas que favorecen la dispersioacuten de las ceacutelulas
tumorales Los investigadores identificaron genes
supresores ya conocidos implicados en el caacutencer en
humanos asiacute como nuevos genes cuya funcioacuten como
supresores de tumores no habiacutea sido desvelada toda‐
viacutea
El estudio constituye el primer caso en el que la tec‐
nologiacutea CRISPR‐Cas9 es utilizada en un organismo
completo para evaluar el efecto de la falta de funcioacuten
de cada gen del genoma sobre un fenotipo concreto
Los investigadores indican que el sistema de rastreo
utilizado podriacutea ser utilizado en otros tipos de caacutencer
ademaacutes de combinarse con inmunoterapia o trata‐
miento farmacoloacutegico para identificar genes implica‐
dos en la aparicioacuten de resistencias
ldquoLas libreriacuteas de ARNs guiacutea son un sistema de rastreo
muy potente a nivel genoacutemico y estamos excitados
por empezar a aplicarlo al estudio de la funcioacuten geacuteni‐
ca en animales modelordquo ha manifestado Feng
Zhang tambieacuten director del trabajo ldquoEste estudio
representa un primer paso hacia la utilizacioacuten de
Cas9 para identificar in vivo genes importantes en el
caacutencer y otras enfermedades complejasrdquo
Referencia Chen S et al Genome‐wide CRISPR
Screen in a Mouse Model of Tumor Growth and Metas‐
tasis Cell 2015 Doi 101016jcell201502038
Fuente httpwwwbroadinstituteorgnews6607
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Alteracioacuten de los genes ldquomaacutes grandesrdquo del genoma en el siacutendrome de Rett
El siacutendrome de Rett desoacuterden neuroloacutegico de heren‐
cia dominante ligada al X caracterizado por la peacuterdi‐
da parcial o completa de las habilidades linguumliacutesticas y
manuales adquiridas durante los primeros 6‐18 me‐
ses de vida estaacute causado por mutaciones en el gen
MECP2 (methil CpG binding protein 2) MECP2 codifi‐
ca para una proteiacutena implicada en la metilacioacuten del
ADN MeCP2 la cual se ha propuesto que interviene
en la regulacioacuten de la expresioacuten geacutenica como repre‐
sor transcripcional Sin embargo a pesar de los nu‐
merosos estudios que abordan la funcioacuten de esta
proteiacutena no existe un modelo claro de su funciona‐
miento o de coacutemo su alteracioacuten desemboca en la en‐
fermedad
Un reciente estudio de la Universidad de Harvard
acaba de revelar informacioacuten clave para el estudio
del siacutendrome de Rett y la funcioacuten de MeCP2 los ge‐
nes de mayor tamantildeo del genoma son los maacutes afec‐
tados por la ausencia de MECP2 siendo sus niveles
de expresioacuten los maacutes alterados
Los investigadores analizaron los datos de la expre‐
sioacuten geacutenica en el cerebro de ratones mutantes para el
gen Mecp2 ya publicados en diferentes estudios y
encontraron que en todos ellos se produciacutea un au‐
mento en la expresioacuten de los genes de mayor tamantildeo
(genes con maacutes de 100 kilobases de longitud que
representan aproximadamente un 10 del total de
genes del genoma) en comparacioacuten con los de menor
tamantildeo cuyos niveles de expresioacuten no variaban o
disminuiacutean
Para confirmar los resultados el equipo dirigido por
Michael Greenberg profesor del departamento de
Neurobiologiacutea de Harvard analizoacute un modelo de ra‐
toacuten opuesto al del siacutendrome de Rett el siacutendrome de
duplicacioacuten de MECP2 En este caso en lugar de te‐
ner lugar una alteracioacuten de la funcioacuten de la proteiacutena
MeCP2 los individuos afectados presentan dos co‐
pias funcionales del gen que la produce Los investi‐
gadores observaron que en el siacutendrome de duplica‐
cioacuten de MECP2 los genes de mayor longitud teniacutean
Estructura de la proteiacutena MeCP2
Imagen Jawahar Swaminathan y
miembros del Instituto Europeo de
Bioinformaacutetica (EBI)
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niveles de expresioacuten disminuidos confirmando la
relacioacuten entre la presencia o ausencia de MeCP2 y los
niveles de expresioacuten de los genes de mayor tamantildeo
A continuacioacuten el equipo analizoacute la modificacioacuten de
la expresioacuten de los genes de mayor tamantildeo en au‐
sencia de MECP2 a lo largo del desarrollo de los rato‐
nes y encontroacute que antes de desarrollar los siacutentomas
caracteriacutesticos de la enfermedad ya se produce un
aumento de la expresioacuten de estos genes aunque tras
la aparicioacuten de los siacutentomas el aumento es mucho
maacutes pronunciado Ademaacutes los niveles de expresioacuten
de los genes de mayor tamantildeo correlacionaban con
la severidad de la enfermedad Esta misma relacioacuten
de dependencia entre la sobreexpresioacuten y la longitud
de los genes fue encontrada en neuronas humanas
derivadas de ceacutelulas madre embrionarias que care‐
ciacutean del gen MECP2 y en muestras de cerebro post‐
mortem de pacientes con siacutendrome de Rett
El equipo observoacute que muchos de los genes reprimi‐
dos por MeCP2 codifican para proteiacutenas implicadas
en procesos nerviosos e hipotetizoacute que los elevados
niveles de proteiacutena MeCP2 en las neuronas podriacutean
ser fruto de una evolucioacuten dirigida hacia la regulacioacuten
de los genes de mayor tamantildeo en el cerebro Esta
informacioacuten se ve apoyada por el elevado nuacutemero de
funciones nerviosas referidas a los genes de mayor
longitud del genoma asiacute como por el descubrimiento
de que estos genes se expresan de forma preferen‐
cial en cerebro tanto en ratoacuten como en humanos
respecto a otros tejidos ldquoEncontramos que mientras
que todos los tipos celulares del cuerpo utilizan ge‐
nes de longitud media y corta existe mayor expre‐
sioacuten de los genes de mayor longitud en el cerebro
que en cualquier otra parte del cuerpo Esto podriacutea
ayudar a explicar por queacute el siacutendrome de Rett es una
enfermedad neuroloacutegicardquo indica Benyam Kinde uno
de los autores del trabajo
Aprovechando los resultados de un reciente trabajo
en el que se habiacutea demostrado que la inhibicioacuten far‐
macoloacutegica de las enzimas topoisomerasas lleva a la
reduccioacuten de la expresioacuten de los genes de mayor ta‐
mantildeo en neuronas los investigadores analizaron el
efecto de uno de estos inhibidores denominado to‐
potecan en ceacutelulas carentes de MECP2 (y que por
tanto presentaban sobreexpresioacuten de genes de ma‐
yor tamantildeo) Los resultados indican que el trata‐
miento con topotecan revierte el efecto de la ausen‐
cia de MeCP2 en neuronas apuntando hacia un po‐
tencial complemento terapeacuteutico para el tratamiento
de desoacuterdenes del neurodesarrollo en los que la ex‐
presioacuten de los genes de mayor tamantildeo estaacute alterada
De momento no obstante y antes de plantear su
utilizacioacuten en humanos los investigadores evaluacutean su
efecto en modelos en ratoacuten del siacutendrome de Rett
ldquoMECP2 es uno de los problemas maacutes complejos en
los que he trabajado durante mi carrerardquo reconoce
Michael Greenberg ldquoPerseveramos porque creo fir‐
memente que entender coacutemo funciona esta proteiacutena
nos ayudaraacute a tratar este desorden devastador Es
gratificante imaginar que nosotros un laboratorio de
ciencia baacutesica hayamos podido abrir la puerta hacia
una nueva forma de abordar el tratamiento del siacuten‐
drome de Rett y los desoacuterdenes asociados a MECP2rdquo
Referencia Gabel HW et al Disruption of DNA‐
methylation‐dependent long gene repression in Rett
syndrome Nature 2015 Mar 11 doi 101038
nature14319
Fuentes
httpwwwrsrtorgabout‐rsrtpress‐releaseslength
‐matters‐rett‐syndrome‐may‐result‐from‐
overexpression‐of‐long‐genes
httpmedicalxpresscomnews2015‐03‐rett‐
syndrome‐result‐overexpression‐geneshtml
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iquestA quieacuten beneficia el diagnoacutestico geneacutetico de una enfermedad
A grandes rasgos el teacutermino ldquoutilidad cliacutenicardquo se refie‐
re a la probabilidad de que una intervencioacuten lleve a
una mejora en el estado de salud de los pacientes o a
la capacidad de una determinada prueba para pro‐
porcionar informacioacuten uacutetil sobre el diagnoacutestico tra‐
tamiento manejo o prevencioacuten de la enfermedad
Ante las recientes poliacuteticas de los programas de salud
o aseguradoras en EEUU que asumen que el benefi‐
cio cliacutenico de una prueba diagnoacutestica geneacutetica o ge‐
noacutemica se limita al paciente que recibe los servicios
el Colegio de Geneacutetica y Genoacutemica Meacutedicas de
EEUU (ACMG en sus siglas en ingleacutes) en represen‐
tacioacuten de la comunidad profesional de Geneacutetica Meacute‐
dica del paiacutes acaba de publicar una nota en la que
explican bajo queacute situaciones la utilidad cliacutenica se
puede extender a la familia de los probandos o inclu‐
so a la sociedad
Los autores indican que en el caso de pacientes indi‐
viduales la utilidad cliacutenica y los beneficios del diag‐
noacutestico geneacutetico de enfermedades sobre las que se
puede actuar cliacutenicamente estaacute ampliamente reco‐
nocida por los diferentes programas de salud El
diagnoacutestico preciso de una enfermedad puede llevar
a cambios en el manejo del paciente como la pre‐
vencioacuten de pruebas adicionales o la toma de decisio‐
nes terapeacuteuticas Ademaacutes conforme aumentan las
enfermedades que pueden ser diagnosticadas me‐
diante pruebas geneacuteticas aumentan las posibilida‐
des de intervenir cliacutenicamente sobre ellas
Respecto a la utilidad de las pruebas geneacuteticas en
otros miembros de la familia el diagnoacutestico geneacutetico
definitivo de un paciente permite determinar si otros
familiares en riesgo son portadores de mutaciones
causales llevar a cabo planificacioacuten familiar informa‐
da y finalizar la denominada ldquoodisea del diagnoacutesti‐
cordquo que acarrea una importante carga tanto psicoloacute‐
gica como econoacutemica para las familias
La utilidad cliacutenica del diagnoacutestico geneacutetico y genoacutemi‐
co puede ser transferida a la sociedad por medio de
los ensayos cliacutenicos De forma frecuente un diagnoacutes‐
tico preciso es necesario para ser seleccionado como
participante en ensayos cliacutenicos a traveacutes de los que
se pueden establecer conclusiones sobre tratamien‐
tos o aproximaciones de utilidad para otros pacientes
con la enfermedad Los autores indican que en el sis‐
tema actual la efectividad en teacuterminos econoacutemicos
se valora por el retorno de lo invertido en periodos de
tiempo demasiados cortos a pesar de que los benefi‐
cios para la sociedad pueden producirse a largo pla‐
zo
Con estos argumentos el ACMG declara su firme
creencia en que conocer la naturaleza de las enfer‐
medades geneacuteticas hereditarias que pueden presen‐
tar segregacioacuten en las familias de los miembros afec‐
tados proporciona utilidad significativa no soacutelo para
los pacientes sino tambieacuten para las familias y la so‐
ciedad
Clinical utility of genetic and genomic services a posi‐
tion statement of the American College of Medical Ge‐
netics and Genomics Genet Med 2015 Mar 12 doi
101038gim201541
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Un anaacutelisis de sangre podriacutea sustituir la biopsia en la deteccioacuten de las mutaciones del gen EGFR en los caacutenceres de pulmoacuten
Rafael Rosell Director del Programa de Biologiacutea y
Medicina Personalizada del Caacutencer Instituto Catalaacuten
de Oncologiacutea (ICO) Hospital Germans Trias i Pujol
Badalona Barcelona
El tratamiento del caacutencer de pulmoacuten de ceacutelula no pe‐
quentildea (CPCNP) ha cambiado draacutesticamente desde
que se descubrieron en el antildeo 2004 las mutaciones
del gen receptor de factor de crecimiento epideacutermico
EGFR como causantes del caacutencer de pulmoacuten en algu‐
nos pacientes (sobre todo aquellos con adenocarci‐
nomas de pulmoacuten mujeres y los no fumadores o ex‐
fumadores) Estudios de cribado para detectar las
mutaciones en el EGFR pueden ahora determinar queacute
pacientes tienen maacutes probabilidades de beneficiarse
de las terapias dirigidas tales como Tarcevareg los pa‐
cientes tratados con este faacutermaco responden signifi‐
cativamente mejor en comparacioacuten con aquellos que
reciben quimioterapia Dadas las dificultades ante‐
riormente comentadas en obtener tejido tumoral
mediante la biopsia tradicional esta nueva teacutecnica
de deteccioacuten en sangre es un meacutetodo prometedor
para el cribado
En nuestro trabajo recientemente publicado en la
revista JAMA Oncology ldquoAssociation of EGFR L858R
mutation in circulating free DNA with survival in the
EURTAC trialrdquo demostramos la viabilidad de utilizar
ADN circulante libre (cfDNA) a partir de muestras de
sangre recogidas de pacientes con caacutencer de pulmoacuten
avanzado de ceacutelula no pequentildea (CPCNP) como un
sustituto para biopsias de tejido a traveacutes de un test
de deteccioacuten de mutaciones geneacuteticas en sangre de
pacientes con caacutencer de pulmoacuten
El ensayo EURTAC promovido por el Grupo Espantildeol
de Caacutencer de Pulmoacuten (GECP) fue el primero en de‐
mostrar la superioridad de Tarcevareg sobre la quimio‐
terapia en pacientes occidentales con EGFR mutado
El GECP es un grupo cooperativo multidisciplinar for‐
mado por maacutes de 132 hospitales y 260 meacutedicos espa‐
ntildeoles especializados en oncologiacutea meacutedica cirugiacutea
toraacutecica e investigadores baacutesicos fundado en el antildeo
1991 con un claro objetivo avanzar en el tratamiento
de caacutencer de pulmoacuten mediante la investigacioacuten y la
prevencioacuten
El artiacuteculo destaca los importantes niveles de sensibi‐
lidad (78) y especificidad (100) posicionaacutendolo
como el mejor test en sangre en la actualidad asiacute
como la importancia de la biopsia liquida en la moni‐
torizacioacuten de los pacientes
El anaacutelisis en tejido tumoral sigue siendo el meacutetodo
recomendado para la deteccioacuten de la presencia de
mutaciones de EGFR oncogeacutenicas Sin embargo la
cantidad de tejido tumoral obtenido por biopsia es a
Estructura del Receptor del Factor de Crecimiento Epideacutermico Imagen RCSB
Protein Data Base
Geneacutetica Meacutedica News
20 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 20 | 2015
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menudo insuficiente especialmente en CPCNP avan‐
zado planteando la cuestioacuten de si cfDNA puede ser
utilizado como una biopsia liacutequida sustituta para la
deteccioacuten no invasiva de las mutaciones de EGFR
Mediante esta novedosa teacutecnica hemos buscado
detectar mutaciones en el gen EGFR que impulsan el
crecimiento del tumor y correlacionan su presencia
con los tiempos de supervivencia para estos pacien‐
tes La mutacioacuten L858R en EGFR emerge por primera
vez como un factor pronoacutestico y predictivo de la su‐
pervivencia en determinados pacientes
Este anaacutelisis era un objetivo secundario del estudio
EURTAC promovido por el Grupo Espantildeol de Caacutencer
de Pulmoacuten (GECP) y que llevoacute a la aprobacioacuten por
parte de la FDA del inhibidor de Roche Tarcevareg en
2013 para pacientes con la mutacioacuten EGFR en prime‐
ra liacutenea Para llevar a cabo el presente anaacutelisis exa‐
minamos mutaciones de EGFR en cfDNA aislado de
97 muestras de sangre En 76 muestras de 97 (78 por
ciento) de los pacientes se detectaron mutaciones
de EGFR en cfDNA
El tiempo medio de supervivencia global fue menor
en los pacientes con la mutacioacuten L858R en cfDNA
que en aquellos con delecioacuten en el exoacuten 19 (137 vs 30
meses) Para los pacientes con la mutacioacuten L858R en
el tejido el tiempo medio de supervivencia global fue
de 137 meses para los pacientes con la mutacioacuten
L858R en cfDNA y 277 meses para aquellos en los
que no se detectoacute la mutacioacuten en cfDNA Para los 76
pacientes con mutaciones de EGFR en cfDNA soacutelo el
tratamiento con erlotinib fue un predictor indepen‐
diente de la enfermedad para la supervivencia libre
de progresioacuten Por lo tanto la presencia de la muta‐
cioacuten de EGFR L858R y su deteccioacuten en sangre ahora
se puede considerar como un factor pronoacutestico y pre‐
dictivo con aplicacioacuten a la praacutectica cliacutenica El ensayo
es el primero en comparar la supervivencia en
CPCNP avanzado seguacuten la deteccioacuten de mutaciones
en cfDNA vs tejido
Referencia Karachaliou N et al Association of EGFR
L858R Mutation in Circulating Free DNA With Survival
in the EURTAC Trial JAMA Oncol Published online
February 26 2015 doi101001jamaoncol2014257
Adenocarcinoma de pulmoacuten Imagen Ed Uthman (CC BY 20)
Geneacutetica Meacutedica News Nuevas claves sobre la susceptibilidad geneacutetica a la tuberculosis
Alrededor de 2000 millones de personas estaacuten infec‐
tadas con Mycobacterium tuberculosis bacteria res‐
ponsable de causar la tuberculosis Sin embargo uacuteni‐
camente el 10 de ellas desarrollan de forma activa
la enfermedad el resto son portadores de la infec‐
cioacuten pero no muestran siacutentomas Con el objetivo de
determinar queacute factores geneacuteticos predisponen a la
tuberculosis y contribuyen a que unas personas desa‐
rrollen la forma cliacutenica de la enfermedad y otras no
investigadores de la Universidad de Cambridge han
llevado a cabo el mayor estudio de asociacioacuten del
genoma completo hasta la fecha en el que se han
identificado variantes geneacuteticas en el gen ASAP1
asociadas a la susceptibilidad a desarrollar tubercu‐
losis
Los investigadores analizaron maacutes de 7 millones y
medio de SNPs (polimorfismos de un solo nucleoacuteti‐
do) en un total de maacutes de 15000 personas incluyen‐
do pacientes con tuberculosis pulmonar activa y con‐
troles sanos todos ellos de poblacioacuten rusa Los resul‐
tados revelaron la asociacioacuten entre la tuberculosis y
diversas variantes geneacuteticas localizadas en el gen
ASAP1 el cual codifica para una proteiacutena implicada
en la remodelacioacuten de la membrana con funciones
importantes para la adhesioacuten y migracioacuten celular Los
mecanismos de accioacuten de ASAP1 y su papel en la for‐
macioacuten de estructuras que conectan la matriz extra‐
celular con el citoesqueleto de actina del interior de
la ceacutelula apuntan a una importante participacioacuten en
el proceso de patogeacutenesis de la tuberculosis espe‐
cialmente a traveacutes de dos tipos celulares macroacutefagos
y ceacutelulas dendriacuteticas Estudios previos indican que M
tuberculosis inhibe la migracioacuten de las ceacutelulas dendriacute‐
ticas infectadas hacia los noacutedulos linfaacuteticos donde
activan los linfocitos T implicados en inmunidad
adaptativa sin embargo el papel del gen ASAP1 en
este tipo celular no habiacutea sido estudiado
El equipo de investigadores dirigido por Sergey Ne‐
jentsev determinoacute que la expresioacuten de ASAP1 en las
ceacutelulas dendriacuteticas de los pacientes infectados con
tuberculosis es menor que en las ceacutelulas dendriacuteticas
de controles sanos Ademaacutes en ceacutelulas dendriacuteticas
obtenidas de la diferenciacioacuten de monocitos de per‐
sonas sanas la reduccioacuten de ASAP1 mediante ARN
de interferencia daba lugar a una alteracioacuten en la
migracioacuten celular
Asiacute el trabajo concluye indicando que la alteracioacuten
de la migracioacuten de las ceacutelulas dendriacuteticas infectadas
con M tuberculosis como consecuencia de la dismi‐
nucioacuten de la expresioacuten de ASAP1 contribuye a la pa‐
togeacutenesis de la tuberculosis De este modo variantes
geneacuteticas como las identificadas que reducen la ex‐
presioacuten de ASAP1 podriacutean conferir mayor susceptibi‐
lidad a desarrollar la forma activa de la enfermedad
En la actualidad la tuberculosis es la segunda enfer‐
medad infecciosa que maacutes muertes provoca La Or‐
ganizacioacuten Mundial de la Salud ha advertido de que
2015 | Nuacutem 20 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 21
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Mycobacterium tuberculosis Imagen Centro de Control y Prevencioacuten de
Enfermedades Instituto Nacional de Salud EEUU
Geneacutetica Meacutedica News soacutelo en Europa aproximadamente 1000 personas
son infectadas por tuberculosis cada diacutea y que aun‐
que el nuacutemero de casos ha disminuido la frecuencia
de casos de tuberculosis multirresistente sigue sien‐
do alta especialmente en un grupo de 18 paiacuteses en
los que en conjunto se produce el 85 de los nuevos
casos en Europa Zsuzsanna Jakab directora regional
de la OMS en Europa advierte que uacutenicamente la
mitad de los pacientes con tuberculosis multirresis‐
tente son identificados y de eacutestos soacutelo la mitad son
curados Ante esta situacioacuten ademaacutes de las poliacuteticas
de prevencioacuten y diagnoacutestico urge identificar nuevos
mecanismos de accioacuten contra la enfermedad asiacute co‐
mo determinar queacute parte de la poblacioacuten presenta un
mayor riesgo a desarrollar la enfermedad
ldquoNuestro estudio proporciona nueva perspectiva
dentro de los mecanismos bioloacutegicos de la tubercu‐
losisrdquo indica Sergey Nejentsev ldquoLa tuberculosis es
un problema de salud global y la amenaza de resis‐
tencia a los faacutermacos significa que necesitamos desa‐
rrollar urgentemente nuevas formas de luchar contra
ella En el futuro quizaacutes sea posible utilizar como dia‐
na rutas inmunes que impliquen a ASAP1 para dise‐
ntildear de forma eficiente vacunas para la prevencioacuten de
la tuberculosisrdquo
Referencia Curtis J et al Susceptibility to tubercu‐
losis is associated with variants in the ASAP1 gene en‐
coding a regulator of dendritic cell migration Nat Ge‐
net 2015 Mar 16 doi 101038ng3248
Fuentes
httpswwwcamacukresearchnewsgene‐
discovery‐provides‐clues‐to‐how‐tb‐may‐evade‐the‐
immune‐system
httpwwweurowhointenmedia‐centresections
press‐releases2015each‐day‐1000‐people‐fall‐sick‐
with‐tuberculosis‐in‐the‐european‐region
22 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 20 | 2015
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26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 18 | 2015
revistageneticamedicacom
Un nuevo siacutendrome que combina anomaliacutea de Klip‐
pel‐Feil y miopatiacutea asociado a una mutacioacuten en el
gen MYO18B
Alazami AM et al A novel syndrome of Klippel‐Feil
anomaly myopathy and characteristic facies is linked
to a null mutation in MYO18B J Med Genet 2015 Mar
6 doi 101136jmedgenet‐2014‐102964
Un comentario sobre la legislacioacuten en la era genoacute‐
mica y la realizacioacuten de pruebas geneacuteticas para la
evaluacioacuten del riesgo en caacutencer
Walcott FL Dunn BK Legislation in the genomic era
the Affordable Care Act and genetic testing for cancer
risk assessment Genet Med 2015 Mar 5 doi 101038
gim201518
La identificacioacuten en pacientes con nistagmo
(movimiento involuntario del ojo que resulta en
visioacuten limitada) autosoacutemico dominante de muta‐
ciones en el gen que codifica para la beta manosi‐
dasa enzima implicada en el almacenamiento li‐
sosoacutemico apunta a una nueva entidad cliacutenica y
arroja nueva informacioacuten sobre el papel de los ge‐
nes asociados a la funcioacuten lisosoacutemica en la patogeacute‐
nesis de la condicioacuten
Yu P et al Lysosomal storage disease in the brain
mutations of the β‐mannosidase gene identified in au‐
tosomal dominant nystagmus Genet Med 2015 Mar
5 doi 101038gim201510
Un estudio de la Universidad de Florida evaluacutea re‐
giones genoacutemicas de susceptibilidad a la diabetes
de tipo I y revela variantes causales en regiones
intensificadoras de la expresioacuten de genes relacio‐
nados con funciones linfoides
Onengut‐Gumuscu S et al Fine mapping of type 1
diabetes susceptibility loci and evidence for colocaliza‐
tion of causal variants with lymphoid gene enhancers
Nat Genet 2015 Mar 9 doi 101038ng3245
Identificadas 15 nuevas regiones croacutemosomicas de
riesgo para el caacutencer de mama
Michailidou K et al Genome‐wide association
analysis of more than 120000 individuals identifies 15
new susceptibility loci for breast cancer Nat Genet
2015 Mar 9 doi 101038ng3242
Mutaciones de novo en el gen KCNA2 que codifica
para un canal de potasio responsables de causar
encefalopatiacuteas epileacutepticas
Syrbe S et al De novo loss‐ or gain‐of‐function muta‐
tions in KCNA2 cause epileptic encephalopathy Nat
Genet 2015 Mar 9 Doi 101038ng3239
Investigadores de la Universidad de California San
Diego desarrollan un meacutetodo geneacutetico para el
diagnoacutestico del autismo a partir de sangre que po‐
driacutea ser la base para futuras pruebas cliacutenicas
Pramparo T et al Prediction of Autism by Translation
and ImmuneInflammation Coexpressed Genes in
Toddlers From Pediatric Community Practices JAMA
Psychiatry 2015 Mar 4 doi 101001
jamapsychiatry20143008
Un estudio del St Jude Childrenrsquos Research Hospi‐
tal analiza la estructura genoacutemica de los tumores
adrenocorticales pediaacutetricos
Pinto EM et al Genomic landscape of paediatric
adrenocortical tumours Nat Commun 2015 Mar
666302 doi 101038ncomms7302
Maacutes de la mitad de los padres deseariacutea conocer el
Geneacutetica Meacutedica News Noticias cortas
24 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 20 | 2015
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Geneacutetica Meacutedica News
riesgo a desarrollar enfermedades geneacuteticas pro‐
pio y de su descendencia seguacuten un estudio de la
Universidad de Michigan
Dodson DS et al Parent and Public Interest in Whole‐
Genome Sequencing Public Health Genomics 2015
Mar 6
Nuevo meacutetodo de secuenciacioacuten de ARN para de‐
tectar y cuantificar ARNs no codificantes de larga
cadena
Clark MB et al Quantitative gene profiling of long
noncoding RNAs with targeted RNA sequencing Nat
Methods 2015 Mar 9 doi 101038nmeth3321
El estudio de los supervivientes a la infeccioacuten por el
virus del Eacutebola revela una intensa activacioacuten inmu‐
ne y apunta a posibles proteiacutenas virales implicadas
en la respuesta inmune humana que podriacutean dirigir
hacia el desarrollo de tratamientos
McElroy AK et al Human Ebola virus infection results
in substantial immune activation Proc Natl Acad Sci
U S A 2015 Mar 9 pii 201502619
Un estudio de asociacioacuten del genoma completo
revela nuevas variantes geneacuteticas implicadas en la
funcioacuten tiroidea
Taylor PN et al Whole‐genome sequence‐based
analysis of thyroid function Nat Commun 2015 Mar
665681 doi 101038ncomms6681
Un meacutetodo para mapear a alta resolucioacuten los sitios
de unioacuten al genoma de factores de transcripcioacuten
He Q et al ChIP‐nexus enables improved detection of
in vivo transcription factor binding footprints Nat Bio‐
technol 2015 Mar 9 doi101038nbt3121
A pesar de la gran expectacioacuten y promesas de los
programas de terapia geacutenica no existe consenso
sobre el precio y coacutemo se podraacute hacer frente a los
gastos
Morrison C $1‐million price tag set for Glybera gene
therapy Nat Biotechnol 2015 Mar 633(3)217‐8 doi
101038nbt0315‐217
Un estudio identifica marcadores geneacuteticos asocia‐
dos al desorden por estreacutes post‐traumaacutetico relacio‐
nados con redes geacutenicas que regulan la funcioacuten
inmune innata y la sentildealizacioacuten mediada por inter‐
feroacuten
Breen MS et al Gene networks specific for innate im‐
munity define post‐traumatic stress disorder Mol
Psychiatry 2015 Mar 10 doi 101038mp20159
El primer estudio de asociacioacuten del genoma com‐
pleto en la enfermedad croacutenica de la piel denomi‐
nada rosaacutecea identifica dos variantes de riesgo en
los genes HLA‐DRA y BTNL2
Chang AL et al Assessment of the Genetic Basis of
Rosacea by Genome‐Wide Association Study J Invest
Dermatol 2015 Feb 19 doi 101038jid201553
Los pacientes con sensibilidad geneacutetica al anticoa‐
gulante warfarina tienen una mayor tasa de san‐
grado durante los primeros meses de tratamiento
y se benefician del tratamiento con otros faacutermacos
anticoagulantes
Mega JL et al Genetics and the clinical response to
warfarin and edoxaban findings from the randomi‐
seddouble‐blind ENGAGE AF‐TIMI 48 trial Lancet
2015 Mar 10 piiS0140‐6736(14)61994‐2 doi
101016S0140‐6736(14)61994‐2
La proteiacutena inhibidora de la apoptosis BRUCE y la
deubiquitinasa USP8 promueven la reparacioacuten de
dantildeos en el ADN y previenen la inestabilidad geneacute‐
2015 | Nuacutem 20 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 25
revistageneticamedicacom
tica
Ge C et al BRUCE regulates DNA double‐strand break
response by promoting USP8 deubiquitination of
BRIT1 Proc Natl Acad Sci U S A 2015 Mar 2 pii
201418335
La proteiacutena Sall4 que contribuye a que las ceacutelulas
madre embrionarias mantengan su identidad pro‐
mueve tambieacuten la reparacioacuten de dantildeos en el ADN
seguacuten un estudio de la Universidad de California
San Diego
Xiong J et al Stemness factor Sall4 is required for
DNA damage response in embryonic stem cells J Cell
Biol 2015 Mar 2208(5)513‐20 doi 101083
jcb201408106
Un estudio sugiere que la cepa de gripe porcina
responsable del brote que ha matado a maacutes de
1200 personas en India desde diciembre ha adqui‐
rido mutaciones que la convierten en maacutes peligro‐
sa que cepas anteriores del virus
Tharakaraman K Sasisekharan R Influenza Sur‐
veillance 2014‐2015 H1N1 Swine‐Derived Influenza
Viruses from India Cell Host Microbe 2015 Mar 1117
(3)279‐82 doi 101016jchom201502019
Investigadores de la Universidad John Hopkins uti‐
lizan teacutecnicas de edicioacuten del genoma para corregir
un error geneacutetico en ceacutelulas madre de pacientes
con anemia falciforme y obtienen eritrocitos ma‐
duros y sanos de las ceacutelulas modificadas
Huang X et al Production of gene‐corrected adult be‐
ta globin protein in human erythrocytes differentiated
from patient iPSCs after genome editing of the sickle
point mutation Stem Cells 2015 Feb 20 doi 101002
stem1969
Investigadores del Salk Institute for Biological Re‐
search convierten ceacutelulas de pacientes con inmu‐
nodeficiencia severa combinada en ceacutelulas madre
reparan la mutacioacuten responsable de la enfermedad
y dirigen las ceacutelulas hacia su diferenciacioacuten en ceacutelu‐
las NK paso clave en el desarrollo de terapias celu‐
lares para la enfermedad
Menon T et al Lymphoid Regeneration from Gene‐
Corrected SCID‐X1 Subject‐Derived iPSCs Cell Stem
Cell 2015 Mar 11 pii S1934‐5909(15)00061‐2 doi
101016jstem201502005
Investigadores del Walter and Eliza Hall Institute
Australia utilizan una teacutecnica de edicioacuten del geno‐
ma para eliminar un gen necesario para la supervi‐
vencia de las ceacutelulas de linfoma permitiendo la eli‐
minacioacuten de ceacutelulas cancerosas de forma especiacutefica
en un modelo celular de caacutencer de sangre
Aubrey BJ et al An inducible lentiviral guide RNA
platform enables the identification of tumor‐essential
genes and tumor‐promoting mutations in vivo Cell
Rep 2015 Mar 310(8)1422‐32 doi 101016
jcelrep201502002
Un estudio de asociacioacuten del genoma complete
identifica al gen ISL1 como relacionado con una
malformacioacuten congeacutenita del tracto urinario
Draaken M et al Genome‐wide Association Study
and Meta‐Analysis Identify ISL1 as Genome‐wide Sig‐
nificant Susceptibility Gene for Bladder Exstrophy
PLoS Genet 2015 Mar 1211(3)e1005024 doi
101371journalpgen1005024
Nueva aplicacioacuten para encontrar y mapear regio‐
nes cromosoacutemicas utilizando versiones del sistema
de edicioacuten CRISPRCas9
Ma H et al Multicolor CRISPR labeling of chromoso‐
mal loci in human cells Proc Natl Acad Sci U S A 2015
Mar 10112(10)3002‐7 doi 101073pnas1420024112
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26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 20 | 2015
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
La identidad de los codones utilizados determina
la estabilidad del ARNm influyendo en la produc‐
cioacuten de proteiacutenas
Presnyak V et al Codon optimality is a major determi‐
nant of mRNA stability Cell 2015 Mar 12160(6)1111‐
24 doi 101016jcell201502029
Arquitectura geneacutetica del sistema inmune hu‐
mano Un estudio con gemelos evaluacutea la relacioacuten
de maacutes de 75000 rasgos inmunes con polimorfis‐
mos distribuidos a lo largo del genoma
Roederer M et al The Genetic Architecture of the Hu‐
man Immune System A Bioresource for Autoimmunity
and Disease Pathogenesis Cell 2015 Mar 11 pii
S0092‐8674(15)00247‐0 doi 101016
jcell201502046
Un estudio del CRG y el ICFO de Barcelona revela
que el ADN no estaacute empaquetado regularmente en
los nucleosomas y que las ceacutelulas madre pluripo‐
tentes presentan una estructura de la cromatina
diferente a las ceacutelulas diferenciadas
Ricci MA et al Chromatin fibers are formed by hetero‐
geneous groups of nucleosomes in vivo Cell 2015 Mar
12160(6)1145‐58 doi 101016jcell201501054
Muchos animales incluyendo los humanos adqui‐
rieron genes de los microorganismos del ambiente
mediante transferencia horizontal resultado que
rebate la asuncioacuten tradicional de que la evolucioacuten
animal se ha producido a traveacutes de la transferencia
de genes a traveacutes de los linajes
Crisp A et al Expression of multiple horizontally ac‐
quired genes is a hallmark of both vertebrate and in‐
vertebrate genomes Genome Biol 2015 Mar 1316
(1)50
Investigadores de la Universidad de Stanford des‐
cubren coacutemo se pueden transformar algunas ceacutelu‐
las leuceacutemicas en ceacutelulas inmunes que contribuyan
a luchar contra el caacutencer
McClellan JS et al Reprogramming of primary human
Philadelphia chromosome‐positive B cell acute
lymphoblastic leukemia cells into nonleukemic macrop‐
hages Proc Natl Acad Sci U S A 2015 Mar 16 pii
201413383
La secuenciacioacuten de exomas completes revela nue‐
vas variantes geneacuteticas de novo implicadas en la
esclerosis lateral amiotroacutefica
Steinberg KM et al Exome sequencing of case‐
unaffected‐parents trios reveals recessive and de novo
genetic variants in sporadic ALS Sci Rep 2015 Mar
1659124 doi 101038srep09124
Ausencia de evidencias de diferencias geneacuteticas
entre poblaciones eacutetnicas que expliquen las dispa‐
ridades asociadas a las enfermedades cardiovascu‐
lares
Kaufman JS et al The Contribution of Genomic Re‐
search to Explaining Racial Disparities in Cardiovascu‐
lar Disease A Systematic Review Am J Epidemiol
2015 Mar 1 pii kwu319
Un estudio identifica nuevas dianas para el desa‐
rrollo de terapias contra el raro y agresivo desor‐
den geneacutetico denominado IBMPFD (Miopatiacutea de
cuerpos de inclusioacuten con enfermedad oacutesea de Pa‐
get y demencia frontotemporal)
Zhang X et al Altered cofactor regulation with disea‐
se‐associated p97VCP mutations Proc Natl Acad Sci
U S A 2015 Mar 16 pii 201418820 Doi 101073
pnas1418820112
Un estudio de la Universidad de Pensilvania revela
el papel de la proteiacutena de unioacuten al ARN MSI2 en el
2015 | Nuacutem 20 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 27
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caacutencer de colon
Wang S et al Transformation of the intestinal epithe‐
lium by the MSI2 RNA‐binding protein Nat Commun
2015 Mar 1666517 doi 101038ncomms7517
Investigadores de la Universidad de Pensilvania
analizan coacutemo una ARN helicasa MOV10L1 a tra‐
veacutes de una red en la que intervienen maacutes de 20 ge‐
nes protege la integridad de la liacutenea germinal fa‐
voreciendo la produccioacuten de un tipo de ARNs pe‐
quentildeos esenciales para el desarrollo de esperma
Vourekas A et al The RNA helicase MOV10L1 binds
piRNA precursors to initiate piRNA processing Genes
Dev 2015 Mar 11
La obtencioacuten de la estructura tridimensional de la
ADN polimerasa theta cuya expresioacuten aumenta
en algunos caacutenceres como el de mama y ovario
apunta a una posible nueva diana terapeacuteutica con‐
tra el caacutencer
Zahn KE et al Human DNA polymerase θ grasps the
primer terminus to mediate DNA repair Nat Struct
Mol Biol 2015 Mar 16 doi 101038nsmb2993
La kinasa TOPKPBK es identificada como un regu‐
lador maestro de la divisioacuten celular en caacutencer lo
que la convierte en una potencial diana terapeacuteutica
en la lucha contra el caacutencer
Rizkallah R et al Identification of the oncogenic kina‐
se TOPKPBK as a master mitotic regulator of C2H2
zinc finger proteins Oncotarget 2015 Jan 306
(3)1446‐61
Un rastreo geneacutetico en ceacutelulas madre embrionarias
de ratoacuten identifica 63 genes implicados en la sensi‐
bilidad o resistencia a la infeccioacuten con el virus de la
rabia
Wallis D et al High throughput differentiation and
screening of a library of mutant stem cell clones defi‐
nes new host‐based genes involved in rabies virus in‐
fection Stem Cells 2015 Mar 5 doi 101002
stem1983
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28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 20 | 2015
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Geneacutetica Meacutedica News
I Congreso Internacional de Geneacutetica Cliacutenica y
Consejo Geneacutetico en Enfermedades Raras
Entidad organizadora Genetic insidER
Localizacioacuten Sevilla
Duracioacuten y fechas 16‐17 Abril 2015
Informacioacuten httpwwwgenetic‐insidercomes
indexphp
VII Congreso de la Sociedad Espantildeola de
Farmacogeneacutetica y Farmacogenoacutemica
Entidad organizadora Sociedad Espantildeola de
Farmacogeneacutetica y Farmacogenoacutemica
Localizacioacuten Madrid Centro Nacional de Investiga‐
ciones Oncoloacutegicas
Duracioacuten y fechas 20‐21 Abril 2015
Informacioacuten httpcongreso2015seffes
XXVIII Congreso Nacional de Geneacutetica Humanamdash
AEGH y XXIII Reunioacuten Anual de la Sociedad Espa‐
ntildeola de Geneacutetica Cliacutenica y Dismorfologiacutea
Entidad organizadora Asociacioacuten Espantildeola de Ge‐
neacutetica Humana
Localizacioacuten Palma de Mallorca
Duracioacuten y fechas 13‐15 Mayo 2015
Informacioacuten httpwwwgeysecoesaegh2015
Congresos
2015 | Nuacutem 20 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 29
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6 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 20 | 2015
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diferentes experimentos el equipo de Krantz deter‐
minoacute que la distribucioacuten alterada de AFF4 afecta a la
unioacuten de la cohesina a la ARN polimerasa II en el siacuten‐
drome CHOPS de forma inversa a lo que sucede en
el siacutendrome de Cornelia de Lange en el que la distri‐
bucioacuten alterada de la cohesina afecta a la unioacuten de
AFF4 Asiacute los investigadores confirmaron mecanis‐
mos comunes en ambas enfermedades
El siacutendrome CHOPS constituye el primer desorden
del desarrollo humano causado por mutaciones en la
liacutenea germinal en el gen AFF4 Las conclusiones del
trabajo ponen de manifiesto la importancia de la re‐
gulacioacuten de la funcioacuten de la ARN polimerasa II para el
correcto funcionamiento del programa de expresioacuten
geacutenica durante la embriogeacutenesis humana y ofrecen
una nueva perspectiva para los pacientes que presen‐
ten los siacutentomas del nuevo siacutendrome ldquoLos resultados
de la investigacioacuten ofrecen beneficios praacutecticos y
emocionales para las familiasrdquo indica Krantz que ya
participoacute en la identificacioacuten del primer gen asociado
al siacutendrome de Cornelia de Lange ldquoLos meacutedicos po‐
driacutean solicitar pruebas maacutes apropiadas para monito‐
rizar y manejar cuestiones meacutedicas especiacuteficas deri‐
vadas del siacutendrome CHOPS Esto significa tambieacuten
que las familias y los nintildeos pueden finalizar su lsquoodisea
diagnoacutesticarsquo‐ la procesioacuten frustrante de pruebas y
tratamientos sin eacutexito que se produce de forma fre‐
cuente al tratar de encontrar respuesta para las fami‐
lias que tienen un nintildeo afectado por un desorden
complejo no diagnosticadordquo
Referencia Izumi K et al Germline gain‐of‐function
mutations in AFF4 cause a developmental syndrome
functionally linking the super elongation complex and
cohesin Nat Genet 2015 Mar 2 doi 101038
ng3229
Fuente httpwwwnewswisecom
Pese a que normalmente se considera que todos los
miembros de la especie humana contienen la misma
cantidad de material hereditario en sus ceacutelulas lo
cierto es que en muacuteltiples regiones geacutenicas los geno‐
mas humanos presentan variabilidad en el nuacutemero
de copias de algunos segmentos del ADN Un caso
especial de CNV como se denomina a este tipo de
polimorfismo geneacutetico (de copy number variation en
ingleacutes) son las CNV multialeacutelicas que se presentan
en un nuacutemero de estados o alelos mayor de dos Las
CNV multialeacutelicas son difiacuteciles de analizar debido a
algunas limitaciones teacutecnicas la incapacidad de dis‐
criminar entre el nuacutemero de estados consecutivos
(por ejemplo nueve o diez) mediante teacutecnicas comu‐
nes como los microarrays o la PCR cuantitativa ruti‐
naria y el amplio rango de nuacutemeros de copias con los
que se pueden en el genoma desde dos hasta doce o
maacutes copias
Un equipo formado por investigadores de la Universi‐
dad de Harvard y del centro de Biologiacutea Digital de la
empresa biotecnoloacutegica Bio‐Rad ha sobrepasado
estas limitaciones mediante la combinacioacuten de la
secuenciacioacuten masiva del genoma completo y la PCR
digital permitiendo estimar la contribucioacuten de las
CNV multialeacutelicas a la variabilidad humana
Con el objetivo de identificar el nuacutemero de copias
alelos y haplotipos (combinaciones de alelos en un
mismo cromosoma) de las CNV multialeacutelicas de ma‐
yor tamantildeo los investigadores analizaron casi 850
genomas obtenidos por secuenciacioacuten masiva en el
proyecto de los 1000 genomas Entre las maacutes de
3800 CNVs encontradas por meacutetodos computacio‐
nales cerca de 1400 presentaban maacutes de tres alelos
posibles A continuacioacuten la aproximacioacuten compu‐
tacional fue validada mediante ddPCRTM PCR digital
que incluye la emulsioacuten y fraccionamiento de la
muestra en miles de gotitas en las que se lleva a ca‐
bo la reaccioacuten de amplificacioacuten de forma indepen‐
diente
Los resultados del trabajo indican que las CNV multi‐
aleacutelicas afectan ampliamente a los genes y a su ex‐
presioacuten siendo la principal fuente de variacioacuten de la
dosis geacutenica en humanos (hasta un 88 de la variabi‐
lidad) Dicha variacioacuten ademaacutes influye fuertemente
en los niveles de expresioacuten
ldquoDespueacutes de un largo periodo de no ser capaces de
llevar a cabo anaacutelisis geneacuteticos precisos de las CNVs
multialeacutelicas en geneacutetica humana estas herramien‐
tas ndash tanto la secuenciacioacuten del genoma completo
como los aacutegiles ensayos de ddPCRTM‐ podraacuten permi‐
tir anaacutelisis cuidadosos de CNV multialeacutelicas en cohor‐
tes humanasrdquo indica Steven McCarroll profesor de
la Universidad de Harvard y director del trabajo ldquoDe
modo tranquilizador estas aproximaciones parecen
proporcionar resultados que concuerdan entre siacuterdquo
Las conclusiones del trabajo abren diferentes frentes
de trabajo desde evaluar el efecto de las combina‐
ciones de alelos en cada locus a analizar el impacto
de su variacioacuten en los fenotipos humanos Dado su
efecto sobre la dosis geacutenica o los niveles de expre‐
sioacuten y la asociacioacuten de genes localizados en las CNVs
con diversas enfermedades humanas es de esperar
que el estudio de las CNVs multialeacutelicas arroje nueva
luz sobre su influencia en diferentes patologiacuteas Del
mismo modo las CNVs podriacutean influir en la respuesta
a faacutermacos contribucioacuten que algunos investigadores
ya indican que estaacute siendo infraestimada
Referencia Handsaker RE et al Large multiallelic copy number variations in humans Nat Genet 2015
Mar47(3)296‐303 doi 101038ng3200
Fuente httpwwweurekalertorg
pub_releases2015‐03cg‐sn030215php
Contribucioacuten de las CNV multialeacutelicas a la variabilidad geneacutetica humana
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Informacioacuten parcial en muchos sitios de Internet que ofrecen servicios geneacuteticos para la medicina personalizada en caacutencer
Durante los uacuteltimos antildeos el raacutepido crecimiento en la
capacidad de llevar a cabo diagnoacutestico geneacutetico ha
propiciado la aparicioacuten de diferentes sitios de Inter‐
net en los que se ofrecen servicios geneacuteticos La exis‐
tencia de este tipo de carteras de servicios y su facili‐
dad de acceso representan un gran potencial para
extender la utilizacioacuten del diagnoacutestico geneacutetico den‐
tro de la comunidad meacutedica asiacute como mejorar la ca‐
pacidad predictiva o la posibilidad de tomar decisio‐
nes sobre tratamiento de los pacientes Sin embargo
la comercializacioacuten por Internet de pruebas geneacuteticas
en el contexto de la medicina personalizada no estaacute
regulada lo que ha aumentado la preocupacioacuten de
los investigadores y profesionales meacutedicos ya que
muchas de ellas pueden no tener utilidad cliacutenica
Un reciente estudio del Instituto del Caacutencer Dana‐
Farber publicado en el Journal of the National Cancer
Institute ha evaluado los sitios de Internet que ofre‐
cen pruebas geneacuteticas para la medicina personaliza‐
da en caacutencer y concluido que a menudo se exagera
en ellos los beneficios al tiempo que se minimizan o
ignoran las limitaciones
En el estudio los investigadores analizaron la infor‐
macioacuten de 55 sitios de Internet (identificados por
buacutesquedas de palabras en ingleacutes) que comercializan
productos geneacuteticos para la medicina personalizada
del caacutencer patrocinados bien por empresas comer‐
ciales instituciones acadeacutemicas centros de investi‐
gacioacuten o meacutedicos individuales El criterio para consi‐
Museo de Ciencias de Londres Imagen John Goode (CC BY 20)
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derar uno de estos productos fue el de ldquoproductos o
servicios que pueden ser utilizados para llevar a cabo
un manejo individualizado del paciente basaacutendose
en datos genoacutemicos o derivados de tumoresrdquo
ldquoQueriacuteamos ver si los consumidores reciben una ima‐
gen equilibrada de los beneficios y limitaciones de
estos serviciosrdquo indica Stacy Gray primera autora
del trabajo ldquoEncontramos mucha variabilidad Parte
de la informacioacuten es buena pero toda ella necesita
ser analizada criacuteticamente por los consumidores y
profesionales sanitariosrdquo
Los investigadores encontraron que un 85 de los
sitios evaluados incluiacutean informacioacuten sobre los bene‐
ficios de sus productos pero apenas el 27 incluiacutea
informacioacuten de sus limitaciones Ademaacutes la mayor
parte de los servicios geneacuteticos ofertados dirigidos
hacia la identificacioacuten de variantes somaacuteticas esto
es no heredadas de los padres y desarrolladas a lo
largo de la vida del individuo incluiacutean pruebas no
estaacutendar o no validadas (definidas por los autores
como pruebas basadas en sugerencias inferidas o sin
evidencias de que la salud mejoraraacute al utilizar datos
de alteraciones genoacutemicas) En este sentido en la
actualidad la estandarizacioacuten de pruebas molecula‐
res y geneacuteticas en el contexto del caacutencer constituye
un problema a resolver ya que el tratamiento perso‐
nalizado contra el caacutencer evoluciona maacutes raacutepido de lo
que las organizaciones profesionales pueden asimilar
para elaborar protocolos de estandarizacioacuten
A raiacutez de los resultados obtenidos del anaacutelisis de los
sitios de Internet los autores indican que hasta que
los anaacutelisis genoacutemicos esteacuten maacutes regulados en medi‐
cina en general y en medicina personalizada en par‐
ticular los profesionales meacutedicos seraacuten los responsa‐
bles de guiar a los pacientes a lo largo del proceso y
ayudarles a entender conceptos como el de validez
cliacutenica utilidad cliacutenica o la generalizacioacuten de resulta‐
dos de investigacioacuten Esto advierten no seraacute posible
si dichos profesionales no estaacuten versados en genoacutemi‐
ca Sin la educacioacuten y formacioacuten adecuada de estos
profesionales tanto la integracioacuten de las pruebas
geneacuteticas y genoacutemicas en la praacutectica cliacutenica como su
oacuteptima utilizacioacuten se veraacuten limitadas significativa‐
mente
Asiacute a pesar de su gran potencial la venta de produc‐
tos geneacuteticos relacionados con la medicina personali‐
zada por Internet podriacutea resultar perjudicial si aporta
productos de beneficio no probado o si los resultados
que se puedan obtener son indiferentes para la situa‐
cioacuten del paciente En estos momentos dada la am‐
plia variedad de servicios disponibles en algunos paiacute‐
ses la informacioacuten y capacidad criacutetica de los profe‐
sionales de la salud es crucial para identificar aquellos
basados en evidencias robustas contrastadas y vali‐
dadas
Referencias
Gray SW et al Marketing of personalized cancer care
on the web an analysis of internet websites J Natl
Cancer Inst 2015 Mar 5107(5) pii djv030 doi
101093jncidjv030
Garber K Oncologists push beyond new lung cancer
genomic testing guidelines J Natl Cancer Inst 2015
Feb 12107(2) pii djv023 doi 101093jncidjv023
Fuente httpwwwdana‐farberorgNewsroom
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Poleacutemica y preocupacioacuten ante la edicioacuten del genoma en embriones humanos
Las nuevas teacutecnicas de edicioacuten del genoma han
abierto la posibilidad de modificar de forma precisa
el ADN humano La tecnologiacutea seguacuten un gran nuacuteme‐
ro de especialistas ya estaacute puesta a punto Las con‐
secuencias de su aplicacioacuten sin embargo todaviacutea se
desconocen
Un antildeo despueacutes de que se obtuvieran con eacutexito los
primeros primates adultos con mutaciones especiacutefi‐
cas introducidas mediante teacutecnicas de edicioacuten del
genoma los intensos rumores de que ya se ha modi‐
ficado el genoma en embriones humanos han levan‐
tado la voz de alarma en la comunidad cientiacutefica Di‐
chos rumores parecen tener fundamento ya que el
equipo de Nature News ha comunicado que varios
investigadores que no desean hacer puacuteblicos sus
nombres han informado de la existencia de diversos
trabajos en los que se ha modificado el genoma en
embriones humanos que estaacuten siendo considerados
para su publicacioacuten Ante esta posibilidad la respues‐
ta no se ha hecho esperar y cinco expertos en teacutecni‐
cas de edicioacuten del genoma han publicado un comen‐
tario en el que solicitan una moratoria por parte de la
comunidad cientiacutefica al completo para retrasar la
utilizacioacuten de esta tecnologiacutea en humanos y en el que
urgen a iniciar el diaacutelogo sobre si deberiacutean de llevarse
a cabo investigaciones futuras que conlleven la modi‐
ficacioacuten geneacutetica de ceacutelulas germinales en la especie
humana y en queacute circunstancias deberiacutean permitirse
Editando directamente el genoma de un embrioacuten en
el estadiacuteo de una ceacutelula se puede llegar a obtener un
individuo con todas sus ceacutelulas modificadas No obs‐
tante la tasa con la que esto se consigue es baja y
existe la posibilidad de que se genere un mosaico
esto es que el organismo obtenido no tenga la mis‐
Imagen National Human Genome Research Institute wwwgenomeorg
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ma composicioacuten geneacutetica en todas sus ceacutelulas Debi‐
do a esta razoacuten la aproximacioacuten requiere la genera‐
cioacuten de un gran nuacutemero de embriones para obtener
uno completamente modificado Otro planteamien‐
to es la obtencioacuten de ceacutelulas germinales (oacutevulos y
espermatozoides) modificadas con los que poste‐
riormente llevar a cabo la fecundacioacuten Mediante
este meacutetodo se pueden generar multitud de ceacutelulas o
embriones modificados entre los que se podriacutean se‐
leccionar aquellos que incluyen el cambio Una vez
desarrollados en adultos los individuos modificados
podriacutean transmitir parte de su genoma editado a su
descendencia
Las aplicaciones meacutedicas de una modificacioacuten preci‐
sa y dirigida del genoma humano en embriones son
inmediatas ya que su utilizacioacuten evitariacutea la transmi‐
sioacuten de enfermedades causadas por mutaciones pa‐
togeacutenicas a la descendencia Sin embargo no se sa‐
be si esta modificacioacuten del genoma podriacutea generar
problemas despueacutes del nacimiento o a largo plazo ni
las consecuencias que podriacutea haber a nivel de la es‐
pecie humana en su conjunto en las sucesivas gene‐
raciones Sin olvidar que aunque la intencioacuten inicial
fuera exclusivamente terapeacuteutica la tecnologiacutea pue‐
de potencialmente introducir cambios relacionados
con otras caracteriacutesticas leacutease color de ojos de pe‐
lohellipy la facilidad con la que se puede utilizar podriacutea
derivar en el temido disentildeo de ldquonintildeos a la cartardquo En
cualquier caso en su comentario titulado ldquoNo editad
la liacutenea germinal humanardquo los investigadores sentildea‐
lan que sean o no filosoacutefica o eacuteticamente justifica‐
bles estas aplicaciones son irrelevantes hasta que
sea posible demostrar que su utilizacioacuten es segura y
se obtengan datos reproducibles a traveacutes de muacutelti‐
ples generaciones
Ademaacutes de la preocupacioacuten por las implicaciones
eacuteticas y de seguridad que conlleva la utilizacioacuten de
teacutecnicas de edicioacuten del genoma en la liacutenea germinal
humana los cientiacuteficos temen que el impacto negati‐
vo generado por la poleacutemica pueda afectar a la utili‐
zacioacuten de las teacutecnicas de edicioacuten en ceacutelulas de la liacutenea
somaacutetica (ceacutelulas que no se transmiten a la descen‐
dencia) la cual estaacute generando resultados muy pro‐
metedores para el tratamiento de diversas enferme‐
dades humanas
En cuanto a las consideraciones legales aunque mu‐
chos paiacuteses no tienen una legislacioacuten que permita o
prohiacuteba la ingenieriacutea geneacutetica en humanos por con‐
siderar esta aacuterea como algo experimental en los paiacute‐
ses donde siacute existen leyes relativas a la modificacioacuten
geneacutetica esta praacutectica estaacute prohibida en humanos al
igual que en muchos casos lo estaacute la modificacioacuten de
la liacutenea germinal No obstante conviene tener en
cuenta que la mayor parte de las normativas fueron
instauradas antes de que la avanzada teacutecnica de
CRISPR estuviera disponible por lo que podriacutean ser
modificadas para aceptar la intervencioacuten terapeacuteutica
En cualquier caso la poleacutemica estaacute servida Algunos
investigadores como David Sinclair de la Universi‐
dad de Harvard indican que la pregunta no es si la
obtencioacuten de embriones humanos modificados ten‐
draacute lugar o no sino maacutes bien cuaacutendo seraacute llevada a
cabo
Referencias
Lanphier E et al Donrsquot edit the human germ line Na‐
ture 2015 March 12 Doi 101038519410a
Regalado A Engineering the Perfect Baby MIT Tech
Rev 2015 httpwwwtechnologyreviewcom
featuredstory535661engineering‐the‐perfect‐baby
Cyranoski D Scientists sound alarm over DNA editing
of human embryos Nature News 2015 Doi 101038
nature201517110
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12 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 20 | 2015
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Estaacutendares y recomendaciones para la interpretacioacuten de variantes geneacuteticas en laboratorios cliacutenicos
El Colegio de Geneacutetica y Genoacutemica Meacutedicas (ACMG
en sus siglas en ingleacutes) y la Asociacioacuten de Patologiacutea
Molecular de EEUU acaban de publicar una serie de
estaacutendares y recomendaciones para la interpretacioacuten
de variantes geneacuteticas en los laboratorios cliacutenicos
El objetivo del trabajo seguacuten sus autores es crear un
recurso educativo para los profesionales de la geneacuteti‐
ca que trabajan en laboratorios cliacutenicos y con ello
aumentar la calidad de los servicios proporcionados
que cada vez incluyen maacutes pruebas genoacutemicas ge‐
notipacioacuten anaacutelisis de genes individuales paneles
geacutenicos exomas genomas transcriptomashellip
La primera parte del trabajo estaacute centrada en consi‐
deraciones de tipo general como la necesidad de
definir los conceptos utilizados en los laboratorios de
geneacutetica cliacutenica de forma homogeacutenea y utilizar una
nomenclatura uniforme que no pueda llevar a equi‐
vocaciones Ante la posible confusioacuten entre los teacutermi‐
nos mutacioacuten (cambio permanente en la secuencia
de nucleoacutetidos) y polimorfismo (variante con una fre‐
cuencia superior al 1) o la asuncioacuten erroacutenea de ca‐
racteriacutesticas negativas para mutacioacuten y positivas para
polimorfismo los autores recomiendan utilizar siem‐
pre el teacutermino variante acompantildeado de modificado‐
res que especifiquen su grado de patogenicidad
(patogeacutenico probablemente patogeacutenico significado
incierto probablemente benigna benigna) Respec‐
to a la nomenclatura los autores recomiendan la que
mantiene la Sociedad de Variacioacuten del Genoma Hu‐
mano (httpwwwhgvsorg) y en cualquier caso
aconsejan que los laboratorios indiquen queacute nomen‐
clatura y versioacuten utilizan en sus informes
En el trabajo se incluyen tambieacuten dos importantes
recursos para los laboratorios cliacutenicos En primer lu‐
gar un listado de bases de datos poblacionales (con
informacioacuten de las frecuencias de las variantes en
diferentes poblaciones) y de enfermedades
(variantes encontradas en pacientes y evaluacioacuten de
patogenicidad) Aunque la utilidad de estas bases de
datos es indudable los autores recuerdan que los
laboratorios cliacutenicos deberaacuten tener en cuenta la fre‐
cuencia con que se actualiza la informacioacuten en los
repositorios los meacutetodos de validacioacuten nomenclatu‐
rahellip En segundo lugar los autores incluyen tambieacuten
Diagnoacutestico y consejo geneacutetico Imagen cortesiacutea de Marta Yerca
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un listado de diferentes programas de prediccioacuten
computacional in silico de mutaciones que afectan a
la pauta de lectura de los genes o a los sitios de pro‐
cesado del ARN mensajero asiacute como del grado de
conservacioacuten de las posiciones nucleotiacutedicas
El segundo bloque del artiacuteculo se centra en los crite‐
rios para interpretar las variantes geneacuteticas identifi‐
cadas y evaluar su grado de patogenicidad en rela‐
cioacuten con enfermedades mendelianas diferenciando
en dos bloques variantes patogeacutenicas o probable‐
mente patogeacutenicas y variantes benignas o probable‐
mente patogeacutenicas
A continuacioacuten los autores hablan sobre la forma de
presentar los resultados sobre variantes geneacuteticas
en definitiva el producto final de los laboratorios cliacute‐
nicos Asiacute los informes deberiacutean incluir los resultados
presentados de forma estructurada la interpretacioacuten
de los mismos junto con las evidencias en las que
estaacute basada referencias metodologiacutea y descargo de
responsabilidades cuando sea necesario Ademaacutes de
las situaciones generales en el trabajo se incorporan
consideraciones especiales como las variantes de
significado incierto el anaacutelisis de individuos sanos
los hallazgos inesperados variantes mitocondriales
variantes implicadas en el metabolismo de faacutermacos
o enfermedades complejas
Por uacuteltimo los autores incluyen una seccioacuten sobre
coacutemo deberiacutean utilizar las recomendaciones los pro‐
fesionales de la salud Teniendo en cuenta que el ob‐
jetivo principal de las pruebas geneacuteticas llevadas a
cabo en un laboratorio cliacutenico es dirigir o apoyar la
toma de decisiones meacutedicas a traveacutes de la identifica‐
cioacuten de las causas de la enfermedad o de factores
que afecten a la respuesta a determinados faacutermacos
los autores reconocen la interaccioacuten y el trabajo cola‐
borativo entre los profesionales meacutedicos que tratan a
los pacientes y los del laboratorio encargado de reali‐
zar las pruebas como algo crucial Los resultados de
cada paciente deben ser evaluados por el laboratorio
y el meacutedico responsable dentro del contexto de la
historia meacutedica y familiar del paciente y la identifica‐
cioacuten de una nueva variante geneacutetica no debe ser asu‐
mida como relevante simplemente porque sea rara
nueva o de novo (no heredada) Ademaacutes en la medi‐
da de lo posible la toma de decisiones a partir de los
resultados geneacuteticos deberiacutea complementarse con
informacioacuten cliacutenica adicional
El creciente nuacutemero de pruebas geneacuteticas disponi‐
bles en la actualidad requiere el desarrollo de estaacuten‐
dares para los diferentes laboratorios cliacutenicos encar‐
gados de realizarlas maacutes allaacute de las normas de cali‐
dad asiacute como de recomendaciones para interpretar
las variantes geneacuteticas que puedan ser identificadas
en el anaacutelisis Iniciativas como la llevada a cabo por el
ACMG y la Asociacioacuten de Patologiacutea Molecular favore‐
cen la estandarizacioacuten de conceptos y facilitan la to‐
ma de decisiones basadas en resultados geneacuteticos al
tiempo que contribuyen a mejorar la calidad de los
servicios de los laboratorios
Referencia Richards S et al Standards and guideli‐
nes for the interpretation of sequence variants a joint
consensus recommendation of the American College of
Medical Genetics and Genomics and the Association
for Molecular Pathology Genet Med 2015 Mar 5 doi
101038gim201530
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Rastreo in vivo de todos los genes del genoma en un modelo animal de caacutencer Investigadores del Instituto Broad y el Instituto de
Tecnologiacutea de Massachusetts en EEUU han utiliza‐
do el sistema de edicioacuten del genoma CRISPR‐Cas9
para inactivar in vivo y de forma sistemaacutetica todos los
genes del genoma en un modelo animal de caacutencer
El sistema CRISPR‐Cas9 (Clustered Regularly Inters‐
paced Short Palindromic Repeat‐Cas9) combina una
enzima Cas9 que corta el ADN con un ARN guiacutea
que le indica la posicioacuten exacta donde actuar El pun‐
to de rotura en la doble cadena de ADN es posterior‐
mente reparado por la ceacutelula mediante la unioacuten de
los extremos no homoacutelogos Esta reparacioacuten resulta
en la aparicioacuten de mutaciones de insercioacuten o dele‐
cioacuten que si estaacuten localizadas en la regioacuten codificante
de un gen dan lugar a la peacuterdida de la capacidad de
producir la proteiacutena correspondiente
Los investigadores utilizaron una libreriacutea de maacutes de
65000 ARNs guiacutea para inducir la creacioacuten de muta‐
ciones en todos los genes codificantes de proteiacutenas
en una liacutenea de ceacutelulas de caacutencer de pulmoacuten siguien‐
do una aproximacioacuten que aseguraba que en cada ceacute‐
lula uacutenicamente un uacutenico gen seriacutea inhabilitado A
continuacioacuten introdujeron las ceacutelulas en ratones
Varias semanas despueacutes los ratones habiacutean desarro‐
llado tumores metastaacutesicos como consecuencia de
las ceacutelulas mutagenizadas Entonces los investiga‐
dores secuenciaron los tumores primarios y metastaacute‐
sicos con el objetivo de evaluar la peacuterdida de queacute
genes era responsable del fenotipo proliferativo y del
metastaacutesico
ldquoLa evolucioacuten de un tumor es un conjunto extrema‐
damente complejo de procesos o marcas distintivas
Tecnologiacutea CRISPR Imagen Ernesto del Aguiila National Human Genome Research Institute (wwwgenomegov)
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2015 | Nuacutem 20 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 15
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controladas por redes de genesrdquo indica Phillip Sharp
uno de los directores del trabajo ldquoLa aplicacioacuten de la
edicioacuten del genoma in vivo es una plataforma pode‐
rosa para la genoacutemica funcional ofreciendo un nue‐
vo modo de investigar cada paso de la evolucioacuten del
tumor e identificar los genes que regulan estas mar‐
casrdquo
Los resultados indican que la poblacioacuten de ceacutelulas
inoculadas se modificoacute dramaacuteticamente durante el
desarrollo de los tumores y la metaacutestasis reflejando
un proceso de evolucioacuten celular En los tumores pri‐
marios las ceacutelulas mutantes proliferan y compiten lo
que favorece la seleccioacuten de las ceacutelulas con mutacio‐
nes en genes que evitan la muerte celular Cada paso
hacia la metaacutestasis supone un cuello de botella en el
que la poblacioacuten sufre presioacuten selectiva hacia carac‐
teriacutesticas que favorecen la dispersioacuten de las ceacutelulas
tumorales Los investigadores identificaron genes
supresores ya conocidos implicados en el caacutencer en
humanos asiacute como nuevos genes cuya funcioacuten como
supresores de tumores no habiacutea sido desvelada toda‐
viacutea
El estudio constituye el primer caso en el que la tec‐
nologiacutea CRISPR‐Cas9 es utilizada en un organismo
completo para evaluar el efecto de la falta de funcioacuten
de cada gen del genoma sobre un fenotipo concreto
Los investigadores indican que el sistema de rastreo
utilizado podriacutea ser utilizado en otros tipos de caacutencer
ademaacutes de combinarse con inmunoterapia o trata‐
miento farmacoloacutegico para identificar genes implica‐
dos en la aparicioacuten de resistencias
ldquoLas libreriacuteas de ARNs guiacutea son un sistema de rastreo
muy potente a nivel genoacutemico y estamos excitados
por empezar a aplicarlo al estudio de la funcioacuten geacuteni‐
ca en animales modelordquo ha manifestado Feng
Zhang tambieacuten director del trabajo ldquoEste estudio
representa un primer paso hacia la utilizacioacuten de
Cas9 para identificar in vivo genes importantes en el
caacutencer y otras enfermedades complejasrdquo
Referencia Chen S et al Genome‐wide CRISPR
Screen in a Mouse Model of Tumor Growth and Metas‐
tasis Cell 2015 Doi 101016jcell201502038
Fuente httpwwwbroadinstituteorgnews6607
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Alteracioacuten de los genes ldquomaacutes grandesrdquo del genoma en el siacutendrome de Rett
El siacutendrome de Rett desoacuterden neuroloacutegico de heren‐
cia dominante ligada al X caracterizado por la peacuterdi‐
da parcial o completa de las habilidades linguumliacutesticas y
manuales adquiridas durante los primeros 6‐18 me‐
ses de vida estaacute causado por mutaciones en el gen
MECP2 (methil CpG binding protein 2) MECP2 codifi‐
ca para una proteiacutena implicada en la metilacioacuten del
ADN MeCP2 la cual se ha propuesto que interviene
en la regulacioacuten de la expresioacuten geacutenica como repre‐
sor transcripcional Sin embargo a pesar de los nu‐
merosos estudios que abordan la funcioacuten de esta
proteiacutena no existe un modelo claro de su funciona‐
miento o de coacutemo su alteracioacuten desemboca en la en‐
fermedad
Un reciente estudio de la Universidad de Harvard
acaba de revelar informacioacuten clave para el estudio
del siacutendrome de Rett y la funcioacuten de MeCP2 los ge‐
nes de mayor tamantildeo del genoma son los maacutes afec‐
tados por la ausencia de MECP2 siendo sus niveles
de expresioacuten los maacutes alterados
Los investigadores analizaron los datos de la expre‐
sioacuten geacutenica en el cerebro de ratones mutantes para el
gen Mecp2 ya publicados en diferentes estudios y
encontraron que en todos ellos se produciacutea un au‐
mento en la expresioacuten de los genes de mayor tamantildeo
(genes con maacutes de 100 kilobases de longitud que
representan aproximadamente un 10 del total de
genes del genoma) en comparacioacuten con los de menor
tamantildeo cuyos niveles de expresioacuten no variaban o
disminuiacutean
Para confirmar los resultados el equipo dirigido por
Michael Greenberg profesor del departamento de
Neurobiologiacutea de Harvard analizoacute un modelo de ra‐
toacuten opuesto al del siacutendrome de Rett el siacutendrome de
duplicacioacuten de MECP2 En este caso en lugar de te‐
ner lugar una alteracioacuten de la funcioacuten de la proteiacutena
MeCP2 los individuos afectados presentan dos co‐
pias funcionales del gen que la produce Los investi‐
gadores observaron que en el siacutendrome de duplica‐
cioacuten de MECP2 los genes de mayor longitud teniacutean
Estructura de la proteiacutena MeCP2
Imagen Jawahar Swaminathan y
miembros del Instituto Europeo de
Bioinformaacutetica (EBI)
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niveles de expresioacuten disminuidos confirmando la
relacioacuten entre la presencia o ausencia de MeCP2 y los
niveles de expresioacuten de los genes de mayor tamantildeo
A continuacioacuten el equipo analizoacute la modificacioacuten de
la expresioacuten de los genes de mayor tamantildeo en au‐
sencia de MECP2 a lo largo del desarrollo de los rato‐
nes y encontroacute que antes de desarrollar los siacutentomas
caracteriacutesticos de la enfermedad ya se produce un
aumento de la expresioacuten de estos genes aunque tras
la aparicioacuten de los siacutentomas el aumento es mucho
maacutes pronunciado Ademaacutes los niveles de expresioacuten
de los genes de mayor tamantildeo correlacionaban con
la severidad de la enfermedad Esta misma relacioacuten
de dependencia entre la sobreexpresioacuten y la longitud
de los genes fue encontrada en neuronas humanas
derivadas de ceacutelulas madre embrionarias que care‐
ciacutean del gen MECP2 y en muestras de cerebro post‐
mortem de pacientes con siacutendrome de Rett
El equipo observoacute que muchos de los genes reprimi‐
dos por MeCP2 codifican para proteiacutenas implicadas
en procesos nerviosos e hipotetizoacute que los elevados
niveles de proteiacutena MeCP2 en las neuronas podriacutean
ser fruto de una evolucioacuten dirigida hacia la regulacioacuten
de los genes de mayor tamantildeo en el cerebro Esta
informacioacuten se ve apoyada por el elevado nuacutemero de
funciones nerviosas referidas a los genes de mayor
longitud del genoma asiacute como por el descubrimiento
de que estos genes se expresan de forma preferen‐
cial en cerebro tanto en ratoacuten como en humanos
respecto a otros tejidos ldquoEncontramos que mientras
que todos los tipos celulares del cuerpo utilizan ge‐
nes de longitud media y corta existe mayor expre‐
sioacuten de los genes de mayor longitud en el cerebro
que en cualquier otra parte del cuerpo Esto podriacutea
ayudar a explicar por queacute el siacutendrome de Rett es una
enfermedad neuroloacutegicardquo indica Benyam Kinde uno
de los autores del trabajo
Aprovechando los resultados de un reciente trabajo
en el que se habiacutea demostrado que la inhibicioacuten far‐
macoloacutegica de las enzimas topoisomerasas lleva a la
reduccioacuten de la expresioacuten de los genes de mayor ta‐
mantildeo en neuronas los investigadores analizaron el
efecto de uno de estos inhibidores denominado to‐
potecan en ceacutelulas carentes de MECP2 (y que por
tanto presentaban sobreexpresioacuten de genes de ma‐
yor tamantildeo) Los resultados indican que el trata‐
miento con topotecan revierte el efecto de la ausen‐
cia de MeCP2 en neuronas apuntando hacia un po‐
tencial complemento terapeacuteutico para el tratamiento
de desoacuterdenes del neurodesarrollo en los que la ex‐
presioacuten de los genes de mayor tamantildeo estaacute alterada
De momento no obstante y antes de plantear su
utilizacioacuten en humanos los investigadores evaluacutean su
efecto en modelos en ratoacuten del siacutendrome de Rett
ldquoMECP2 es uno de los problemas maacutes complejos en
los que he trabajado durante mi carrerardquo reconoce
Michael Greenberg ldquoPerseveramos porque creo fir‐
memente que entender coacutemo funciona esta proteiacutena
nos ayudaraacute a tratar este desorden devastador Es
gratificante imaginar que nosotros un laboratorio de
ciencia baacutesica hayamos podido abrir la puerta hacia
una nueva forma de abordar el tratamiento del siacuten‐
drome de Rett y los desoacuterdenes asociados a MECP2rdquo
Referencia Gabel HW et al Disruption of DNA‐
methylation‐dependent long gene repression in Rett
syndrome Nature 2015 Mar 11 doi 101038
nature14319
Fuentes
httpwwwrsrtorgabout‐rsrtpress‐releaseslength
‐matters‐rett‐syndrome‐may‐result‐from‐
overexpression‐of‐long‐genes
httpmedicalxpresscomnews2015‐03‐rett‐
syndrome‐result‐overexpression‐geneshtml
Geneacutetica Meacutedica News
18 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 20 | 2015
revistageneticamedicacom
iquestA quieacuten beneficia el diagnoacutestico geneacutetico de una enfermedad
A grandes rasgos el teacutermino ldquoutilidad cliacutenicardquo se refie‐
re a la probabilidad de que una intervencioacuten lleve a
una mejora en el estado de salud de los pacientes o a
la capacidad de una determinada prueba para pro‐
porcionar informacioacuten uacutetil sobre el diagnoacutestico tra‐
tamiento manejo o prevencioacuten de la enfermedad
Ante las recientes poliacuteticas de los programas de salud
o aseguradoras en EEUU que asumen que el benefi‐
cio cliacutenico de una prueba diagnoacutestica geneacutetica o ge‐
noacutemica se limita al paciente que recibe los servicios
el Colegio de Geneacutetica y Genoacutemica Meacutedicas de
EEUU (ACMG en sus siglas en ingleacutes) en represen‐
tacioacuten de la comunidad profesional de Geneacutetica Meacute‐
dica del paiacutes acaba de publicar una nota en la que
explican bajo queacute situaciones la utilidad cliacutenica se
puede extender a la familia de los probandos o inclu‐
so a la sociedad
Los autores indican que en el caso de pacientes indi‐
viduales la utilidad cliacutenica y los beneficios del diag‐
noacutestico geneacutetico de enfermedades sobre las que se
puede actuar cliacutenicamente estaacute ampliamente reco‐
nocida por los diferentes programas de salud El
diagnoacutestico preciso de una enfermedad puede llevar
a cambios en el manejo del paciente como la pre‐
vencioacuten de pruebas adicionales o la toma de decisio‐
nes terapeacuteuticas Ademaacutes conforme aumentan las
enfermedades que pueden ser diagnosticadas me‐
diante pruebas geneacuteticas aumentan las posibilida‐
des de intervenir cliacutenicamente sobre ellas
Respecto a la utilidad de las pruebas geneacuteticas en
otros miembros de la familia el diagnoacutestico geneacutetico
definitivo de un paciente permite determinar si otros
familiares en riesgo son portadores de mutaciones
causales llevar a cabo planificacioacuten familiar informa‐
da y finalizar la denominada ldquoodisea del diagnoacutesti‐
cordquo que acarrea una importante carga tanto psicoloacute‐
gica como econoacutemica para las familias
La utilidad cliacutenica del diagnoacutestico geneacutetico y genoacutemi‐
co puede ser transferida a la sociedad por medio de
los ensayos cliacutenicos De forma frecuente un diagnoacutes‐
tico preciso es necesario para ser seleccionado como
participante en ensayos cliacutenicos a traveacutes de los que
se pueden establecer conclusiones sobre tratamien‐
tos o aproximaciones de utilidad para otros pacientes
con la enfermedad Los autores indican que en el sis‐
tema actual la efectividad en teacuterminos econoacutemicos
se valora por el retorno de lo invertido en periodos de
tiempo demasiados cortos a pesar de que los benefi‐
cios para la sociedad pueden producirse a largo pla‐
zo
Con estos argumentos el ACMG declara su firme
creencia en que conocer la naturaleza de las enfer‐
medades geneacuteticas hereditarias que pueden presen‐
tar segregacioacuten en las familias de los miembros afec‐
tados proporciona utilidad significativa no soacutelo para
los pacientes sino tambieacuten para las familias y la so‐
ciedad
Clinical utility of genetic and genomic services a posi‐
tion statement of the American College of Medical Ge‐
netics and Genomics Genet Med 2015 Mar 12 doi
101038gim201541
Geneacutetica Meacutedica News
2015 | Nuacutem 20 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 19
revistageneticamedicacom
Un anaacutelisis de sangre podriacutea sustituir la biopsia en la deteccioacuten de las mutaciones del gen EGFR en los caacutenceres de pulmoacuten
Rafael Rosell Director del Programa de Biologiacutea y
Medicina Personalizada del Caacutencer Instituto Catalaacuten
de Oncologiacutea (ICO) Hospital Germans Trias i Pujol
Badalona Barcelona
El tratamiento del caacutencer de pulmoacuten de ceacutelula no pe‐
quentildea (CPCNP) ha cambiado draacutesticamente desde
que se descubrieron en el antildeo 2004 las mutaciones
del gen receptor de factor de crecimiento epideacutermico
EGFR como causantes del caacutencer de pulmoacuten en algu‐
nos pacientes (sobre todo aquellos con adenocarci‐
nomas de pulmoacuten mujeres y los no fumadores o ex‐
fumadores) Estudios de cribado para detectar las
mutaciones en el EGFR pueden ahora determinar queacute
pacientes tienen maacutes probabilidades de beneficiarse
de las terapias dirigidas tales como Tarcevareg los pa‐
cientes tratados con este faacutermaco responden signifi‐
cativamente mejor en comparacioacuten con aquellos que
reciben quimioterapia Dadas las dificultades ante‐
riormente comentadas en obtener tejido tumoral
mediante la biopsia tradicional esta nueva teacutecnica
de deteccioacuten en sangre es un meacutetodo prometedor
para el cribado
En nuestro trabajo recientemente publicado en la
revista JAMA Oncology ldquoAssociation of EGFR L858R
mutation in circulating free DNA with survival in the
EURTAC trialrdquo demostramos la viabilidad de utilizar
ADN circulante libre (cfDNA) a partir de muestras de
sangre recogidas de pacientes con caacutencer de pulmoacuten
avanzado de ceacutelula no pequentildea (CPCNP) como un
sustituto para biopsias de tejido a traveacutes de un test
de deteccioacuten de mutaciones geneacuteticas en sangre de
pacientes con caacutencer de pulmoacuten
El ensayo EURTAC promovido por el Grupo Espantildeol
de Caacutencer de Pulmoacuten (GECP) fue el primero en de‐
mostrar la superioridad de Tarcevareg sobre la quimio‐
terapia en pacientes occidentales con EGFR mutado
El GECP es un grupo cooperativo multidisciplinar for‐
mado por maacutes de 132 hospitales y 260 meacutedicos espa‐
ntildeoles especializados en oncologiacutea meacutedica cirugiacutea
toraacutecica e investigadores baacutesicos fundado en el antildeo
1991 con un claro objetivo avanzar en el tratamiento
de caacutencer de pulmoacuten mediante la investigacioacuten y la
prevencioacuten
El artiacuteculo destaca los importantes niveles de sensibi‐
lidad (78) y especificidad (100) posicionaacutendolo
como el mejor test en sangre en la actualidad asiacute
como la importancia de la biopsia liquida en la moni‐
torizacioacuten de los pacientes
El anaacutelisis en tejido tumoral sigue siendo el meacutetodo
recomendado para la deteccioacuten de la presencia de
mutaciones de EGFR oncogeacutenicas Sin embargo la
cantidad de tejido tumoral obtenido por biopsia es a
Estructura del Receptor del Factor de Crecimiento Epideacutermico Imagen RCSB
Protein Data Base
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20 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 20 | 2015
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menudo insuficiente especialmente en CPCNP avan‐
zado planteando la cuestioacuten de si cfDNA puede ser
utilizado como una biopsia liacutequida sustituta para la
deteccioacuten no invasiva de las mutaciones de EGFR
Mediante esta novedosa teacutecnica hemos buscado
detectar mutaciones en el gen EGFR que impulsan el
crecimiento del tumor y correlacionan su presencia
con los tiempos de supervivencia para estos pacien‐
tes La mutacioacuten L858R en EGFR emerge por primera
vez como un factor pronoacutestico y predictivo de la su‐
pervivencia en determinados pacientes
Este anaacutelisis era un objetivo secundario del estudio
EURTAC promovido por el Grupo Espantildeol de Caacutencer
de Pulmoacuten (GECP) y que llevoacute a la aprobacioacuten por
parte de la FDA del inhibidor de Roche Tarcevareg en
2013 para pacientes con la mutacioacuten EGFR en prime‐
ra liacutenea Para llevar a cabo el presente anaacutelisis exa‐
minamos mutaciones de EGFR en cfDNA aislado de
97 muestras de sangre En 76 muestras de 97 (78 por
ciento) de los pacientes se detectaron mutaciones
de EGFR en cfDNA
El tiempo medio de supervivencia global fue menor
en los pacientes con la mutacioacuten L858R en cfDNA
que en aquellos con delecioacuten en el exoacuten 19 (137 vs 30
meses) Para los pacientes con la mutacioacuten L858R en
el tejido el tiempo medio de supervivencia global fue
de 137 meses para los pacientes con la mutacioacuten
L858R en cfDNA y 277 meses para aquellos en los
que no se detectoacute la mutacioacuten en cfDNA Para los 76
pacientes con mutaciones de EGFR en cfDNA soacutelo el
tratamiento con erlotinib fue un predictor indepen‐
diente de la enfermedad para la supervivencia libre
de progresioacuten Por lo tanto la presencia de la muta‐
cioacuten de EGFR L858R y su deteccioacuten en sangre ahora
se puede considerar como un factor pronoacutestico y pre‐
dictivo con aplicacioacuten a la praacutectica cliacutenica El ensayo
es el primero en comparar la supervivencia en
CPCNP avanzado seguacuten la deteccioacuten de mutaciones
en cfDNA vs tejido
Referencia Karachaliou N et al Association of EGFR
L858R Mutation in Circulating Free DNA With Survival
in the EURTAC Trial JAMA Oncol Published online
February 26 2015 doi101001jamaoncol2014257
Adenocarcinoma de pulmoacuten Imagen Ed Uthman (CC BY 20)
Geneacutetica Meacutedica News Nuevas claves sobre la susceptibilidad geneacutetica a la tuberculosis
Alrededor de 2000 millones de personas estaacuten infec‐
tadas con Mycobacterium tuberculosis bacteria res‐
ponsable de causar la tuberculosis Sin embargo uacuteni‐
camente el 10 de ellas desarrollan de forma activa
la enfermedad el resto son portadores de la infec‐
cioacuten pero no muestran siacutentomas Con el objetivo de
determinar queacute factores geneacuteticos predisponen a la
tuberculosis y contribuyen a que unas personas desa‐
rrollen la forma cliacutenica de la enfermedad y otras no
investigadores de la Universidad de Cambridge han
llevado a cabo el mayor estudio de asociacioacuten del
genoma completo hasta la fecha en el que se han
identificado variantes geneacuteticas en el gen ASAP1
asociadas a la susceptibilidad a desarrollar tubercu‐
losis
Los investigadores analizaron maacutes de 7 millones y
medio de SNPs (polimorfismos de un solo nucleoacuteti‐
do) en un total de maacutes de 15000 personas incluyen‐
do pacientes con tuberculosis pulmonar activa y con‐
troles sanos todos ellos de poblacioacuten rusa Los resul‐
tados revelaron la asociacioacuten entre la tuberculosis y
diversas variantes geneacuteticas localizadas en el gen
ASAP1 el cual codifica para una proteiacutena implicada
en la remodelacioacuten de la membrana con funciones
importantes para la adhesioacuten y migracioacuten celular Los
mecanismos de accioacuten de ASAP1 y su papel en la for‐
macioacuten de estructuras que conectan la matriz extra‐
celular con el citoesqueleto de actina del interior de
la ceacutelula apuntan a una importante participacioacuten en
el proceso de patogeacutenesis de la tuberculosis espe‐
cialmente a traveacutes de dos tipos celulares macroacutefagos
y ceacutelulas dendriacuteticas Estudios previos indican que M
tuberculosis inhibe la migracioacuten de las ceacutelulas dendriacute‐
ticas infectadas hacia los noacutedulos linfaacuteticos donde
activan los linfocitos T implicados en inmunidad
adaptativa sin embargo el papel del gen ASAP1 en
este tipo celular no habiacutea sido estudiado
El equipo de investigadores dirigido por Sergey Ne‐
jentsev determinoacute que la expresioacuten de ASAP1 en las
ceacutelulas dendriacuteticas de los pacientes infectados con
tuberculosis es menor que en las ceacutelulas dendriacuteticas
de controles sanos Ademaacutes en ceacutelulas dendriacuteticas
obtenidas de la diferenciacioacuten de monocitos de per‐
sonas sanas la reduccioacuten de ASAP1 mediante ARN
de interferencia daba lugar a una alteracioacuten en la
migracioacuten celular
Asiacute el trabajo concluye indicando que la alteracioacuten
de la migracioacuten de las ceacutelulas dendriacuteticas infectadas
con M tuberculosis como consecuencia de la dismi‐
nucioacuten de la expresioacuten de ASAP1 contribuye a la pa‐
togeacutenesis de la tuberculosis De este modo variantes
geneacuteticas como las identificadas que reducen la ex‐
presioacuten de ASAP1 podriacutean conferir mayor susceptibi‐
lidad a desarrollar la forma activa de la enfermedad
En la actualidad la tuberculosis es la segunda enfer‐
medad infecciosa que maacutes muertes provoca La Or‐
ganizacioacuten Mundial de la Salud ha advertido de que
2015 | Nuacutem 20 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 21
revistageneticamedicacom
Mycobacterium tuberculosis Imagen Centro de Control y Prevencioacuten de
Enfermedades Instituto Nacional de Salud EEUU
Geneacutetica Meacutedica News soacutelo en Europa aproximadamente 1000 personas
son infectadas por tuberculosis cada diacutea y que aun‐
que el nuacutemero de casos ha disminuido la frecuencia
de casos de tuberculosis multirresistente sigue sien‐
do alta especialmente en un grupo de 18 paiacuteses en
los que en conjunto se produce el 85 de los nuevos
casos en Europa Zsuzsanna Jakab directora regional
de la OMS en Europa advierte que uacutenicamente la
mitad de los pacientes con tuberculosis multirresis‐
tente son identificados y de eacutestos soacutelo la mitad son
curados Ante esta situacioacuten ademaacutes de las poliacuteticas
de prevencioacuten y diagnoacutestico urge identificar nuevos
mecanismos de accioacuten contra la enfermedad asiacute co‐
mo determinar queacute parte de la poblacioacuten presenta un
mayor riesgo a desarrollar la enfermedad
ldquoNuestro estudio proporciona nueva perspectiva
dentro de los mecanismos bioloacutegicos de la tubercu‐
losisrdquo indica Sergey Nejentsev ldquoLa tuberculosis es
un problema de salud global y la amenaza de resis‐
tencia a los faacutermacos significa que necesitamos desa‐
rrollar urgentemente nuevas formas de luchar contra
ella En el futuro quizaacutes sea posible utilizar como dia‐
na rutas inmunes que impliquen a ASAP1 para dise‐
ntildear de forma eficiente vacunas para la prevencioacuten de
la tuberculosisrdquo
Referencia Curtis J et al Susceptibility to tubercu‐
losis is associated with variants in the ASAP1 gene en‐
coding a regulator of dendritic cell migration Nat Ge‐
net 2015 Mar 16 doi 101038ng3248
Fuentes
httpswwwcamacukresearchnewsgene‐
discovery‐provides‐clues‐to‐how‐tb‐may‐evade‐the‐
immune‐system
httpwwweurowhointenmedia‐centresections
press‐releases2015each‐day‐1000‐people‐fall‐sick‐
with‐tuberculosis‐in‐the‐european‐region
22 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 20 | 2015
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Geneacutetica Meacutedica News
26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 18 | 2015
revistageneticamedicacom
Un nuevo siacutendrome que combina anomaliacutea de Klip‐
pel‐Feil y miopatiacutea asociado a una mutacioacuten en el
gen MYO18B
Alazami AM et al A novel syndrome of Klippel‐Feil
anomaly myopathy and characteristic facies is linked
to a null mutation in MYO18B J Med Genet 2015 Mar
6 doi 101136jmedgenet‐2014‐102964
Un comentario sobre la legislacioacuten en la era genoacute‐
mica y la realizacioacuten de pruebas geneacuteticas para la
evaluacioacuten del riesgo en caacutencer
Walcott FL Dunn BK Legislation in the genomic era
the Affordable Care Act and genetic testing for cancer
risk assessment Genet Med 2015 Mar 5 doi 101038
gim201518
La identificacioacuten en pacientes con nistagmo
(movimiento involuntario del ojo que resulta en
visioacuten limitada) autosoacutemico dominante de muta‐
ciones en el gen que codifica para la beta manosi‐
dasa enzima implicada en el almacenamiento li‐
sosoacutemico apunta a una nueva entidad cliacutenica y
arroja nueva informacioacuten sobre el papel de los ge‐
nes asociados a la funcioacuten lisosoacutemica en la patogeacute‐
nesis de la condicioacuten
Yu P et al Lysosomal storage disease in the brain
mutations of the β‐mannosidase gene identified in au‐
tosomal dominant nystagmus Genet Med 2015 Mar
5 doi 101038gim201510
Un estudio de la Universidad de Florida evaluacutea re‐
giones genoacutemicas de susceptibilidad a la diabetes
de tipo I y revela variantes causales en regiones
intensificadoras de la expresioacuten de genes relacio‐
nados con funciones linfoides
Onengut‐Gumuscu S et al Fine mapping of type 1
diabetes susceptibility loci and evidence for colocaliza‐
tion of causal variants with lymphoid gene enhancers
Nat Genet 2015 Mar 9 doi 101038ng3245
Identificadas 15 nuevas regiones croacutemosomicas de
riesgo para el caacutencer de mama
Michailidou K et al Genome‐wide association
analysis of more than 120000 individuals identifies 15
new susceptibility loci for breast cancer Nat Genet
2015 Mar 9 doi 101038ng3242
Mutaciones de novo en el gen KCNA2 que codifica
para un canal de potasio responsables de causar
encefalopatiacuteas epileacutepticas
Syrbe S et al De novo loss‐ or gain‐of‐function muta‐
tions in KCNA2 cause epileptic encephalopathy Nat
Genet 2015 Mar 9 Doi 101038ng3239
Investigadores de la Universidad de California San
Diego desarrollan un meacutetodo geneacutetico para el
diagnoacutestico del autismo a partir de sangre que po‐
driacutea ser la base para futuras pruebas cliacutenicas
Pramparo T et al Prediction of Autism by Translation
and ImmuneInflammation Coexpressed Genes in
Toddlers From Pediatric Community Practices JAMA
Psychiatry 2015 Mar 4 doi 101001
jamapsychiatry20143008
Un estudio del St Jude Childrenrsquos Research Hospi‐
tal analiza la estructura genoacutemica de los tumores
adrenocorticales pediaacutetricos
Pinto EM et al Genomic landscape of paediatric
adrenocortical tumours Nat Commun 2015 Mar
666302 doi 101038ncomms7302
Maacutes de la mitad de los padres deseariacutea conocer el
Geneacutetica Meacutedica News Noticias cortas
24 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 20 | 2015
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
riesgo a desarrollar enfermedades geneacuteticas pro‐
pio y de su descendencia seguacuten un estudio de la
Universidad de Michigan
Dodson DS et al Parent and Public Interest in Whole‐
Genome Sequencing Public Health Genomics 2015
Mar 6
Nuevo meacutetodo de secuenciacioacuten de ARN para de‐
tectar y cuantificar ARNs no codificantes de larga
cadena
Clark MB et al Quantitative gene profiling of long
noncoding RNAs with targeted RNA sequencing Nat
Methods 2015 Mar 9 doi 101038nmeth3321
El estudio de los supervivientes a la infeccioacuten por el
virus del Eacutebola revela una intensa activacioacuten inmu‐
ne y apunta a posibles proteiacutenas virales implicadas
en la respuesta inmune humana que podriacutean dirigir
hacia el desarrollo de tratamientos
McElroy AK et al Human Ebola virus infection results
in substantial immune activation Proc Natl Acad Sci
U S A 2015 Mar 9 pii 201502619
Un estudio de asociacioacuten del genoma completo
revela nuevas variantes geneacuteticas implicadas en la
funcioacuten tiroidea
Taylor PN et al Whole‐genome sequence‐based
analysis of thyroid function Nat Commun 2015 Mar
665681 doi 101038ncomms6681
Un meacutetodo para mapear a alta resolucioacuten los sitios
de unioacuten al genoma de factores de transcripcioacuten
He Q et al ChIP‐nexus enables improved detection of
in vivo transcription factor binding footprints Nat Bio‐
technol 2015 Mar 9 doi101038nbt3121
A pesar de la gran expectacioacuten y promesas de los
programas de terapia geacutenica no existe consenso
sobre el precio y coacutemo se podraacute hacer frente a los
gastos
Morrison C $1‐million price tag set for Glybera gene
therapy Nat Biotechnol 2015 Mar 633(3)217‐8 doi
101038nbt0315‐217
Un estudio identifica marcadores geneacuteticos asocia‐
dos al desorden por estreacutes post‐traumaacutetico relacio‐
nados con redes geacutenicas que regulan la funcioacuten
inmune innata y la sentildealizacioacuten mediada por inter‐
feroacuten
Breen MS et al Gene networks specific for innate im‐
munity define post‐traumatic stress disorder Mol
Psychiatry 2015 Mar 10 doi 101038mp20159
El primer estudio de asociacioacuten del genoma com‐
pleto en la enfermedad croacutenica de la piel denomi‐
nada rosaacutecea identifica dos variantes de riesgo en
los genes HLA‐DRA y BTNL2
Chang AL et al Assessment of the Genetic Basis of
Rosacea by Genome‐Wide Association Study J Invest
Dermatol 2015 Feb 19 doi 101038jid201553
Los pacientes con sensibilidad geneacutetica al anticoa‐
gulante warfarina tienen una mayor tasa de san‐
grado durante los primeros meses de tratamiento
y se benefician del tratamiento con otros faacutermacos
anticoagulantes
Mega JL et al Genetics and the clinical response to
warfarin and edoxaban findings from the randomi‐
seddouble‐blind ENGAGE AF‐TIMI 48 trial Lancet
2015 Mar 10 piiS0140‐6736(14)61994‐2 doi
101016S0140‐6736(14)61994‐2
La proteiacutena inhibidora de la apoptosis BRUCE y la
deubiquitinasa USP8 promueven la reparacioacuten de
dantildeos en el ADN y previenen la inestabilidad geneacute‐
2015 | Nuacutem 20 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 25
revistageneticamedicacom
tica
Ge C et al BRUCE regulates DNA double‐strand break
response by promoting USP8 deubiquitination of
BRIT1 Proc Natl Acad Sci U S A 2015 Mar 2 pii
201418335
La proteiacutena Sall4 que contribuye a que las ceacutelulas
madre embrionarias mantengan su identidad pro‐
mueve tambieacuten la reparacioacuten de dantildeos en el ADN
seguacuten un estudio de la Universidad de California
San Diego
Xiong J et al Stemness factor Sall4 is required for
DNA damage response in embryonic stem cells J Cell
Biol 2015 Mar 2208(5)513‐20 doi 101083
jcb201408106
Un estudio sugiere que la cepa de gripe porcina
responsable del brote que ha matado a maacutes de
1200 personas en India desde diciembre ha adqui‐
rido mutaciones que la convierten en maacutes peligro‐
sa que cepas anteriores del virus
Tharakaraman K Sasisekharan R Influenza Sur‐
veillance 2014‐2015 H1N1 Swine‐Derived Influenza
Viruses from India Cell Host Microbe 2015 Mar 1117
(3)279‐82 doi 101016jchom201502019
Investigadores de la Universidad John Hopkins uti‐
lizan teacutecnicas de edicioacuten del genoma para corregir
un error geneacutetico en ceacutelulas madre de pacientes
con anemia falciforme y obtienen eritrocitos ma‐
duros y sanos de las ceacutelulas modificadas
Huang X et al Production of gene‐corrected adult be‐
ta globin protein in human erythrocytes differentiated
from patient iPSCs after genome editing of the sickle
point mutation Stem Cells 2015 Feb 20 doi 101002
stem1969
Investigadores del Salk Institute for Biological Re‐
search convierten ceacutelulas de pacientes con inmu‐
nodeficiencia severa combinada en ceacutelulas madre
reparan la mutacioacuten responsable de la enfermedad
y dirigen las ceacutelulas hacia su diferenciacioacuten en ceacutelu‐
las NK paso clave en el desarrollo de terapias celu‐
lares para la enfermedad
Menon T et al Lymphoid Regeneration from Gene‐
Corrected SCID‐X1 Subject‐Derived iPSCs Cell Stem
Cell 2015 Mar 11 pii S1934‐5909(15)00061‐2 doi
101016jstem201502005
Investigadores del Walter and Eliza Hall Institute
Australia utilizan una teacutecnica de edicioacuten del geno‐
ma para eliminar un gen necesario para la supervi‐
vencia de las ceacutelulas de linfoma permitiendo la eli‐
minacioacuten de ceacutelulas cancerosas de forma especiacutefica
en un modelo celular de caacutencer de sangre
Aubrey BJ et al An inducible lentiviral guide RNA
platform enables the identification of tumor‐essential
genes and tumor‐promoting mutations in vivo Cell
Rep 2015 Mar 310(8)1422‐32 doi 101016
jcelrep201502002
Un estudio de asociacioacuten del genoma complete
identifica al gen ISL1 como relacionado con una
malformacioacuten congeacutenita del tracto urinario
Draaken M et al Genome‐wide Association Study
and Meta‐Analysis Identify ISL1 as Genome‐wide Sig‐
nificant Susceptibility Gene for Bladder Exstrophy
PLoS Genet 2015 Mar 1211(3)e1005024 doi
101371journalpgen1005024
Nueva aplicacioacuten para encontrar y mapear regio‐
nes cromosoacutemicas utilizando versiones del sistema
de edicioacuten CRISPRCas9
Ma H et al Multicolor CRISPR labeling of chromoso‐
mal loci in human cells Proc Natl Acad Sci U S A 2015
Mar 10112(10)3002‐7 doi 101073pnas1420024112
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La identidad de los codones utilizados determina
la estabilidad del ARNm influyendo en la produc‐
cioacuten de proteiacutenas
Presnyak V et al Codon optimality is a major determi‐
nant of mRNA stability Cell 2015 Mar 12160(6)1111‐
24 doi 101016jcell201502029
Arquitectura geneacutetica del sistema inmune hu‐
mano Un estudio con gemelos evaluacutea la relacioacuten
de maacutes de 75000 rasgos inmunes con polimorfis‐
mos distribuidos a lo largo del genoma
Roederer M et al The Genetic Architecture of the Hu‐
man Immune System A Bioresource for Autoimmunity
and Disease Pathogenesis Cell 2015 Mar 11 pii
S0092‐8674(15)00247‐0 doi 101016
jcell201502046
Un estudio del CRG y el ICFO de Barcelona revela
que el ADN no estaacute empaquetado regularmente en
los nucleosomas y que las ceacutelulas madre pluripo‐
tentes presentan una estructura de la cromatina
diferente a las ceacutelulas diferenciadas
Ricci MA et al Chromatin fibers are formed by hetero‐
geneous groups of nucleosomes in vivo Cell 2015 Mar
12160(6)1145‐58 doi 101016jcell201501054
Muchos animales incluyendo los humanos adqui‐
rieron genes de los microorganismos del ambiente
mediante transferencia horizontal resultado que
rebate la asuncioacuten tradicional de que la evolucioacuten
animal se ha producido a traveacutes de la transferencia
de genes a traveacutes de los linajes
Crisp A et al Expression of multiple horizontally ac‐
quired genes is a hallmark of both vertebrate and in‐
vertebrate genomes Genome Biol 2015 Mar 1316
(1)50
Investigadores de la Universidad de Stanford des‐
cubren coacutemo se pueden transformar algunas ceacutelu‐
las leuceacutemicas en ceacutelulas inmunes que contribuyan
a luchar contra el caacutencer
McClellan JS et al Reprogramming of primary human
Philadelphia chromosome‐positive B cell acute
lymphoblastic leukemia cells into nonleukemic macrop‐
hages Proc Natl Acad Sci U S A 2015 Mar 16 pii
201413383
La secuenciacioacuten de exomas completes revela nue‐
vas variantes geneacuteticas de novo implicadas en la
esclerosis lateral amiotroacutefica
Steinberg KM et al Exome sequencing of case‐
unaffected‐parents trios reveals recessive and de novo
genetic variants in sporadic ALS Sci Rep 2015 Mar
1659124 doi 101038srep09124
Ausencia de evidencias de diferencias geneacuteticas
entre poblaciones eacutetnicas que expliquen las dispa‐
ridades asociadas a las enfermedades cardiovascu‐
lares
Kaufman JS et al The Contribution of Genomic Re‐
search to Explaining Racial Disparities in Cardiovascu‐
lar Disease A Systematic Review Am J Epidemiol
2015 Mar 1 pii kwu319
Un estudio identifica nuevas dianas para el desa‐
rrollo de terapias contra el raro y agresivo desor‐
den geneacutetico denominado IBMPFD (Miopatiacutea de
cuerpos de inclusioacuten con enfermedad oacutesea de Pa‐
get y demencia frontotemporal)
Zhang X et al Altered cofactor regulation with disea‐
se‐associated p97VCP mutations Proc Natl Acad Sci
U S A 2015 Mar 16 pii 201418820 Doi 101073
pnas1418820112
Un estudio de la Universidad de Pensilvania revela
el papel de la proteiacutena de unioacuten al ARN MSI2 en el
2015 | Nuacutem 20 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 27
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caacutencer de colon
Wang S et al Transformation of the intestinal epithe‐
lium by the MSI2 RNA‐binding protein Nat Commun
2015 Mar 1666517 doi 101038ncomms7517
Investigadores de la Universidad de Pensilvania
analizan coacutemo una ARN helicasa MOV10L1 a tra‐
veacutes de una red en la que intervienen maacutes de 20 ge‐
nes protege la integridad de la liacutenea germinal fa‐
voreciendo la produccioacuten de un tipo de ARNs pe‐
quentildeos esenciales para el desarrollo de esperma
Vourekas A et al The RNA helicase MOV10L1 binds
piRNA precursors to initiate piRNA processing Genes
Dev 2015 Mar 11
La obtencioacuten de la estructura tridimensional de la
ADN polimerasa theta cuya expresioacuten aumenta
en algunos caacutenceres como el de mama y ovario
apunta a una posible nueva diana terapeacuteutica con‐
tra el caacutencer
Zahn KE et al Human DNA polymerase θ grasps the
primer terminus to mediate DNA repair Nat Struct
Mol Biol 2015 Mar 16 doi 101038nsmb2993
La kinasa TOPKPBK es identificada como un regu‐
lador maestro de la divisioacuten celular en caacutencer lo
que la convierte en una potencial diana terapeacuteutica
en la lucha contra el caacutencer
Rizkallah R et al Identification of the oncogenic kina‐
se TOPKPBK as a master mitotic regulator of C2H2
zinc finger proteins Oncotarget 2015 Jan 306
(3)1446‐61
Un rastreo geneacutetico en ceacutelulas madre embrionarias
de ratoacuten identifica 63 genes implicados en la sensi‐
bilidad o resistencia a la infeccioacuten con el virus de la
rabia
Wallis D et al High throughput differentiation and
screening of a library of mutant stem cell clones defi‐
nes new host‐based genes involved in rabies virus in‐
fection Stem Cells 2015 Mar 5 doi 101002
stem1983
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I Congreso Internacional de Geneacutetica Cliacutenica y
Consejo Geneacutetico en Enfermedades Raras
Entidad organizadora Genetic insidER
Localizacioacuten Sevilla
Duracioacuten y fechas 16‐17 Abril 2015
Informacioacuten httpwwwgenetic‐insidercomes
indexphp
VII Congreso de la Sociedad Espantildeola de
Farmacogeneacutetica y Farmacogenoacutemica
Entidad organizadora Sociedad Espantildeola de
Farmacogeneacutetica y Farmacogenoacutemica
Localizacioacuten Madrid Centro Nacional de Investiga‐
ciones Oncoloacutegicas
Duracioacuten y fechas 20‐21 Abril 2015
Informacioacuten httpcongreso2015seffes
XXVIII Congreso Nacional de Geneacutetica Humanamdash
AEGH y XXIII Reunioacuten Anual de la Sociedad Espa‐
ntildeola de Geneacutetica Cliacutenica y Dismorfologiacutea
Entidad organizadora Asociacioacuten Espantildeola de Ge‐
neacutetica Humana
Localizacioacuten Palma de Mallorca
Duracioacuten y fechas 13‐15 Mayo 2015
Informacioacuten httpwwwgeysecoesaegh2015
Congresos
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Pese a que normalmente se considera que todos los
miembros de la especie humana contienen la misma
cantidad de material hereditario en sus ceacutelulas lo
cierto es que en muacuteltiples regiones geacutenicas los geno‐
mas humanos presentan variabilidad en el nuacutemero
de copias de algunos segmentos del ADN Un caso
especial de CNV como se denomina a este tipo de
polimorfismo geneacutetico (de copy number variation en
ingleacutes) son las CNV multialeacutelicas que se presentan
en un nuacutemero de estados o alelos mayor de dos Las
CNV multialeacutelicas son difiacuteciles de analizar debido a
algunas limitaciones teacutecnicas la incapacidad de dis‐
criminar entre el nuacutemero de estados consecutivos
(por ejemplo nueve o diez) mediante teacutecnicas comu‐
nes como los microarrays o la PCR cuantitativa ruti‐
naria y el amplio rango de nuacutemeros de copias con los
que se pueden en el genoma desde dos hasta doce o
maacutes copias
Un equipo formado por investigadores de la Universi‐
dad de Harvard y del centro de Biologiacutea Digital de la
empresa biotecnoloacutegica Bio‐Rad ha sobrepasado
estas limitaciones mediante la combinacioacuten de la
secuenciacioacuten masiva del genoma completo y la PCR
digital permitiendo estimar la contribucioacuten de las
CNV multialeacutelicas a la variabilidad humana
Con el objetivo de identificar el nuacutemero de copias
alelos y haplotipos (combinaciones de alelos en un
mismo cromosoma) de las CNV multialeacutelicas de ma‐
yor tamantildeo los investigadores analizaron casi 850
genomas obtenidos por secuenciacioacuten masiva en el
proyecto de los 1000 genomas Entre las maacutes de
3800 CNVs encontradas por meacutetodos computacio‐
nales cerca de 1400 presentaban maacutes de tres alelos
posibles A continuacioacuten la aproximacioacuten compu‐
tacional fue validada mediante ddPCRTM PCR digital
que incluye la emulsioacuten y fraccionamiento de la
muestra en miles de gotitas en las que se lleva a ca‐
bo la reaccioacuten de amplificacioacuten de forma indepen‐
diente
Los resultados del trabajo indican que las CNV multi‐
aleacutelicas afectan ampliamente a los genes y a su ex‐
presioacuten siendo la principal fuente de variacioacuten de la
dosis geacutenica en humanos (hasta un 88 de la variabi‐
lidad) Dicha variacioacuten ademaacutes influye fuertemente
en los niveles de expresioacuten
ldquoDespueacutes de un largo periodo de no ser capaces de
llevar a cabo anaacutelisis geneacuteticos precisos de las CNVs
multialeacutelicas en geneacutetica humana estas herramien‐
tas ndash tanto la secuenciacioacuten del genoma completo
como los aacutegiles ensayos de ddPCRTM‐ podraacuten permi‐
tir anaacutelisis cuidadosos de CNV multialeacutelicas en cohor‐
tes humanasrdquo indica Steven McCarroll profesor de
la Universidad de Harvard y director del trabajo ldquoDe
modo tranquilizador estas aproximaciones parecen
proporcionar resultados que concuerdan entre siacuterdquo
Las conclusiones del trabajo abren diferentes frentes
de trabajo desde evaluar el efecto de las combina‐
ciones de alelos en cada locus a analizar el impacto
de su variacioacuten en los fenotipos humanos Dado su
efecto sobre la dosis geacutenica o los niveles de expre‐
sioacuten y la asociacioacuten de genes localizados en las CNVs
con diversas enfermedades humanas es de esperar
que el estudio de las CNVs multialeacutelicas arroje nueva
luz sobre su influencia en diferentes patologiacuteas Del
mismo modo las CNVs podriacutean influir en la respuesta
a faacutermacos contribucioacuten que algunos investigadores
ya indican que estaacute siendo infraestimada
Referencia Handsaker RE et al Large multiallelic copy number variations in humans Nat Genet 2015
Mar47(3)296‐303 doi 101038ng3200
Fuente httpwwweurekalertorg
pub_releases2015‐03cg‐sn030215php
Contribucioacuten de las CNV multialeacutelicas a la variabilidad geneacutetica humana
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Informacioacuten parcial en muchos sitios de Internet que ofrecen servicios geneacuteticos para la medicina personalizada en caacutencer
Durante los uacuteltimos antildeos el raacutepido crecimiento en la
capacidad de llevar a cabo diagnoacutestico geneacutetico ha
propiciado la aparicioacuten de diferentes sitios de Inter‐
net en los que se ofrecen servicios geneacuteticos La exis‐
tencia de este tipo de carteras de servicios y su facili‐
dad de acceso representan un gran potencial para
extender la utilizacioacuten del diagnoacutestico geneacutetico den‐
tro de la comunidad meacutedica asiacute como mejorar la ca‐
pacidad predictiva o la posibilidad de tomar decisio‐
nes sobre tratamiento de los pacientes Sin embargo
la comercializacioacuten por Internet de pruebas geneacuteticas
en el contexto de la medicina personalizada no estaacute
regulada lo que ha aumentado la preocupacioacuten de
los investigadores y profesionales meacutedicos ya que
muchas de ellas pueden no tener utilidad cliacutenica
Un reciente estudio del Instituto del Caacutencer Dana‐
Farber publicado en el Journal of the National Cancer
Institute ha evaluado los sitios de Internet que ofre‐
cen pruebas geneacuteticas para la medicina personaliza‐
da en caacutencer y concluido que a menudo se exagera
en ellos los beneficios al tiempo que se minimizan o
ignoran las limitaciones
En el estudio los investigadores analizaron la infor‐
macioacuten de 55 sitios de Internet (identificados por
buacutesquedas de palabras en ingleacutes) que comercializan
productos geneacuteticos para la medicina personalizada
del caacutencer patrocinados bien por empresas comer‐
ciales instituciones acadeacutemicas centros de investi‐
gacioacuten o meacutedicos individuales El criterio para consi‐
Museo de Ciencias de Londres Imagen John Goode (CC BY 20)
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derar uno de estos productos fue el de ldquoproductos o
servicios que pueden ser utilizados para llevar a cabo
un manejo individualizado del paciente basaacutendose
en datos genoacutemicos o derivados de tumoresrdquo
ldquoQueriacuteamos ver si los consumidores reciben una ima‐
gen equilibrada de los beneficios y limitaciones de
estos serviciosrdquo indica Stacy Gray primera autora
del trabajo ldquoEncontramos mucha variabilidad Parte
de la informacioacuten es buena pero toda ella necesita
ser analizada criacuteticamente por los consumidores y
profesionales sanitariosrdquo
Los investigadores encontraron que un 85 de los
sitios evaluados incluiacutean informacioacuten sobre los bene‐
ficios de sus productos pero apenas el 27 incluiacutea
informacioacuten de sus limitaciones Ademaacutes la mayor
parte de los servicios geneacuteticos ofertados dirigidos
hacia la identificacioacuten de variantes somaacuteticas esto
es no heredadas de los padres y desarrolladas a lo
largo de la vida del individuo incluiacutean pruebas no
estaacutendar o no validadas (definidas por los autores
como pruebas basadas en sugerencias inferidas o sin
evidencias de que la salud mejoraraacute al utilizar datos
de alteraciones genoacutemicas) En este sentido en la
actualidad la estandarizacioacuten de pruebas molecula‐
res y geneacuteticas en el contexto del caacutencer constituye
un problema a resolver ya que el tratamiento perso‐
nalizado contra el caacutencer evoluciona maacutes raacutepido de lo
que las organizaciones profesionales pueden asimilar
para elaborar protocolos de estandarizacioacuten
A raiacutez de los resultados obtenidos del anaacutelisis de los
sitios de Internet los autores indican que hasta que
los anaacutelisis genoacutemicos esteacuten maacutes regulados en medi‐
cina en general y en medicina personalizada en par‐
ticular los profesionales meacutedicos seraacuten los responsa‐
bles de guiar a los pacientes a lo largo del proceso y
ayudarles a entender conceptos como el de validez
cliacutenica utilidad cliacutenica o la generalizacioacuten de resulta‐
dos de investigacioacuten Esto advierten no seraacute posible
si dichos profesionales no estaacuten versados en genoacutemi‐
ca Sin la educacioacuten y formacioacuten adecuada de estos
profesionales tanto la integracioacuten de las pruebas
geneacuteticas y genoacutemicas en la praacutectica cliacutenica como su
oacuteptima utilizacioacuten se veraacuten limitadas significativa‐
mente
Asiacute a pesar de su gran potencial la venta de produc‐
tos geneacuteticos relacionados con la medicina personali‐
zada por Internet podriacutea resultar perjudicial si aporta
productos de beneficio no probado o si los resultados
que se puedan obtener son indiferentes para la situa‐
cioacuten del paciente En estos momentos dada la am‐
plia variedad de servicios disponibles en algunos paiacute‐
ses la informacioacuten y capacidad criacutetica de los profe‐
sionales de la salud es crucial para identificar aquellos
basados en evidencias robustas contrastadas y vali‐
dadas
Referencias
Gray SW et al Marketing of personalized cancer care
on the web an analysis of internet websites J Natl
Cancer Inst 2015 Mar 5107(5) pii djv030 doi
101093jncidjv030
Garber K Oncologists push beyond new lung cancer
genomic testing guidelines J Natl Cancer Inst 2015
Feb 12107(2) pii djv023 doi 101093jncidjv023
Fuente httpwwwdana‐farberorgNewsroom
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Poleacutemica y preocupacioacuten ante la edicioacuten del genoma en embriones humanos
Las nuevas teacutecnicas de edicioacuten del genoma han
abierto la posibilidad de modificar de forma precisa
el ADN humano La tecnologiacutea seguacuten un gran nuacuteme‐
ro de especialistas ya estaacute puesta a punto Las con‐
secuencias de su aplicacioacuten sin embargo todaviacutea se
desconocen
Un antildeo despueacutes de que se obtuvieran con eacutexito los
primeros primates adultos con mutaciones especiacutefi‐
cas introducidas mediante teacutecnicas de edicioacuten del
genoma los intensos rumores de que ya se ha modi‐
ficado el genoma en embriones humanos han levan‐
tado la voz de alarma en la comunidad cientiacutefica Di‐
chos rumores parecen tener fundamento ya que el
equipo de Nature News ha comunicado que varios
investigadores que no desean hacer puacuteblicos sus
nombres han informado de la existencia de diversos
trabajos en los que se ha modificado el genoma en
embriones humanos que estaacuten siendo considerados
para su publicacioacuten Ante esta posibilidad la respues‐
ta no se ha hecho esperar y cinco expertos en teacutecni‐
cas de edicioacuten del genoma han publicado un comen‐
tario en el que solicitan una moratoria por parte de la
comunidad cientiacutefica al completo para retrasar la
utilizacioacuten de esta tecnologiacutea en humanos y en el que
urgen a iniciar el diaacutelogo sobre si deberiacutean de llevarse
a cabo investigaciones futuras que conlleven la modi‐
ficacioacuten geneacutetica de ceacutelulas germinales en la especie
humana y en queacute circunstancias deberiacutean permitirse
Editando directamente el genoma de un embrioacuten en
el estadiacuteo de una ceacutelula se puede llegar a obtener un
individuo con todas sus ceacutelulas modificadas No obs‐
tante la tasa con la que esto se consigue es baja y
existe la posibilidad de que se genere un mosaico
esto es que el organismo obtenido no tenga la mis‐
Imagen National Human Genome Research Institute wwwgenomeorg
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2015 | Nuacutem 20 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 11
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ma composicioacuten geneacutetica en todas sus ceacutelulas Debi‐
do a esta razoacuten la aproximacioacuten requiere la genera‐
cioacuten de un gran nuacutemero de embriones para obtener
uno completamente modificado Otro planteamien‐
to es la obtencioacuten de ceacutelulas germinales (oacutevulos y
espermatozoides) modificadas con los que poste‐
riormente llevar a cabo la fecundacioacuten Mediante
este meacutetodo se pueden generar multitud de ceacutelulas o
embriones modificados entre los que se podriacutean se‐
leccionar aquellos que incluyen el cambio Una vez
desarrollados en adultos los individuos modificados
podriacutean transmitir parte de su genoma editado a su
descendencia
Las aplicaciones meacutedicas de una modificacioacuten preci‐
sa y dirigida del genoma humano en embriones son
inmediatas ya que su utilizacioacuten evitariacutea la transmi‐
sioacuten de enfermedades causadas por mutaciones pa‐
togeacutenicas a la descendencia Sin embargo no se sa‐
be si esta modificacioacuten del genoma podriacutea generar
problemas despueacutes del nacimiento o a largo plazo ni
las consecuencias que podriacutea haber a nivel de la es‐
pecie humana en su conjunto en las sucesivas gene‐
raciones Sin olvidar que aunque la intencioacuten inicial
fuera exclusivamente terapeacuteutica la tecnologiacutea pue‐
de potencialmente introducir cambios relacionados
con otras caracteriacutesticas leacutease color de ojos de pe‐
lohellipy la facilidad con la que se puede utilizar podriacutea
derivar en el temido disentildeo de ldquonintildeos a la cartardquo En
cualquier caso en su comentario titulado ldquoNo editad
la liacutenea germinal humanardquo los investigadores sentildea‐
lan que sean o no filosoacutefica o eacuteticamente justifica‐
bles estas aplicaciones son irrelevantes hasta que
sea posible demostrar que su utilizacioacuten es segura y
se obtengan datos reproducibles a traveacutes de muacutelti‐
ples generaciones
Ademaacutes de la preocupacioacuten por las implicaciones
eacuteticas y de seguridad que conlleva la utilizacioacuten de
teacutecnicas de edicioacuten del genoma en la liacutenea germinal
humana los cientiacuteficos temen que el impacto negati‐
vo generado por la poleacutemica pueda afectar a la utili‐
zacioacuten de las teacutecnicas de edicioacuten en ceacutelulas de la liacutenea
somaacutetica (ceacutelulas que no se transmiten a la descen‐
dencia) la cual estaacute generando resultados muy pro‐
metedores para el tratamiento de diversas enferme‐
dades humanas
En cuanto a las consideraciones legales aunque mu‐
chos paiacuteses no tienen una legislacioacuten que permita o
prohiacuteba la ingenieriacutea geneacutetica en humanos por con‐
siderar esta aacuterea como algo experimental en los paiacute‐
ses donde siacute existen leyes relativas a la modificacioacuten
geneacutetica esta praacutectica estaacute prohibida en humanos al
igual que en muchos casos lo estaacute la modificacioacuten de
la liacutenea germinal No obstante conviene tener en
cuenta que la mayor parte de las normativas fueron
instauradas antes de que la avanzada teacutecnica de
CRISPR estuviera disponible por lo que podriacutean ser
modificadas para aceptar la intervencioacuten terapeacuteutica
En cualquier caso la poleacutemica estaacute servida Algunos
investigadores como David Sinclair de la Universi‐
dad de Harvard indican que la pregunta no es si la
obtencioacuten de embriones humanos modificados ten‐
draacute lugar o no sino maacutes bien cuaacutendo seraacute llevada a
cabo
Referencias
Lanphier E et al Donrsquot edit the human germ line Na‐
ture 2015 March 12 Doi 101038519410a
Regalado A Engineering the Perfect Baby MIT Tech
Rev 2015 httpwwwtechnologyreviewcom
featuredstory535661engineering‐the‐perfect‐baby
Cyranoski D Scientists sound alarm over DNA editing
of human embryos Nature News 2015 Doi 101038
nature201517110
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Estaacutendares y recomendaciones para la interpretacioacuten de variantes geneacuteticas en laboratorios cliacutenicos
El Colegio de Geneacutetica y Genoacutemica Meacutedicas (ACMG
en sus siglas en ingleacutes) y la Asociacioacuten de Patologiacutea
Molecular de EEUU acaban de publicar una serie de
estaacutendares y recomendaciones para la interpretacioacuten
de variantes geneacuteticas en los laboratorios cliacutenicos
El objetivo del trabajo seguacuten sus autores es crear un
recurso educativo para los profesionales de la geneacuteti‐
ca que trabajan en laboratorios cliacutenicos y con ello
aumentar la calidad de los servicios proporcionados
que cada vez incluyen maacutes pruebas genoacutemicas ge‐
notipacioacuten anaacutelisis de genes individuales paneles
geacutenicos exomas genomas transcriptomashellip
La primera parte del trabajo estaacute centrada en consi‐
deraciones de tipo general como la necesidad de
definir los conceptos utilizados en los laboratorios de
geneacutetica cliacutenica de forma homogeacutenea y utilizar una
nomenclatura uniforme que no pueda llevar a equi‐
vocaciones Ante la posible confusioacuten entre los teacutermi‐
nos mutacioacuten (cambio permanente en la secuencia
de nucleoacutetidos) y polimorfismo (variante con una fre‐
cuencia superior al 1) o la asuncioacuten erroacutenea de ca‐
racteriacutesticas negativas para mutacioacuten y positivas para
polimorfismo los autores recomiendan utilizar siem‐
pre el teacutermino variante acompantildeado de modificado‐
res que especifiquen su grado de patogenicidad
(patogeacutenico probablemente patogeacutenico significado
incierto probablemente benigna benigna) Respec‐
to a la nomenclatura los autores recomiendan la que
mantiene la Sociedad de Variacioacuten del Genoma Hu‐
mano (httpwwwhgvsorg) y en cualquier caso
aconsejan que los laboratorios indiquen queacute nomen‐
clatura y versioacuten utilizan en sus informes
En el trabajo se incluyen tambieacuten dos importantes
recursos para los laboratorios cliacutenicos En primer lu‐
gar un listado de bases de datos poblacionales (con
informacioacuten de las frecuencias de las variantes en
diferentes poblaciones) y de enfermedades
(variantes encontradas en pacientes y evaluacioacuten de
patogenicidad) Aunque la utilidad de estas bases de
datos es indudable los autores recuerdan que los
laboratorios cliacutenicos deberaacuten tener en cuenta la fre‐
cuencia con que se actualiza la informacioacuten en los
repositorios los meacutetodos de validacioacuten nomenclatu‐
rahellip En segundo lugar los autores incluyen tambieacuten
Diagnoacutestico y consejo geneacutetico Imagen cortesiacutea de Marta Yerca
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un listado de diferentes programas de prediccioacuten
computacional in silico de mutaciones que afectan a
la pauta de lectura de los genes o a los sitios de pro‐
cesado del ARN mensajero asiacute como del grado de
conservacioacuten de las posiciones nucleotiacutedicas
El segundo bloque del artiacuteculo se centra en los crite‐
rios para interpretar las variantes geneacuteticas identifi‐
cadas y evaluar su grado de patogenicidad en rela‐
cioacuten con enfermedades mendelianas diferenciando
en dos bloques variantes patogeacutenicas o probable‐
mente patogeacutenicas y variantes benignas o probable‐
mente patogeacutenicas
A continuacioacuten los autores hablan sobre la forma de
presentar los resultados sobre variantes geneacuteticas
en definitiva el producto final de los laboratorios cliacute‐
nicos Asiacute los informes deberiacutean incluir los resultados
presentados de forma estructurada la interpretacioacuten
de los mismos junto con las evidencias en las que
estaacute basada referencias metodologiacutea y descargo de
responsabilidades cuando sea necesario Ademaacutes de
las situaciones generales en el trabajo se incorporan
consideraciones especiales como las variantes de
significado incierto el anaacutelisis de individuos sanos
los hallazgos inesperados variantes mitocondriales
variantes implicadas en el metabolismo de faacutermacos
o enfermedades complejas
Por uacuteltimo los autores incluyen una seccioacuten sobre
coacutemo deberiacutean utilizar las recomendaciones los pro‐
fesionales de la salud Teniendo en cuenta que el ob‐
jetivo principal de las pruebas geneacuteticas llevadas a
cabo en un laboratorio cliacutenico es dirigir o apoyar la
toma de decisiones meacutedicas a traveacutes de la identifica‐
cioacuten de las causas de la enfermedad o de factores
que afecten a la respuesta a determinados faacutermacos
los autores reconocen la interaccioacuten y el trabajo cola‐
borativo entre los profesionales meacutedicos que tratan a
los pacientes y los del laboratorio encargado de reali‐
zar las pruebas como algo crucial Los resultados de
cada paciente deben ser evaluados por el laboratorio
y el meacutedico responsable dentro del contexto de la
historia meacutedica y familiar del paciente y la identifica‐
cioacuten de una nueva variante geneacutetica no debe ser asu‐
mida como relevante simplemente porque sea rara
nueva o de novo (no heredada) Ademaacutes en la medi‐
da de lo posible la toma de decisiones a partir de los
resultados geneacuteticos deberiacutea complementarse con
informacioacuten cliacutenica adicional
El creciente nuacutemero de pruebas geneacuteticas disponi‐
bles en la actualidad requiere el desarrollo de estaacuten‐
dares para los diferentes laboratorios cliacutenicos encar‐
gados de realizarlas maacutes allaacute de las normas de cali‐
dad asiacute como de recomendaciones para interpretar
las variantes geneacuteticas que puedan ser identificadas
en el anaacutelisis Iniciativas como la llevada a cabo por el
ACMG y la Asociacioacuten de Patologiacutea Molecular favore‐
cen la estandarizacioacuten de conceptos y facilitan la to‐
ma de decisiones basadas en resultados geneacuteticos al
tiempo que contribuyen a mejorar la calidad de los
servicios de los laboratorios
Referencia Richards S et al Standards and guideli‐
nes for the interpretation of sequence variants a joint
consensus recommendation of the American College of
Medical Genetics and Genomics and the Association
for Molecular Pathology Genet Med 2015 Mar 5 doi
101038gim201530
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Rastreo in vivo de todos los genes del genoma en un modelo animal de caacutencer Investigadores del Instituto Broad y el Instituto de
Tecnologiacutea de Massachusetts en EEUU han utiliza‐
do el sistema de edicioacuten del genoma CRISPR‐Cas9
para inactivar in vivo y de forma sistemaacutetica todos los
genes del genoma en un modelo animal de caacutencer
El sistema CRISPR‐Cas9 (Clustered Regularly Inters‐
paced Short Palindromic Repeat‐Cas9) combina una
enzima Cas9 que corta el ADN con un ARN guiacutea
que le indica la posicioacuten exacta donde actuar El pun‐
to de rotura en la doble cadena de ADN es posterior‐
mente reparado por la ceacutelula mediante la unioacuten de
los extremos no homoacutelogos Esta reparacioacuten resulta
en la aparicioacuten de mutaciones de insercioacuten o dele‐
cioacuten que si estaacuten localizadas en la regioacuten codificante
de un gen dan lugar a la peacuterdida de la capacidad de
producir la proteiacutena correspondiente
Los investigadores utilizaron una libreriacutea de maacutes de
65000 ARNs guiacutea para inducir la creacioacuten de muta‐
ciones en todos los genes codificantes de proteiacutenas
en una liacutenea de ceacutelulas de caacutencer de pulmoacuten siguien‐
do una aproximacioacuten que aseguraba que en cada ceacute‐
lula uacutenicamente un uacutenico gen seriacutea inhabilitado A
continuacioacuten introdujeron las ceacutelulas en ratones
Varias semanas despueacutes los ratones habiacutean desarro‐
llado tumores metastaacutesicos como consecuencia de
las ceacutelulas mutagenizadas Entonces los investiga‐
dores secuenciaron los tumores primarios y metastaacute‐
sicos con el objetivo de evaluar la peacuterdida de queacute
genes era responsable del fenotipo proliferativo y del
metastaacutesico
ldquoLa evolucioacuten de un tumor es un conjunto extrema‐
damente complejo de procesos o marcas distintivas
Tecnologiacutea CRISPR Imagen Ernesto del Aguiila National Human Genome Research Institute (wwwgenomegov)
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controladas por redes de genesrdquo indica Phillip Sharp
uno de los directores del trabajo ldquoLa aplicacioacuten de la
edicioacuten del genoma in vivo es una plataforma pode‐
rosa para la genoacutemica funcional ofreciendo un nue‐
vo modo de investigar cada paso de la evolucioacuten del
tumor e identificar los genes que regulan estas mar‐
casrdquo
Los resultados indican que la poblacioacuten de ceacutelulas
inoculadas se modificoacute dramaacuteticamente durante el
desarrollo de los tumores y la metaacutestasis reflejando
un proceso de evolucioacuten celular En los tumores pri‐
marios las ceacutelulas mutantes proliferan y compiten lo
que favorece la seleccioacuten de las ceacutelulas con mutacio‐
nes en genes que evitan la muerte celular Cada paso
hacia la metaacutestasis supone un cuello de botella en el
que la poblacioacuten sufre presioacuten selectiva hacia carac‐
teriacutesticas que favorecen la dispersioacuten de las ceacutelulas
tumorales Los investigadores identificaron genes
supresores ya conocidos implicados en el caacutencer en
humanos asiacute como nuevos genes cuya funcioacuten como
supresores de tumores no habiacutea sido desvelada toda‐
viacutea
El estudio constituye el primer caso en el que la tec‐
nologiacutea CRISPR‐Cas9 es utilizada en un organismo
completo para evaluar el efecto de la falta de funcioacuten
de cada gen del genoma sobre un fenotipo concreto
Los investigadores indican que el sistema de rastreo
utilizado podriacutea ser utilizado en otros tipos de caacutencer
ademaacutes de combinarse con inmunoterapia o trata‐
miento farmacoloacutegico para identificar genes implica‐
dos en la aparicioacuten de resistencias
ldquoLas libreriacuteas de ARNs guiacutea son un sistema de rastreo
muy potente a nivel genoacutemico y estamos excitados
por empezar a aplicarlo al estudio de la funcioacuten geacuteni‐
ca en animales modelordquo ha manifestado Feng
Zhang tambieacuten director del trabajo ldquoEste estudio
representa un primer paso hacia la utilizacioacuten de
Cas9 para identificar in vivo genes importantes en el
caacutencer y otras enfermedades complejasrdquo
Referencia Chen S et al Genome‐wide CRISPR
Screen in a Mouse Model of Tumor Growth and Metas‐
tasis Cell 2015 Doi 101016jcell201502038
Fuente httpwwwbroadinstituteorgnews6607
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Alteracioacuten de los genes ldquomaacutes grandesrdquo del genoma en el siacutendrome de Rett
El siacutendrome de Rett desoacuterden neuroloacutegico de heren‐
cia dominante ligada al X caracterizado por la peacuterdi‐
da parcial o completa de las habilidades linguumliacutesticas y
manuales adquiridas durante los primeros 6‐18 me‐
ses de vida estaacute causado por mutaciones en el gen
MECP2 (methil CpG binding protein 2) MECP2 codifi‐
ca para una proteiacutena implicada en la metilacioacuten del
ADN MeCP2 la cual se ha propuesto que interviene
en la regulacioacuten de la expresioacuten geacutenica como repre‐
sor transcripcional Sin embargo a pesar de los nu‐
merosos estudios que abordan la funcioacuten de esta
proteiacutena no existe un modelo claro de su funciona‐
miento o de coacutemo su alteracioacuten desemboca en la en‐
fermedad
Un reciente estudio de la Universidad de Harvard
acaba de revelar informacioacuten clave para el estudio
del siacutendrome de Rett y la funcioacuten de MeCP2 los ge‐
nes de mayor tamantildeo del genoma son los maacutes afec‐
tados por la ausencia de MECP2 siendo sus niveles
de expresioacuten los maacutes alterados
Los investigadores analizaron los datos de la expre‐
sioacuten geacutenica en el cerebro de ratones mutantes para el
gen Mecp2 ya publicados en diferentes estudios y
encontraron que en todos ellos se produciacutea un au‐
mento en la expresioacuten de los genes de mayor tamantildeo
(genes con maacutes de 100 kilobases de longitud que
representan aproximadamente un 10 del total de
genes del genoma) en comparacioacuten con los de menor
tamantildeo cuyos niveles de expresioacuten no variaban o
disminuiacutean
Para confirmar los resultados el equipo dirigido por
Michael Greenberg profesor del departamento de
Neurobiologiacutea de Harvard analizoacute un modelo de ra‐
toacuten opuesto al del siacutendrome de Rett el siacutendrome de
duplicacioacuten de MECP2 En este caso en lugar de te‐
ner lugar una alteracioacuten de la funcioacuten de la proteiacutena
MeCP2 los individuos afectados presentan dos co‐
pias funcionales del gen que la produce Los investi‐
gadores observaron que en el siacutendrome de duplica‐
cioacuten de MECP2 los genes de mayor longitud teniacutean
Estructura de la proteiacutena MeCP2
Imagen Jawahar Swaminathan y
miembros del Instituto Europeo de
Bioinformaacutetica (EBI)
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niveles de expresioacuten disminuidos confirmando la
relacioacuten entre la presencia o ausencia de MeCP2 y los
niveles de expresioacuten de los genes de mayor tamantildeo
A continuacioacuten el equipo analizoacute la modificacioacuten de
la expresioacuten de los genes de mayor tamantildeo en au‐
sencia de MECP2 a lo largo del desarrollo de los rato‐
nes y encontroacute que antes de desarrollar los siacutentomas
caracteriacutesticos de la enfermedad ya se produce un
aumento de la expresioacuten de estos genes aunque tras
la aparicioacuten de los siacutentomas el aumento es mucho
maacutes pronunciado Ademaacutes los niveles de expresioacuten
de los genes de mayor tamantildeo correlacionaban con
la severidad de la enfermedad Esta misma relacioacuten
de dependencia entre la sobreexpresioacuten y la longitud
de los genes fue encontrada en neuronas humanas
derivadas de ceacutelulas madre embrionarias que care‐
ciacutean del gen MECP2 y en muestras de cerebro post‐
mortem de pacientes con siacutendrome de Rett
El equipo observoacute que muchos de los genes reprimi‐
dos por MeCP2 codifican para proteiacutenas implicadas
en procesos nerviosos e hipotetizoacute que los elevados
niveles de proteiacutena MeCP2 en las neuronas podriacutean
ser fruto de una evolucioacuten dirigida hacia la regulacioacuten
de los genes de mayor tamantildeo en el cerebro Esta
informacioacuten se ve apoyada por el elevado nuacutemero de
funciones nerviosas referidas a los genes de mayor
longitud del genoma asiacute como por el descubrimiento
de que estos genes se expresan de forma preferen‐
cial en cerebro tanto en ratoacuten como en humanos
respecto a otros tejidos ldquoEncontramos que mientras
que todos los tipos celulares del cuerpo utilizan ge‐
nes de longitud media y corta existe mayor expre‐
sioacuten de los genes de mayor longitud en el cerebro
que en cualquier otra parte del cuerpo Esto podriacutea
ayudar a explicar por queacute el siacutendrome de Rett es una
enfermedad neuroloacutegicardquo indica Benyam Kinde uno
de los autores del trabajo
Aprovechando los resultados de un reciente trabajo
en el que se habiacutea demostrado que la inhibicioacuten far‐
macoloacutegica de las enzimas topoisomerasas lleva a la
reduccioacuten de la expresioacuten de los genes de mayor ta‐
mantildeo en neuronas los investigadores analizaron el
efecto de uno de estos inhibidores denominado to‐
potecan en ceacutelulas carentes de MECP2 (y que por
tanto presentaban sobreexpresioacuten de genes de ma‐
yor tamantildeo) Los resultados indican que el trata‐
miento con topotecan revierte el efecto de la ausen‐
cia de MeCP2 en neuronas apuntando hacia un po‐
tencial complemento terapeacuteutico para el tratamiento
de desoacuterdenes del neurodesarrollo en los que la ex‐
presioacuten de los genes de mayor tamantildeo estaacute alterada
De momento no obstante y antes de plantear su
utilizacioacuten en humanos los investigadores evaluacutean su
efecto en modelos en ratoacuten del siacutendrome de Rett
ldquoMECP2 es uno de los problemas maacutes complejos en
los que he trabajado durante mi carrerardquo reconoce
Michael Greenberg ldquoPerseveramos porque creo fir‐
memente que entender coacutemo funciona esta proteiacutena
nos ayudaraacute a tratar este desorden devastador Es
gratificante imaginar que nosotros un laboratorio de
ciencia baacutesica hayamos podido abrir la puerta hacia
una nueva forma de abordar el tratamiento del siacuten‐
drome de Rett y los desoacuterdenes asociados a MECP2rdquo
Referencia Gabel HW et al Disruption of DNA‐
methylation‐dependent long gene repression in Rett
syndrome Nature 2015 Mar 11 doi 101038
nature14319
Fuentes
httpwwwrsrtorgabout‐rsrtpress‐releaseslength
‐matters‐rett‐syndrome‐may‐result‐from‐
overexpression‐of‐long‐genes
httpmedicalxpresscomnews2015‐03‐rett‐
syndrome‐result‐overexpression‐geneshtml
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iquestA quieacuten beneficia el diagnoacutestico geneacutetico de una enfermedad
A grandes rasgos el teacutermino ldquoutilidad cliacutenicardquo se refie‐
re a la probabilidad de que una intervencioacuten lleve a
una mejora en el estado de salud de los pacientes o a
la capacidad de una determinada prueba para pro‐
porcionar informacioacuten uacutetil sobre el diagnoacutestico tra‐
tamiento manejo o prevencioacuten de la enfermedad
Ante las recientes poliacuteticas de los programas de salud
o aseguradoras en EEUU que asumen que el benefi‐
cio cliacutenico de una prueba diagnoacutestica geneacutetica o ge‐
noacutemica se limita al paciente que recibe los servicios
el Colegio de Geneacutetica y Genoacutemica Meacutedicas de
EEUU (ACMG en sus siglas en ingleacutes) en represen‐
tacioacuten de la comunidad profesional de Geneacutetica Meacute‐
dica del paiacutes acaba de publicar una nota en la que
explican bajo queacute situaciones la utilidad cliacutenica se
puede extender a la familia de los probandos o inclu‐
so a la sociedad
Los autores indican que en el caso de pacientes indi‐
viduales la utilidad cliacutenica y los beneficios del diag‐
noacutestico geneacutetico de enfermedades sobre las que se
puede actuar cliacutenicamente estaacute ampliamente reco‐
nocida por los diferentes programas de salud El
diagnoacutestico preciso de una enfermedad puede llevar
a cambios en el manejo del paciente como la pre‐
vencioacuten de pruebas adicionales o la toma de decisio‐
nes terapeacuteuticas Ademaacutes conforme aumentan las
enfermedades que pueden ser diagnosticadas me‐
diante pruebas geneacuteticas aumentan las posibilida‐
des de intervenir cliacutenicamente sobre ellas
Respecto a la utilidad de las pruebas geneacuteticas en
otros miembros de la familia el diagnoacutestico geneacutetico
definitivo de un paciente permite determinar si otros
familiares en riesgo son portadores de mutaciones
causales llevar a cabo planificacioacuten familiar informa‐
da y finalizar la denominada ldquoodisea del diagnoacutesti‐
cordquo que acarrea una importante carga tanto psicoloacute‐
gica como econoacutemica para las familias
La utilidad cliacutenica del diagnoacutestico geneacutetico y genoacutemi‐
co puede ser transferida a la sociedad por medio de
los ensayos cliacutenicos De forma frecuente un diagnoacutes‐
tico preciso es necesario para ser seleccionado como
participante en ensayos cliacutenicos a traveacutes de los que
se pueden establecer conclusiones sobre tratamien‐
tos o aproximaciones de utilidad para otros pacientes
con la enfermedad Los autores indican que en el sis‐
tema actual la efectividad en teacuterminos econoacutemicos
se valora por el retorno de lo invertido en periodos de
tiempo demasiados cortos a pesar de que los benefi‐
cios para la sociedad pueden producirse a largo pla‐
zo
Con estos argumentos el ACMG declara su firme
creencia en que conocer la naturaleza de las enfer‐
medades geneacuteticas hereditarias que pueden presen‐
tar segregacioacuten en las familias de los miembros afec‐
tados proporciona utilidad significativa no soacutelo para
los pacientes sino tambieacuten para las familias y la so‐
ciedad
Clinical utility of genetic and genomic services a posi‐
tion statement of the American College of Medical Ge‐
netics and Genomics Genet Med 2015 Mar 12 doi
101038gim201541
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2015 | Nuacutem 20 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 19
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Un anaacutelisis de sangre podriacutea sustituir la biopsia en la deteccioacuten de las mutaciones del gen EGFR en los caacutenceres de pulmoacuten
Rafael Rosell Director del Programa de Biologiacutea y
Medicina Personalizada del Caacutencer Instituto Catalaacuten
de Oncologiacutea (ICO) Hospital Germans Trias i Pujol
Badalona Barcelona
El tratamiento del caacutencer de pulmoacuten de ceacutelula no pe‐
quentildea (CPCNP) ha cambiado draacutesticamente desde
que se descubrieron en el antildeo 2004 las mutaciones
del gen receptor de factor de crecimiento epideacutermico
EGFR como causantes del caacutencer de pulmoacuten en algu‐
nos pacientes (sobre todo aquellos con adenocarci‐
nomas de pulmoacuten mujeres y los no fumadores o ex‐
fumadores) Estudios de cribado para detectar las
mutaciones en el EGFR pueden ahora determinar queacute
pacientes tienen maacutes probabilidades de beneficiarse
de las terapias dirigidas tales como Tarcevareg los pa‐
cientes tratados con este faacutermaco responden signifi‐
cativamente mejor en comparacioacuten con aquellos que
reciben quimioterapia Dadas las dificultades ante‐
riormente comentadas en obtener tejido tumoral
mediante la biopsia tradicional esta nueva teacutecnica
de deteccioacuten en sangre es un meacutetodo prometedor
para el cribado
En nuestro trabajo recientemente publicado en la
revista JAMA Oncology ldquoAssociation of EGFR L858R
mutation in circulating free DNA with survival in the
EURTAC trialrdquo demostramos la viabilidad de utilizar
ADN circulante libre (cfDNA) a partir de muestras de
sangre recogidas de pacientes con caacutencer de pulmoacuten
avanzado de ceacutelula no pequentildea (CPCNP) como un
sustituto para biopsias de tejido a traveacutes de un test
de deteccioacuten de mutaciones geneacuteticas en sangre de
pacientes con caacutencer de pulmoacuten
El ensayo EURTAC promovido por el Grupo Espantildeol
de Caacutencer de Pulmoacuten (GECP) fue el primero en de‐
mostrar la superioridad de Tarcevareg sobre la quimio‐
terapia en pacientes occidentales con EGFR mutado
El GECP es un grupo cooperativo multidisciplinar for‐
mado por maacutes de 132 hospitales y 260 meacutedicos espa‐
ntildeoles especializados en oncologiacutea meacutedica cirugiacutea
toraacutecica e investigadores baacutesicos fundado en el antildeo
1991 con un claro objetivo avanzar en el tratamiento
de caacutencer de pulmoacuten mediante la investigacioacuten y la
prevencioacuten
El artiacuteculo destaca los importantes niveles de sensibi‐
lidad (78) y especificidad (100) posicionaacutendolo
como el mejor test en sangre en la actualidad asiacute
como la importancia de la biopsia liquida en la moni‐
torizacioacuten de los pacientes
El anaacutelisis en tejido tumoral sigue siendo el meacutetodo
recomendado para la deteccioacuten de la presencia de
mutaciones de EGFR oncogeacutenicas Sin embargo la
cantidad de tejido tumoral obtenido por biopsia es a
Estructura del Receptor del Factor de Crecimiento Epideacutermico Imagen RCSB
Protein Data Base
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menudo insuficiente especialmente en CPCNP avan‐
zado planteando la cuestioacuten de si cfDNA puede ser
utilizado como una biopsia liacutequida sustituta para la
deteccioacuten no invasiva de las mutaciones de EGFR
Mediante esta novedosa teacutecnica hemos buscado
detectar mutaciones en el gen EGFR que impulsan el
crecimiento del tumor y correlacionan su presencia
con los tiempos de supervivencia para estos pacien‐
tes La mutacioacuten L858R en EGFR emerge por primera
vez como un factor pronoacutestico y predictivo de la su‐
pervivencia en determinados pacientes
Este anaacutelisis era un objetivo secundario del estudio
EURTAC promovido por el Grupo Espantildeol de Caacutencer
de Pulmoacuten (GECP) y que llevoacute a la aprobacioacuten por
parte de la FDA del inhibidor de Roche Tarcevareg en
2013 para pacientes con la mutacioacuten EGFR en prime‐
ra liacutenea Para llevar a cabo el presente anaacutelisis exa‐
minamos mutaciones de EGFR en cfDNA aislado de
97 muestras de sangre En 76 muestras de 97 (78 por
ciento) de los pacientes se detectaron mutaciones
de EGFR en cfDNA
El tiempo medio de supervivencia global fue menor
en los pacientes con la mutacioacuten L858R en cfDNA
que en aquellos con delecioacuten en el exoacuten 19 (137 vs 30
meses) Para los pacientes con la mutacioacuten L858R en
el tejido el tiempo medio de supervivencia global fue
de 137 meses para los pacientes con la mutacioacuten
L858R en cfDNA y 277 meses para aquellos en los
que no se detectoacute la mutacioacuten en cfDNA Para los 76
pacientes con mutaciones de EGFR en cfDNA soacutelo el
tratamiento con erlotinib fue un predictor indepen‐
diente de la enfermedad para la supervivencia libre
de progresioacuten Por lo tanto la presencia de la muta‐
cioacuten de EGFR L858R y su deteccioacuten en sangre ahora
se puede considerar como un factor pronoacutestico y pre‐
dictivo con aplicacioacuten a la praacutectica cliacutenica El ensayo
es el primero en comparar la supervivencia en
CPCNP avanzado seguacuten la deteccioacuten de mutaciones
en cfDNA vs tejido
Referencia Karachaliou N et al Association of EGFR
L858R Mutation in Circulating Free DNA With Survival
in the EURTAC Trial JAMA Oncol Published online
February 26 2015 doi101001jamaoncol2014257
Adenocarcinoma de pulmoacuten Imagen Ed Uthman (CC BY 20)
Geneacutetica Meacutedica News Nuevas claves sobre la susceptibilidad geneacutetica a la tuberculosis
Alrededor de 2000 millones de personas estaacuten infec‐
tadas con Mycobacterium tuberculosis bacteria res‐
ponsable de causar la tuberculosis Sin embargo uacuteni‐
camente el 10 de ellas desarrollan de forma activa
la enfermedad el resto son portadores de la infec‐
cioacuten pero no muestran siacutentomas Con el objetivo de
determinar queacute factores geneacuteticos predisponen a la
tuberculosis y contribuyen a que unas personas desa‐
rrollen la forma cliacutenica de la enfermedad y otras no
investigadores de la Universidad de Cambridge han
llevado a cabo el mayor estudio de asociacioacuten del
genoma completo hasta la fecha en el que se han
identificado variantes geneacuteticas en el gen ASAP1
asociadas a la susceptibilidad a desarrollar tubercu‐
losis
Los investigadores analizaron maacutes de 7 millones y
medio de SNPs (polimorfismos de un solo nucleoacuteti‐
do) en un total de maacutes de 15000 personas incluyen‐
do pacientes con tuberculosis pulmonar activa y con‐
troles sanos todos ellos de poblacioacuten rusa Los resul‐
tados revelaron la asociacioacuten entre la tuberculosis y
diversas variantes geneacuteticas localizadas en el gen
ASAP1 el cual codifica para una proteiacutena implicada
en la remodelacioacuten de la membrana con funciones
importantes para la adhesioacuten y migracioacuten celular Los
mecanismos de accioacuten de ASAP1 y su papel en la for‐
macioacuten de estructuras que conectan la matriz extra‐
celular con el citoesqueleto de actina del interior de
la ceacutelula apuntan a una importante participacioacuten en
el proceso de patogeacutenesis de la tuberculosis espe‐
cialmente a traveacutes de dos tipos celulares macroacutefagos
y ceacutelulas dendriacuteticas Estudios previos indican que M
tuberculosis inhibe la migracioacuten de las ceacutelulas dendriacute‐
ticas infectadas hacia los noacutedulos linfaacuteticos donde
activan los linfocitos T implicados en inmunidad
adaptativa sin embargo el papel del gen ASAP1 en
este tipo celular no habiacutea sido estudiado
El equipo de investigadores dirigido por Sergey Ne‐
jentsev determinoacute que la expresioacuten de ASAP1 en las
ceacutelulas dendriacuteticas de los pacientes infectados con
tuberculosis es menor que en las ceacutelulas dendriacuteticas
de controles sanos Ademaacutes en ceacutelulas dendriacuteticas
obtenidas de la diferenciacioacuten de monocitos de per‐
sonas sanas la reduccioacuten de ASAP1 mediante ARN
de interferencia daba lugar a una alteracioacuten en la
migracioacuten celular
Asiacute el trabajo concluye indicando que la alteracioacuten
de la migracioacuten de las ceacutelulas dendriacuteticas infectadas
con M tuberculosis como consecuencia de la dismi‐
nucioacuten de la expresioacuten de ASAP1 contribuye a la pa‐
togeacutenesis de la tuberculosis De este modo variantes
geneacuteticas como las identificadas que reducen la ex‐
presioacuten de ASAP1 podriacutean conferir mayor susceptibi‐
lidad a desarrollar la forma activa de la enfermedad
En la actualidad la tuberculosis es la segunda enfer‐
medad infecciosa que maacutes muertes provoca La Or‐
ganizacioacuten Mundial de la Salud ha advertido de que
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Mycobacterium tuberculosis Imagen Centro de Control y Prevencioacuten de
Enfermedades Instituto Nacional de Salud EEUU
Geneacutetica Meacutedica News soacutelo en Europa aproximadamente 1000 personas
son infectadas por tuberculosis cada diacutea y que aun‐
que el nuacutemero de casos ha disminuido la frecuencia
de casos de tuberculosis multirresistente sigue sien‐
do alta especialmente en un grupo de 18 paiacuteses en
los que en conjunto se produce el 85 de los nuevos
casos en Europa Zsuzsanna Jakab directora regional
de la OMS en Europa advierte que uacutenicamente la
mitad de los pacientes con tuberculosis multirresis‐
tente son identificados y de eacutestos soacutelo la mitad son
curados Ante esta situacioacuten ademaacutes de las poliacuteticas
de prevencioacuten y diagnoacutestico urge identificar nuevos
mecanismos de accioacuten contra la enfermedad asiacute co‐
mo determinar queacute parte de la poblacioacuten presenta un
mayor riesgo a desarrollar la enfermedad
ldquoNuestro estudio proporciona nueva perspectiva
dentro de los mecanismos bioloacutegicos de la tubercu‐
losisrdquo indica Sergey Nejentsev ldquoLa tuberculosis es
un problema de salud global y la amenaza de resis‐
tencia a los faacutermacos significa que necesitamos desa‐
rrollar urgentemente nuevas formas de luchar contra
ella En el futuro quizaacutes sea posible utilizar como dia‐
na rutas inmunes que impliquen a ASAP1 para dise‐
ntildear de forma eficiente vacunas para la prevencioacuten de
la tuberculosisrdquo
Referencia Curtis J et al Susceptibility to tubercu‐
losis is associated with variants in the ASAP1 gene en‐
coding a regulator of dendritic cell migration Nat Ge‐
net 2015 Mar 16 doi 101038ng3248
Fuentes
httpswwwcamacukresearchnewsgene‐
discovery‐provides‐clues‐to‐how‐tb‐may‐evade‐the‐
immune‐system
httpwwweurowhointenmedia‐centresections
press‐releases2015each‐day‐1000‐people‐fall‐sick‐
with‐tuberculosis‐in‐the‐european‐region
22 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 20 | 2015
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26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 18 | 2015
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Un nuevo siacutendrome que combina anomaliacutea de Klip‐
pel‐Feil y miopatiacutea asociado a una mutacioacuten en el
gen MYO18B
Alazami AM et al A novel syndrome of Klippel‐Feil
anomaly myopathy and characteristic facies is linked
to a null mutation in MYO18B J Med Genet 2015 Mar
6 doi 101136jmedgenet‐2014‐102964
Un comentario sobre la legislacioacuten en la era genoacute‐
mica y la realizacioacuten de pruebas geneacuteticas para la
evaluacioacuten del riesgo en caacutencer
Walcott FL Dunn BK Legislation in the genomic era
the Affordable Care Act and genetic testing for cancer
risk assessment Genet Med 2015 Mar 5 doi 101038
gim201518
La identificacioacuten en pacientes con nistagmo
(movimiento involuntario del ojo que resulta en
visioacuten limitada) autosoacutemico dominante de muta‐
ciones en el gen que codifica para la beta manosi‐
dasa enzima implicada en el almacenamiento li‐
sosoacutemico apunta a una nueva entidad cliacutenica y
arroja nueva informacioacuten sobre el papel de los ge‐
nes asociados a la funcioacuten lisosoacutemica en la patogeacute‐
nesis de la condicioacuten
Yu P et al Lysosomal storage disease in the brain
mutations of the β‐mannosidase gene identified in au‐
tosomal dominant nystagmus Genet Med 2015 Mar
5 doi 101038gim201510
Un estudio de la Universidad de Florida evaluacutea re‐
giones genoacutemicas de susceptibilidad a la diabetes
de tipo I y revela variantes causales en regiones
intensificadoras de la expresioacuten de genes relacio‐
nados con funciones linfoides
Onengut‐Gumuscu S et al Fine mapping of type 1
diabetes susceptibility loci and evidence for colocaliza‐
tion of causal variants with lymphoid gene enhancers
Nat Genet 2015 Mar 9 doi 101038ng3245
Identificadas 15 nuevas regiones croacutemosomicas de
riesgo para el caacutencer de mama
Michailidou K et al Genome‐wide association
analysis of more than 120000 individuals identifies 15
new susceptibility loci for breast cancer Nat Genet
2015 Mar 9 doi 101038ng3242
Mutaciones de novo en el gen KCNA2 que codifica
para un canal de potasio responsables de causar
encefalopatiacuteas epileacutepticas
Syrbe S et al De novo loss‐ or gain‐of‐function muta‐
tions in KCNA2 cause epileptic encephalopathy Nat
Genet 2015 Mar 9 Doi 101038ng3239
Investigadores de la Universidad de California San
Diego desarrollan un meacutetodo geneacutetico para el
diagnoacutestico del autismo a partir de sangre que po‐
driacutea ser la base para futuras pruebas cliacutenicas
Pramparo T et al Prediction of Autism by Translation
and ImmuneInflammation Coexpressed Genes in
Toddlers From Pediatric Community Practices JAMA
Psychiatry 2015 Mar 4 doi 101001
jamapsychiatry20143008
Un estudio del St Jude Childrenrsquos Research Hospi‐
tal analiza la estructura genoacutemica de los tumores
adrenocorticales pediaacutetricos
Pinto EM et al Genomic landscape of paediatric
adrenocortical tumours Nat Commun 2015 Mar
666302 doi 101038ncomms7302
Maacutes de la mitad de los padres deseariacutea conocer el
Geneacutetica Meacutedica News Noticias cortas
24 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 20 | 2015
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riesgo a desarrollar enfermedades geneacuteticas pro‐
pio y de su descendencia seguacuten un estudio de la
Universidad de Michigan
Dodson DS et al Parent and Public Interest in Whole‐
Genome Sequencing Public Health Genomics 2015
Mar 6
Nuevo meacutetodo de secuenciacioacuten de ARN para de‐
tectar y cuantificar ARNs no codificantes de larga
cadena
Clark MB et al Quantitative gene profiling of long
noncoding RNAs with targeted RNA sequencing Nat
Methods 2015 Mar 9 doi 101038nmeth3321
El estudio de los supervivientes a la infeccioacuten por el
virus del Eacutebola revela una intensa activacioacuten inmu‐
ne y apunta a posibles proteiacutenas virales implicadas
en la respuesta inmune humana que podriacutean dirigir
hacia el desarrollo de tratamientos
McElroy AK et al Human Ebola virus infection results
in substantial immune activation Proc Natl Acad Sci
U S A 2015 Mar 9 pii 201502619
Un estudio de asociacioacuten del genoma completo
revela nuevas variantes geneacuteticas implicadas en la
funcioacuten tiroidea
Taylor PN et al Whole‐genome sequence‐based
analysis of thyroid function Nat Commun 2015 Mar
665681 doi 101038ncomms6681
Un meacutetodo para mapear a alta resolucioacuten los sitios
de unioacuten al genoma de factores de transcripcioacuten
He Q et al ChIP‐nexus enables improved detection of
in vivo transcription factor binding footprints Nat Bio‐
technol 2015 Mar 9 doi101038nbt3121
A pesar de la gran expectacioacuten y promesas de los
programas de terapia geacutenica no existe consenso
sobre el precio y coacutemo se podraacute hacer frente a los
gastos
Morrison C $1‐million price tag set for Glybera gene
therapy Nat Biotechnol 2015 Mar 633(3)217‐8 doi
101038nbt0315‐217
Un estudio identifica marcadores geneacuteticos asocia‐
dos al desorden por estreacutes post‐traumaacutetico relacio‐
nados con redes geacutenicas que regulan la funcioacuten
inmune innata y la sentildealizacioacuten mediada por inter‐
feroacuten
Breen MS et al Gene networks specific for innate im‐
munity define post‐traumatic stress disorder Mol
Psychiatry 2015 Mar 10 doi 101038mp20159
El primer estudio de asociacioacuten del genoma com‐
pleto en la enfermedad croacutenica de la piel denomi‐
nada rosaacutecea identifica dos variantes de riesgo en
los genes HLA‐DRA y BTNL2
Chang AL et al Assessment of the Genetic Basis of
Rosacea by Genome‐Wide Association Study J Invest
Dermatol 2015 Feb 19 doi 101038jid201553
Los pacientes con sensibilidad geneacutetica al anticoa‐
gulante warfarina tienen una mayor tasa de san‐
grado durante los primeros meses de tratamiento
y se benefician del tratamiento con otros faacutermacos
anticoagulantes
Mega JL et al Genetics and the clinical response to
warfarin and edoxaban findings from the randomi‐
seddouble‐blind ENGAGE AF‐TIMI 48 trial Lancet
2015 Mar 10 piiS0140‐6736(14)61994‐2 doi
101016S0140‐6736(14)61994‐2
La proteiacutena inhibidora de la apoptosis BRUCE y la
deubiquitinasa USP8 promueven la reparacioacuten de
dantildeos en el ADN y previenen la inestabilidad geneacute‐
2015 | Nuacutem 20 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 25
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tica
Ge C et al BRUCE regulates DNA double‐strand break
response by promoting USP8 deubiquitination of
BRIT1 Proc Natl Acad Sci U S A 2015 Mar 2 pii
201418335
La proteiacutena Sall4 que contribuye a que las ceacutelulas
madre embrionarias mantengan su identidad pro‐
mueve tambieacuten la reparacioacuten de dantildeos en el ADN
seguacuten un estudio de la Universidad de California
San Diego
Xiong J et al Stemness factor Sall4 is required for
DNA damage response in embryonic stem cells J Cell
Biol 2015 Mar 2208(5)513‐20 doi 101083
jcb201408106
Un estudio sugiere que la cepa de gripe porcina
responsable del brote que ha matado a maacutes de
1200 personas en India desde diciembre ha adqui‐
rido mutaciones que la convierten en maacutes peligro‐
sa que cepas anteriores del virus
Tharakaraman K Sasisekharan R Influenza Sur‐
veillance 2014‐2015 H1N1 Swine‐Derived Influenza
Viruses from India Cell Host Microbe 2015 Mar 1117
(3)279‐82 doi 101016jchom201502019
Investigadores de la Universidad John Hopkins uti‐
lizan teacutecnicas de edicioacuten del genoma para corregir
un error geneacutetico en ceacutelulas madre de pacientes
con anemia falciforme y obtienen eritrocitos ma‐
duros y sanos de las ceacutelulas modificadas
Huang X et al Production of gene‐corrected adult be‐
ta globin protein in human erythrocytes differentiated
from patient iPSCs after genome editing of the sickle
point mutation Stem Cells 2015 Feb 20 doi 101002
stem1969
Investigadores del Salk Institute for Biological Re‐
search convierten ceacutelulas de pacientes con inmu‐
nodeficiencia severa combinada en ceacutelulas madre
reparan la mutacioacuten responsable de la enfermedad
y dirigen las ceacutelulas hacia su diferenciacioacuten en ceacutelu‐
las NK paso clave en el desarrollo de terapias celu‐
lares para la enfermedad
Menon T et al Lymphoid Regeneration from Gene‐
Corrected SCID‐X1 Subject‐Derived iPSCs Cell Stem
Cell 2015 Mar 11 pii S1934‐5909(15)00061‐2 doi
101016jstem201502005
Investigadores del Walter and Eliza Hall Institute
Australia utilizan una teacutecnica de edicioacuten del geno‐
ma para eliminar un gen necesario para la supervi‐
vencia de las ceacutelulas de linfoma permitiendo la eli‐
minacioacuten de ceacutelulas cancerosas de forma especiacutefica
en un modelo celular de caacutencer de sangre
Aubrey BJ et al An inducible lentiviral guide RNA
platform enables the identification of tumor‐essential
genes and tumor‐promoting mutations in vivo Cell
Rep 2015 Mar 310(8)1422‐32 doi 101016
jcelrep201502002
Un estudio de asociacioacuten del genoma complete
identifica al gen ISL1 como relacionado con una
malformacioacuten congeacutenita del tracto urinario
Draaken M et al Genome‐wide Association Study
and Meta‐Analysis Identify ISL1 as Genome‐wide Sig‐
nificant Susceptibility Gene for Bladder Exstrophy
PLoS Genet 2015 Mar 1211(3)e1005024 doi
101371journalpgen1005024
Nueva aplicacioacuten para encontrar y mapear regio‐
nes cromosoacutemicas utilizando versiones del sistema
de edicioacuten CRISPRCas9
Ma H et al Multicolor CRISPR labeling of chromoso‐
mal loci in human cells Proc Natl Acad Sci U S A 2015
Mar 10112(10)3002‐7 doi 101073pnas1420024112
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26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 20 | 2015
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La identidad de los codones utilizados determina
la estabilidad del ARNm influyendo en la produc‐
cioacuten de proteiacutenas
Presnyak V et al Codon optimality is a major determi‐
nant of mRNA stability Cell 2015 Mar 12160(6)1111‐
24 doi 101016jcell201502029
Arquitectura geneacutetica del sistema inmune hu‐
mano Un estudio con gemelos evaluacutea la relacioacuten
de maacutes de 75000 rasgos inmunes con polimorfis‐
mos distribuidos a lo largo del genoma
Roederer M et al The Genetic Architecture of the Hu‐
man Immune System A Bioresource for Autoimmunity
and Disease Pathogenesis Cell 2015 Mar 11 pii
S0092‐8674(15)00247‐0 doi 101016
jcell201502046
Un estudio del CRG y el ICFO de Barcelona revela
que el ADN no estaacute empaquetado regularmente en
los nucleosomas y que las ceacutelulas madre pluripo‐
tentes presentan una estructura de la cromatina
diferente a las ceacutelulas diferenciadas
Ricci MA et al Chromatin fibers are formed by hetero‐
geneous groups of nucleosomes in vivo Cell 2015 Mar
12160(6)1145‐58 doi 101016jcell201501054
Muchos animales incluyendo los humanos adqui‐
rieron genes de los microorganismos del ambiente
mediante transferencia horizontal resultado que
rebate la asuncioacuten tradicional de que la evolucioacuten
animal se ha producido a traveacutes de la transferencia
de genes a traveacutes de los linajes
Crisp A et al Expression of multiple horizontally ac‐
quired genes is a hallmark of both vertebrate and in‐
vertebrate genomes Genome Biol 2015 Mar 1316
(1)50
Investigadores de la Universidad de Stanford des‐
cubren coacutemo se pueden transformar algunas ceacutelu‐
las leuceacutemicas en ceacutelulas inmunes que contribuyan
a luchar contra el caacutencer
McClellan JS et al Reprogramming of primary human
Philadelphia chromosome‐positive B cell acute
lymphoblastic leukemia cells into nonleukemic macrop‐
hages Proc Natl Acad Sci U S A 2015 Mar 16 pii
201413383
La secuenciacioacuten de exomas completes revela nue‐
vas variantes geneacuteticas de novo implicadas en la
esclerosis lateral amiotroacutefica
Steinberg KM et al Exome sequencing of case‐
unaffected‐parents trios reveals recessive and de novo
genetic variants in sporadic ALS Sci Rep 2015 Mar
1659124 doi 101038srep09124
Ausencia de evidencias de diferencias geneacuteticas
entre poblaciones eacutetnicas que expliquen las dispa‐
ridades asociadas a las enfermedades cardiovascu‐
lares
Kaufman JS et al The Contribution of Genomic Re‐
search to Explaining Racial Disparities in Cardiovascu‐
lar Disease A Systematic Review Am J Epidemiol
2015 Mar 1 pii kwu319
Un estudio identifica nuevas dianas para el desa‐
rrollo de terapias contra el raro y agresivo desor‐
den geneacutetico denominado IBMPFD (Miopatiacutea de
cuerpos de inclusioacuten con enfermedad oacutesea de Pa‐
get y demencia frontotemporal)
Zhang X et al Altered cofactor regulation with disea‐
se‐associated p97VCP mutations Proc Natl Acad Sci
U S A 2015 Mar 16 pii 201418820 Doi 101073
pnas1418820112
Un estudio de la Universidad de Pensilvania revela
el papel de la proteiacutena de unioacuten al ARN MSI2 en el
2015 | Nuacutem 20 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 27
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caacutencer de colon
Wang S et al Transformation of the intestinal epithe‐
lium by the MSI2 RNA‐binding protein Nat Commun
2015 Mar 1666517 doi 101038ncomms7517
Investigadores de la Universidad de Pensilvania
analizan coacutemo una ARN helicasa MOV10L1 a tra‐
veacutes de una red en la que intervienen maacutes de 20 ge‐
nes protege la integridad de la liacutenea germinal fa‐
voreciendo la produccioacuten de un tipo de ARNs pe‐
quentildeos esenciales para el desarrollo de esperma
Vourekas A et al The RNA helicase MOV10L1 binds
piRNA precursors to initiate piRNA processing Genes
Dev 2015 Mar 11
La obtencioacuten de la estructura tridimensional de la
ADN polimerasa theta cuya expresioacuten aumenta
en algunos caacutenceres como el de mama y ovario
apunta a una posible nueva diana terapeacuteutica con‐
tra el caacutencer
Zahn KE et al Human DNA polymerase θ grasps the
primer terminus to mediate DNA repair Nat Struct
Mol Biol 2015 Mar 16 doi 101038nsmb2993
La kinasa TOPKPBK es identificada como un regu‐
lador maestro de la divisioacuten celular en caacutencer lo
que la convierte en una potencial diana terapeacuteutica
en la lucha contra el caacutencer
Rizkallah R et al Identification of the oncogenic kina‐
se TOPKPBK as a master mitotic regulator of C2H2
zinc finger proteins Oncotarget 2015 Jan 306
(3)1446‐61
Un rastreo geneacutetico en ceacutelulas madre embrionarias
de ratoacuten identifica 63 genes implicados en la sensi‐
bilidad o resistencia a la infeccioacuten con el virus de la
rabia
Wallis D et al High throughput differentiation and
screening of a library of mutant stem cell clones defi‐
nes new host‐based genes involved in rabies virus in‐
fection Stem Cells 2015 Mar 5 doi 101002
stem1983
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28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 20 | 2015
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Geneacutetica Meacutedica News
I Congreso Internacional de Geneacutetica Cliacutenica y
Consejo Geneacutetico en Enfermedades Raras
Entidad organizadora Genetic insidER
Localizacioacuten Sevilla
Duracioacuten y fechas 16‐17 Abril 2015
Informacioacuten httpwwwgenetic‐insidercomes
indexphp
VII Congreso de la Sociedad Espantildeola de
Farmacogeneacutetica y Farmacogenoacutemica
Entidad organizadora Sociedad Espantildeola de
Farmacogeneacutetica y Farmacogenoacutemica
Localizacioacuten Madrid Centro Nacional de Investiga‐
ciones Oncoloacutegicas
Duracioacuten y fechas 20‐21 Abril 2015
Informacioacuten httpcongreso2015seffes
XXVIII Congreso Nacional de Geneacutetica Humanamdash
AEGH y XXIII Reunioacuten Anual de la Sociedad Espa‐
ntildeola de Geneacutetica Cliacutenica y Dismorfologiacutea
Entidad organizadora Asociacioacuten Espantildeola de Ge‐
neacutetica Humana
Localizacioacuten Palma de Mallorca
Duracioacuten y fechas 13‐15 Mayo 2015
Informacioacuten httpwwwgeysecoesaegh2015
Congresos
2015 | Nuacutem 20 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 29
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Informacioacuten parcial en muchos sitios de Internet que ofrecen servicios geneacuteticos para la medicina personalizada en caacutencer
Durante los uacuteltimos antildeos el raacutepido crecimiento en la
capacidad de llevar a cabo diagnoacutestico geneacutetico ha
propiciado la aparicioacuten de diferentes sitios de Inter‐
net en los que se ofrecen servicios geneacuteticos La exis‐
tencia de este tipo de carteras de servicios y su facili‐
dad de acceso representan un gran potencial para
extender la utilizacioacuten del diagnoacutestico geneacutetico den‐
tro de la comunidad meacutedica asiacute como mejorar la ca‐
pacidad predictiva o la posibilidad de tomar decisio‐
nes sobre tratamiento de los pacientes Sin embargo
la comercializacioacuten por Internet de pruebas geneacuteticas
en el contexto de la medicina personalizada no estaacute
regulada lo que ha aumentado la preocupacioacuten de
los investigadores y profesionales meacutedicos ya que
muchas de ellas pueden no tener utilidad cliacutenica
Un reciente estudio del Instituto del Caacutencer Dana‐
Farber publicado en el Journal of the National Cancer
Institute ha evaluado los sitios de Internet que ofre‐
cen pruebas geneacuteticas para la medicina personaliza‐
da en caacutencer y concluido que a menudo se exagera
en ellos los beneficios al tiempo que se minimizan o
ignoran las limitaciones
En el estudio los investigadores analizaron la infor‐
macioacuten de 55 sitios de Internet (identificados por
buacutesquedas de palabras en ingleacutes) que comercializan
productos geneacuteticos para la medicina personalizada
del caacutencer patrocinados bien por empresas comer‐
ciales instituciones acadeacutemicas centros de investi‐
gacioacuten o meacutedicos individuales El criterio para consi‐
Museo de Ciencias de Londres Imagen John Goode (CC BY 20)
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2015 | Nuacutem 20 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 9
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derar uno de estos productos fue el de ldquoproductos o
servicios que pueden ser utilizados para llevar a cabo
un manejo individualizado del paciente basaacutendose
en datos genoacutemicos o derivados de tumoresrdquo
ldquoQueriacuteamos ver si los consumidores reciben una ima‐
gen equilibrada de los beneficios y limitaciones de
estos serviciosrdquo indica Stacy Gray primera autora
del trabajo ldquoEncontramos mucha variabilidad Parte
de la informacioacuten es buena pero toda ella necesita
ser analizada criacuteticamente por los consumidores y
profesionales sanitariosrdquo
Los investigadores encontraron que un 85 de los
sitios evaluados incluiacutean informacioacuten sobre los bene‐
ficios de sus productos pero apenas el 27 incluiacutea
informacioacuten de sus limitaciones Ademaacutes la mayor
parte de los servicios geneacuteticos ofertados dirigidos
hacia la identificacioacuten de variantes somaacuteticas esto
es no heredadas de los padres y desarrolladas a lo
largo de la vida del individuo incluiacutean pruebas no
estaacutendar o no validadas (definidas por los autores
como pruebas basadas en sugerencias inferidas o sin
evidencias de que la salud mejoraraacute al utilizar datos
de alteraciones genoacutemicas) En este sentido en la
actualidad la estandarizacioacuten de pruebas molecula‐
res y geneacuteticas en el contexto del caacutencer constituye
un problema a resolver ya que el tratamiento perso‐
nalizado contra el caacutencer evoluciona maacutes raacutepido de lo
que las organizaciones profesionales pueden asimilar
para elaborar protocolos de estandarizacioacuten
A raiacutez de los resultados obtenidos del anaacutelisis de los
sitios de Internet los autores indican que hasta que
los anaacutelisis genoacutemicos esteacuten maacutes regulados en medi‐
cina en general y en medicina personalizada en par‐
ticular los profesionales meacutedicos seraacuten los responsa‐
bles de guiar a los pacientes a lo largo del proceso y
ayudarles a entender conceptos como el de validez
cliacutenica utilidad cliacutenica o la generalizacioacuten de resulta‐
dos de investigacioacuten Esto advierten no seraacute posible
si dichos profesionales no estaacuten versados en genoacutemi‐
ca Sin la educacioacuten y formacioacuten adecuada de estos
profesionales tanto la integracioacuten de las pruebas
geneacuteticas y genoacutemicas en la praacutectica cliacutenica como su
oacuteptima utilizacioacuten se veraacuten limitadas significativa‐
mente
Asiacute a pesar de su gran potencial la venta de produc‐
tos geneacuteticos relacionados con la medicina personali‐
zada por Internet podriacutea resultar perjudicial si aporta
productos de beneficio no probado o si los resultados
que se puedan obtener son indiferentes para la situa‐
cioacuten del paciente En estos momentos dada la am‐
plia variedad de servicios disponibles en algunos paiacute‐
ses la informacioacuten y capacidad criacutetica de los profe‐
sionales de la salud es crucial para identificar aquellos
basados en evidencias robustas contrastadas y vali‐
dadas
Referencias
Gray SW et al Marketing of personalized cancer care
on the web an analysis of internet websites J Natl
Cancer Inst 2015 Mar 5107(5) pii djv030 doi
101093jncidjv030
Garber K Oncologists push beyond new lung cancer
genomic testing guidelines J Natl Cancer Inst 2015
Feb 12107(2) pii djv023 doi 101093jncidjv023
Fuente httpwwwdana‐farberorgNewsroom
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10 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 20 | 2015
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Poleacutemica y preocupacioacuten ante la edicioacuten del genoma en embriones humanos
Las nuevas teacutecnicas de edicioacuten del genoma han
abierto la posibilidad de modificar de forma precisa
el ADN humano La tecnologiacutea seguacuten un gran nuacuteme‐
ro de especialistas ya estaacute puesta a punto Las con‐
secuencias de su aplicacioacuten sin embargo todaviacutea se
desconocen
Un antildeo despueacutes de que se obtuvieran con eacutexito los
primeros primates adultos con mutaciones especiacutefi‐
cas introducidas mediante teacutecnicas de edicioacuten del
genoma los intensos rumores de que ya se ha modi‐
ficado el genoma en embriones humanos han levan‐
tado la voz de alarma en la comunidad cientiacutefica Di‐
chos rumores parecen tener fundamento ya que el
equipo de Nature News ha comunicado que varios
investigadores que no desean hacer puacuteblicos sus
nombres han informado de la existencia de diversos
trabajos en los que se ha modificado el genoma en
embriones humanos que estaacuten siendo considerados
para su publicacioacuten Ante esta posibilidad la respues‐
ta no se ha hecho esperar y cinco expertos en teacutecni‐
cas de edicioacuten del genoma han publicado un comen‐
tario en el que solicitan una moratoria por parte de la
comunidad cientiacutefica al completo para retrasar la
utilizacioacuten de esta tecnologiacutea en humanos y en el que
urgen a iniciar el diaacutelogo sobre si deberiacutean de llevarse
a cabo investigaciones futuras que conlleven la modi‐
ficacioacuten geneacutetica de ceacutelulas germinales en la especie
humana y en queacute circunstancias deberiacutean permitirse
Editando directamente el genoma de un embrioacuten en
el estadiacuteo de una ceacutelula se puede llegar a obtener un
individuo con todas sus ceacutelulas modificadas No obs‐
tante la tasa con la que esto se consigue es baja y
existe la posibilidad de que se genere un mosaico
esto es que el organismo obtenido no tenga la mis‐
Imagen National Human Genome Research Institute wwwgenomeorg
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2015 | Nuacutem 20 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 11
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ma composicioacuten geneacutetica en todas sus ceacutelulas Debi‐
do a esta razoacuten la aproximacioacuten requiere la genera‐
cioacuten de un gran nuacutemero de embriones para obtener
uno completamente modificado Otro planteamien‐
to es la obtencioacuten de ceacutelulas germinales (oacutevulos y
espermatozoides) modificadas con los que poste‐
riormente llevar a cabo la fecundacioacuten Mediante
este meacutetodo se pueden generar multitud de ceacutelulas o
embriones modificados entre los que se podriacutean se‐
leccionar aquellos que incluyen el cambio Una vez
desarrollados en adultos los individuos modificados
podriacutean transmitir parte de su genoma editado a su
descendencia
Las aplicaciones meacutedicas de una modificacioacuten preci‐
sa y dirigida del genoma humano en embriones son
inmediatas ya que su utilizacioacuten evitariacutea la transmi‐
sioacuten de enfermedades causadas por mutaciones pa‐
togeacutenicas a la descendencia Sin embargo no se sa‐
be si esta modificacioacuten del genoma podriacutea generar
problemas despueacutes del nacimiento o a largo plazo ni
las consecuencias que podriacutea haber a nivel de la es‐
pecie humana en su conjunto en las sucesivas gene‐
raciones Sin olvidar que aunque la intencioacuten inicial
fuera exclusivamente terapeacuteutica la tecnologiacutea pue‐
de potencialmente introducir cambios relacionados
con otras caracteriacutesticas leacutease color de ojos de pe‐
lohellipy la facilidad con la que se puede utilizar podriacutea
derivar en el temido disentildeo de ldquonintildeos a la cartardquo En
cualquier caso en su comentario titulado ldquoNo editad
la liacutenea germinal humanardquo los investigadores sentildea‐
lan que sean o no filosoacutefica o eacuteticamente justifica‐
bles estas aplicaciones son irrelevantes hasta que
sea posible demostrar que su utilizacioacuten es segura y
se obtengan datos reproducibles a traveacutes de muacutelti‐
ples generaciones
Ademaacutes de la preocupacioacuten por las implicaciones
eacuteticas y de seguridad que conlleva la utilizacioacuten de
teacutecnicas de edicioacuten del genoma en la liacutenea germinal
humana los cientiacuteficos temen que el impacto negati‐
vo generado por la poleacutemica pueda afectar a la utili‐
zacioacuten de las teacutecnicas de edicioacuten en ceacutelulas de la liacutenea
somaacutetica (ceacutelulas que no se transmiten a la descen‐
dencia) la cual estaacute generando resultados muy pro‐
metedores para el tratamiento de diversas enferme‐
dades humanas
En cuanto a las consideraciones legales aunque mu‐
chos paiacuteses no tienen una legislacioacuten que permita o
prohiacuteba la ingenieriacutea geneacutetica en humanos por con‐
siderar esta aacuterea como algo experimental en los paiacute‐
ses donde siacute existen leyes relativas a la modificacioacuten
geneacutetica esta praacutectica estaacute prohibida en humanos al
igual que en muchos casos lo estaacute la modificacioacuten de
la liacutenea germinal No obstante conviene tener en
cuenta que la mayor parte de las normativas fueron
instauradas antes de que la avanzada teacutecnica de
CRISPR estuviera disponible por lo que podriacutean ser
modificadas para aceptar la intervencioacuten terapeacuteutica
En cualquier caso la poleacutemica estaacute servida Algunos
investigadores como David Sinclair de la Universi‐
dad de Harvard indican que la pregunta no es si la
obtencioacuten de embriones humanos modificados ten‐
draacute lugar o no sino maacutes bien cuaacutendo seraacute llevada a
cabo
Referencias
Lanphier E et al Donrsquot edit the human germ line Na‐
ture 2015 March 12 Doi 101038519410a
Regalado A Engineering the Perfect Baby MIT Tech
Rev 2015 httpwwwtechnologyreviewcom
featuredstory535661engineering‐the‐perfect‐baby
Cyranoski D Scientists sound alarm over DNA editing
of human embryos Nature News 2015 Doi 101038
nature201517110
Geneacutetica Meacutedica News
12 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 20 | 2015
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Estaacutendares y recomendaciones para la interpretacioacuten de variantes geneacuteticas en laboratorios cliacutenicos
El Colegio de Geneacutetica y Genoacutemica Meacutedicas (ACMG
en sus siglas en ingleacutes) y la Asociacioacuten de Patologiacutea
Molecular de EEUU acaban de publicar una serie de
estaacutendares y recomendaciones para la interpretacioacuten
de variantes geneacuteticas en los laboratorios cliacutenicos
El objetivo del trabajo seguacuten sus autores es crear un
recurso educativo para los profesionales de la geneacuteti‐
ca que trabajan en laboratorios cliacutenicos y con ello
aumentar la calidad de los servicios proporcionados
que cada vez incluyen maacutes pruebas genoacutemicas ge‐
notipacioacuten anaacutelisis de genes individuales paneles
geacutenicos exomas genomas transcriptomashellip
La primera parte del trabajo estaacute centrada en consi‐
deraciones de tipo general como la necesidad de
definir los conceptos utilizados en los laboratorios de
geneacutetica cliacutenica de forma homogeacutenea y utilizar una
nomenclatura uniforme que no pueda llevar a equi‐
vocaciones Ante la posible confusioacuten entre los teacutermi‐
nos mutacioacuten (cambio permanente en la secuencia
de nucleoacutetidos) y polimorfismo (variante con una fre‐
cuencia superior al 1) o la asuncioacuten erroacutenea de ca‐
racteriacutesticas negativas para mutacioacuten y positivas para
polimorfismo los autores recomiendan utilizar siem‐
pre el teacutermino variante acompantildeado de modificado‐
res que especifiquen su grado de patogenicidad
(patogeacutenico probablemente patogeacutenico significado
incierto probablemente benigna benigna) Respec‐
to a la nomenclatura los autores recomiendan la que
mantiene la Sociedad de Variacioacuten del Genoma Hu‐
mano (httpwwwhgvsorg) y en cualquier caso
aconsejan que los laboratorios indiquen queacute nomen‐
clatura y versioacuten utilizan en sus informes
En el trabajo se incluyen tambieacuten dos importantes
recursos para los laboratorios cliacutenicos En primer lu‐
gar un listado de bases de datos poblacionales (con
informacioacuten de las frecuencias de las variantes en
diferentes poblaciones) y de enfermedades
(variantes encontradas en pacientes y evaluacioacuten de
patogenicidad) Aunque la utilidad de estas bases de
datos es indudable los autores recuerdan que los
laboratorios cliacutenicos deberaacuten tener en cuenta la fre‐
cuencia con que se actualiza la informacioacuten en los
repositorios los meacutetodos de validacioacuten nomenclatu‐
rahellip En segundo lugar los autores incluyen tambieacuten
Diagnoacutestico y consejo geneacutetico Imagen cortesiacutea de Marta Yerca
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2015 | Nuacutem 20 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 13
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un listado de diferentes programas de prediccioacuten
computacional in silico de mutaciones que afectan a
la pauta de lectura de los genes o a los sitios de pro‐
cesado del ARN mensajero asiacute como del grado de
conservacioacuten de las posiciones nucleotiacutedicas
El segundo bloque del artiacuteculo se centra en los crite‐
rios para interpretar las variantes geneacuteticas identifi‐
cadas y evaluar su grado de patogenicidad en rela‐
cioacuten con enfermedades mendelianas diferenciando
en dos bloques variantes patogeacutenicas o probable‐
mente patogeacutenicas y variantes benignas o probable‐
mente patogeacutenicas
A continuacioacuten los autores hablan sobre la forma de
presentar los resultados sobre variantes geneacuteticas
en definitiva el producto final de los laboratorios cliacute‐
nicos Asiacute los informes deberiacutean incluir los resultados
presentados de forma estructurada la interpretacioacuten
de los mismos junto con las evidencias en las que
estaacute basada referencias metodologiacutea y descargo de
responsabilidades cuando sea necesario Ademaacutes de
las situaciones generales en el trabajo se incorporan
consideraciones especiales como las variantes de
significado incierto el anaacutelisis de individuos sanos
los hallazgos inesperados variantes mitocondriales
variantes implicadas en el metabolismo de faacutermacos
o enfermedades complejas
Por uacuteltimo los autores incluyen una seccioacuten sobre
coacutemo deberiacutean utilizar las recomendaciones los pro‐
fesionales de la salud Teniendo en cuenta que el ob‐
jetivo principal de las pruebas geneacuteticas llevadas a
cabo en un laboratorio cliacutenico es dirigir o apoyar la
toma de decisiones meacutedicas a traveacutes de la identifica‐
cioacuten de las causas de la enfermedad o de factores
que afecten a la respuesta a determinados faacutermacos
los autores reconocen la interaccioacuten y el trabajo cola‐
borativo entre los profesionales meacutedicos que tratan a
los pacientes y los del laboratorio encargado de reali‐
zar las pruebas como algo crucial Los resultados de
cada paciente deben ser evaluados por el laboratorio
y el meacutedico responsable dentro del contexto de la
historia meacutedica y familiar del paciente y la identifica‐
cioacuten de una nueva variante geneacutetica no debe ser asu‐
mida como relevante simplemente porque sea rara
nueva o de novo (no heredada) Ademaacutes en la medi‐
da de lo posible la toma de decisiones a partir de los
resultados geneacuteticos deberiacutea complementarse con
informacioacuten cliacutenica adicional
El creciente nuacutemero de pruebas geneacuteticas disponi‐
bles en la actualidad requiere el desarrollo de estaacuten‐
dares para los diferentes laboratorios cliacutenicos encar‐
gados de realizarlas maacutes allaacute de las normas de cali‐
dad asiacute como de recomendaciones para interpretar
las variantes geneacuteticas que puedan ser identificadas
en el anaacutelisis Iniciativas como la llevada a cabo por el
ACMG y la Asociacioacuten de Patologiacutea Molecular favore‐
cen la estandarizacioacuten de conceptos y facilitan la to‐
ma de decisiones basadas en resultados geneacuteticos al
tiempo que contribuyen a mejorar la calidad de los
servicios de los laboratorios
Referencia Richards S et al Standards and guideli‐
nes for the interpretation of sequence variants a joint
consensus recommendation of the American College of
Medical Genetics and Genomics and the Association
for Molecular Pathology Genet Med 2015 Mar 5 doi
101038gim201530
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14 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 20 | 2015
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Rastreo in vivo de todos los genes del genoma en un modelo animal de caacutencer Investigadores del Instituto Broad y el Instituto de
Tecnologiacutea de Massachusetts en EEUU han utiliza‐
do el sistema de edicioacuten del genoma CRISPR‐Cas9
para inactivar in vivo y de forma sistemaacutetica todos los
genes del genoma en un modelo animal de caacutencer
El sistema CRISPR‐Cas9 (Clustered Regularly Inters‐
paced Short Palindromic Repeat‐Cas9) combina una
enzima Cas9 que corta el ADN con un ARN guiacutea
que le indica la posicioacuten exacta donde actuar El pun‐
to de rotura en la doble cadena de ADN es posterior‐
mente reparado por la ceacutelula mediante la unioacuten de
los extremos no homoacutelogos Esta reparacioacuten resulta
en la aparicioacuten de mutaciones de insercioacuten o dele‐
cioacuten que si estaacuten localizadas en la regioacuten codificante
de un gen dan lugar a la peacuterdida de la capacidad de
producir la proteiacutena correspondiente
Los investigadores utilizaron una libreriacutea de maacutes de
65000 ARNs guiacutea para inducir la creacioacuten de muta‐
ciones en todos los genes codificantes de proteiacutenas
en una liacutenea de ceacutelulas de caacutencer de pulmoacuten siguien‐
do una aproximacioacuten que aseguraba que en cada ceacute‐
lula uacutenicamente un uacutenico gen seriacutea inhabilitado A
continuacioacuten introdujeron las ceacutelulas en ratones
Varias semanas despueacutes los ratones habiacutean desarro‐
llado tumores metastaacutesicos como consecuencia de
las ceacutelulas mutagenizadas Entonces los investiga‐
dores secuenciaron los tumores primarios y metastaacute‐
sicos con el objetivo de evaluar la peacuterdida de queacute
genes era responsable del fenotipo proliferativo y del
metastaacutesico
ldquoLa evolucioacuten de un tumor es un conjunto extrema‐
damente complejo de procesos o marcas distintivas
Tecnologiacutea CRISPR Imagen Ernesto del Aguiila National Human Genome Research Institute (wwwgenomegov)
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2015 | Nuacutem 20 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 15
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controladas por redes de genesrdquo indica Phillip Sharp
uno de los directores del trabajo ldquoLa aplicacioacuten de la
edicioacuten del genoma in vivo es una plataforma pode‐
rosa para la genoacutemica funcional ofreciendo un nue‐
vo modo de investigar cada paso de la evolucioacuten del
tumor e identificar los genes que regulan estas mar‐
casrdquo
Los resultados indican que la poblacioacuten de ceacutelulas
inoculadas se modificoacute dramaacuteticamente durante el
desarrollo de los tumores y la metaacutestasis reflejando
un proceso de evolucioacuten celular En los tumores pri‐
marios las ceacutelulas mutantes proliferan y compiten lo
que favorece la seleccioacuten de las ceacutelulas con mutacio‐
nes en genes que evitan la muerte celular Cada paso
hacia la metaacutestasis supone un cuello de botella en el
que la poblacioacuten sufre presioacuten selectiva hacia carac‐
teriacutesticas que favorecen la dispersioacuten de las ceacutelulas
tumorales Los investigadores identificaron genes
supresores ya conocidos implicados en el caacutencer en
humanos asiacute como nuevos genes cuya funcioacuten como
supresores de tumores no habiacutea sido desvelada toda‐
viacutea
El estudio constituye el primer caso en el que la tec‐
nologiacutea CRISPR‐Cas9 es utilizada en un organismo
completo para evaluar el efecto de la falta de funcioacuten
de cada gen del genoma sobre un fenotipo concreto
Los investigadores indican que el sistema de rastreo
utilizado podriacutea ser utilizado en otros tipos de caacutencer
ademaacutes de combinarse con inmunoterapia o trata‐
miento farmacoloacutegico para identificar genes implica‐
dos en la aparicioacuten de resistencias
ldquoLas libreriacuteas de ARNs guiacutea son un sistema de rastreo
muy potente a nivel genoacutemico y estamos excitados
por empezar a aplicarlo al estudio de la funcioacuten geacuteni‐
ca en animales modelordquo ha manifestado Feng
Zhang tambieacuten director del trabajo ldquoEste estudio
representa un primer paso hacia la utilizacioacuten de
Cas9 para identificar in vivo genes importantes en el
caacutencer y otras enfermedades complejasrdquo
Referencia Chen S et al Genome‐wide CRISPR
Screen in a Mouse Model of Tumor Growth and Metas‐
tasis Cell 2015 Doi 101016jcell201502038
Fuente httpwwwbroadinstituteorgnews6607
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16 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 20 | 2015
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Alteracioacuten de los genes ldquomaacutes grandesrdquo del genoma en el siacutendrome de Rett
El siacutendrome de Rett desoacuterden neuroloacutegico de heren‐
cia dominante ligada al X caracterizado por la peacuterdi‐
da parcial o completa de las habilidades linguumliacutesticas y
manuales adquiridas durante los primeros 6‐18 me‐
ses de vida estaacute causado por mutaciones en el gen
MECP2 (methil CpG binding protein 2) MECP2 codifi‐
ca para una proteiacutena implicada en la metilacioacuten del
ADN MeCP2 la cual se ha propuesto que interviene
en la regulacioacuten de la expresioacuten geacutenica como repre‐
sor transcripcional Sin embargo a pesar de los nu‐
merosos estudios que abordan la funcioacuten de esta
proteiacutena no existe un modelo claro de su funciona‐
miento o de coacutemo su alteracioacuten desemboca en la en‐
fermedad
Un reciente estudio de la Universidad de Harvard
acaba de revelar informacioacuten clave para el estudio
del siacutendrome de Rett y la funcioacuten de MeCP2 los ge‐
nes de mayor tamantildeo del genoma son los maacutes afec‐
tados por la ausencia de MECP2 siendo sus niveles
de expresioacuten los maacutes alterados
Los investigadores analizaron los datos de la expre‐
sioacuten geacutenica en el cerebro de ratones mutantes para el
gen Mecp2 ya publicados en diferentes estudios y
encontraron que en todos ellos se produciacutea un au‐
mento en la expresioacuten de los genes de mayor tamantildeo
(genes con maacutes de 100 kilobases de longitud que
representan aproximadamente un 10 del total de
genes del genoma) en comparacioacuten con los de menor
tamantildeo cuyos niveles de expresioacuten no variaban o
disminuiacutean
Para confirmar los resultados el equipo dirigido por
Michael Greenberg profesor del departamento de
Neurobiologiacutea de Harvard analizoacute un modelo de ra‐
toacuten opuesto al del siacutendrome de Rett el siacutendrome de
duplicacioacuten de MECP2 En este caso en lugar de te‐
ner lugar una alteracioacuten de la funcioacuten de la proteiacutena
MeCP2 los individuos afectados presentan dos co‐
pias funcionales del gen que la produce Los investi‐
gadores observaron que en el siacutendrome de duplica‐
cioacuten de MECP2 los genes de mayor longitud teniacutean
Estructura de la proteiacutena MeCP2
Imagen Jawahar Swaminathan y
miembros del Instituto Europeo de
Bioinformaacutetica (EBI)
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2015 | Nuacutem 20 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 17
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niveles de expresioacuten disminuidos confirmando la
relacioacuten entre la presencia o ausencia de MeCP2 y los
niveles de expresioacuten de los genes de mayor tamantildeo
A continuacioacuten el equipo analizoacute la modificacioacuten de
la expresioacuten de los genes de mayor tamantildeo en au‐
sencia de MECP2 a lo largo del desarrollo de los rato‐
nes y encontroacute que antes de desarrollar los siacutentomas
caracteriacutesticos de la enfermedad ya se produce un
aumento de la expresioacuten de estos genes aunque tras
la aparicioacuten de los siacutentomas el aumento es mucho
maacutes pronunciado Ademaacutes los niveles de expresioacuten
de los genes de mayor tamantildeo correlacionaban con
la severidad de la enfermedad Esta misma relacioacuten
de dependencia entre la sobreexpresioacuten y la longitud
de los genes fue encontrada en neuronas humanas
derivadas de ceacutelulas madre embrionarias que care‐
ciacutean del gen MECP2 y en muestras de cerebro post‐
mortem de pacientes con siacutendrome de Rett
El equipo observoacute que muchos de los genes reprimi‐
dos por MeCP2 codifican para proteiacutenas implicadas
en procesos nerviosos e hipotetizoacute que los elevados
niveles de proteiacutena MeCP2 en las neuronas podriacutean
ser fruto de una evolucioacuten dirigida hacia la regulacioacuten
de los genes de mayor tamantildeo en el cerebro Esta
informacioacuten se ve apoyada por el elevado nuacutemero de
funciones nerviosas referidas a los genes de mayor
longitud del genoma asiacute como por el descubrimiento
de que estos genes se expresan de forma preferen‐
cial en cerebro tanto en ratoacuten como en humanos
respecto a otros tejidos ldquoEncontramos que mientras
que todos los tipos celulares del cuerpo utilizan ge‐
nes de longitud media y corta existe mayor expre‐
sioacuten de los genes de mayor longitud en el cerebro
que en cualquier otra parte del cuerpo Esto podriacutea
ayudar a explicar por queacute el siacutendrome de Rett es una
enfermedad neuroloacutegicardquo indica Benyam Kinde uno
de los autores del trabajo
Aprovechando los resultados de un reciente trabajo
en el que se habiacutea demostrado que la inhibicioacuten far‐
macoloacutegica de las enzimas topoisomerasas lleva a la
reduccioacuten de la expresioacuten de los genes de mayor ta‐
mantildeo en neuronas los investigadores analizaron el
efecto de uno de estos inhibidores denominado to‐
potecan en ceacutelulas carentes de MECP2 (y que por
tanto presentaban sobreexpresioacuten de genes de ma‐
yor tamantildeo) Los resultados indican que el trata‐
miento con topotecan revierte el efecto de la ausen‐
cia de MeCP2 en neuronas apuntando hacia un po‐
tencial complemento terapeacuteutico para el tratamiento
de desoacuterdenes del neurodesarrollo en los que la ex‐
presioacuten de los genes de mayor tamantildeo estaacute alterada
De momento no obstante y antes de plantear su
utilizacioacuten en humanos los investigadores evaluacutean su
efecto en modelos en ratoacuten del siacutendrome de Rett
ldquoMECP2 es uno de los problemas maacutes complejos en
los que he trabajado durante mi carrerardquo reconoce
Michael Greenberg ldquoPerseveramos porque creo fir‐
memente que entender coacutemo funciona esta proteiacutena
nos ayudaraacute a tratar este desorden devastador Es
gratificante imaginar que nosotros un laboratorio de
ciencia baacutesica hayamos podido abrir la puerta hacia
una nueva forma de abordar el tratamiento del siacuten‐
drome de Rett y los desoacuterdenes asociados a MECP2rdquo
Referencia Gabel HW et al Disruption of DNA‐
methylation‐dependent long gene repression in Rett
syndrome Nature 2015 Mar 11 doi 101038
nature14319
Fuentes
httpwwwrsrtorgabout‐rsrtpress‐releaseslength
‐matters‐rett‐syndrome‐may‐result‐from‐
overexpression‐of‐long‐genes
httpmedicalxpresscomnews2015‐03‐rett‐
syndrome‐result‐overexpression‐geneshtml
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18 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 20 | 2015
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iquestA quieacuten beneficia el diagnoacutestico geneacutetico de una enfermedad
A grandes rasgos el teacutermino ldquoutilidad cliacutenicardquo se refie‐
re a la probabilidad de que una intervencioacuten lleve a
una mejora en el estado de salud de los pacientes o a
la capacidad de una determinada prueba para pro‐
porcionar informacioacuten uacutetil sobre el diagnoacutestico tra‐
tamiento manejo o prevencioacuten de la enfermedad
Ante las recientes poliacuteticas de los programas de salud
o aseguradoras en EEUU que asumen que el benefi‐
cio cliacutenico de una prueba diagnoacutestica geneacutetica o ge‐
noacutemica se limita al paciente que recibe los servicios
el Colegio de Geneacutetica y Genoacutemica Meacutedicas de
EEUU (ACMG en sus siglas en ingleacutes) en represen‐
tacioacuten de la comunidad profesional de Geneacutetica Meacute‐
dica del paiacutes acaba de publicar una nota en la que
explican bajo queacute situaciones la utilidad cliacutenica se
puede extender a la familia de los probandos o inclu‐
so a la sociedad
Los autores indican que en el caso de pacientes indi‐
viduales la utilidad cliacutenica y los beneficios del diag‐
noacutestico geneacutetico de enfermedades sobre las que se
puede actuar cliacutenicamente estaacute ampliamente reco‐
nocida por los diferentes programas de salud El
diagnoacutestico preciso de una enfermedad puede llevar
a cambios en el manejo del paciente como la pre‐
vencioacuten de pruebas adicionales o la toma de decisio‐
nes terapeacuteuticas Ademaacutes conforme aumentan las
enfermedades que pueden ser diagnosticadas me‐
diante pruebas geneacuteticas aumentan las posibilida‐
des de intervenir cliacutenicamente sobre ellas
Respecto a la utilidad de las pruebas geneacuteticas en
otros miembros de la familia el diagnoacutestico geneacutetico
definitivo de un paciente permite determinar si otros
familiares en riesgo son portadores de mutaciones
causales llevar a cabo planificacioacuten familiar informa‐
da y finalizar la denominada ldquoodisea del diagnoacutesti‐
cordquo que acarrea una importante carga tanto psicoloacute‐
gica como econoacutemica para las familias
La utilidad cliacutenica del diagnoacutestico geneacutetico y genoacutemi‐
co puede ser transferida a la sociedad por medio de
los ensayos cliacutenicos De forma frecuente un diagnoacutes‐
tico preciso es necesario para ser seleccionado como
participante en ensayos cliacutenicos a traveacutes de los que
se pueden establecer conclusiones sobre tratamien‐
tos o aproximaciones de utilidad para otros pacientes
con la enfermedad Los autores indican que en el sis‐
tema actual la efectividad en teacuterminos econoacutemicos
se valora por el retorno de lo invertido en periodos de
tiempo demasiados cortos a pesar de que los benefi‐
cios para la sociedad pueden producirse a largo pla‐
zo
Con estos argumentos el ACMG declara su firme
creencia en que conocer la naturaleza de las enfer‐
medades geneacuteticas hereditarias que pueden presen‐
tar segregacioacuten en las familias de los miembros afec‐
tados proporciona utilidad significativa no soacutelo para
los pacientes sino tambieacuten para las familias y la so‐
ciedad
Clinical utility of genetic and genomic services a posi‐
tion statement of the American College of Medical Ge‐
netics and Genomics Genet Med 2015 Mar 12 doi
101038gim201541
Geneacutetica Meacutedica News
2015 | Nuacutem 20 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 19
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Un anaacutelisis de sangre podriacutea sustituir la biopsia en la deteccioacuten de las mutaciones del gen EGFR en los caacutenceres de pulmoacuten
Rafael Rosell Director del Programa de Biologiacutea y
Medicina Personalizada del Caacutencer Instituto Catalaacuten
de Oncologiacutea (ICO) Hospital Germans Trias i Pujol
Badalona Barcelona
El tratamiento del caacutencer de pulmoacuten de ceacutelula no pe‐
quentildea (CPCNP) ha cambiado draacutesticamente desde
que se descubrieron en el antildeo 2004 las mutaciones
del gen receptor de factor de crecimiento epideacutermico
EGFR como causantes del caacutencer de pulmoacuten en algu‐
nos pacientes (sobre todo aquellos con adenocarci‐
nomas de pulmoacuten mujeres y los no fumadores o ex‐
fumadores) Estudios de cribado para detectar las
mutaciones en el EGFR pueden ahora determinar queacute
pacientes tienen maacutes probabilidades de beneficiarse
de las terapias dirigidas tales como Tarcevareg los pa‐
cientes tratados con este faacutermaco responden signifi‐
cativamente mejor en comparacioacuten con aquellos que
reciben quimioterapia Dadas las dificultades ante‐
riormente comentadas en obtener tejido tumoral
mediante la biopsia tradicional esta nueva teacutecnica
de deteccioacuten en sangre es un meacutetodo prometedor
para el cribado
En nuestro trabajo recientemente publicado en la
revista JAMA Oncology ldquoAssociation of EGFR L858R
mutation in circulating free DNA with survival in the
EURTAC trialrdquo demostramos la viabilidad de utilizar
ADN circulante libre (cfDNA) a partir de muestras de
sangre recogidas de pacientes con caacutencer de pulmoacuten
avanzado de ceacutelula no pequentildea (CPCNP) como un
sustituto para biopsias de tejido a traveacutes de un test
de deteccioacuten de mutaciones geneacuteticas en sangre de
pacientes con caacutencer de pulmoacuten
El ensayo EURTAC promovido por el Grupo Espantildeol
de Caacutencer de Pulmoacuten (GECP) fue el primero en de‐
mostrar la superioridad de Tarcevareg sobre la quimio‐
terapia en pacientes occidentales con EGFR mutado
El GECP es un grupo cooperativo multidisciplinar for‐
mado por maacutes de 132 hospitales y 260 meacutedicos espa‐
ntildeoles especializados en oncologiacutea meacutedica cirugiacutea
toraacutecica e investigadores baacutesicos fundado en el antildeo
1991 con un claro objetivo avanzar en el tratamiento
de caacutencer de pulmoacuten mediante la investigacioacuten y la
prevencioacuten
El artiacuteculo destaca los importantes niveles de sensibi‐
lidad (78) y especificidad (100) posicionaacutendolo
como el mejor test en sangre en la actualidad asiacute
como la importancia de la biopsia liquida en la moni‐
torizacioacuten de los pacientes
El anaacutelisis en tejido tumoral sigue siendo el meacutetodo
recomendado para la deteccioacuten de la presencia de
mutaciones de EGFR oncogeacutenicas Sin embargo la
cantidad de tejido tumoral obtenido por biopsia es a
Estructura del Receptor del Factor de Crecimiento Epideacutermico Imagen RCSB
Protein Data Base
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20 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 20 | 2015
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menudo insuficiente especialmente en CPCNP avan‐
zado planteando la cuestioacuten de si cfDNA puede ser
utilizado como una biopsia liacutequida sustituta para la
deteccioacuten no invasiva de las mutaciones de EGFR
Mediante esta novedosa teacutecnica hemos buscado
detectar mutaciones en el gen EGFR que impulsan el
crecimiento del tumor y correlacionan su presencia
con los tiempos de supervivencia para estos pacien‐
tes La mutacioacuten L858R en EGFR emerge por primera
vez como un factor pronoacutestico y predictivo de la su‐
pervivencia en determinados pacientes
Este anaacutelisis era un objetivo secundario del estudio
EURTAC promovido por el Grupo Espantildeol de Caacutencer
de Pulmoacuten (GECP) y que llevoacute a la aprobacioacuten por
parte de la FDA del inhibidor de Roche Tarcevareg en
2013 para pacientes con la mutacioacuten EGFR en prime‐
ra liacutenea Para llevar a cabo el presente anaacutelisis exa‐
minamos mutaciones de EGFR en cfDNA aislado de
97 muestras de sangre En 76 muestras de 97 (78 por
ciento) de los pacientes se detectaron mutaciones
de EGFR en cfDNA
El tiempo medio de supervivencia global fue menor
en los pacientes con la mutacioacuten L858R en cfDNA
que en aquellos con delecioacuten en el exoacuten 19 (137 vs 30
meses) Para los pacientes con la mutacioacuten L858R en
el tejido el tiempo medio de supervivencia global fue
de 137 meses para los pacientes con la mutacioacuten
L858R en cfDNA y 277 meses para aquellos en los
que no se detectoacute la mutacioacuten en cfDNA Para los 76
pacientes con mutaciones de EGFR en cfDNA soacutelo el
tratamiento con erlotinib fue un predictor indepen‐
diente de la enfermedad para la supervivencia libre
de progresioacuten Por lo tanto la presencia de la muta‐
cioacuten de EGFR L858R y su deteccioacuten en sangre ahora
se puede considerar como un factor pronoacutestico y pre‐
dictivo con aplicacioacuten a la praacutectica cliacutenica El ensayo
es el primero en comparar la supervivencia en
CPCNP avanzado seguacuten la deteccioacuten de mutaciones
en cfDNA vs tejido
Referencia Karachaliou N et al Association of EGFR
L858R Mutation in Circulating Free DNA With Survival
in the EURTAC Trial JAMA Oncol Published online
February 26 2015 doi101001jamaoncol2014257
Adenocarcinoma de pulmoacuten Imagen Ed Uthman (CC BY 20)
Geneacutetica Meacutedica News Nuevas claves sobre la susceptibilidad geneacutetica a la tuberculosis
Alrededor de 2000 millones de personas estaacuten infec‐
tadas con Mycobacterium tuberculosis bacteria res‐
ponsable de causar la tuberculosis Sin embargo uacuteni‐
camente el 10 de ellas desarrollan de forma activa
la enfermedad el resto son portadores de la infec‐
cioacuten pero no muestran siacutentomas Con el objetivo de
determinar queacute factores geneacuteticos predisponen a la
tuberculosis y contribuyen a que unas personas desa‐
rrollen la forma cliacutenica de la enfermedad y otras no
investigadores de la Universidad de Cambridge han
llevado a cabo el mayor estudio de asociacioacuten del
genoma completo hasta la fecha en el que se han
identificado variantes geneacuteticas en el gen ASAP1
asociadas a la susceptibilidad a desarrollar tubercu‐
losis
Los investigadores analizaron maacutes de 7 millones y
medio de SNPs (polimorfismos de un solo nucleoacuteti‐
do) en un total de maacutes de 15000 personas incluyen‐
do pacientes con tuberculosis pulmonar activa y con‐
troles sanos todos ellos de poblacioacuten rusa Los resul‐
tados revelaron la asociacioacuten entre la tuberculosis y
diversas variantes geneacuteticas localizadas en el gen
ASAP1 el cual codifica para una proteiacutena implicada
en la remodelacioacuten de la membrana con funciones
importantes para la adhesioacuten y migracioacuten celular Los
mecanismos de accioacuten de ASAP1 y su papel en la for‐
macioacuten de estructuras que conectan la matriz extra‐
celular con el citoesqueleto de actina del interior de
la ceacutelula apuntan a una importante participacioacuten en
el proceso de patogeacutenesis de la tuberculosis espe‐
cialmente a traveacutes de dos tipos celulares macroacutefagos
y ceacutelulas dendriacuteticas Estudios previos indican que M
tuberculosis inhibe la migracioacuten de las ceacutelulas dendriacute‐
ticas infectadas hacia los noacutedulos linfaacuteticos donde
activan los linfocitos T implicados en inmunidad
adaptativa sin embargo el papel del gen ASAP1 en
este tipo celular no habiacutea sido estudiado
El equipo de investigadores dirigido por Sergey Ne‐
jentsev determinoacute que la expresioacuten de ASAP1 en las
ceacutelulas dendriacuteticas de los pacientes infectados con
tuberculosis es menor que en las ceacutelulas dendriacuteticas
de controles sanos Ademaacutes en ceacutelulas dendriacuteticas
obtenidas de la diferenciacioacuten de monocitos de per‐
sonas sanas la reduccioacuten de ASAP1 mediante ARN
de interferencia daba lugar a una alteracioacuten en la
migracioacuten celular
Asiacute el trabajo concluye indicando que la alteracioacuten
de la migracioacuten de las ceacutelulas dendriacuteticas infectadas
con M tuberculosis como consecuencia de la dismi‐
nucioacuten de la expresioacuten de ASAP1 contribuye a la pa‐
togeacutenesis de la tuberculosis De este modo variantes
geneacuteticas como las identificadas que reducen la ex‐
presioacuten de ASAP1 podriacutean conferir mayor susceptibi‐
lidad a desarrollar la forma activa de la enfermedad
En la actualidad la tuberculosis es la segunda enfer‐
medad infecciosa que maacutes muertes provoca La Or‐
ganizacioacuten Mundial de la Salud ha advertido de que
2015 | Nuacutem 20 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 21
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Mycobacterium tuberculosis Imagen Centro de Control y Prevencioacuten de
Enfermedades Instituto Nacional de Salud EEUU
Geneacutetica Meacutedica News soacutelo en Europa aproximadamente 1000 personas
son infectadas por tuberculosis cada diacutea y que aun‐
que el nuacutemero de casos ha disminuido la frecuencia
de casos de tuberculosis multirresistente sigue sien‐
do alta especialmente en un grupo de 18 paiacuteses en
los que en conjunto se produce el 85 de los nuevos
casos en Europa Zsuzsanna Jakab directora regional
de la OMS en Europa advierte que uacutenicamente la
mitad de los pacientes con tuberculosis multirresis‐
tente son identificados y de eacutestos soacutelo la mitad son
curados Ante esta situacioacuten ademaacutes de las poliacuteticas
de prevencioacuten y diagnoacutestico urge identificar nuevos
mecanismos de accioacuten contra la enfermedad asiacute co‐
mo determinar queacute parte de la poblacioacuten presenta un
mayor riesgo a desarrollar la enfermedad
ldquoNuestro estudio proporciona nueva perspectiva
dentro de los mecanismos bioloacutegicos de la tubercu‐
losisrdquo indica Sergey Nejentsev ldquoLa tuberculosis es
un problema de salud global y la amenaza de resis‐
tencia a los faacutermacos significa que necesitamos desa‐
rrollar urgentemente nuevas formas de luchar contra
ella En el futuro quizaacutes sea posible utilizar como dia‐
na rutas inmunes que impliquen a ASAP1 para dise‐
ntildear de forma eficiente vacunas para la prevencioacuten de
la tuberculosisrdquo
Referencia Curtis J et al Susceptibility to tubercu‐
losis is associated with variants in the ASAP1 gene en‐
coding a regulator of dendritic cell migration Nat Ge‐
net 2015 Mar 16 doi 101038ng3248
Fuentes
httpswwwcamacukresearchnewsgene‐
discovery‐provides‐clues‐to‐how‐tb‐may‐evade‐the‐
immune‐system
httpwwweurowhointenmedia‐centresections
press‐releases2015each‐day‐1000‐people‐fall‐sick‐
with‐tuberculosis‐in‐the‐european‐region
22 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 20 | 2015
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Geneacutetica Meacutedica News
26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 18 | 2015
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Un nuevo siacutendrome que combina anomaliacutea de Klip‐
pel‐Feil y miopatiacutea asociado a una mutacioacuten en el
gen MYO18B
Alazami AM et al A novel syndrome of Klippel‐Feil
anomaly myopathy and characteristic facies is linked
to a null mutation in MYO18B J Med Genet 2015 Mar
6 doi 101136jmedgenet‐2014‐102964
Un comentario sobre la legislacioacuten en la era genoacute‐
mica y la realizacioacuten de pruebas geneacuteticas para la
evaluacioacuten del riesgo en caacutencer
Walcott FL Dunn BK Legislation in the genomic era
the Affordable Care Act and genetic testing for cancer
risk assessment Genet Med 2015 Mar 5 doi 101038
gim201518
La identificacioacuten en pacientes con nistagmo
(movimiento involuntario del ojo que resulta en
visioacuten limitada) autosoacutemico dominante de muta‐
ciones en el gen que codifica para la beta manosi‐
dasa enzima implicada en el almacenamiento li‐
sosoacutemico apunta a una nueva entidad cliacutenica y
arroja nueva informacioacuten sobre el papel de los ge‐
nes asociados a la funcioacuten lisosoacutemica en la patogeacute‐
nesis de la condicioacuten
Yu P et al Lysosomal storage disease in the brain
mutations of the β‐mannosidase gene identified in au‐
tosomal dominant nystagmus Genet Med 2015 Mar
5 doi 101038gim201510
Un estudio de la Universidad de Florida evaluacutea re‐
giones genoacutemicas de susceptibilidad a la diabetes
de tipo I y revela variantes causales en regiones
intensificadoras de la expresioacuten de genes relacio‐
nados con funciones linfoides
Onengut‐Gumuscu S et al Fine mapping of type 1
diabetes susceptibility loci and evidence for colocaliza‐
tion of causal variants with lymphoid gene enhancers
Nat Genet 2015 Mar 9 doi 101038ng3245
Identificadas 15 nuevas regiones croacutemosomicas de
riesgo para el caacutencer de mama
Michailidou K et al Genome‐wide association
analysis of more than 120000 individuals identifies 15
new susceptibility loci for breast cancer Nat Genet
2015 Mar 9 doi 101038ng3242
Mutaciones de novo en el gen KCNA2 que codifica
para un canal de potasio responsables de causar
encefalopatiacuteas epileacutepticas
Syrbe S et al De novo loss‐ or gain‐of‐function muta‐
tions in KCNA2 cause epileptic encephalopathy Nat
Genet 2015 Mar 9 Doi 101038ng3239
Investigadores de la Universidad de California San
Diego desarrollan un meacutetodo geneacutetico para el
diagnoacutestico del autismo a partir de sangre que po‐
driacutea ser la base para futuras pruebas cliacutenicas
Pramparo T et al Prediction of Autism by Translation
and ImmuneInflammation Coexpressed Genes in
Toddlers From Pediatric Community Practices JAMA
Psychiatry 2015 Mar 4 doi 101001
jamapsychiatry20143008
Un estudio del St Jude Childrenrsquos Research Hospi‐
tal analiza la estructura genoacutemica de los tumores
adrenocorticales pediaacutetricos
Pinto EM et al Genomic landscape of paediatric
adrenocortical tumours Nat Commun 2015 Mar
666302 doi 101038ncomms7302
Maacutes de la mitad de los padres deseariacutea conocer el
Geneacutetica Meacutedica News Noticias cortas
24 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 20 | 2015
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
riesgo a desarrollar enfermedades geneacuteticas pro‐
pio y de su descendencia seguacuten un estudio de la
Universidad de Michigan
Dodson DS et al Parent and Public Interest in Whole‐
Genome Sequencing Public Health Genomics 2015
Mar 6
Nuevo meacutetodo de secuenciacioacuten de ARN para de‐
tectar y cuantificar ARNs no codificantes de larga
cadena
Clark MB et al Quantitative gene profiling of long
noncoding RNAs with targeted RNA sequencing Nat
Methods 2015 Mar 9 doi 101038nmeth3321
El estudio de los supervivientes a la infeccioacuten por el
virus del Eacutebola revela una intensa activacioacuten inmu‐
ne y apunta a posibles proteiacutenas virales implicadas
en la respuesta inmune humana que podriacutean dirigir
hacia el desarrollo de tratamientos
McElroy AK et al Human Ebola virus infection results
in substantial immune activation Proc Natl Acad Sci
U S A 2015 Mar 9 pii 201502619
Un estudio de asociacioacuten del genoma completo
revela nuevas variantes geneacuteticas implicadas en la
funcioacuten tiroidea
Taylor PN et al Whole‐genome sequence‐based
analysis of thyroid function Nat Commun 2015 Mar
665681 doi 101038ncomms6681
Un meacutetodo para mapear a alta resolucioacuten los sitios
de unioacuten al genoma de factores de transcripcioacuten
He Q et al ChIP‐nexus enables improved detection of
in vivo transcription factor binding footprints Nat Bio‐
technol 2015 Mar 9 doi101038nbt3121
A pesar de la gran expectacioacuten y promesas de los
programas de terapia geacutenica no existe consenso
sobre el precio y coacutemo se podraacute hacer frente a los
gastos
Morrison C $1‐million price tag set for Glybera gene
therapy Nat Biotechnol 2015 Mar 633(3)217‐8 doi
101038nbt0315‐217
Un estudio identifica marcadores geneacuteticos asocia‐
dos al desorden por estreacutes post‐traumaacutetico relacio‐
nados con redes geacutenicas que regulan la funcioacuten
inmune innata y la sentildealizacioacuten mediada por inter‐
feroacuten
Breen MS et al Gene networks specific for innate im‐
munity define post‐traumatic stress disorder Mol
Psychiatry 2015 Mar 10 doi 101038mp20159
El primer estudio de asociacioacuten del genoma com‐
pleto en la enfermedad croacutenica de la piel denomi‐
nada rosaacutecea identifica dos variantes de riesgo en
los genes HLA‐DRA y BTNL2
Chang AL et al Assessment of the Genetic Basis of
Rosacea by Genome‐Wide Association Study J Invest
Dermatol 2015 Feb 19 doi 101038jid201553
Los pacientes con sensibilidad geneacutetica al anticoa‐
gulante warfarina tienen una mayor tasa de san‐
grado durante los primeros meses de tratamiento
y se benefician del tratamiento con otros faacutermacos
anticoagulantes
Mega JL et al Genetics and the clinical response to
warfarin and edoxaban findings from the randomi‐
seddouble‐blind ENGAGE AF‐TIMI 48 trial Lancet
2015 Mar 10 piiS0140‐6736(14)61994‐2 doi
101016S0140‐6736(14)61994‐2
La proteiacutena inhibidora de la apoptosis BRUCE y la
deubiquitinasa USP8 promueven la reparacioacuten de
dantildeos en el ADN y previenen la inestabilidad geneacute‐
2015 | Nuacutem 20 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 25
revistageneticamedicacom
tica
Ge C et al BRUCE regulates DNA double‐strand break
response by promoting USP8 deubiquitination of
BRIT1 Proc Natl Acad Sci U S A 2015 Mar 2 pii
201418335
La proteiacutena Sall4 que contribuye a que las ceacutelulas
madre embrionarias mantengan su identidad pro‐
mueve tambieacuten la reparacioacuten de dantildeos en el ADN
seguacuten un estudio de la Universidad de California
San Diego
Xiong J et al Stemness factor Sall4 is required for
DNA damage response in embryonic stem cells J Cell
Biol 2015 Mar 2208(5)513‐20 doi 101083
jcb201408106
Un estudio sugiere que la cepa de gripe porcina
responsable del brote que ha matado a maacutes de
1200 personas en India desde diciembre ha adqui‐
rido mutaciones que la convierten en maacutes peligro‐
sa que cepas anteriores del virus
Tharakaraman K Sasisekharan R Influenza Sur‐
veillance 2014‐2015 H1N1 Swine‐Derived Influenza
Viruses from India Cell Host Microbe 2015 Mar 1117
(3)279‐82 doi 101016jchom201502019
Investigadores de la Universidad John Hopkins uti‐
lizan teacutecnicas de edicioacuten del genoma para corregir
un error geneacutetico en ceacutelulas madre de pacientes
con anemia falciforme y obtienen eritrocitos ma‐
duros y sanos de las ceacutelulas modificadas
Huang X et al Production of gene‐corrected adult be‐
ta globin protein in human erythrocytes differentiated
from patient iPSCs after genome editing of the sickle
point mutation Stem Cells 2015 Feb 20 doi 101002
stem1969
Investigadores del Salk Institute for Biological Re‐
search convierten ceacutelulas de pacientes con inmu‐
nodeficiencia severa combinada en ceacutelulas madre
reparan la mutacioacuten responsable de la enfermedad
y dirigen las ceacutelulas hacia su diferenciacioacuten en ceacutelu‐
las NK paso clave en el desarrollo de terapias celu‐
lares para la enfermedad
Menon T et al Lymphoid Regeneration from Gene‐
Corrected SCID‐X1 Subject‐Derived iPSCs Cell Stem
Cell 2015 Mar 11 pii S1934‐5909(15)00061‐2 doi
101016jstem201502005
Investigadores del Walter and Eliza Hall Institute
Australia utilizan una teacutecnica de edicioacuten del geno‐
ma para eliminar un gen necesario para la supervi‐
vencia de las ceacutelulas de linfoma permitiendo la eli‐
minacioacuten de ceacutelulas cancerosas de forma especiacutefica
en un modelo celular de caacutencer de sangre
Aubrey BJ et al An inducible lentiviral guide RNA
platform enables the identification of tumor‐essential
genes and tumor‐promoting mutations in vivo Cell
Rep 2015 Mar 310(8)1422‐32 doi 101016
jcelrep201502002
Un estudio de asociacioacuten del genoma complete
identifica al gen ISL1 como relacionado con una
malformacioacuten congeacutenita del tracto urinario
Draaken M et al Genome‐wide Association Study
and Meta‐Analysis Identify ISL1 as Genome‐wide Sig‐
nificant Susceptibility Gene for Bladder Exstrophy
PLoS Genet 2015 Mar 1211(3)e1005024 doi
101371journalpgen1005024
Nueva aplicacioacuten para encontrar y mapear regio‐
nes cromosoacutemicas utilizando versiones del sistema
de edicioacuten CRISPRCas9
Ma H et al Multicolor CRISPR labeling of chromoso‐
mal loci in human cells Proc Natl Acad Sci U S A 2015
Mar 10112(10)3002‐7 doi 101073pnas1420024112
Geneacutetica Meacutedica News
26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 20 | 2015
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Geneacutetica Meacutedica News
La identidad de los codones utilizados determina
la estabilidad del ARNm influyendo en la produc‐
cioacuten de proteiacutenas
Presnyak V et al Codon optimality is a major determi‐
nant of mRNA stability Cell 2015 Mar 12160(6)1111‐
24 doi 101016jcell201502029
Arquitectura geneacutetica del sistema inmune hu‐
mano Un estudio con gemelos evaluacutea la relacioacuten
de maacutes de 75000 rasgos inmunes con polimorfis‐
mos distribuidos a lo largo del genoma
Roederer M et al The Genetic Architecture of the Hu‐
man Immune System A Bioresource for Autoimmunity
and Disease Pathogenesis Cell 2015 Mar 11 pii
S0092‐8674(15)00247‐0 doi 101016
jcell201502046
Un estudio del CRG y el ICFO de Barcelona revela
que el ADN no estaacute empaquetado regularmente en
los nucleosomas y que las ceacutelulas madre pluripo‐
tentes presentan una estructura de la cromatina
diferente a las ceacutelulas diferenciadas
Ricci MA et al Chromatin fibers are formed by hetero‐
geneous groups of nucleosomes in vivo Cell 2015 Mar
12160(6)1145‐58 doi 101016jcell201501054
Muchos animales incluyendo los humanos adqui‐
rieron genes de los microorganismos del ambiente
mediante transferencia horizontal resultado que
rebate la asuncioacuten tradicional de que la evolucioacuten
animal se ha producido a traveacutes de la transferencia
de genes a traveacutes de los linajes
Crisp A et al Expression of multiple horizontally ac‐
quired genes is a hallmark of both vertebrate and in‐
vertebrate genomes Genome Biol 2015 Mar 1316
(1)50
Investigadores de la Universidad de Stanford des‐
cubren coacutemo se pueden transformar algunas ceacutelu‐
las leuceacutemicas en ceacutelulas inmunes que contribuyan
a luchar contra el caacutencer
McClellan JS et al Reprogramming of primary human
Philadelphia chromosome‐positive B cell acute
lymphoblastic leukemia cells into nonleukemic macrop‐
hages Proc Natl Acad Sci U S A 2015 Mar 16 pii
201413383
La secuenciacioacuten de exomas completes revela nue‐
vas variantes geneacuteticas de novo implicadas en la
esclerosis lateral amiotroacutefica
Steinberg KM et al Exome sequencing of case‐
unaffected‐parents trios reveals recessive and de novo
genetic variants in sporadic ALS Sci Rep 2015 Mar
1659124 doi 101038srep09124
Ausencia de evidencias de diferencias geneacuteticas
entre poblaciones eacutetnicas que expliquen las dispa‐
ridades asociadas a las enfermedades cardiovascu‐
lares
Kaufman JS et al The Contribution of Genomic Re‐
search to Explaining Racial Disparities in Cardiovascu‐
lar Disease A Systematic Review Am J Epidemiol
2015 Mar 1 pii kwu319
Un estudio identifica nuevas dianas para el desa‐
rrollo de terapias contra el raro y agresivo desor‐
den geneacutetico denominado IBMPFD (Miopatiacutea de
cuerpos de inclusioacuten con enfermedad oacutesea de Pa‐
get y demencia frontotemporal)
Zhang X et al Altered cofactor regulation with disea‐
se‐associated p97VCP mutations Proc Natl Acad Sci
U S A 2015 Mar 16 pii 201418820 Doi 101073
pnas1418820112
Un estudio de la Universidad de Pensilvania revela
el papel de la proteiacutena de unioacuten al ARN MSI2 en el
2015 | Nuacutem 20 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 27
revistageneticamedicacom
caacutencer de colon
Wang S et al Transformation of the intestinal epithe‐
lium by the MSI2 RNA‐binding protein Nat Commun
2015 Mar 1666517 doi 101038ncomms7517
Investigadores de la Universidad de Pensilvania
analizan coacutemo una ARN helicasa MOV10L1 a tra‐
veacutes de una red en la que intervienen maacutes de 20 ge‐
nes protege la integridad de la liacutenea germinal fa‐
voreciendo la produccioacuten de un tipo de ARNs pe‐
quentildeos esenciales para el desarrollo de esperma
Vourekas A et al The RNA helicase MOV10L1 binds
piRNA precursors to initiate piRNA processing Genes
Dev 2015 Mar 11
La obtencioacuten de la estructura tridimensional de la
ADN polimerasa theta cuya expresioacuten aumenta
en algunos caacutenceres como el de mama y ovario
apunta a una posible nueva diana terapeacuteutica con‐
tra el caacutencer
Zahn KE et al Human DNA polymerase θ grasps the
primer terminus to mediate DNA repair Nat Struct
Mol Biol 2015 Mar 16 doi 101038nsmb2993
La kinasa TOPKPBK es identificada como un regu‐
lador maestro de la divisioacuten celular en caacutencer lo
que la convierte en una potencial diana terapeacuteutica
en la lucha contra el caacutencer
Rizkallah R et al Identification of the oncogenic kina‐
se TOPKPBK as a master mitotic regulator of C2H2
zinc finger proteins Oncotarget 2015 Jan 306
(3)1446‐61
Un rastreo geneacutetico en ceacutelulas madre embrionarias
de ratoacuten identifica 63 genes implicados en la sensi‐
bilidad o resistencia a la infeccioacuten con el virus de la
rabia
Wallis D et al High throughput differentiation and
screening of a library of mutant stem cell clones defi‐
nes new host‐based genes involved in rabies virus in‐
fection Stem Cells 2015 Mar 5 doi 101002
stem1983
Geneacutetica Meacutedica News
28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 20 | 2015
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
I Congreso Internacional de Geneacutetica Cliacutenica y
Consejo Geneacutetico en Enfermedades Raras
Entidad organizadora Genetic insidER
Localizacioacuten Sevilla
Duracioacuten y fechas 16‐17 Abril 2015
Informacioacuten httpwwwgenetic‐insidercomes
indexphp
VII Congreso de la Sociedad Espantildeola de
Farmacogeneacutetica y Farmacogenoacutemica
Entidad organizadora Sociedad Espantildeola de
Farmacogeneacutetica y Farmacogenoacutemica
Localizacioacuten Madrid Centro Nacional de Investiga‐
ciones Oncoloacutegicas
Duracioacuten y fechas 20‐21 Abril 2015
Informacioacuten httpcongreso2015seffes
XXVIII Congreso Nacional de Geneacutetica Humanamdash
AEGH y XXIII Reunioacuten Anual de la Sociedad Espa‐
ntildeola de Geneacutetica Cliacutenica y Dismorfologiacutea
Entidad organizadora Asociacioacuten Espantildeola de Ge‐
neacutetica Humana
Localizacioacuten Palma de Mallorca
Duracioacuten y fechas 13‐15 Mayo 2015
Informacioacuten httpwwwgeysecoesaegh2015
Congresos
2015 | Nuacutem 20 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 29
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Geneacutetica Meacutedica News
2015 | Nuacutem 20 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 9
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derar uno de estos productos fue el de ldquoproductos o
servicios que pueden ser utilizados para llevar a cabo
un manejo individualizado del paciente basaacutendose
en datos genoacutemicos o derivados de tumoresrdquo
ldquoQueriacuteamos ver si los consumidores reciben una ima‐
gen equilibrada de los beneficios y limitaciones de
estos serviciosrdquo indica Stacy Gray primera autora
del trabajo ldquoEncontramos mucha variabilidad Parte
de la informacioacuten es buena pero toda ella necesita
ser analizada criacuteticamente por los consumidores y
profesionales sanitariosrdquo
Los investigadores encontraron que un 85 de los
sitios evaluados incluiacutean informacioacuten sobre los bene‐
ficios de sus productos pero apenas el 27 incluiacutea
informacioacuten de sus limitaciones Ademaacutes la mayor
parte de los servicios geneacuteticos ofertados dirigidos
hacia la identificacioacuten de variantes somaacuteticas esto
es no heredadas de los padres y desarrolladas a lo
largo de la vida del individuo incluiacutean pruebas no
estaacutendar o no validadas (definidas por los autores
como pruebas basadas en sugerencias inferidas o sin
evidencias de que la salud mejoraraacute al utilizar datos
de alteraciones genoacutemicas) En este sentido en la
actualidad la estandarizacioacuten de pruebas molecula‐
res y geneacuteticas en el contexto del caacutencer constituye
un problema a resolver ya que el tratamiento perso‐
nalizado contra el caacutencer evoluciona maacutes raacutepido de lo
que las organizaciones profesionales pueden asimilar
para elaborar protocolos de estandarizacioacuten
A raiacutez de los resultados obtenidos del anaacutelisis de los
sitios de Internet los autores indican que hasta que
los anaacutelisis genoacutemicos esteacuten maacutes regulados en medi‐
cina en general y en medicina personalizada en par‐
ticular los profesionales meacutedicos seraacuten los responsa‐
bles de guiar a los pacientes a lo largo del proceso y
ayudarles a entender conceptos como el de validez
cliacutenica utilidad cliacutenica o la generalizacioacuten de resulta‐
dos de investigacioacuten Esto advierten no seraacute posible
si dichos profesionales no estaacuten versados en genoacutemi‐
ca Sin la educacioacuten y formacioacuten adecuada de estos
profesionales tanto la integracioacuten de las pruebas
geneacuteticas y genoacutemicas en la praacutectica cliacutenica como su
oacuteptima utilizacioacuten se veraacuten limitadas significativa‐
mente
Asiacute a pesar de su gran potencial la venta de produc‐
tos geneacuteticos relacionados con la medicina personali‐
zada por Internet podriacutea resultar perjudicial si aporta
productos de beneficio no probado o si los resultados
que se puedan obtener son indiferentes para la situa‐
cioacuten del paciente En estos momentos dada la am‐
plia variedad de servicios disponibles en algunos paiacute‐
ses la informacioacuten y capacidad criacutetica de los profe‐
sionales de la salud es crucial para identificar aquellos
basados en evidencias robustas contrastadas y vali‐
dadas
Referencias
Gray SW et al Marketing of personalized cancer care
on the web an analysis of internet websites J Natl
Cancer Inst 2015 Mar 5107(5) pii djv030 doi
101093jncidjv030
Garber K Oncologists push beyond new lung cancer
genomic testing guidelines J Natl Cancer Inst 2015
Feb 12107(2) pii djv023 doi 101093jncidjv023
Fuente httpwwwdana‐farberorgNewsroom
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10 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 20 | 2015
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Poleacutemica y preocupacioacuten ante la edicioacuten del genoma en embriones humanos
Las nuevas teacutecnicas de edicioacuten del genoma han
abierto la posibilidad de modificar de forma precisa
el ADN humano La tecnologiacutea seguacuten un gran nuacuteme‐
ro de especialistas ya estaacute puesta a punto Las con‐
secuencias de su aplicacioacuten sin embargo todaviacutea se
desconocen
Un antildeo despueacutes de que se obtuvieran con eacutexito los
primeros primates adultos con mutaciones especiacutefi‐
cas introducidas mediante teacutecnicas de edicioacuten del
genoma los intensos rumores de que ya se ha modi‐
ficado el genoma en embriones humanos han levan‐
tado la voz de alarma en la comunidad cientiacutefica Di‐
chos rumores parecen tener fundamento ya que el
equipo de Nature News ha comunicado que varios
investigadores que no desean hacer puacuteblicos sus
nombres han informado de la existencia de diversos
trabajos en los que se ha modificado el genoma en
embriones humanos que estaacuten siendo considerados
para su publicacioacuten Ante esta posibilidad la respues‐
ta no se ha hecho esperar y cinco expertos en teacutecni‐
cas de edicioacuten del genoma han publicado un comen‐
tario en el que solicitan una moratoria por parte de la
comunidad cientiacutefica al completo para retrasar la
utilizacioacuten de esta tecnologiacutea en humanos y en el que
urgen a iniciar el diaacutelogo sobre si deberiacutean de llevarse
a cabo investigaciones futuras que conlleven la modi‐
ficacioacuten geneacutetica de ceacutelulas germinales en la especie
humana y en queacute circunstancias deberiacutean permitirse
Editando directamente el genoma de un embrioacuten en
el estadiacuteo de una ceacutelula se puede llegar a obtener un
individuo con todas sus ceacutelulas modificadas No obs‐
tante la tasa con la que esto se consigue es baja y
existe la posibilidad de que se genere un mosaico
esto es que el organismo obtenido no tenga la mis‐
Imagen National Human Genome Research Institute wwwgenomeorg
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2015 | Nuacutem 20 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 11
revistageneticamedicacom
ma composicioacuten geneacutetica en todas sus ceacutelulas Debi‐
do a esta razoacuten la aproximacioacuten requiere la genera‐
cioacuten de un gran nuacutemero de embriones para obtener
uno completamente modificado Otro planteamien‐
to es la obtencioacuten de ceacutelulas germinales (oacutevulos y
espermatozoides) modificadas con los que poste‐
riormente llevar a cabo la fecundacioacuten Mediante
este meacutetodo se pueden generar multitud de ceacutelulas o
embriones modificados entre los que se podriacutean se‐
leccionar aquellos que incluyen el cambio Una vez
desarrollados en adultos los individuos modificados
podriacutean transmitir parte de su genoma editado a su
descendencia
Las aplicaciones meacutedicas de una modificacioacuten preci‐
sa y dirigida del genoma humano en embriones son
inmediatas ya que su utilizacioacuten evitariacutea la transmi‐
sioacuten de enfermedades causadas por mutaciones pa‐
togeacutenicas a la descendencia Sin embargo no se sa‐
be si esta modificacioacuten del genoma podriacutea generar
problemas despueacutes del nacimiento o a largo plazo ni
las consecuencias que podriacutea haber a nivel de la es‐
pecie humana en su conjunto en las sucesivas gene‐
raciones Sin olvidar que aunque la intencioacuten inicial
fuera exclusivamente terapeacuteutica la tecnologiacutea pue‐
de potencialmente introducir cambios relacionados
con otras caracteriacutesticas leacutease color de ojos de pe‐
lohellipy la facilidad con la que se puede utilizar podriacutea
derivar en el temido disentildeo de ldquonintildeos a la cartardquo En
cualquier caso en su comentario titulado ldquoNo editad
la liacutenea germinal humanardquo los investigadores sentildea‐
lan que sean o no filosoacutefica o eacuteticamente justifica‐
bles estas aplicaciones son irrelevantes hasta que
sea posible demostrar que su utilizacioacuten es segura y
se obtengan datos reproducibles a traveacutes de muacutelti‐
ples generaciones
Ademaacutes de la preocupacioacuten por las implicaciones
eacuteticas y de seguridad que conlleva la utilizacioacuten de
teacutecnicas de edicioacuten del genoma en la liacutenea germinal
humana los cientiacuteficos temen que el impacto negati‐
vo generado por la poleacutemica pueda afectar a la utili‐
zacioacuten de las teacutecnicas de edicioacuten en ceacutelulas de la liacutenea
somaacutetica (ceacutelulas que no se transmiten a la descen‐
dencia) la cual estaacute generando resultados muy pro‐
metedores para el tratamiento de diversas enferme‐
dades humanas
En cuanto a las consideraciones legales aunque mu‐
chos paiacuteses no tienen una legislacioacuten que permita o
prohiacuteba la ingenieriacutea geneacutetica en humanos por con‐
siderar esta aacuterea como algo experimental en los paiacute‐
ses donde siacute existen leyes relativas a la modificacioacuten
geneacutetica esta praacutectica estaacute prohibida en humanos al
igual que en muchos casos lo estaacute la modificacioacuten de
la liacutenea germinal No obstante conviene tener en
cuenta que la mayor parte de las normativas fueron
instauradas antes de que la avanzada teacutecnica de
CRISPR estuviera disponible por lo que podriacutean ser
modificadas para aceptar la intervencioacuten terapeacuteutica
En cualquier caso la poleacutemica estaacute servida Algunos
investigadores como David Sinclair de la Universi‐
dad de Harvard indican que la pregunta no es si la
obtencioacuten de embriones humanos modificados ten‐
draacute lugar o no sino maacutes bien cuaacutendo seraacute llevada a
cabo
Referencias
Lanphier E et al Donrsquot edit the human germ line Na‐
ture 2015 March 12 Doi 101038519410a
Regalado A Engineering the Perfect Baby MIT Tech
Rev 2015 httpwwwtechnologyreviewcom
featuredstory535661engineering‐the‐perfect‐baby
Cyranoski D Scientists sound alarm over DNA editing
of human embryos Nature News 2015 Doi 101038
nature201517110
Geneacutetica Meacutedica News
12 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 20 | 2015
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Estaacutendares y recomendaciones para la interpretacioacuten de variantes geneacuteticas en laboratorios cliacutenicos
El Colegio de Geneacutetica y Genoacutemica Meacutedicas (ACMG
en sus siglas en ingleacutes) y la Asociacioacuten de Patologiacutea
Molecular de EEUU acaban de publicar una serie de
estaacutendares y recomendaciones para la interpretacioacuten
de variantes geneacuteticas en los laboratorios cliacutenicos
El objetivo del trabajo seguacuten sus autores es crear un
recurso educativo para los profesionales de la geneacuteti‐
ca que trabajan en laboratorios cliacutenicos y con ello
aumentar la calidad de los servicios proporcionados
que cada vez incluyen maacutes pruebas genoacutemicas ge‐
notipacioacuten anaacutelisis de genes individuales paneles
geacutenicos exomas genomas transcriptomashellip
La primera parte del trabajo estaacute centrada en consi‐
deraciones de tipo general como la necesidad de
definir los conceptos utilizados en los laboratorios de
geneacutetica cliacutenica de forma homogeacutenea y utilizar una
nomenclatura uniforme que no pueda llevar a equi‐
vocaciones Ante la posible confusioacuten entre los teacutermi‐
nos mutacioacuten (cambio permanente en la secuencia
de nucleoacutetidos) y polimorfismo (variante con una fre‐
cuencia superior al 1) o la asuncioacuten erroacutenea de ca‐
racteriacutesticas negativas para mutacioacuten y positivas para
polimorfismo los autores recomiendan utilizar siem‐
pre el teacutermino variante acompantildeado de modificado‐
res que especifiquen su grado de patogenicidad
(patogeacutenico probablemente patogeacutenico significado
incierto probablemente benigna benigna) Respec‐
to a la nomenclatura los autores recomiendan la que
mantiene la Sociedad de Variacioacuten del Genoma Hu‐
mano (httpwwwhgvsorg) y en cualquier caso
aconsejan que los laboratorios indiquen queacute nomen‐
clatura y versioacuten utilizan en sus informes
En el trabajo se incluyen tambieacuten dos importantes
recursos para los laboratorios cliacutenicos En primer lu‐
gar un listado de bases de datos poblacionales (con
informacioacuten de las frecuencias de las variantes en
diferentes poblaciones) y de enfermedades
(variantes encontradas en pacientes y evaluacioacuten de
patogenicidad) Aunque la utilidad de estas bases de
datos es indudable los autores recuerdan que los
laboratorios cliacutenicos deberaacuten tener en cuenta la fre‐
cuencia con que se actualiza la informacioacuten en los
repositorios los meacutetodos de validacioacuten nomenclatu‐
rahellip En segundo lugar los autores incluyen tambieacuten
Diagnoacutestico y consejo geneacutetico Imagen cortesiacutea de Marta Yerca
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2015 | Nuacutem 20 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 13
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un listado de diferentes programas de prediccioacuten
computacional in silico de mutaciones que afectan a
la pauta de lectura de los genes o a los sitios de pro‐
cesado del ARN mensajero asiacute como del grado de
conservacioacuten de las posiciones nucleotiacutedicas
El segundo bloque del artiacuteculo se centra en los crite‐
rios para interpretar las variantes geneacuteticas identifi‐
cadas y evaluar su grado de patogenicidad en rela‐
cioacuten con enfermedades mendelianas diferenciando
en dos bloques variantes patogeacutenicas o probable‐
mente patogeacutenicas y variantes benignas o probable‐
mente patogeacutenicas
A continuacioacuten los autores hablan sobre la forma de
presentar los resultados sobre variantes geneacuteticas
en definitiva el producto final de los laboratorios cliacute‐
nicos Asiacute los informes deberiacutean incluir los resultados
presentados de forma estructurada la interpretacioacuten
de los mismos junto con las evidencias en las que
estaacute basada referencias metodologiacutea y descargo de
responsabilidades cuando sea necesario Ademaacutes de
las situaciones generales en el trabajo se incorporan
consideraciones especiales como las variantes de
significado incierto el anaacutelisis de individuos sanos
los hallazgos inesperados variantes mitocondriales
variantes implicadas en el metabolismo de faacutermacos
o enfermedades complejas
Por uacuteltimo los autores incluyen una seccioacuten sobre
coacutemo deberiacutean utilizar las recomendaciones los pro‐
fesionales de la salud Teniendo en cuenta que el ob‐
jetivo principal de las pruebas geneacuteticas llevadas a
cabo en un laboratorio cliacutenico es dirigir o apoyar la
toma de decisiones meacutedicas a traveacutes de la identifica‐
cioacuten de las causas de la enfermedad o de factores
que afecten a la respuesta a determinados faacutermacos
los autores reconocen la interaccioacuten y el trabajo cola‐
borativo entre los profesionales meacutedicos que tratan a
los pacientes y los del laboratorio encargado de reali‐
zar las pruebas como algo crucial Los resultados de
cada paciente deben ser evaluados por el laboratorio
y el meacutedico responsable dentro del contexto de la
historia meacutedica y familiar del paciente y la identifica‐
cioacuten de una nueva variante geneacutetica no debe ser asu‐
mida como relevante simplemente porque sea rara
nueva o de novo (no heredada) Ademaacutes en la medi‐
da de lo posible la toma de decisiones a partir de los
resultados geneacuteticos deberiacutea complementarse con
informacioacuten cliacutenica adicional
El creciente nuacutemero de pruebas geneacuteticas disponi‐
bles en la actualidad requiere el desarrollo de estaacuten‐
dares para los diferentes laboratorios cliacutenicos encar‐
gados de realizarlas maacutes allaacute de las normas de cali‐
dad asiacute como de recomendaciones para interpretar
las variantes geneacuteticas que puedan ser identificadas
en el anaacutelisis Iniciativas como la llevada a cabo por el
ACMG y la Asociacioacuten de Patologiacutea Molecular favore‐
cen la estandarizacioacuten de conceptos y facilitan la to‐
ma de decisiones basadas en resultados geneacuteticos al
tiempo que contribuyen a mejorar la calidad de los
servicios de los laboratorios
Referencia Richards S et al Standards and guideli‐
nes for the interpretation of sequence variants a joint
consensus recommendation of the American College of
Medical Genetics and Genomics and the Association
for Molecular Pathology Genet Med 2015 Mar 5 doi
101038gim201530
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Rastreo in vivo de todos los genes del genoma en un modelo animal de caacutencer Investigadores del Instituto Broad y el Instituto de
Tecnologiacutea de Massachusetts en EEUU han utiliza‐
do el sistema de edicioacuten del genoma CRISPR‐Cas9
para inactivar in vivo y de forma sistemaacutetica todos los
genes del genoma en un modelo animal de caacutencer
El sistema CRISPR‐Cas9 (Clustered Regularly Inters‐
paced Short Palindromic Repeat‐Cas9) combina una
enzima Cas9 que corta el ADN con un ARN guiacutea
que le indica la posicioacuten exacta donde actuar El pun‐
to de rotura en la doble cadena de ADN es posterior‐
mente reparado por la ceacutelula mediante la unioacuten de
los extremos no homoacutelogos Esta reparacioacuten resulta
en la aparicioacuten de mutaciones de insercioacuten o dele‐
cioacuten que si estaacuten localizadas en la regioacuten codificante
de un gen dan lugar a la peacuterdida de la capacidad de
producir la proteiacutena correspondiente
Los investigadores utilizaron una libreriacutea de maacutes de
65000 ARNs guiacutea para inducir la creacioacuten de muta‐
ciones en todos los genes codificantes de proteiacutenas
en una liacutenea de ceacutelulas de caacutencer de pulmoacuten siguien‐
do una aproximacioacuten que aseguraba que en cada ceacute‐
lula uacutenicamente un uacutenico gen seriacutea inhabilitado A
continuacioacuten introdujeron las ceacutelulas en ratones
Varias semanas despueacutes los ratones habiacutean desarro‐
llado tumores metastaacutesicos como consecuencia de
las ceacutelulas mutagenizadas Entonces los investiga‐
dores secuenciaron los tumores primarios y metastaacute‐
sicos con el objetivo de evaluar la peacuterdida de queacute
genes era responsable del fenotipo proliferativo y del
metastaacutesico
ldquoLa evolucioacuten de un tumor es un conjunto extrema‐
damente complejo de procesos o marcas distintivas
Tecnologiacutea CRISPR Imagen Ernesto del Aguiila National Human Genome Research Institute (wwwgenomegov)
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controladas por redes de genesrdquo indica Phillip Sharp
uno de los directores del trabajo ldquoLa aplicacioacuten de la
edicioacuten del genoma in vivo es una plataforma pode‐
rosa para la genoacutemica funcional ofreciendo un nue‐
vo modo de investigar cada paso de la evolucioacuten del
tumor e identificar los genes que regulan estas mar‐
casrdquo
Los resultados indican que la poblacioacuten de ceacutelulas
inoculadas se modificoacute dramaacuteticamente durante el
desarrollo de los tumores y la metaacutestasis reflejando
un proceso de evolucioacuten celular En los tumores pri‐
marios las ceacutelulas mutantes proliferan y compiten lo
que favorece la seleccioacuten de las ceacutelulas con mutacio‐
nes en genes que evitan la muerte celular Cada paso
hacia la metaacutestasis supone un cuello de botella en el
que la poblacioacuten sufre presioacuten selectiva hacia carac‐
teriacutesticas que favorecen la dispersioacuten de las ceacutelulas
tumorales Los investigadores identificaron genes
supresores ya conocidos implicados en el caacutencer en
humanos asiacute como nuevos genes cuya funcioacuten como
supresores de tumores no habiacutea sido desvelada toda‐
viacutea
El estudio constituye el primer caso en el que la tec‐
nologiacutea CRISPR‐Cas9 es utilizada en un organismo
completo para evaluar el efecto de la falta de funcioacuten
de cada gen del genoma sobre un fenotipo concreto
Los investigadores indican que el sistema de rastreo
utilizado podriacutea ser utilizado en otros tipos de caacutencer
ademaacutes de combinarse con inmunoterapia o trata‐
miento farmacoloacutegico para identificar genes implica‐
dos en la aparicioacuten de resistencias
ldquoLas libreriacuteas de ARNs guiacutea son un sistema de rastreo
muy potente a nivel genoacutemico y estamos excitados
por empezar a aplicarlo al estudio de la funcioacuten geacuteni‐
ca en animales modelordquo ha manifestado Feng
Zhang tambieacuten director del trabajo ldquoEste estudio
representa un primer paso hacia la utilizacioacuten de
Cas9 para identificar in vivo genes importantes en el
caacutencer y otras enfermedades complejasrdquo
Referencia Chen S et al Genome‐wide CRISPR
Screen in a Mouse Model of Tumor Growth and Metas‐
tasis Cell 2015 Doi 101016jcell201502038
Fuente httpwwwbroadinstituteorgnews6607
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Alteracioacuten de los genes ldquomaacutes grandesrdquo del genoma en el siacutendrome de Rett
El siacutendrome de Rett desoacuterden neuroloacutegico de heren‐
cia dominante ligada al X caracterizado por la peacuterdi‐
da parcial o completa de las habilidades linguumliacutesticas y
manuales adquiridas durante los primeros 6‐18 me‐
ses de vida estaacute causado por mutaciones en el gen
MECP2 (methil CpG binding protein 2) MECP2 codifi‐
ca para una proteiacutena implicada en la metilacioacuten del
ADN MeCP2 la cual se ha propuesto que interviene
en la regulacioacuten de la expresioacuten geacutenica como repre‐
sor transcripcional Sin embargo a pesar de los nu‐
merosos estudios que abordan la funcioacuten de esta
proteiacutena no existe un modelo claro de su funciona‐
miento o de coacutemo su alteracioacuten desemboca en la en‐
fermedad
Un reciente estudio de la Universidad de Harvard
acaba de revelar informacioacuten clave para el estudio
del siacutendrome de Rett y la funcioacuten de MeCP2 los ge‐
nes de mayor tamantildeo del genoma son los maacutes afec‐
tados por la ausencia de MECP2 siendo sus niveles
de expresioacuten los maacutes alterados
Los investigadores analizaron los datos de la expre‐
sioacuten geacutenica en el cerebro de ratones mutantes para el
gen Mecp2 ya publicados en diferentes estudios y
encontraron que en todos ellos se produciacutea un au‐
mento en la expresioacuten de los genes de mayor tamantildeo
(genes con maacutes de 100 kilobases de longitud que
representan aproximadamente un 10 del total de
genes del genoma) en comparacioacuten con los de menor
tamantildeo cuyos niveles de expresioacuten no variaban o
disminuiacutean
Para confirmar los resultados el equipo dirigido por
Michael Greenberg profesor del departamento de
Neurobiologiacutea de Harvard analizoacute un modelo de ra‐
toacuten opuesto al del siacutendrome de Rett el siacutendrome de
duplicacioacuten de MECP2 En este caso en lugar de te‐
ner lugar una alteracioacuten de la funcioacuten de la proteiacutena
MeCP2 los individuos afectados presentan dos co‐
pias funcionales del gen que la produce Los investi‐
gadores observaron que en el siacutendrome de duplica‐
cioacuten de MECP2 los genes de mayor longitud teniacutean
Estructura de la proteiacutena MeCP2
Imagen Jawahar Swaminathan y
miembros del Instituto Europeo de
Bioinformaacutetica (EBI)
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niveles de expresioacuten disminuidos confirmando la
relacioacuten entre la presencia o ausencia de MeCP2 y los
niveles de expresioacuten de los genes de mayor tamantildeo
A continuacioacuten el equipo analizoacute la modificacioacuten de
la expresioacuten de los genes de mayor tamantildeo en au‐
sencia de MECP2 a lo largo del desarrollo de los rato‐
nes y encontroacute que antes de desarrollar los siacutentomas
caracteriacutesticos de la enfermedad ya se produce un
aumento de la expresioacuten de estos genes aunque tras
la aparicioacuten de los siacutentomas el aumento es mucho
maacutes pronunciado Ademaacutes los niveles de expresioacuten
de los genes de mayor tamantildeo correlacionaban con
la severidad de la enfermedad Esta misma relacioacuten
de dependencia entre la sobreexpresioacuten y la longitud
de los genes fue encontrada en neuronas humanas
derivadas de ceacutelulas madre embrionarias que care‐
ciacutean del gen MECP2 y en muestras de cerebro post‐
mortem de pacientes con siacutendrome de Rett
El equipo observoacute que muchos de los genes reprimi‐
dos por MeCP2 codifican para proteiacutenas implicadas
en procesos nerviosos e hipotetizoacute que los elevados
niveles de proteiacutena MeCP2 en las neuronas podriacutean
ser fruto de una evolucioacuten dirigida hacia la regulacioacuten
de los genes de mayor tamantildeo en el cerebro Esta
informacioacuten se ve apoyada por el elevado nuacutemero de
funciones nerviosas referidas a los genes de mayor
longitud del genoma asiacute como por el descubrimiento
de que estos genes se expresan de forma preferen‐
cial en cerebro tanto en ratoacuten como en humanos
respecto a otros tejidos ldquoEncontramos que mientras
que todos los tipos celulares del cuerpo utilizan ge‐
nes de longitud media y corta existe mayor expre‐
sioacuten de los genes de mayor longitud en el cerebro
que en cualquier otra parte del cuerpo Esto podriacutea
ayudar a explicar por queacute el siacutendrome de Rett es una
enfermedad neuroloacutegicardquo indica Benyam Kinde uno
de los autores del trabajo
Aprovechando los resultados de un reciente trabajo
en el que se habiacutea demostrado que la inhibicioacuten far‐
macoloacutegica de las enzimas topoisomerasas lleva a la
reduccioacuten de la expresioacuten de los genes de mayor ta‐
mantildeo en neuronas los investigadores analizaron el
efecto de uno de estos inhibidores denominado to‐
potecan en ceacutelulas carentes de MECP2 (y que por
tanto presentaban sobreexpresioacuten de genes de ma‐
yor tamantildeo) Los resultados indican que el trata‐
miento con topotecan revierte el efecto de la ausen‐
cia de MeCP2 en neuronas apuntando hacia un po‐
tencial complemento terapeacuteutico para el tratamiento
de desoacuterdenes del neurodesarrollo en los que la ex‐
presioacuten de los genes de mayor tamantildeo estaacute alterada
De momento no obstante y antes de plantear su
utilizacioacuten en humanos los investigadores evaluacutean su
efecto en modelos en ratoacuten del siacutendrome de Rett
ldquoMECP2 es uno de los problemas maacutes complejos en
los que he trabajado durante mi carrerardquo reconoce
Michael Greenberg ldquoPerseveramos porque creo fir‐
memente que entender coacutemo funciona esta proteiacutena
nos ayudaraacute a tratar este desorden devastador Es
gratificante imaginar que nosotros un laboratorio de
ciencia baacutesica hayamos podido abrir la puerta hacia
una nueva forma de abordar el tratamiento del siacuten‐
drome de Rett y los desoacuterdenes asociados a MECP2rdquo
Referencia Gabel HW et al Disruption of DNA‐
methylation‐dependent long gene repression in Rett
syndrome Nature 2015 Mar 11 doi 101038
nature14319
Fuentes
httpwwwrsrtorgabout‐rsrtpress‐releaseslength
‐matters‐rett‐syndrome‐may‐result‐from‐
overexpression‐of‐long‐genes
httpmedicalxpresscomnews2015‐03‐rett‐
syndrome‐result‐overexpression‐geneshtml
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iquestA quieacuten beneficia el diagnoacutestico geneacutetico de una enfermedad
A grandes rasgos el teacutermino ldquoutilidad cliacutenicardquo se refie‐
re a la probabilidad de que una intervencioacuten lleve a
una mejora en el estado de salud de los pacientes o a
la capacidad de una determinada prueba para pro‐
porcionar informacioacuten uacutetil sobre el diagnoacutestico tra‐
tamiento manejo o prevencioacuten de la enfermedad
Ante las recientes poliacuteticas de los programas de salud
o aseguradoras en EEUU que asumen que el benefi‐
cio cliacutenico de una prueba diagnoacutestica geneacutetica o ge‐
noacutemica se limita al paciente que recibe los servicios
el Colegio de Geneacutetica y Genoacutemica Meacutedicas de
EEUU (ACMG en sus siglas en ingleacutes) en represen‐
tacioacuten de la comunidad profesional de Geneacutetica Meacute‐
dica del paiacutes acaba de publicar una nota en la que
explican bajo queacute situaciones la utilidad cliacutenica se
puede extender a la familia de los probandos o inclu‐
so a la sociedad
Los autores indican que en el caso de pacientes indi‐
viduales la utilidad cliacutenica y los beneficios del diag‐
noacutestico geneacutetico de enfermedades sobre las que se
puede actuar cliacutenicamente estaacute ampliamente reco‐
nocida por los diferentes programas de salud El
diagnoacutestico preciso de una enfermedad puede llevar
a cambios en el manejo del paciente como la pre‐
vencioacuten de pruebas adicionales o la toma de decisio‐
nes terapeacuteuticas Ademaacutes conforme aumentan las
enfermedades que pueden ser diagnosticadas me‐
diante pruebas geneacuteticas aumentan las posibilida‐
des de intervenir cliacutenicamente sobre ellas
Respecto a la utilidad de las pruebas geneacuteticas en
otros miembros de la familia el diagnoacutestico geneacutetico
definitivo de un paciente permite determinar si otros
familiares en riesgo son portadores de mutaciones
causales llevar a cabo planificacioacuten familiar informa‐
da y finalizar la denominada ldquoodisea del diagnoacutesti‐
cordquo que acarrea una importante carga tanto psicoloacute‐
gica como econoacutemica para las familias
La utilidad cliacutenica del diagnoacutestico geneacutetico y genoacutemi‐
co puede ser transferida a la sociedad por medio de
los ensayos cliacutenicos De forma frecuente un diagnoacutes‐
tico preciso es necesario para ser seleccionado como
participante en ensayos cliacutenicos a traveacutes de los que
se pueden establecer conclusiones sobre tratamien‐
tos o aproximaciones de utilidad para otros pacientes
con la enfermedad Los autores indican que en el sis‐
tema actual la efectividad en teacuterminos econoacutemicos
se valora por el retorno de lo invertido en periodos de
tiempo demasiados cortos a pesar de que los benefi‐
cios para la sociedad pueden producirse a largo pla‐
zo
Con estos argumentos el ACMG declara su firme
creencia en que conocer la naturaleza de las enfer‐
medades geneacuteticas hereditarias que pueden presen‐
tar segregacioacuten en las familias de los miembros afec‐
tados proporciona utilidad significativa no soacutelo para
los pacientes sino tambieacuten para las familias y la so‐
ciedad
Clinical utility of genetic and genomic services a posi‐
tion statement of the American College of Medical Ge‐
netics and Genomics Genet Med 2015 Mar 12 doi
101038gim201541
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2015 | Nuacutem 20 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 19
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Un anaacutelisis de sangre podriacutea sustituir la biopsia en la deteccioacuten de las mutaciones del gen EGFR en los caacutenceres de pulmoacuten
Rafael Rosell Director del Programa de Biologiacutea y
Medicina Personalizada del Caacutencer Instituto Catalaacuten
de Oncologiacutea (ICO) Hospital Germans Trias i Pujol
Badalona Barcelona
El tratamiento del caacutencer de pulmoacuten de ceacutelula no pe‐
quentildea (CPCNP) ha cambiado draacutesticamente desde
que se descubrieron en el antildeo 2004 las mutaciones
del gen receptor de factor de crecimiento epideacutermico
EGFR como causantes del caacutencer de pulmoacuten en algu‐
nos pacientes (sobre todo aquellos con adenocarci‐
nomas de pulmoacuten mujeres y los no fumadores o ex‐
fumadores) Estudios de cribado para detectar las
mutaciones en el EGFR pueden ahora determinar queacute
pacientes tienen maacutes probabilidades de beneficiarse
de las terapias dirigidas tales como Tarcevareg los pa‐
cientes tratados con este faacutermaco responden signifi‐
cativamente mejor en comparacioacuten con aquellos que
reciben quimioterapia Dadas las dificultades ante‐
riormente comentadas en obtener tejido tumoral
mediante la biopsia tradicional esta nueva teacutecnica
de deteccioacuten en sangre es un meacutetodo prometedor
para el cribado
En nuestro trabajo recientemente publicado en la
revista JAMA Oncology ldquoAssociation of EGFR L858R
mutation in circulating free DNA with survival in the
EURTAC trialrdquo demostramos la viabilidad de utilizar
ADN circulante libre (cfDNA) a partir de muestras de
sangre recogidas de pacientes con caacutencer de pulmoacuten
avanzado de ceacutelula no pequentildea (CPCNP) como un
sustituto para biopsias de tejido a traveacutes de un test
de deteccioacuten de mutaciones geneacuteticas en sangre de
pacientes con caacutencer de pulmoacuten
El ensayo EURTAC promovido por el Grupo Espantildeol
de Caacutencer de Pulmoacuten (GECP) fue el primero en de‐
mostrar la superioridad de Tarcevareg sobre la quimio‐
terapia en pacientes occidentales con EGFR mutado
El GECP es un grupo cooperativo multidisciplinar for‐
mado por maacutes de 132 hospitales y 260 meacutedicos espa‐
ntildeoles especializados en oncologiacutea meacutedica cirugiacutea
toraacutecica e investigadores baacutesicos fundado en el antildeo
1991 con un claro objetivo avanzar en el tratamiento
de caacutencer de pulmoacuten mediante la investigacioacuten y la
prevencioacuten
El artiacuteculo destaca los importantes niveles de sensibi‐
lidad (78) y especificidad (100) posicionaacutendolo
como el mejor test en sangre en la actualidad asiacute
como la importancia de la biopsia liquida en la moni‐
torizacioacuten de los pacientes
El anaacutelisis en tejido tumoral sigue siendo el meacutetodo
recomendado para la deteccioacuten de la presencia de
mutaciones de EGFR oncogeacutenicas Sin embargo la
cantidad de tejido tumoral obtenido por biopsia es a
Estructura del Receptor del Factor de Crecimiento Epideacutermico Imagen RCSB
Protein Data Base
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20 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 20 | 2015
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menudo insuficiente especialmente en CPCNP avan‐
zado planteando la cuestioacuten de si cfDNA puede ser
utilizado como una biopsia liacutequida sustituta para la
deteccioacuten no invasiva de las mutaciones de EGFR
Mediante esta novedosa teacutecnica hemos buscado
detectar mutaciones en el gen EGFR que impulsan el
crecimiento del tumor y correlacionan su presencia
con los tiempos de supervivencia para estos pacien‐
tes La mutacioacuten L858R en EGFR emerge por primera
vez como un factor pronoacutestico y predictivo de la su‐
pervivencia en determinados pacientes
Este anaacutelisis era un objetivo secundario del estudio
EURTAC promovido por el Grupo Espantildeol de Caacutencer
de Pulmoacuten (GECP) y que llevoacute a la aprobacioacuten por
parte de la FDA del inhibidor de Roche Tarcevareg en
2013 para pacientes con la mutacioacuten EGFR en prime‐
ra liacutenea Para llevar a cabo el presente anaacutelisis exa‐
minamos mutaciones de EGFR en cfDNA aislado de
97 muestras de sangre En 76 muestras de 97 (78 por
ciento) de los pacientes se detectaron mutaciones
de EGFR en cfDNA
El tiempo medio de supervivencia global fue menor
en los pacientes con la mutacioacuten L858R en cfDNA
que en aquellos con delecioacuten en el exoacuten 19 (137 vs 30
meses) Para los pacientes con la mutacioacuten L858R en
el tejido el tiempo medio de supervivencia global fue
de 137 meses para los pacientes con la mutacioacuten
L858R en cfDNA y 277 meses para aquellos en los
que no se detectoacute la mutacioacuten en cfDNA Para los 76
pacientes con mutaciones de EGFR en cfDNA soacutelo el
tratamiento con erlotinib fue un predictor indepen‐
diente de la enfermedad para la supervivencia libre
de progresioacuten Por lo tanto la presencia de la muta‐
cioacuten de EGFR L858R y su deteccioacuten en sangre ahora
se puede considerar como un factor pronoacutestico y pre‐
dictivo con aplicacioacuten a la praacutectica cliacutenica El ensayo
es el primero en comparar la supervivencia en
CPCNP avanzado seguacuten la deteccioacuten de mutaciones
en cfDNA vs tejido
Referencia Karachaliou N et al Association of EGFR
L858R Mutation in Circulating Free DNA With Survival
in the EURTAC Trial JAMA Oncol Published online
February 26 2015 doi101001jamaoncol2014257
Adenocarcinoma de pulmoacuten Imagen Ed Uthman (CC BY 20)
Geneacutetica Meacutedica News Nuevas claves sobre la susceptibilidad geneacutetica a la tuberculosis
Alrededor de 2000 millones de personas estaacuten infec‐
tadas con Mycobacterium tuberculosis bacteria res‐
ponsable de causar la tuberculosis Sin embargo uacuteni‐
camente el 10 de ellas desarrollan de forma activa
la enfermedad el resto son portadores de la infec‐
cioacuten pero no muestran siacutentomas Con el objetivo de
determinar queacute factores geneacuteticos predisponen a la
tuberculosis y contribuyen a que unas personas desa‐
rrollen la forma cliacutenica de la enfermedad y otras no
investigadores de la Universidad de Cambridge han
llevado a cabo el mayor estudio de asociacioacuten del
genoma completo hasta la fecha en el que se han
identificado variantes geneacuteticas en el gen ASAP1
asociadas a la susceptibilidad a desarrollar tubercu‐
losis
Los investigadores analizaron maacutes de 7 millones y
medio de SNPs (polimorfismos de un solo nucleoacuteti‐
do) en un total de maacutes de 15000 personas incluyen‐
do pacientes con tuberculosis pulmonar activa y con‐
troles sanos todos ellos de poblacioacuten rusa Los resul‐
tados revelaron la asociacioacuten entre la tuberculosis y
diversas variantes geneacuteticas localizadas en el gen
ASAP1 el cual codifica para una proteiacutena implicada
en la remodelacioacuten de la membrana con funciones
importantes para la adhesioacuten y migracioacuten celular Los
mecanismos de accioacuten de ASAP1 y su papel en la for‐
macioacuten de estructuras que conectan la matriz extra‐
celular con el citoesqueleto de actina del interior de
la ceacutelula apuntan a una importante participacioacuten en
el proceso de patogeacutenesis de la tuberculosis espe‐
cialmente a traveacutes de dos tipos celulares macroacutefagos
y ceacutelulas dendriacuteticas Estudios previos indican que M
tuberculosis inhibe la migracioacuten de las ceacutelulas dendriacute‐
ticas infectadas hacia los noacutedulos linfaacuteticos donde
activan los linfocitos T implicados en inmunidad
adaptativa sin embargo el papel del gen ASAP1 en
este tipo celular no habiacutea sido estudiado
El equipo de investigadores dirigido por Sergey Ne‐
jentsev determinoacute que la expresioacuten de ASAP1 en las
ceacutelulas dendriacuteticas de los pacientes infectados con
tuberculosis es menor que en las ceacutelulas dendriacuteticas
de controles sanos Ademaacutes en ceacutelulas dendriacuteticas
obtenidas de la diferenciacioacuten de monocitos de per‐
sonas sanas la reduccioacuten de ASAP1 mediante ARN
de interferencia daba lugar a una alteracioacuten en la
migracioacuten celular
Asiacute el trabajo concluye indicando que la alteracioacuten
de la migracioacuten de las ceacutelulas dendriacuteticas infectadas
con M tuberculosis como consecuencia de la dismi‐
nucioacuten de la expresioacuten de ASAP1 contribuye a la pa‐
togeacutenesis de la tuberculosis De este modo variantes
geneacuteticas como las identificadas que reducen la ex‐
presioacuten de ASAP1 podriacutean conferir mayor susceptibi‐
lidad a desarrollar la forma activa de la enfermedad
En la actualidad la tuberculosis es la segunda enfer‐
medad infecciosa que maacutes muertes provoca La Or‐
ganizacioacuten Mundial de la Salud ha advertido de que
2015 | Nuacutem 20 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 21
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Mycobacterium tuberculosis Imagen Centro de Control y Prevencioacuten de
Enfermedades Instituto Nacional de Salud EEUU
Geneacutetica Meacutedica News soacutelo en Europa aproximadamente 1000 personas
son infectadas por tuberculosis cada diacutea y que aun‐
que el nuacutemero de casos ha disminuido la frecuencia
de casos de tuberculosis multirresistente sigue sien‐
do alta especialmente en un grupo de 18 paiacuteses en
los que en conjunto se produce el 85 de los nuevos
casos en Europa Zsuzsanna Jakab directora regional
de la OMS en Europa advierte que uacutenicamente la
mitad de los pacientes con tuberculosis multirresis‐
tente son identificados y de eacutestos soacutelo la mitad son
curados Ante esta situacioacuten ademaacutes de las poliacuteticas
de prevencioacuten y diagnoacutestico urge identificar nuevos
mecanismos de accioacuten contra la enfermedad asiacute co‐
mo determinar queacute parte de la poblacioacuten presenta un
mayor riesgo a desarrollar la enfermedad
ldquoNuestro estudio proporciona nueva perspectiva
dentro de los mecanismos bioloacutegicos de la tubercu‐
losisrdquo indica Sergey Nejentsev ldquoLa tuberculosis es
un problema de salud global y la amenaza de resis‐
tencia a los faacutermacos significa que necesitamos desa‐
rrollar urgentemente nuevas formas de luchar contra
ella En el futuro quizaacutes sea posible utilizar como dia‐
na rutas inmunes que impliquen a ASAP1 para dise‐
ntildear de forma eficiente vacunas para la prevencioacuten de
la tuberculosisrdquo
Referencia Curtis J et al Susceptibility to tubercu‐
losis is associated with variants in the ASAP1 gene en‐
coding a regulator of dendritic cell migration Nat Ge‐
net 2015 Mar 16 doi 101038ng3248
Fuentes
httpswwwcamacukresearchnewsgene‐
discovery‐provides‐clues‐to‐how‐tb‐may‐evade‐the‐
immune‐system
httpwwweurowhointenmedia‐centresections
press‐releases2015each‐day‐1000‐people‐fall‐sick‐
with‐tuberculosis‐in‐the‐european‐region
22 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 20 | 2015
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 18 | 2015
revistageneticamedicacom
Un nuevo siacutendrome que combina anomaliacutea de Klip‐
pel‐Feil y miopatiacutea asociado a una mutacioacuten en el
gen MYO18B
Alazami AM et al A novel syndrome of Klippel‐Feil
anomaly myopathy and characteristic facies is linked
to a null mutation in MYO18B J Med Genet 2015 Mar
6 doi 101136jmedgenet‐2014‐102964
Un comentario sobre la legislacioacuten en la era genoacute‐
mica y la realizacioacuten de pruebas geneacuteticas para la
evaluacioacuten del riesgo en caacutencer
Walcott FL Dunn BK Legislation in the genomic era
the Affordable Care Act and genetic testing for cancer
risk assessment Genet Med 2015 Mar 5 doi 101038
gim201518
La identificacioacuten en pacientes con nistagmo
(movimiento involuntario del ojo que resulta en
visioacuten limitada) autosoacutemico dominante de muta‐
ciones en el gen que codifica para la beta manosi‐
dasa enzima implicada en el almacenamiento li‐
sosoacutemico apunta a una nueva entidad cliacutenica y
arroja nueva informacioacuten sobre el papel de los ge‐
nes asociados a la funcioacuten lisosoacutemica en la patogeacute‐
nesis de la condicioacuten
Yu P et al Lysosomal storage disease in the brain
mutations of the β‐mannosidase gene identified in au‐
tosomal dominant nystagmus Genet Med 2015 Mar
5 doi 101038gim201510
Un estudio de la Universidad de Florida evaluacutea re‐
giones genoacutemicas de susceptibilidad a la diabetes
de tipo I y revela variantes causales en regiones
intensificadoras de la expresioacuten de genes relacio‐
nados con funciones linfoides
Onengut‐Gumuscu S et al Fine mapping of type 1
diabetes susceptibility loci and evidence for colocaliza‐
tion of causal variants with lymphoid gene enhancers
Nat Genet 2015 Mar 9 doi 101038ng3245
Identificadas 15 nuevas regiones croacutemosomicas de
riesgo para el caacutencer de mama
Michailidou K et al Genome‐wide association
analysis of more than 120000 individuals identifies 15
new susceptibility loci for breast cancer Nat Genet
2015 Mar 9 doi 101038ng3242
Mutaciones de novo en el gen KCNA2 que codifica
para un canal de potasio responsables de causar
encefalopatiacuteas epileacutepticas
Syrbe S et al De novo loss‐ or gain‐of‐function muta‐
tions in KCNA2 cause epileptic encephalopathy Nat
Genet 2015 Mar 9 Doi 101038ng3239
Investigadores de la Universidad de California San
Diego desarrollan un meacutetodo geneacutetico para el
diagnoacutestico del autismo a partir de sangre que po‐
driacutea ser la base para futuras pruebas cliacutenicas
Pramparo T et al Prediction of Autism by Translation
and ImmuneInflammation Coexpressed Genes in
Toddlers From Pediatric Community Practices JAMA
Psychiatry 2015 Mar 4 doi 101001
jamapsychiatry20143008
Un estudio del St Jude Childrenrsquos Research Hospi‐
tal analiza la estructura genoacutemica de los tumores
adrenocorticales pediaacutetricos
Pinto EM et al Genomic landscape of paediatric
adrenocortical tumours Nat Commun 2015 Mar
666302 doi 101038ncomms7302
Maacutes de la mitad de los padres deseariacutea conocer el
Geneacutetica Meacutedica News Noticias cortas
24 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 20 | 2015
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Geneacutetica Meacutedica News
riesgo a desarrollar enfermedades geneacuteticas pro‐
pio y de su descendencia seguacuten un estudio de la
Universidad de Michigan
Dodson DS et al Parent and Public Interest in Whole‐
Genome Sequencing Public Health Genomics 2015
Mar 6
Nuevo meacutetodo de secuenciacioacuten de ARN para de‐
tectar y cuantificar ARNs no codificantes de larga
cadena
Clark MB et al Quantitative gene profiling of long
noncoding RNAs with targeted RNA sequencing Nat
Methods 2015 Mar 9 doi 101038nmeth3321
El estudio de los supervivientes a la infeccioacuten por el
virus del Eacutebola revela una intensa activacioacuten inmu‐
ne y apunta a posibles proteiacutenas virales implicadas
en la respuesta inmune humana que podriacutean dirigir
hacia el desarrollo de tratamientos
McElroy AK et al Human Ebola virus infection results
in substantial immune activation Proc Natl Acad Sci
U S A 2015 Mar 9 pii 201502619
Un estudio de asociacioacuten del genoma completo
revela nuevas variantes geneacuteticas implicadas en la
funcioacuten tiroidea
Taylor PN et al Whole‐genome sequence‐based
analysis of thyroid function Nat Commun 2015 Mar
665681 doi 101038ncomms6681
Un meacutetodo para mapear a alta resolucioacuten los sitios
de unioacuten al genoma de factores de transcripcioacuten
He Q et al ChIP‐nexus enables improved detection of
in vivo transcription factor binding footprints Nat Bio‐
technol 2015 Mar 9 doi101038nbt3121
A pesar de la gran expectacioacuten y promesas de los
programas de terapia geacutenica no existe consenso
sobre el precio y coacutemo se podraacute hacer frente a los
gastos
Morrison C $1‐million price tag set for Glybera gene
therapy Nat Biotechnol 2015 Mar 633(3)217‐8 doi
101038nbt0315‐217
Un estudio identifica marcadores geneacuteticos asocia‐
dos al desorden por estreacutes post‐traumaacutetico relacio‐
nados con redes geacutenicas que regulan la funcioacuten
inmune innata y la sentildealizacioacuten mediada por inter‐
feroacuten
Breen MS et al Gene networks specific for innate im‐
munity define post‐traumatic stress disorder Mol
Psychiatry 2015 Mar 10 doi 101038mp20159
El primer estudio de asociacioacuten del genoma com‐
pleto en la enfermedad croacutenica de la piel denomi‐
nada rosaacutecea identifica dos variantes de riesgo en
los genes HLA‐DRA y BTNL2
Chang AL et al Assessment of the Genetic Basis of
Rosacea by Genome‐Wide Association Study J Invest
Dermatol 2015 Feb 19 doi 101038jid201553
Los pacientes con sensibilidad geneacutetica al anticoa‐
gulante warfarina tienen una mayor tasa de san‐
grado durante los primeros meses de tratamiento
y se benefician del tratamiento con otros faacutermacos
anticoagulantes
Mega JL et al Genetics and the clinical response to
warfarin and edoxaban findings from the randomi‐
seddouble‐blind ENGAGE AF‐TIMI 48 trial Lancet
2015 Mar 10 piiS0140‐6736(14)61994‐2 doi
101016S0140‐6736(14)61994‐2
La proteiacutena inhibidora de la apoptosis BRUCE y la
deubiquitinasa USP8 promueven la reparacioacuten de
dantildeos en el ADN y previenen la inestabilidad geneacute‐
2015 | Nuacutem 20 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 25
revistageneticamedicacom
tica
Ge C et al BRUCE regulates DNA double‐strand break
response by promoting USP8 deubiquitination of
BRIT1 Proc Natl Acad Sci U S A 2015 Mar 2 pii
201418335
La proteiacutena Sall4 que contribuye a que las ceacutelulas
madre embrionarias mantengan su identidad pro‐
mueve tambieacuten la reparacioacuten de dantildeos en el ADN
seguacuten un estudio de la Universidad de California
San Diego
Xiong J et al Stemness factor Sall4 is required for
DNA damage response in embryonic stem cells J Cell
Biol 2015 Mar 2208(5)513‐20 doi 101083
jcb201408106
Un estudio sugiere que la cepa de gripe porcina
responsable del brote que ha matado a maacutes de
1200 personas en India desde diciembre ha adqui‐
rido mutaciones que la convierten en maacutes peligro‐
sa que cepas anteriores del virus
Tharakaraman K Sasisekharan R Influenza Sur‐
veillance 2014‐2015 H1N1 Swine‐Derived Influenza
Viruses from India Cell Host Microbe 2015 Mar 1117
(3)279‐82 doi 101016jchom201502019
Investigadores de la Universidad John Hopkins uti‐
lizan teacutecnicas de edicioacuten del genoma para corregir
un error geneacutetico en ceacutelulas madre de pacientes
con anemia falciforme y obtienen eritrocitos ma‐
duros y sanos de las ceacutelulas modificadas
Huang X et al Production of gene‐corrected adult be‐
ta globin protein in human erythrocytes differentiated
from patient iPSCs after genome editing of the sickle
point mutation Stem Cells 2015 Feb 20 doi 101002
stem1969
Investigadores del Salk Institute for Biological Re‐
search convierten ceacutelulas de pacientes con inmu‐
nodeficiencia severa combinada en ceacutelulas madre
reparan la mutacioacuten responsable de la enfermedad
y dirigen las ceacutelulas hacia su diferenciacioacuten en ceacutelu‐
las NK paso clave en el desarrollo de terapias celu‐
lares para la enfermedad
Menon T et al Lymphoid Regeneration from Gene‐
Corrected SCID‐X1 Subject‐Derived iPSCs Cell Stem
Cell 2015 Mar 11 pii S1934‐5909(15)00061‐2 doi
101016jstem201502005
Investigadores del Walter and Eliza Hall Institute
Australia utilizan una teacutecnica de edicioacuten del geno‐
ma para eliminar un gen necesario para la supervi‐
vencia de las ceacutelulas de linfoma permitiendo la eli‐
minacioacuten de ceacutelulas cancerosas de forma especiacutefica
en un modelo celular de caacutencer de sangre
Aubrey BJ et al An inducible lentiviral guide RNA
platform enables the identification of tumor‐essential
genes and tumor‐promoting mutations in vivo Cell
Rep 2015 Mar 310(8)1422‐32 doi 101016
jcelrep201502002
Un estudio de asociacioacuten del genoma complete
identifica al gen ISL1 como relacionado con una
malformacioacuten congeacutenita del tracto urinario
Draaken M et al Genome‐wide Association Study
and Meta‐Analysis Identify ISL1 as Genome‐wide Sig‐
nificant Susceptibility Gene for Bladder Exstrophy
PLoS Genet 2015 Mar 1211(3)e1005024 doi
101371journalpgen1005024
Nueva aplicacioacuten para encontrar y mapear regio‐
nes cromosoacutemicas utilizando versiones del sistema
de edicioacuten CRISPRCas9
Ma H et al Multicolor CRISPR labeling of chromoso‐
mal loci in human cells Proc Natl Acad Sci U S A 2015
Mar 10112(10)3002‐7 doi 101073pnas1420024112
Geneacutetica Meacutedica News
26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 20 | 2015
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
La identidad de los codones utilizados determina
la estabilidad del ARNm influyendo en la produc‐
cioacuten de proteiacutenas
Presnyak V et al Codon optimality is a major determi‐
nant of mRNA stability Cell 2015 Mar 12160(6)1111‐
24 doi 101016jcell201502029
Arquitectura geneacutetica del sistema inmune hu‐
mano Un estudio con gemelos evaluacutea la relacioacuten
de maacutes de 75000 rasgos inmunes con polimorfis‐
mos distribuidos a lo largo del genoma
Roederer M et al The Genetic Architecture of the Hu‐
man Immune System A Bioresource for Autoimmunity
and Disease Pathogenesis Cell 2015 Mar 11 pii
S0092‐8674(15)00247‐0 doi 101016
jcell201502046
Un estudio del CRG y el ICFO de Barcelona revela
que el ADN no estaacute empaquetado regularmente en
los nucleosomas y que las ceacutelulas madre pluripo‐
tentes presentan una estructura de la cromatina
diferente a las ceacutelulas diferenciadas
Ricci MA et al Chromatin fibers are formed by hetero‐
geneous groups of nucleosomes in vivo Cell 2015 Mar
12160(6)1145‐58 doi 101016jcell201501054
Muchos animales incluyendo los humanos adqui‐
rieron genes de los microorganismos del ambiente
mediante transferencia horizontal resultado que
rebate la asuncioacuten tradicional de que la evolucioacuten
animal se ha producido a traveacutes de la transferencia
de genes a traveacutes de los linajes
Crisp A et al Expression of multiple horizontally ac‐
quired genes is a hallmark of both vertebrate and in‐
vertebrate genomes Genome Biol 2015 Mar 1316
(1)50
Investigadores de la Universidad de Stanford des‐
cubren coacutemo se pueden transformar algunas ceacutelu‐
las leuceacutemicas en ceacutelulas inmunes que contribuyan
a luchar contra el caacutencer
McClellan JS et al Reprogramming of primary human
Philadelphia chromosome‐positive B cell acute
lymphoblastic leukemia cells into nonleukemic macrop‐
hages Proc Natl Acad Sci U S A 2015 Mar 16 pii
201413383
La secuenciacioacuten de exomas completes revela nue‐
vas variantes geneacuteticas de novo implicadas en la
esclerosis lateral amiotroacutefica
Steinberg KM et al Exome sequencing of case‐
unaffected‐parents trios reveals recessive and de novo
genetic variants in sporadic ALS Sci Rep 2015 Mar
1659124 doi 101038srep09124
Ausencia de evidencias de diferencias geneacuteticas
entre poblaciones eacutetnicas que expliquen las dispa‐
ridades asociadas a las enfermedades cardiovascu‐
lares
Kaufman JS et al The Contribution of Genomic Re‐
search to Explaining Racial Disparities in Cardiovascu‐
lar Disease A Systematic Review Am J Epidemiol
2015 Mar 1 pii kwu319
Un estudio identifica nuevas dianas para el desa‐
rrollo de terapias contra el raro y agresivo desor‐
den geneacutetico denominado IBMPFD (Miopatiacutea de
cuerpos de inclusioacuten con enfermedad oacutesea de Pa‐
get y demencia frontotemporal)
Zhang X et al Altered cofactor regulation with disea‐
se‐associated p97VCP mutations Proc Natl Acad Sci
U S A 2015 Mar 16 pii 201418820 Doi 101073
pnas1418820112
Un estudio de la Universidad de Pensilvania revela
el papel de la proteiacutena de unioacuten al ARN MSI2 en el
2015 | Nuacutem 20 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 27
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caacutencer de colon
Wang S et al Transformation of the intestinal epithe‐
lium by the MSI2 RNA‐binding protein Nat Commun
2015 Mar 1666517 doi 101038ncomms7517
Investigadores de la Universidad de Pensilvania
analizan coacutemo una ARN helicasa MOV10L1 a tra‐
veacutes de una red en la que intervienen maacutes de 20 ge‐
nes protege la integridad de la liacutenea germinal fa‐
voreciendo la produccioacuten de un tipo de ARNs pe‐
quentildeos esenciales para el desarrollo de esperma
Vourekas A et al The RNA helicase MOV10L1 binds
piRNA precursors to initiate piRNA processing Genes
Dev 2015 Mar 11
La obtencioacuten de la estructura tridimensional de la
ADN polimerasa theta cuya expresioacuten aumenta
en algunos caacutenceres como el de mama y ovario
apunta a una posible nueva diana terapeacuteutica con‐
tra el caacutencer
Zahn KE et al Human DNA polymerase θ grasps the
primer terminus to mediate DNA repair Nat Struct
Mol Biol 2015 Mar 16 doi 101038nsmb2993
La kinasa TOPKPBK es identificada como un regu‐
lador maestro de la divisioacuten celular en caacutencer lo
que la convierte en una potencial diana terapeacuteutica
en la lucha contra el caacutencer
Rizkallah R et al Identification of the oncogenic kina‐
se TOPKPBK as a master mitotic regulator of C2H2
zinc finger proteins Oncotarget 2015 Jan 306
(3)1446‐61
Un rastreo geneacutetico en ceacutelulas madre embrionarias
de ratoacuten identifica 63 genes implicados en la sensi‐
bilidad o resistencia a la infeccioacuten con el virus de la
rabia
Wallis D et al High throughput differentiation and
screening of a library of mutant stem cell clones defi‐
nes new host‐based genes involved in rabies virus in‐
fection Stem Cells 2015 Mar 5 doi 101002
stem1983
Geneacutetica Meacutedica News
28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 20 | 2015
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Geneacutetica Meacutedica News
I Congreso Internacional de Geneacutetica Cliacutenica y
Consejo Geneacutetico en Enfermedades Raras
Entidad organizadora Genetic insidER
Localizacioacuten Sevilla
Duracioacuten y fechas 16‐17 Abril 2015
Informacioacuten httpwwwgenetic‐insidercomes
indexphp
VII Congreso de la Sociedad Espantildeola de
Farmacogeneacutetica y Farmacogenoacutemica
Entidad organizadora Sociedad Espantildeola de
Farmacogeneacutetica y Farmacogenoacutemica
Localizacioacuten Madrid Centro Nacional de Investiga‐
ciones Oncoloacutegicas
Duracioacuten y fechas 20‐21 Abril 2015
Informacioacuten httpcongreso2015seffes
XXVIII Congreso Nacional de Geneacutetica Humanamdash
AEGH y XXIII Reunioacuten Anual de la Sociedad Espa‐
ntildeola de Geneacutetica Cliacutenica y Dismorfologiacutea
Entidad organizadora Asociacioacuten Espantildeola de Ge‐
neacutetica Humana
Localizacioacuten Palma de Mallorca
Duracioacuten y fechas 13‐15 Mayo 2015
Informacioacuten httpwwwgeysecoesaegh2015
Congresos
2015 | Nuacutem 20 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 29
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Geneacutetica Meacutedica News
10 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 20 | 2015
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Poleacutemica y preocupacioacuten ante la edicioacuten del genoma en embriones humanos
Las nuevas teacutecnicas de edicioacuten del genoma han
abierto la posibilidad de modificar de forma precisa
el ADN humano La tecnologiacutea seguacuten un gran nuacuteme‐
ro de especialistas ya estaacute puesta a punto Las con‐
secuencias de su aplicacioacuten sin embargo todaviacutea se
desconocen
Un antildeo despueacutes de que se obtuvieran con eacutexito los
primeros primates adultos con mutaciones especiacutefi‐
cas introducidas mediante teacutecnicas de edicioacuten del
genoma los intensos rumores de que ya se ha modi‐
ficado el genoma en embriones humanos han levan‐
tado la voz de alarma en la comunidad cientiacutefica Di‐
chos rumores parecen tener fundamento ya que el
equipo de Nature News ha comunicado que varios
investigadores que no desean hacer puacuteblicos sus
nombres han informado de la existencia de diversos
trabajos en los que se ha modificado el genoma en
embriones humanos que estaacuten siendo considerados
para su publicacioacuten Ante esta posibilidad la respues‐
ta no se ha hecho esperar y cinco expertos en teacutecni‐
cas de edicioacuten del genoma han publicado un comen‐
tario en el que solicitan una moratoria por parte de la
comunidad cientiacutefica al completo para retrasar la
utilizacioacuten de esta tecnologiacutea en humanos y en el que
urgen a iniciar el diaacutelogo sobre si deberiacutean de llevarse
a cabo investigaciones futuras que conlleven la modi‐
ficacioacuten geneacutetica de ceacutelulas germinales en la especie
humana y en queacute circunstancias deberiacutean permitirse
Editando directamente el genoma de un embrioacuten en
el estadiacuteo de una ceacutelula se puede llegar a obtener un
individuo con todas sus ceacutelulas modificadas No obs‐
tante la tasa con la que esto se consigue es baja y
existe la posibilidad de que se genere un mosaico
esto es que el organismo obtenido no tenga la mis‐
Imagen National Human Genome Research Institute wwwgenomeorg
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2015 | Nuacutem 20 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 11
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ma composicioacuten geneacutetica en todas sus ceacutelulas Debi‐
do a esta razoacuten la aproximacioacuten requiere la genera‐
cioacuten de un gran nuacutemero de embriones para obtener
uno completamente modificado Otro planteamien‐
to es la obtencioacuten de ceacutelulas germinales (oacutevulos y
espermatozoides) modificadas con los que poste‐
riormente llevar a cabo la fecundacioacuten Mediante
este meacutetodo se pueden generar multitud de ceacutelulas o
embriones modificados entre los que se podriacutean se‐
leccionar aquellos que incluyen el cambio Una vez
desarrollados en adultos los individuos modificados
podriacutean transmitir parte de su genoma editado a su
descendencia
Las aplicaciones meacutedicas de una modificacioacuten preci‐
sa y dirigida del genoma humano en embriones son
inmediatas ya que su utilizacioacuten evitariacutea la transmi‐
sioacuten de enfermedades causadas por mutaciones pa‐
togeacutenicas a la descendencia Sin embargo no se sa‐
be si esta modificacioacuten del genoma podriacutea generar
problemas despueacutes del nacimiento o a largo plazo ni
las consecuencias que podriacutea haber a nivel de la es‐
pecie humana en su conjunto en las sucesivas gene‐
raciones Sin olvidar que aunque la intencioacuten inicial
fuera exclusivamente terapeacuteutica la tecnologiacutea pue‐
de potencialmente introducir cambios relacionados
con otras caracteriacutesticas leacutease color de ojos de pe‐
lohellipy la facilidad con la que se puede utilizar podriacutea
derivar en el temido disentildeo de ldquonintildeos a la cartardquo En
cualquier caso en su comentario titulado ldquoNo editad
la liacutenea germinal humanardquo los investigadores sentildea‐
lan que sean o no filosoacutefica o eacuteticamente justifica‐
bles estas aplicaciones son irrelevantes hasta que
sea posible demostrar que su utilizacioacuten es segura y
se obtengan datos reproducibles a traveacutes de muacutelti‐
ples generaciones
Ademaacutes de la preocupacioacuten por las implicaciones
eacuteticas y de seguridad que conlleva la utilizacioacuten de
teacutecnicas de edicioacuten del genoma en la liacutenea germinal
humana los cientiacuteficos temen que el impacto negati‐
vo generado por la poleacutemica pueda afectar a la utili‐
zacioacuten de las teacutecnicas de edicioacuten en ceacutelulas de la liacutenea
somaacutetica (ceacutelulas que no se transmiten a la descen‐
dencia) la cual estaacute generando resultados muy pro‐
metedores para el tratamiento de diversas enferme‐
dades humanas
En cuanto a las consideraciones legales aunque mu‐
chos paiacuteses no tienen una legislacioacuten que permita o
prohiacuteba la ingenieriacutea geneacutetica en humanos por con‐
siderar esta aacuterea como algo experimental en los paiacute‐
ses donde siacute existen leyes relativas a la modificacioacuten
geneacutetica esta praacutectica estaacute prohibida en humanos al
igual que en muchos casos lo estaacute la modificacioacuten de
la liacutenea germinal No obstante conviene tener en
cuenta que la mayor parte de las normativas fueron
instauradas antes de que la avanzada teacutecnica de
CRISPR estuviera disponible por lo que podriacutean ser
modificadas para aceptar la intervencioacuten terapeacuteutica
En cualquier caso la poleacutemica estaacute servida Algunos
investigadores como David Sinclair de la Universi‐
dad de Harvard indican que la pregunta no es si la
obtencioacuten de embriones humanos modificados ten‐
draacute lugar o no sino maacutes bien cuaacutendo seraacute llevada a
cabo
Referencias
Lanphier E et al Donrsquot edit the human germ line Na‐
ture 2015 March 12 Doi 101038519410a
Regalado A Engineering the Perfect Baby MIT Tech
Rev 2015 httpwwwtechnologyreviewcom
featuredstory535661engineering‐the‐perfect‐baby
Cyranoski D Scientists sound alarm over DNA editing
of human embryos Nature News 2015 Doi 101038
nature201517110
Geneacutetica Meacutedica News
12 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 20 | 2015
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Estaacutendares y recomendaciones para la interpretacioacuten de variantes geneacuteticas en laboratorios cliacutenicos
El Colegio de Geneacutetica y Genoacutemica Meacutedicas (ACMG
en sus siglas en ingleacutes) y la Asociacioacuten de Patologiacutea
Molecular de EEUU acaban de publicar una serie de
estaacutendares y recomendaciones para la interpretacioacuten
de variantes geneacuteticas en los laboratorios cliacutenicos
El objetivo del trabajo seguacuten sus autores es crear un
recurso educativo para los profesionales de la geneacuteti‐
ca que trabajan en laboratorios cliacutenicos y con ello
aumentar la calidad de los servicios proporcionados
que cada vez incluyen maacutes pruebas genoacutemicas ge‐
notipacioacuten anaacutelisis de genes individuales paneles
geacutenicos exomas genomas transcriptomashellip
La primera parte del trabajo estaacute centrada en consi‐
deraciones de tipo general como la necesidad de
definir los conceptos utilizados en los laboratorios de
geneacutetica cliacutenica de forma homogeacutenea y utilizar una
nomenclatura uniforme que no pueda llevar a equi‐
vocaciones Ante la posible confusioacuten entre los teacutermi‐
nos mutacioacuten (cambio permanente en la secuencia
de nucleoacutetidos) y polimorfismo (variante con una fre‐
cuencia superior al 1) o la asuncioacuten erroacutenea de ca‐
racteriacutesticas negativas para mutacioacuten y positivas para
polimorfismo los autores recomiendan utilizar siem‐
pre el teacutermino variante acompantildeado de modificado‐
res que especifiquen su grado de patogenicidad
(patogeacutenico probablemente patogeacutenico significado
incierto probablemente benigna benigna) Respec‐
to a la nomenclatura los autores recomiendan la que
mantiene la Sociedad de Variacioacuten del Genoma Hu‐
mano (httpwwwhgvsorg) y en cualquier caso
aconsejan que los laboratorios indiquen queacute nomen‐
clatura y versioacuten utilizan en sus informes
En el trabajo se incluyen tambieacuten dos importantes
recursos para los laboratorios cliacutenicos En primer lu‐
gar un listado de bases de datos poblacionales (con
informacioacuten de las frecuencias de las variantes en
diferentes poblaciones) y de enfermedades
(variantes encontradas en pacientes y evaluacioacuten de
patogenicidad) Aunque la utilidad de estas bases de
datos es indudable los autores recuerdan que los
laboratorios cliacutenicos deberaacuten tener en cuenta la fre‐
cuencia con que se actualiza la informacioacuten en los
repositorios los meacutetodos de validacioacuten nomenclatu‐
rahellip En segundo lugar los autores incluyen tambieacuten
Diagnoacutestico y consejo geneacutetico Imagen cortesiacutea de Marta Yerca
Geneacutetica Meacutedica News
2015 | Nuacutem 20 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 13
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un listado de diferentes programas de prediccioacuten
computacional in silico de mutaciones que afectan a
la pauta de lectura de los genes o a los sitios de pro‐
cesado del ARN mensajero asiacute como del grado de
conservacioacuten de las posiciones nucleotiacutedicas
El segundo bloque del artiacuteculo se centra en los crite‐
rios para interpretar las variantes geneacuteticas identifi‐
cadas y evaluar su grado de patogenicidad en rela‐
cioacuten con enfermedades mendelianas diferenciando
en dos bloques variantes patogeacutenicas o probable‐
mente patogeacutenicas y variantes benignas o probable‐
mente patogeacutenicas
A continuacioacuten los autores hablan sobre la forma de
presentar los resultados sobre variantes geneacuteticas
en definitiva el producto final de los laboratorios cliacute‐
nicos Asiacute los informes deberiacutean incluir los resultados
presentados de forma estructurada la interpretacioacuten
de los mismos junto con las evidencias en las que
estaacute basada referencias metodologiacutea y descargo de
responsabilidades cuando sea necesario Ademaacutes de
las situaciones generales en el trabajo se incorporan
consideraciones especiales como las variantes de
significado incierto el anaacutelisis de individuos sanos
los hallazgos inesperados variantes mitocondriales
variantes implicadas en el metabolismo de faacutermacos
o enfermedades complejas
Por uacuteltimo los autores incluyen una seccioacuten sobre
coacutemo deberiacutean utilizar las recomendaciones los pro‐
fesionales de la salud Teniendo en cuenta que el ob‐
jetivo principal de las pruebas geneacuteticas llevadas a
cabo en un laboratorio cliacutenico es dirigir o apoyar la
toma de decisiones meacutedicas a traveacutes de la identifica‐
cioacuten de las causas de la enfermedad o de factores
que afecten a la respuesta a determinados faacutermacos
los autores reconocen la interaccioacuten y el trabajo cola‐
borativo entre los profesionales meacutedicos que tratan a
los pacientes y los del laboratorio encargado de reali‐
zar las pruebas como algo crucial Los resultados de
cada paciente deben ser evaluados por el laboratorio
y el meacutedico responsable dentro del contexto de la
historia meacutedica y familiar del paciente y la identifica‐
cioacuten de una nueva variante geneacutetica no debe ser asu‐
mida como relevante simplemente porque sea rara
nueva o de novo (no heredada) Ademaacutes en la medi‐
da de lo posible la toma de decisiones a partir de los
resultados geneacuteticos deberiacutea complementarse con
informacioacuten cliacutenica adicional
El creciente nuacutemero de pruebas geneacuteticas disponi‐
bles en la actualidad requiere el desarrollo de estaacuten‐
dares para los diferentes laboratorios cliacutenicos encar‐
gados de realizarlas maacutes allaacute de las normas de cali‐
dad asiacute como de recomendaciones para interpretar
las variantes geneacuteticas que puedan ser identificadas
en el anaacutelisis Iniciativas como la llevada a cabo por el
ACMG y la Asociacioacuten de Patologiacutea Molecular favore‐
cen la estandarizacioacuten de conceptos y facilitan la to‐
ma de decisiones basadas en resultados geneacuteticos al
tiempo que contribuyen a mejorar la calidad de los
servicios de los laboratorios
Referencia Richards S et al Standards and guideli‐
nes for the interpretation of sequence variants a joint
consensus recommendation of the American College of
Medical Genetics and Genomics and the Association
for Molecular Pathology Genet Med 2015 Mar 5 doi
101038gim201530
Geneacutetica Meacutedica News
14 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 20 | 2015
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Rastreo in vivo de todos los genes del genoma en un modelo animal de caacutencer Investigadores del Instituto Broad y el Instituto de
Tecnologiacutea de Massachusetts en EEUU han utiliza‐
do el sistema de edicioacuten del genoma CRISPR‐Cas9
para inactivar in vivo y de forma sistemaacutetica todos los
genes del genoma en un modelo animal de caacutencer
El sistema CRISPR‐Cas9 (Clustered Regularly Inters‐
paced Short Palindromic Repeat‐Cas9) combina una
enzima Cas9 que corta el ADN con un ARN guiacutea
que le indica la posicioacuten exacta donde actuar El pun‐
to de rotura en la doble cadena de ADN es posterior‐
mente reparado por la ceacutelula mediante la unioacuten de
los extremos no homoacutelogos Esta reparacioacuten resulta
en la aparicioacuten de mutaciones de insercioacuten o dele‐
cioacuten que si estaacuten localizadas en la regioacuten codificante
de un gen dan lugar a la peacuterdida de la capacidad de
producir la proteiacutena correspondiente
Los investigadores utilizaron una libreriacutea de maacutes de
65000 ARNs guiacutea para inducir la creacioacuten de muta‐
ciones en todos los genes codificantes de proteiacutenas
en una liacutenea de ceacutelulas de caacutencer de pulmoacuten siguien‐
do una aproximacioacuten que aseguraba que en cada ceacute‐
lula uacutenicamente un uacutenico gen seriacutea inhabilitado A
continuacioacuten introdujeron las ceacutelulas en ratones
Varias semanas despueacutes los ratones habiacutean desarro‐
llado tumores metastaacutesicos como consecuencia de
las ceacutelulas mutagenizadas Entonces los investiga‐
dores secuenciaron los tumores primarios y metastaacute‐
sicos con el objetivo de evaluar la peacuterdida de queacute
genes era responsable del fenotipo proliferativo y del
metastaacutesico
ldquoLa evolucioacuten de un tumor es un conjunto extrema‐
damente complejo de procesos o marcas distintivas
Tecnologiacutea CRISPR Imagen Ernesto del Aguiila National Human Genome Research Institute (wwwgenomegov)
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2015 | Nuacutem 20 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 15
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controladas por redes de genesrdquo indica Phillip Sharp
uno de los directores del trabajo ldquoLa aplicacioacuten de la
edicioacuten del genoma in vivo es una plataforma pode‐
rosa para la genoacutemica funcional ofreciendo un nue‐
vo modo de investigar cada paso de la evolucioacuten del
tumor e identificar los genes que regulan estas mar‐
casrdquo
Los resultados indican que la poblacioacuten de ceacutelulas
inoculadas se modificoacute dramaacuteticamente durante el
desarrollo de los tumores y la metaacutestasis reflejando
un proceso de evolucioacuten celular En los tumores pri‐
marios las ceacutelulas mutantes proliferan y compiten lo
que favorece la seleccioacuten de las ceacutelulas con mutacio‐
nes en genes que evitan la muerte celular Cada paso
hacia la metaacutestasis supone un cuello de botella en el
que la poblacioacuten sufre presioacuten selectiva hacia carac‐
teriacutesticas que favorecen la dispersioacuten de las ceacutelulas
tumorales Los investigadores identificaron genes
supresores ya conocidos implicados en el caacutencer en
humanos asiacute como nuevos genes cuya funcioacuten como
supresores de tumores no habiacutea sido desvelada toda‐
viacutea
El estudio constituye el primer caso en el que la tec‐
nologiacutea CRISPR‐Cas9 es utilizada en un organismo
completo para evaluar el efecto de la falta de funcioacuten
de cada gen del genoma sobre un fenotipo concreto
Los investigadores indican que el sistema de rastreo
utilizado podriacutea ser utilizado en otros tipos de caacutencer
ademaacutes de combinarse con inmunoterapia o trata‐
miento farmacoloacutegico para identificar genes implica‐
dos en la aparicioacuten de resistencias
ldquoLas libreriacuteas de ARNs guiacutea son un sistema de rastreo
muy potente a nivel genoacutemico y estamos excitados
por empezar a aplicarlo al estudio de la funcioacuten geacuteni‐
ca en animales modelordquo ha manifestado Feng
Zhang tambieacuten director del trabajo ldquoEste estudio
representa un primer paso hacia la utilizacioacuten de
Cas9 para identificar in vivo genes importantes en el
caacutencer y otras enfermedades complejasrdquo
Referencia Chen S et al Genome‐wide CRISPR
Screen in a Mouse Model of Tumor Growth and Metas‐
tasis Cell 2015 Doi 101016jcell201502038
Fuente httpwwwbroadinstituteorgnews6607
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16 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 20 | 2015
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Alteracioacuten de los genes ldquomaacutes grandesrdquo del genoma en el siacutendrome de Rett
El siacutendrome de Rett desoacuterden neuroloacutegico de heren‐
cia dominante ligada al X caracterizado por la peacuterdi‐
da parcial o completa de las habilidades linguumliacutesticas y
manuales adquiridas durante los primeros 6‐18 me‐
ses de vida estaacute causado por mutaciones en el gen
MECP2 (methil CpG binding protein 2) MECP2 codifi‐
ca para una proteiacutena implicada en la metilacioacuten del
ADN MeCP2 la cual se ha propuesto que interviene
en la regulacioacuten de la expresioacuten geacutenica como repre‐
sor transcripcional Sin embargo a pesar de los nu‐
merosos estudios que abordan la funcioacuten de esta
proteiacutena no existe un modelo claro de su funciona‐
miento o de coacutemo su alteracioacuten desemboca en la en‐
fermedad
Un reciente estudio de la Universidad de Harvard
acaba de revelar informacioacuten clave para el estudio
del siacutendrome de Rett y la funcioacuten de MeCP2 los ge‐
nes de mayor tamantildeo del genoma son los maacutes afec‐
tados por la ausencia de MECP2 siendo sus niveles
de expresioacuten los maacutes alterados
Los investigadores analizaron los datos de la expre‐
sioacuten geacutenica en el cerebro de ratones mutantes para el
gen Mecp2 ya publicados en diferentes estudios y
encontraron que en todos ellos se produciacutea un au‐
mento en la expresioacuten de los genes de mayor tamantildeo
(genes con maacutes de 100 kilobases de longitud que
representan aproximadamente un 10 del total de
genes del genoma) en comparacioacuten con los de menor
tamantildeo cuyos niveles de expresioacuten no variaban o
disminuiacutean
Para confirmar los resultados el equipo dirigido por
Michael Greenberg profesor del departamento de
Neurobiologiacutea de Harvard analizoacute un modelo de ra‐
toacuten opuesto al del siacutendrome de Rett el siacutendrome de
duplicacioacuten de MECP2 En este caso en lugar de te‐
ner lugar una alteracioacuten de la funcioacuten de la proteiacutena
MeCP2 los individuos afectados presentan dos co‐
pias funcionales del gen que la produce Los investi‐
gadores observaron que en el siacutendrome de duplica‐
cioacuten de MECP2 los genes de mayor longitud teniacutean
Estructura de la proteiacutena MeCP2
Imagen Jawahar Swaminathan y
miembros del Instituto Europeo de
Bioinformaacutetica (EBI)
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2015 | Nuacutem 20 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 17
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niveles de expresioacuten disminuidos confirmando la
relacioacuten entre la presencia o ausencia de MeCP2 y los
niveles de expresioacuten de los genes de mayor tamantildeo
A continuacioacuten el equipo analizoacute la modificacioacuten de
la expresioacuten de los genes de mayor tamantildeo en au‐
sencia de MECP2 a lo largo del desarrollo de los rato‐
nes y encontroacute que antes de desarrollar los siacutentomas
caracteriacutesticos de la enfermedad ya se produce un
aumento de la expresioacuten de estos genes aunque tras
la aparicioacuten de los siacutentomas el aumento es mucho
maacutes pronunciado Ademaacutes los niveles de expresioacuten
de los genes de mayor tamantildeo correlacionaban con
la severidad de la enfermedad Esta misma relacioacuten
de dependencia entre la sobreexpresioacuten y la longitud
de los genes fue encontrada en neuronas humanas
derivadas de ceacutelulas madre embrionarias que care‐
ciacutean del gen MECP2 y en muestras de cerebro post‐
mortem de pacientes con siacutendrome de Rett
El equipo observoacute que muchos de los genes reprimi‐
dos por MeCP2 codifican para proteiacutenas implicadas
en procesos nerviosos e hipotetizoacute que los elevados
niveles de proteiacutena MeCP2 en las neuronas podriacutean
ser fruto de una evolucioacuten dirigida hacia la regulacioacuten
de los genes de mayor tamantildeo en el cerebro Esta
informacioacuten se ve apoyada por el elevado nuacutemero de
funciones nerviosas referidas a los genes de mayor
longitud del genoma asiacute como por el descubrimiento
de que estos genes se expresan de forma preferen‐
cial en cerebro tanto en ratoacuten como en humanos
respecto a otros tejidos ldquoEncontramos que mientras
que todos los tipos celulares del cuerpo utilizan ge‐
nes de longitud media y corta existe mayor expre‐
sioacuten de los genes de mayor longitud en el cerebro
que en cualquier otra parte del cuerpo Esto podriacutea
ayudar a explicar por queacute el siacutendrome de Rett es una
enfermedad neuroloacutegicardquo indica Benyam Kinde uno
de los autores del trabajo
Aprovechando los resultados de un reciente trabajo
en el que se habiacutea demostrado que la inhibicioacuten far‐
macoloacutegica de las enzimas topoisomerasas lleva a la
reduccioacuten de la expresioacuten de los genes de mayor ta‐
mantildeo en neuronas los investigadores analizaron el
efecto de uno de estos inhibidores denominado to‐
potecan en ceacutelulas carentes de MECP2 (y que por
tanto presentaban sobreexpresioacuten de genes de ma‐
yor tamantildeo) Los resultados indican que el trata‐
miento con topotecan revierte el efecto de la ausen‐
cia de MeCP2 en neuronas apuntando hacia un po‐
tencial complemento terapeacuteutico para el tratamiento
de desoacuterdenes del neurodesarrollo en los que la ex‐
presioacuten de los genes de mayor tamantildeo estaacute alterada
De momento no obstante y antes de plantear su
utilizacioacuten en humanos los investigadores evaluacutean su
efecto en modelos en ratoacuten del siacutendrome de Rett
ldquoMECP2 es uno de los problemas maacutes complejos en
los que he trabajado durante mi carrerardquo reconoce
Michael Greenberg ldquoPerseveramos porque creo fir‐
memente que entender coacutemo funciona esta proteiacutena
nos ayudaraacute a tratar este desorden devastador Es
gratificante imaginar que nosotros un laboratorio de
ciencia baacutesica hayamos podido abrir la puerta hacia
una nueva forma de abordar el tratamiento del siacuten‐
drome de Rett y los desoacuterdenes asociados a MECP2rdquo
Referencia Gabel HW et al Disruption of DNA‐
methylation‐dependent long gene repression in Rett
syndrome Nature 2015 Mar 11 doi 101038
nature14319
Fuentes
httpwwwrsrtorgabout‐rsrtpress‐releaseslength
‐matters‐rett‐syndrome‐may‐result‐from‐
overexpression‐of‐long‐genes
httpmedicalxpresscomnews2015‐03‐rett‐
syndrome‐result‐overexpression‐geneshtml
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18 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 20 | 2015
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iquestA quieacuten beneficia el diagnoacutestico geneacutetico de una enfermedad
A grandes rasgos el teacutermino ldquoutilidad cliacutenicardquo se refie‐
re a la probabilidad de que una intervencioacuten lleve a
una mejora en el estado de salud de los pacientes o a
la capacidad de una determinada prueba para pro‐
porcionar informacioacuten uacutetil sobre el diagnoacutestico tra‐
tamiento manejo o prevencioacuten de la enfermedad
Ante las recientes poliacuteticas de los programas de salud
o aseguradoras en EEUU que asumen que el benefi‐
cio cliacutenico de una prueba diagnoacutestica geneacutetica o ge‐
noacutemica se limita al paciente que recibe los servicios
el Colegio de Geneacutetica y Genoacutemica Meacutedicas de
EEUU (ACMG en sus siglas en ingleacutes) en represen‐
tacioacuten de la comunidad profesional de Geneacutetica Meacute‐
dica del paiacutes acaba de publicar una nota en la que
explican bajo queacute situaciones la utilidad cliacutenica se
puede extender a la familia de los probandos o inclu‐
so a la sociedad
Los autores indican que en el caso de pacientes indi‐
viduales la utilidad cliacutenica y los beneficios del diag‐
noacutestico geneacutetico de enfermedades sobre las que se
puede actuar cliacutenicamente estaacute ampliamente reco‐
nocida por los diferentes programas de salud El
diagnoacutestico preciso de una enfermedad puede llevar
a cambios en el manejo del paciente como la pre‐
vencioacuten de pruebas adicionales o la toma de decisio‐
nes terapeacuteuticas Ademaacutes conforme aumentan las
enfermedades que pueden ser diagnosticadas me‐
diante pruebas geneacuteticas aumentan las posibilida‐
des de intervenir cliacutenicamente sobre ellas
Respecto a la utilidad de las pruebas geneacuteticas en
otros miembros de la familia el diagnoacutestico geneacutetico
definitivo de un paciente permite determinar si otros
familiares en riesgo son portadores de mutaciones
causales llevar a cabo planificacioacuten familiar informa‐
da y finalizar la denominada ldquoodisea del diagnoacutesti‐
cordquo que acarrea una importante carga tanto psicoloacute‐
gica como econoacutemica para las familias
La utilidad cliacutenica del diagnoacutestico geneacutetico y genoacutemi‐
co puede ser transferida a la sociedad por medio de
los ensayos cliacutenicos De forma frecuente un diagnoacutes‐
tico preciso es necesario para ser seleccionado como
participante en ensayos cliacutenicos a traveacutes de los que
se pueden establecer conclusiones sobre tratamien‐
tos o aproximaciones de utilidad para otros pacientes
con la enfermedad Los autores indican que en el sis‐
tema actual la efectividad en teacuterminos econoacutemicos
se valora por el retorno de lo invertido en periodos de
tiempo demasiados cortos a pesar de que los benefi‐
cios para la sociedad pueden producirse a largo pla‐
zo
Con estos argumentos el ACMG declara su firme
creencia en que conocer la naturaleza de las enfer‐
medades geneacuteticas hereditarias que pueden presen‐
tar segregacioacuten en las familias de los miembros afec‐
tados proporciona utilidad significativa no soacutelo para
los pacientes sino tambieacuten para las familias y la so‐
ciedad
Clinical utility of genetic and genomic services a posi‐
tion statement of the American College of Medical Ge‐
netics and Genomics Genet Med 2015 Mar 12 doi
101038gim201541
Geneacutetica Meacutedica News
2015 | Nuacutem 20 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 19
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Un anaacutelisis de sangre podriacutea sustituir la biopsia en la deteccioacuten de las mutaciones del gen EGFR en los caacutenceres de pulmoacuten
Rafael Rosell Director del Programa de Biologiacutea y
Medicina Personalizada del Caacutencer Instituto Catalaacuten
de Oncologiacutea (ICO) Hospital Germans Trias i Pujol
Badalona Barcelona
El tratamiento del caacutencer de pulmoacuten de ceacutelula no pe‐
quentildea (CPCNP) ha cambiado draacutesticamente desde
que se descubrieron en el antildeo 2004 las mutaciones
del gen receptor de factor de crecimiento epideacutermico
EGFR como causantes del caacutencer de pulmoacuten en algu‐
nos pacientes (sobre todo aquellos con adenocarci‐
nomas de pulmoacuten mujeres y los no fumadores o ex‐
fumadores) Estudios de cribado para detectar las
mutaciones en el EGFR pueden ahora determinar queacute
pacientes tienen maacutes probabilidades de beneficiarse
de las terapias dirigidas tales como Tarcevareg los pa‐
cientes tratados con este faacutermaco responden signifi‐
cativamente mejor en comparacioacuten con aquellos que
reciben quimioterapia Dadas las dificultades ante‐
riormente comentadas en obtener tejido tumoral
mediante la biopsia tradicional esta nueva teacutecnica
de deteccioacuten en sangre es un meacutetodo prometedor
para el cribado
En nuestro trabajo recientemente publicado en la
revista JAMA Oncology ldquoAssociation of EGFR L858R
mutation in circulating free DNA with survival in the
EURTAC trialrdquo demostramos la viabilidad de utilizar
ADN circulante libre (cfDNA) a partir de muestras de
sangre recogidas de pacientes con caacutencer de pulmoacuten
avanzado de ceacutelula no pequentildea (CPCNP) como un
sustituto para biopsias de tejido a traveacutes de un test
de deteccioacuten de mutaciones geneacuteticas en sangre de
pacientes con caacutencer de pulmoacuten
El ensayo EURTAC promovido por el Grupo Espantildeol
de Caacutencer de Pulmoacuten (GECP) fue el primero en de‐
mostrar la superioridad de Tarcevareg sobre la quimio‐
terapia en pacientes occidentales con EGFR mutado
El GECP es un grupo cooperativo multidisciplinar for‐
mado por maacutes de 132 hospitales y 260 meacutedicos espa‐
ntildeoles especializados en oncologiacutea meacutedica cirugiacutea
toraacutecica e investigadores baacutesicos fundado en el antildeo
1991 con un claro objetivo avanzar en el tratamiento
de caacutencer de pulmoacuten mediante la investigacioacuten y la
prevencioacuten
El artiacuteculo destaca los importantes niveles de sensibi‐
lidad (78) y especificidad (100) posicionaacutendolo
como el mejor test en sangre en la actualidad asiacute
como la importancia de la biopsia liquida en la moni‐
torizacioacuten de los pacientes
El anaacutelisis en tejido tumoral sigue siendo el meacutetodo
recomendado para la deteccioacuten de la presencia de
mutaciones de EGFR oncogeacutenicas Sin embargo la
cantidad de tejido tumoral obtenido por biopsia es a
Estructura del Receptor del Factor de Crecimiento Epideacutermico Imagen RCSB
Protein Data Base
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20 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 20 | 2015
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menudo insuficiente especialmente en CPCNP avan‐
zado planteando la cuestioacuten de si cfDNA puede ser
utilizado como una biopsia liacutequida sustituta para la
deteccioacuten no invasiva de las mutaciones de EGFR
Mediante esta novedosa teacutecnica hemos buscado
detectar mutaciones en el gen EGFR que impulsan el
crecimiento del tumor y correlacionan su presencia
con los tiempos de supervivencia para estos pacien‐
tes La mutacioacuten L858R en EGFR emerge por primera
vez como un factor pronoacutestico y predictivo de la su‐
pervivencia en determinados pacientes
Este anaacutelisis era un objetivo secundario del estudio
EURTAC promovido por el Grupo Espantildeol de Caacutencer
de Pulmoacuten (GECP) y que llevoacute a la aprobacioacuten por
parte de la FDA del inhibidor de Roche Tarcevareg en
2013 para pacientes con la mutacioacuten EGFR en prime‐
ra liacutenea Para llevar a cabo el presente anaacutelisis exa‐
minamos mutaciones de EGFR en cfDNA aislado de
97 muestras de sangre En 76 muestras de 97 (78 por
ciento) de los pacientes se detectaron mutaciones
de EGFR en cfDNA
El tiempo medio de supervivencia global fue menor
en los pacientes con la mutacioacuten L858R en cfDNA
que en aquellos con delecioacuten en el exoacuten 19 (137 vs 30
meses) Para los pacientes con la mutacioacuten L858R en
el tejido el tiempo medio de supervivencia global fue
de 137 meses para los pacientes con la mutacioacuten
L858R en cfDNA y 277 meses para aquellos en los
que no se detectoacute la mutacioacuten en cfDNA Para los 76
pacientes con mutaciones de EGFR en cfDNA soacutelo el
tratamiento con erlotinib fue un predictor indepen‐
diente de la enfermedad para la supervivencia libre
de progresioacuten Por lo tanto la presencia de la muta‐
cioacuten de EGFR L858R y su deteccioacuten en sangre ahora
se puede considerar como un factor pronoacutestico y pre‐
dictivo con aplicacioacuten a la praacutectica cliacutenica El ensayo
es el primero en comparar la supervivencia en
CPCNP avanzado seguacuten la deteccioacuten de mutaciones
en cfDNA vs tejido
Referencia Karachaliou N et al Association of EGFR
L858R Mutation in Circulating Free DNA With Survival
in the EURTAC Trial JAMA Oncol Published online
February 26 2015 doi101001jamaoncol2014257
Adenocarcinoma de pulmoacuten Imagen Ed Uthman (CC BY 20)
Geneacutetica Meacutedica News Nuevas claves sobre la susceptibilidad geneacutetica a la tuberculosis
Alrededor de 2000 millones de personas estaacuten infec‐
tadas con Mycobacterium tuberculosis bacteria res‐
ponsable de causar la tuberculosis Sin embargo uacuteni‐
camente el 10 de ellas desarrollan de forma activa
la enfermedad el resto son portadores de la infec‐
cioacuten pero no muestran siacutentomas Con el objetivo de
determinar queacute factores geneacuteticos predisponen a la
tuberculosis y contribuyen a que unas personas desa‐
rrollen la forma cliacutenica de la enfermedad y otras no
investigadores de la Universidad de Cambridge han
llevado a cabo el mayor estudio de asociacioacuten del
genoma completo hasta la fecha en el que se han
identificado variantes geneacuteticas en el gen ASAP1
asociadas a la susceptibilidad a desarrollar tubercu‐
losis
Los investigadores analizaron maacutes de 7 millones y
medio de SNPs (polimorfismos de un solo nucleoacuteti‐
do) en un total de maacutes de 15000 personas incluyen‐
do pacientes con tuberculosis pulmonar activa y con‐
troles sanos todos ellos de poblacioacuten rusa Los resul‐
tados revelaron la asociacioacuten entre la tuberculosis y
diversas variantes geneacuteticas localizadas en el gen
ASAP1 el cual codifica para una proteiacutena implicada
en la remodelacioacuten de la membrana con funciones
importantes para la adhesioacuten y migracioacuten celular Los
mecanismos de accioacuten de ASAP1 y su papel en la for‐
macioacuten de estructuras que conectan la matriz extra‐
celular con el citoesqueleto de actina del interior de
la ceacutelula apuntan a una importante participacioacuten en
el proceso de patogeacutenesis de la tuberculosis espe‐
cialmente a traveacutes de dos tipos celulares macroacutefagos
y ceacutelulas dendriacuteticas Estudios previos indican que M
tuberculosis inhibe la migracioacuten de las ceacutelulas dendriacute‐
ticas infectadas hacia los noacutedulos linfaacuteticos donde
activan los linfocitos T implicados en inmunidad
adaptativa sin embargo el papel del gen ASAP1 en
este tipo celular no habiacutea sido estudiado
El equipo de investigadores dirigido por Sergey Ne‐
jentsev determinoacute que la expresioacuten de ASAP1 en las
ceacutelulas dendriacuteticas de los pacientes infectados con
tuberculosis es menor que en las ceacutelulas dendriacuteticas
de controles sanos Ademaacutes en ceacutelulas dendriacuteticas
obtenidas de la diferenciacioacuten de monocitos de per‐
sonas sanas la reduccioacuten de ASAP1 mediante ARN
de interferencia daba lugar a una alteracioacuten en la
migracioacuten celular
Asiacute el trabajo concluye indicando que la alteracioacuten
de la migracioacuten de las ceacutelulas dendriacuteticas infectadas
con M tuberculosis como consecuencia de la dismi‐
nucioacuten de la expresioacuten de ASAP1 contribuye a la pa‐
togeacutenesis de la tuberculosis De este modo variantes
geneacuteticas como las identificadas que reducen la ex‐
presioacuten de ASAP1 podriacutean conferir mayor susceptibi‐
lidad a desarrollar la forma activa de la enfermedad
En la actualidad la tuberculosis es la segunda enfer‐
medad infecciosa que maacutes muertes provoca La Or‐
ganizacioacuten Mundial de la Salud ha advertido de que
2015 | Nuacutem 20 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 21
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Mycobacterium tuberculosis Imagen Centro de Control y Prevencioacuten de
Enfermedades Instituto Nacional de Salud EEUU
Geneacutetica Meacutedica News soacutelo en Europa aproximadamente 1000 personas
son infectadas por tuberculosis cada diacutea y que aun‐
que el nuacutemero de casos ha disminuido la frecuencia
de casos de tuberculosis multirresistente sigue sien‐
do alta especialmente en un grupo de 18 paiacuteses en
los que en conjunto se produce el 85 de los nuevos
casos en Europa Zsuzsanna Jakab directora regional
de la OMS en Europa advierte que uacutenicamente la
mitad de los pacientes con tuberculosis multirresis‐
tente son identificados y de eacutestos soacutelo la mitad son
curados Ante esta situacioacuten ademaacutes de las poliacuteticas
de prevencioacuten y diagnoacutestico urge identificar nuevos
mecanismos de accioacuten contra la enfermedad asiacute co‐
mo determinar queacute parte de la poblacioacuten presenta un
mayor riesgo a desarrollar la enfermedad
ldquoNuestro estudio proporciona nueva perspectiva
dentro de los mecanismos bioloacutegicos de la tubercu‐
losisrdquo indica Sergey Nejentsev ldquoLa tuberculosis es
un problema de salud global y la amenaza de resis‐
tencia a los faacutermacos significa que necesitamos desa‐
rrollar urgentemente nuevas formas de luchar contra
ella En el futuro quizaacutes sea posible utilizar como dia‐
na rutas inmunes que impliquen a ASAP1 para dise‐
ntildear de forma eficiente vacunas para la prevencioacuten de
la tuberculosisrdquo
Referencia Curtis J et al Susceptibility to tubercu‐
losis is associated with variants in the ASAP1 gene en‐
coding a regulator of dendritic cell migration Nat Ge‐
net 2015 Mar 16 doi 101038ng3248
Fuentes
httpswwwcamacukresearchnewsgene‐
discovery‐provides‐clues‐to‐how‐tb‐may‐evade‐the‐
immune‐system
httpwwweurowhointenmedia‐centresections
press‐releases2015each‐day‐1000‐people‐fall‐sick‐
with‐tuberculosis‐in‐the‐european‐region
22 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 20 | 2015
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Geneacutetica Meacutedica News
26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 18 | 2015
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Un nuevo siacutendrome que combina anomaliacutea de Klip‐
pel‐Feil y miopatiacutea asociado a una mutacioacuten en el
gen MYO18B
Alazami AM et al A novel syndrome of Klippel‐Feil
anomaly myopathy and characteristic facies is linked
to a null mutation in MYO18B J Med Genet 2015 Mar
6 doi 101136jmedgenet‐2014‐102964
Un comentario sobre la legislacioacuten en la era genoacute‐
mica y la realizacioacuten de pruebas geneacuteticas para la
evaluacioacuten del riesgo en caacutencer
Walcott FL Dunn BK Legislation in the genomic era
the Affordable Care Act and genetic testing for cancer
risk assessment Genet Med 2015 Mar 5 doi 101038
gim201518
La identificacioacuten en pacientes con nistagmo
(movimiento involuntario del ojo que resulta en
visioacuten limitada) autosoacutemico dominante de muta‐
ciones en el gen que codifica para la beta manosi‐
dasa enzima implicada en el almacenamiento li‐
sosoacutemico apunta a una nueva entidad cliacutenica y
arroja nueva informacioacuten sobre el papel de los ge‐
nes asociados a la funcioacuten lisosoacutemica en la patogeacute‐
nesis de la condicioacuten
Yu P et al Lysosomal storage disease in the brain
mutations of the β‐mannosidase gene identified in au‐
tosomal dominant nystagmus Genet Med 2015 Mar
5 doi 101038gim201510
Un estudio de la Universidad de Florida evaluacutea re‐
giones genoacutemicas de susceptibilidad a la diabetes
de tipo I y revela variantes causales en regiones
intensificadoras de la expresioacuten de genes relacio‐
nados con funciones linfoides
Onengut‐Gumuscu S et al Fine mapping of type 1
diabetes susceptibility loci and evidence for colocaliza‐
tion of causal variants with lymphoid gene enhancers
Nat Genet 2015 Mar 9 doi 101038ng3245
Identificadas 15 nuevas regiones croacutemosomicas de
riesgo para el caacutencer de mama
Michailidou K et al Genome‐wide association
analysis of more than 120000 individuals identifies 15
new susceptibility loci for breast cancer Nat Genet
2015 Mar 9 doi 101038ng3242
Mutaciones de novo en el gen KCNA2 que codifica
para un canal de potasio responsables de causar
encefalopatiacuteas epileacutepticas
Syrbe S et al De novo loss‐ or gain‐of‐function muta‐
tions in KCNA2 cause epileptic encephalopathy Nat
Genet 2015 Mar 9 Doi 101038ng3239
Investigadores de la Universidad de California San
Diego desarrollan un meacutetodo geneacutetico para el
diagnoacutestico del autismo a partir de sangre que po‐
driacutea ser la base para futuras pruebas cliacutenicas
Pramparo T et al Prediction of Autism by Translation
and ImmuneInflammation Coexpressed Genes in
Toddlers From Pediatric Community Practices JAMA
Psychiatry 2015 Mar 4 doi 101001
jamapsychiatry20143008
Un estudio del St Jude Childrenrsquos Research Hospi‐
tal analiza la estructura genoacutemica de los tumores
adrenocorticales pediaacutetricos
Pinto EM et al Genomic landscape of paediatric
adrenocortical tumours Nat Commun 2015 Mar
666302 doi 101038ncomms7302
Maacutes de la mitad de los padres deseariacutea conocer el
Geneacutetica Meacutedica News Noticias cortas
24 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 20 | 2015
revistageneticamedicacom
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riesgo a desarrollar enfermedades geneacuteticas pro‐
pio y de su descendencia seguacuten un estudio de la
Universidad de Michigan
Dodson DS et al Parent and Public Interest in Whole‐
Genome Sequencing Public Health Genomics 2015
Mar 6
Nuevo meacutetodo de secuenciacioacuten de ARN para de‐
tectar y cuantificar ARNs no codificantes de larga
cadena
Clark MB et al Quantitative gene profiling of long
noncoding RNAs with targeted RNA sequencing Nat
Methods 2015 Mar 9 doi 101038nmeth3321
El estudio de los supervivientes a la infeccioacuten por el
virus del Eacutebola revela una intensa activacioacuten inmu‐
ne y apunta a posibles proteiacutenas virales implicadas
en la respuesta inmune humana que podriacutean dirigir
hacia el desarrollo de tratamientos
McElroy AK et al Human Ebola virus infection results
in substantial immune activation Proc Natl Acad Sci
U S A 2015 Mar 9 pii 201502619
Un estudio de asociacioacuten del genoma completo
revela nuevas variantes geneacuteticas implicadas en la
funcioacuten tiroidea
Taylor PN et al Whole‐genome sequence‐based
analysis of thyroid function Nat Commun 2015 Mar
665681 doi 101038ncomms6681
Un meacutetodo para mapear a alta resolucioacuten los sitios
de unioacuten al genoma de factores de transcripcioacuten
He Q et al ChIP‐nexus enables improved detection of
in vivo transcription factor binding footprints Nat Bio‐
technol 2015 Mar 9 doi101038nbt3121
A pesar de la gran expectacioacuten y promesas de los
programas de terapia geacutenica no existe consenso
sobre el precio y coacutemo se podraacute hacer frente a los
gastos
Morrison C $1‐million price tag set for Glybera gene
therapy Nat Biotechnol 2015 Mar 633(3)217‐8 doi
101038nbt0315‐217
Un estudio identifica marcadores geneacuteticos asocia‐
dos al desorden por estreacutes post‐traumaacutetico relacio‐
nados con redes geacutenicas que regulan la funcioacuten
inmune innata y la sentildealizacioacuten mediada por inter‐
feroacuten
Breen MS et al Gene networks specific for innate im‐
munity define post‐traumatic stress disorder Mol
Psychiatry 2015 Mar 10 doi 101038mp20159
El primer estudio de asociacioacuten del genoma com‐
pleto en la enfermedad croacutenica de la piel denomi‐
nada rosaacutecea identifica dos variantes de riesgo en
los genes HLA‐DRA y BTNL2
Chang AL et al Assessment of the Genetic Basis of
Rosacea by Genome‐Wide Association Study J Invest
Dermatol 2015 Feb 19 doi 101038jid201553
Los pacientes con sensibilidad geneacutetica al anticoa‐
gulante warfarina tienen una mayor tasa de san‐
grado durante los primeros meses de tratamiento
y se benefician del tratamiento con otros faacutermacos
anticoagulantes
Mega JL et al Genetics and the clinical response to
warfarin and edoxaban findings from the randomi‐
seddouble‐blind ENGAGE AF‐TIMI 48 trial Lancet
2015 Mar 10 piiS0140‐6736(14)61994‐2 doi
101016S0140‐6736(14)61994‐2
La proteiacutena inhibidora de la apoptosis BRUCE y la
deubiquitinasa USP8 promueven la reparacioacuten de
dantildeos en el ADN y previenen la inestabilidad geneacute‐
2015 | Nuacutem 20 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 25
revistageneticamedicacom
tica
Ge C et al BRUCE regulates DNA double‐strand break
response by promoting USP8 deubiquitination of
BRIT1 Proc Natl Acad Sci U S A 2015 Mar 2 pii
201418335
La proteiacutena Sall4 que contribuye a que las ceacutelulas
madre embrionarias mantengan su identidad pro‐
mueve tambieacuten la reparacioacuten de dantildeos en el ADN
seguacuten un estudio de la Universidad de California
San Diego
Xiong J et al Stemness factor Sall4 is required for
DNA damage response in embryonic stem cells J Cell
Biol 2015 Mar 2208(5)513‐20 doi 101083
jcb201408106
Un estudio sugiere que la cepa de gripe porcina
responsable del brote que ha matado a maacutes de
1200 personas en India desde diciembre ha adqui‐
rido mutaciones que la convierten en maacutes peligro‐
sa que cepas anteriores del virus
Tharakaraman K Sasisekharan R Influenza Sur‐
veillance 2014‐2015 H1N1 Swine‐Derived Influenza
Viruses from India Cell Host Microbe 2015 Mar 1117
(3)279‐82 doi 101016jchom201502019
Investigadores de la Universidad John Hopkins uti‐
lizan teacutecnicas de edicioacuten del genoma para corregir
un error geneacutetico en ceacutelulas madre de pacientes
con anemia falciforme y obtienen eritrocitos ma‐
duros y sanos de las ceacutelulas modificadas
Huang X et al Production of gene‐corrected adult be‐
ta globin protein in human erythrocytes differentiated
from patient iPSCs after genome editing of the sickle
point mutation Stem Cells 2015 Feb 20 doi 101002
stem1969
Investigadores del Salk Institute for Biological Re‐
search convierten ceacutelulas de pacientes con inmu‐
nodeficiencia severa combinada en ceacutelulas madre
reparan la mutacioacuten responsable de la enfermedad
y dirigen las ceacutelulas hacia su diferenciacioacuten en ceacutelu‐
las NK paso clave en el desarrollo de terapias celu‐
lares para la enfermedad
Menon T et al Lymphoid Regeneration from Gene‐
Corrected SCID‐X1 Subject‐Derived iPSCs Cell Stem
Cell 2015 Mar 11 pii S1934‐5909(15)00061‐2 doi
101016jstem201502005
Investigadores del Walter and Eliza Hall Institute
Australia utilizan una teacutecnica de edicioacuten del geno‐
ma para eliminar un gen necesario para la supervi‐
vencia de las ceacutelulas de linfoma permitiendo la eli‐
minacioacuten de ceacutelulas cancerosas de forma especiacutefica
en un modelo celular de caacutencer de sangre
Aubrey BJ et al An inducible lentiviral guide RNA
platform enables the identification of tumor‐essential
genes and tumor‐promoting mutations in vivo Cell
Rep 2015 Mar 310(8)1422‐32 doi 101016
jcelrep201502002
Un estudio de asociacioacuten del genoma complete
identifica al gen ISL1 como relacionado con una
malformacioacuten congeacutenita del tracto urinario
Draaken M et al Genome‐wide Association Study
and Meta‐Analysis Identify ISL1 as Genome‐wide Sig‐
nificant Susceptibility Gene for Bladder Exstrophy
PLoS Genet 2015 Mar 1211(3)e1005024 doi
101371journalpgen1005024
Nueva aplicacioacuten para encontrar y mapear regio‐
nes cromosoacutemicas utilizando versiones del sistema
de edicioacuten CRISPRCas9
Ma H et al Multicolor CRISPR labeling of chromoso‐
mal loci in human cells Proc Natl Acad Sci U S A 2015
Mar 10112(10)3002‐7 doi 101073pnas1420024112
Geneacutetica Meacutedica News
26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 20 | 2015
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La identidad de los codones utilizados determina
la estabilidad del ARNm influyendo en la produc‐
cioacuten de proteiacutenas
Presnyak V et al Codon optimality is a major determi‐
nant of mRNA stability Cell 2015 Mar 12160(6)1111‐
24 doi 101016jcell201502029
Arquitectura geneacutetica del sistema inmune hu‐
mano Un estudio con gemelos evaluacutea la relacioacuten
de maacutes de 75000 rasgos inmunes con polimorfis‐
mos distribuidos a lo largo del genoma
Roederer M et al The Genetic Architecture of the Hu‐
man Immune System A Bioresource for Autoimmunity
and Disease Pathogenesis Cell 2015 Mar 11 pii
S0092‐8674(15)00247‐0 doi 101016
jcell201502046
Un estudio del CRG y el ICFO de Barcelona revela
que el ADN no estaacute empaquetado regularmente en
los nucleosomas y que las ceacutelulas madre pluripo‐
tentes presentan una estructura de la cromatina
diferente a las ceacutelulas diferenciadas
Ricci MA et al Chromatin fibers are formed by hetero‐
geneous groups of nucleosomes in vivo Cell 2015 Mar
12160(6)1145‐58 doi 101016jcell201501054
Muchos animales incluyendo los humanos adqui‐
rieron genes de los microorganismos del ambiente
mediante transferencia horizontal resultado que
rebate la asuncioacuten tradicional de que la evolucioacuten
animal se ha producido a traveacutes de la transferencia
de genes a traveacutes de los linajes
Crisp A et al Expression of multiple horizontally ac‐
quired genes is a hallmark of both vertebrate and in‐
vertebrate genomes Genome Biol 2015 Mar 1316
(1)50
Investigadores de la Universidad de Stanford des‐
cubren coacutemo se pueden transformar algunas ceacutelu‐
las leuceacutemicas en ceacutelulas inmunes que contribuyan
a luchar contra el caacutencer
McClellan JS et al Reprogramming of primary human
Philadelphia chromosome‐positive B cell acute
lymphoblastic leukemia cells into nonleukemic macrop‐
hages Proc Natl Acad Sci U S A 2015 Mar 16 pii
201413383
La secuenciacioacuten de exomas completes revela nue‐
vas variantes geneacuteticas de novo implicadas en la
esclerosis lateral amiotroacutefica
Steinberg KM et al Exome sequencing of case‐
unaffected‐parents trios reveals recessive and de novo
genetic variants in sporadic ALS Sci Rep 2015 Mar
1659124 doi 101038srep09124
Ausencia de evidencias de diferencias geneacuteticas
entre poblaciones eacutetnicas que expliquen las dispa‐
ridades asociadas a las enfermedades cardiovascu‐
lares
Kaufman JS et al The Contribution of Genomic Re‐
search to Explaining Racial Disparities in Cardiovascu‐
lar Disease A Systematic Review Am J Epidemiol
2015 Mar 1 pii kwu319
Un estudio identifica nuevas dianas para el desa‐
rrollo de terapias contra el raro y agresivo desor‐
den geneacutetico denominado IBMPFD (Miopatiacutea de
cuerpos de inclusioacuten con enfermedad oacutesea de Pa‐
get y demencia frontotemporal)
Zhang X et al Altered cofactor regulation with disea‐
se‐associated p97VCP mutations Proc Natl Acad Sci
U S A 2015 Mar 16 pii 201418820 Doi 101073
pnas1418820112
Un estudio de la Universidad de Pensilvania revela
el papel de la proteiacutena de unioacuten al ARN MSI2 en el
2015 | Nuacutem 20 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 27
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caacutencer de colon
Wang S et al Transformation of the intestinal epithe‐
lium by the MSI2 RNA‐binding protein Nat Commun
2015 Mar 1666517 doi 101038ncomms7517
Investigadores de la Universidad de Pensilvania
analizan coacutemo una ARN helicasa MOV10L1 a tra‐
veacutes de una red en la que intervienen maacutes de 20 ge‐
nes protege la integridad de la liacutenea germinal fa‐
voreciendo la produccioacuten de un tipo de ARNs pe‐
quentildeos esenciales para el desarrollo de esperma
Vourekas A et al The RNA helicase MOV10L1 binds
piRNA precursors to initiate piRNA processing Genes
Dev 2015 Mar 11
La obtencioacuten de la estructura tridimensional de la
ADN polimerasa theta cuya expresioacuten aumenta
en algunos caacutenceres como el de mama y ovario
apunta a una posible nueva diana terapeacuteutica con‐
tra el caacutencer
Zahn KE et al Human DNA polymerase θ grasps the
primer terminus to mediate DNA repair Nat Struct
Mol Biol 2015 Mar 16 doi 101038nsmb2993
La kinasa TOPKPBK es identificada como un regu‐
lador maestro de la divisioacuten celular en caacutencer lo
que la convierte en una potencial diana terapeacuteutica
en la lucha contra el caacutencer
Rizkallah R et al Identification of the oncogenic kina‐
se TOPKPBK as a master mitotic regulator of C2H2
zinc finger proteins Oncotarget 2015 Jan 306
(3)1446‐61
Un rastreo geneacutetico en ceacutelulas madre embrionarias
de ratoacuten identifica 63 genes implicados en la sensi‐
bilidad o resistencia a la infeccioacuten con el virus de la
rabia
Wallis D et al High throughput differentiation and
screening of a library of mutant stem cell clones defi‐
nes new host‐based genes involved in rabies virus in‐
fection Stem Cells 2015 Mar 5 doi 101002
stem1983
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28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 20 | 2015
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Geneacutetica Meacutedica News
I Congreso Internacional de Geneacutetica Cliacutenica y
Consejo Geneacutetico en Enfermedades Raras
Entidad organizadora Genetic insidER
Localizacioacuten Sevilla
Duracioacuten y fechas 16‐17 Abril 2015
Informacioacuten httpwwwgenetic‐insidercomes
indexphp
VII Congreso de la Sociedad Espantildeola de
Farmacogeneacutetica y Farmacogenoacutemica
Entidad organizadora Sociedad Espantildeola de
Farmacogeneacutetica y Farmacogenoacutemica
Localizacioacuten Madrid Centro Nacional de Investiga‐
ciones Oncoloacutegicas
Duracioacuten y fechas 20‐21 Abril 2015
Informacioacuten httpcongreso2015seffes
XXVIII Congreso Nacional de Geneacutetica Humanamdash
AEGH y XXIII Reunioacuten Anual de la Sociedad Espa‐
ntildeola de Geneacutetica Cliacutenica y Dismorfologiacutea
Entidad organizadora Asociacioacuten Espantildeola de Ge‐
neacutetica Humana
Localizacioacuten Palma de Mallorca
Duracioacuten y fechas 13‐15 Mayo 2015
Informacioacuten httpwwwgeysecoesaegh2015
Congresos
2015 | Nuacutem 20 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 29
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2015 | Nuacutem 20 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 11
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ma composicioacuten geneacutetica en todas sus ceacutelulas Debi‐
do a esta razoacuten la aproximacioacuten requiere la genera‐
cioacuten de un gran nuacutemero de embriones para obtener
uno completamente modificado Otro planteamien‐
to es la obtencioacuten de ceacutelulas germinales (oacutevulos y
espermatozoides) modificadas con los que poste‐
riormente llevar a cabo la fecundacioacuten Mediante
este meacutetodo se pueden generar multitud de ceacutelulas o
embriones modificados entre los que se podriacutean se‐
leccionar aquellos que incluyen el cambio Una vez
desarrollados en adultos los individuos modificados
podriacutean transmitir parte de su genoma editado a su
descendencia
Las aplicaciones meacutedicas de una modificacioacuten preci‐
sa y dirigida del genoma humano en embriones son
inmediatas ya que su utilizacioacuten evitariacutea la transmi‐
sioacuten de enfermedades causadas por mutaciones pa‐
togeacutenicas a la descendencia Sin embargo no se sa‐
be si esta modificacioacuten del genoma podriacutea generar
problemas despueacutes del nacimiento o a largo plazo ni
las consecuencias que podriacutea haber a nivel de la es‐
pecie humana en su conjunto en las sucesivas gene‐
raciones Sin olvidar que aunque la intencioacuten inicial
fuera exclusivamente terapeacuteutica la tecnologiacutea pue‐
de potencialmente introducir cambios relacionados
con otras caracteriacutesticas leacutease color de ojos de pe‐
lohellipy la facilidad con la que se puede utilizar podriacutea
derivar en el temido disentildeo de ldquonintildeos a la cartardquo En
cualquier caso en su comentario titulado ldquoNo editad
la liacutenea germinal humanardquo los investigadores sentildea‐
lan que sean o no filosoacutefica o eacuteticamente justifica‐
bles estas aplicaciones son irrelevantes hasta que
sea posible demostrar que su utilizacioacuten es segura y
se obtengan datos reproducibles a traveacutes de muacutelti‐
ples generaciones
Ademaacutes de la preocupacioacuten por las implicaciones
eacuteticas y de seguridad que conlleva la utilizacioacuten de
teacutecnicas de edicioacuten del genoma en la liacutenea germinal
humana los cientiacuteficos temen que el impacto negati‐
vo generado por la poleacutemica pueda afectar a la utili‐
zacioacuten de las teacutecnicas de edicioacuten en ceacutelulas de la liacutenea
somaacutetica (ceacutelulas que no se transmiten a la descen‐
dencia) la cual estaacute generando resultados muy pro‐
metedores para el tratamiento de diversas enferme‐
dades humanas
En cuanto a las consideraciones legales aunque mu‐
chos paiacuteses no tienen una legislacioacuten que permita o
prohiacuteba la ingenieriacutea geneacutetica en humanos por con‐
siderar esta aacuterea como algo experimental en los paiacute‐
ses donde siacute existen leyes relativas a la modificacioacuten
geneacutetica esta praacutectica estaacute prohibida en humanos al
igual que en muchos casos lo estaacute la modificacioacuten de
la liacutenea germinal No obstante conviene tener en
cuenta que la mayor parte de las normativas fueron
instauradas antes de que la avanzada teacutecnica de
CRISPR estuviera disponible por lo que podriacutean ser
modificadas para aceptar la intervencioacuten terapeacuteutica
En cualquier caso la poleacutemica estaacute servida Algunos
investigadores como David Sinclair de la Universi‐
dad de Harvard indican que la pregunta no es si la
obtencioacuten de embriones humanos modificados ten‐
draacute lugar o no sino maacutes bien cuaacutendo seraacute llevada a
cabo
Referencias
Lanphier E et al Donrsquot edit the human germ line Na‐
ture 2015 March 12 Doi 101038519410a
Regalado A Engineering the Perfect Baby MIT Tech
Rev 2015 httpwwwtechnologyreviewcom
featuredstory535661engineering‐the‐perfect‐baby
Cyranoski D Scientists sound alarm over DNA editing
of human embryos Nature News 2015 Doi 101038
nature201517110
Geneacutetica Meacutedica News
12 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 20 | 2015
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Estaacutendares y recomendaciones para la interpretacioacuten de variantes geneacuteticas en laboratorios cliacutenicos
El Colegio de Geneacutetica y Genoacutemica Meacutedicas (ACMG
en sus siglas en ingleacutes) y la Asociacioacuten de Patologiacutea
Molecular de EEUU acaban de publicar una serie de
estaacutendares y recomendaciones para la interpretacioacuten
de variantes geneacuteticas en los laboratorios cliacutenicos
El objetivo del trabajo seguacuten sus autores es crear un
recurso educativo para los profesionales de la geneacuteti‐
ca que trabajan en laboratorios cliacutenicos y con ello
aumentar la calidad de los servicios proporcionados
que cada vez incluyen maacutes pruebas genoacutemicas ge‐
notipacioacuten anaacutelisis de genes individuales paneles
geacutenicos exomas genomas transcriptomashellip
La primera parte del trabajo estaacute centrada en consi‐
deraciones de tipo general como la necesidad de
definir los conceptos utilizados en los laboratorios de
geneacutetica cliacutenica de forma homogeacutenea y utilizar una
nomenclatura uniforme que no pueda llevar a equi‐
vocaciones Ante la posible confusioacuten entre los teacutermi‐
nos mutacioacuten (cambio permanente en la secuencia
de nucleoacutetidos) y polimorfismo (variante con una fre‐
cuencia superior al 1) o la asuncioacuten erroacutenea de ca‐
racteriacutesticas negativas para mutacioacuten y positivas para
polimorfismo los autores recomiendan utilizar siem‐
pre el teacutermino variante acompantildeado de modificado‐
res que especifiquen su grado de patogenicidad
(patogeacutenico probablemente patogeacutenico significado
incierto probablemente benigna benigna) Respec‐
to a la nomenclatura los autores recomiendan la que
mantiene la Sociedad de Variacioacuten del Genoma Hu‐
mano (httpwwwhgvsorg) y en cualquier caso
aconsejan que los laboratorios indiquen queacute nomen‐
clatura y versioacuten utilizan en sus informes
En el trabajo se incluyen tambieacuten dos importantes
recursos para los laboratorios cliacutenicos En primer lu‐
gar un listado de bases de datos poblacionales (con
informacioacuten de las frecuencias de las variantes en
diferentes poblaciones) y de enfermedades
(variantes encontradas en pacientes y evaluacioacuten de
patogenicidad) Aunque la utilidad de estas bases de
datos es indudable los autores recuerdan que los
laboratorios cliacutenicos deberaacuten tener en cuenta la fre‐
cuencia con que se actualiza la informacioacuten en los
repositorios los meacutetodos de validacioacuten nomenclatu‐
rahellip En segundo lugar los autores incluyen tambieacuten
Diagnoacutestico y consejo geneacutetico Imagen cortesiacutea de Marta Yerca
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2015 | Nuacutem 20 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 13
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un listado de diferentes programas de prediccioacuten
computacional in silico de mutaciones que afectan a
la pauta de lectura de los genes o a los sitios de pro‐
cesado del ARN mensajero asiacute como del grado de
conservacioacuten de las posiciones nucleotiacutedicas
El segundo bloque del artiacuteculo se centra en los crite‐
rios para interpretar las variantes geneacuteticas identifi‐
cadas y evaluar su grado de patogenicidad en rela‐
cioacuten con enfermedades mendelianas diferenciando
en dos bloques variantes patogeacutenicas o probable‐
mente patogeacutenicas y variantes benignas o probable‐
mente patogeacutenicas
A continuacioacuten los autores hablan sobre la forma de
presentar los resultados sobre variantes geneacuteticas
en definitiva el producto final de los laboratorios cliacute‐
nicos Asiacute los informes deberiacutean incluir los resultados
presentados de forma estructurada la interpretacioacuten
de los mismos junto con las evidencias en las que
estaacute basada referencias metodologiacutea y descargo de
responsabilidades cuando sea necesario Ademaacutes de
las situaciones generales en el trabajo se incorporan
consideraciones especiales como las variantes de
significado incierto el anaacutelisis de individuos sanos
los hallazgos inesperados variantes mitocondriales
variantes implicadas en el metabolismo de faacutermacos
o enfermedades complejas
Por uacuteltimo los autores incluyen una seccioacuten sobre
coacutemo deberiacutean utilizar las recomendaciones los pro‐
fesionales de la salud Teniendo en cuenta que el ob‐
jetivo principal de las pruebas geneacuteticas llevadas a
cabo en un laboratorio cliacutenico es dirigir o apoyar la
toma de decisiones meacutedicas a traveacutes de la identifica‐
cioacuten de las causas de la enfermedad o de factores
que afecten a la respuesta a determinados faacutermacos
los autores reconocen la interaccioacuten y el trabajo cola‐
borativo entre los profesionales meacutedicos que tratan a
los pacientes y los del laboratorio encargado de reali‐
zar las pruebas como algo crucial Los resultados de
cada paciente deben ser evaluados por el laboratorio
y el meacutedico responsable dentro del contexto de la
historia meacutedica y familiar del paciente y la identifica‐
cioacuten de una nueva variante geneacutetica no debe ser asu‐
mida como relevante simplemente porque sea rara
nueva o de novo (no heredada) Ademaacutes en la medi‐
da de lo posible la toma de decisiones a partir de los
resultados geneacuteticos deberiacutea complementarse con
informacioacuten cliacutenica adicional
El creciente nuacutemero de pruebas geneacuteticas disponi‐
bles en la actualidad requiere el desarrollo de estaacuten‐
dares para los diferentes laboratorios cliacutenicos encar‐
gados de realizarlas maacutes allaacute de las normas de cali‐
dad asiacute como de recomendaciones para interpretar
las variantes geneacuteticas que puedan ser identificadas
en el anaacutelisis Iniciativas como la llevada a cabo por el
ACMG y la Asociacioacuten de Patologiacutea Molecular favore‐
cen la estandarizacioacuten de conceptos y facilitan la to‐
ma de decisiones basadas en resultados geneacuteticos al
tiempo que contribuyen a mejorar la calidad de los
servicios de los laboratorios
Referencia Richards S et al Standards and guideli‐
nes for the interpretation of sequence variants a joint
consensus recommendation of the American College of
Medical Genetics and Genomics and the Association
for Molecular Pathology Genet Med 2015 Mar 5 doi
101038gim201530
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14 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 20 | 2015
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Rastreo in vivo de todos los genes del genoma en un modelo animal de caacutencer Investigadores del Instituto Broad y el Instituto de
Tecnologiacutea de Massachusetts en EEUU han utiliza‐
do el sistema de edicioacuten del genoma CRISPR‐Cas9
para inactivar in vivo y de forma sistemaacutetica todos los
genes del genoma en un modelo animal de caacutencer
El sistema CRISPR‐Cas9 (Clustered Regularly Inters‐
paced Short Palindromic Repeat‐Cas9) combina una
enzima Cas9 que corta el ADN con un ARN guiacutea
que le indica la posicioacuten exacta donde actuar El pun‐
to de rotura en la doble cadena de ADN es posterior‐
mente reparado por la ceacutelula mediante la unioacuten de
los extremos no homoacutelogos Esta reparacioacuten resulta
en la aparicioacuten de mutaciones de insercioacuten o dele‐
cioacuten que si estaacuten localizadas en la regioacuten codificante
de un gen dan lugar a la peacuterdida de la capacidad de
producir la proteiacutena correspondiente
Los investigadores utilizaron una libreriacutea de maacutes de
65000 ARNs guiacutea para inducir la creacioacuten de muta‐
ciones en todos los genes codificantes de proteiacutenas
en una liacutenea de ceacutelulas de caacutencer de pulmoacuten siguien‐
do una aproximacioacuten que aseguraba que en cada ceacute‐
lula uacutenicamente un uacutenico gen seriacutea inhabilitado A
continuacioacuten introdujeron las ceacutelulas en ratones
Varias semanas despueacutes los ratones habiacutean desarro‐
llado tumores metastaacutesicos como consecuencia de
las ceacutelulas mutagenizadas Entonces los investiga‐
dores secuenciaron los tumores primarios y metastaacute‐
sicos con el objetivo de evaluar la peacuterdida de queacute
genes era responsable del fenotipo proliferativo y del
metastaacutesico
ldquoLa evolucioacuten de un tumor es un conjunto extrema‐
damente complejo de procesos o marcas distintivas
Tecnologiacutea CRISPR Imagen Ernesto del Aguiila National Human Genome Research Institute (wwwgenomegov)
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controladas por redes de genesrdquo indica Phillip Sharp
uno de los directores del trabajo ldquoLa aplicacioacuten de la
edicioacuten del genoma in vivo es una plataforma pode‐
rosa para la genoacutemica funcional ofreciendo un nue‐
vo modo de investigar cada paso de la evolucioacuten del
tumor e identificar los genes que regulan estas mar‐
casrdquo
Los resultados indican que la poblacioacuten de ceacutelulas
inoculadas se modificoacute dramaacuteticamente durante el
desarrollo de los tumores y la metaacutestasis reflejando
un proceso de evolucioacuten celular En los tumores pri‐
marios las ceacutelulas mutantes proliferan y compiten lo
que favorece la seleccioacuten de las ceacutelulas con mutacio‐
nes en genes que evitan la muerte celular Cada paso
hacia la metaacutestasis supone un cuello de botella en el
que la poblacioacuten sufre presioacuten selectiva hacia carac‐
teriacutesticas que favorecen la dispersioacuten de las ceacutelulas
tumorales Los investigadores identificaron genes
supresores ya conocidos implicados en el caacutencer en
humanos asiacute como nuevos genes cuya funcioacuten como
supresores de tumores no habiacutea sido desvelada toda‐
viacutea
El estudio constituye el primer caso en el que la tec‐
nologiacutea CRISPR‐Cas9 es utilizada en un organismo
completo para evaluar el efecto de la falta de funcioacuten
de cada gen del genoma sobre un fenotipo concreto
Los investigadores indican que el sistema de rastreo
utilizado podriacutea ser utilizado en otros tipos de caacutencer
ademaacutes de combinarse con inmunoterapia o trata‐
miento farmacoloacutegico para identificar genes implica‐
dos en la aparicioacuten de resistencias
ldquoLas libreriacuteas de ARNs guiacutea son un sistema de rastreo
muy potente a nivel genoacutemico y estamos excitados
por empezar a aplicarlo al estudio de la funcioacuten geacuteni‐
ca en animales modelordquo ha manifestado Feng
Zhang tambieacuten director del trabajo ldquoEste estudio
representa un primer paso hacia la utilizacioacuten de
Cas9 para identificar in vivo genes importantes en el
caacutencer y otras enfermedades complejasrdquo
Referencia Chen S et al Genome‐wide CRISPR
Screen in a Mouse Model of Tumor Growth and Metas‐
tasis Cell 2015 Doi 101016jcell201502038
Fuente httpwwwbroadinstituteorgnews6607
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Alteracioacuten de los genes ldquomaacutes grandesrdquo del genoma en el siacutendrome de Rett
El siacutendrome de Rett desoacuterden neuroloacutegico de heren‐
cia dominante ligada al X caracterizado por la peacuterdi‐
da parcial o completa de las habilidades linguumliacutesticas y
manuales adquiridas durante los primeros 6‐18 me‐
ses de vida estaacute causado por mutaciones en el gen
MECP2 (methil CpG binding protein 2) MECP2 codifi‐
ca para una proteiacutena implicada en la metilacioacuten del
ADN MeCP2 la cual se ha propuesto que interviene
en la regulacioacuten de la expresioacuten geacutenica como repre‐
sor transcripcional Sin embargo a pesar de los nu‐
merosos estudios que abordan la funcioacuten de esta
proteiacutena no existe un modelo claro de su funciona‐
miento o de coacutemo su alteracioacuten desemboca en la en‐
fermedad
Un reciente estudio de la Universidad de Harvard
acaba de revelar informacioacuten clave para el estudio
del siacutendrome de Rett y la funcioacuten de MeCP2 los ge‐
nes de mayor tamantildeo del genoma son los maacutes afec‐
tados por la ausencia de MECP2 siendo sus niveles
de expresioacuten los maacutes alterados
Los investigadores analizaron los datos de la expre‐
sioacuten geacutenica en el cerebro de ratones mutantes para el
gen Mecp2 ya publicados en diferentes estudios y
encontraron que en todos ellos se produciacutea un au‐
mento en la expresioacuten de los genes de mayor tamantildeo
(genes con maacutes de 100 kilobases de longitud que
representan aproximadamente un 10 del total de
genes del genoma) en comparacioacuten con los de menor
tamantildeo cuyos niveles de expresioacuten no variaban o
disminuiacutean
Para confirmar los resultados el equipo dirigido por
Michael Greenberg profesor del departamento de
Neurobiologiacutea de Harvard analizoacute un modelo de ra‐
toacuten opuesto al del siacutendrome de Rett el siacutendrome de
duplicacioacuten de MECP2 En este caso en lugar de te‐
ner lugar una alteracioacuten de la funcioacuten de la proteiacutena
MeCP2 los individuos afectados presentan dos co‐
pias funcionales del gen que la produce Los investi‐
gadores observaron que en el siacutendrome de duplica‐
cioacuten de MECP2 los genes de mayor longitud teniacutean
Estructura de la proteiacutena MeCP2
Imagen Jawahar Swaminathan y
miembros del Instituto Europeo de
Bioinformaacutetica (EBI)
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2015 | Nuacutem 20 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 17
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niveles de expresioacuten disminuidos confirmando la
relacioacuten entre la presencia o ausencia de MeCP2 y los
niveles de expresioacuten de los genes de mayor tamantildeo
A continuacioacuten el equipo analizoacute la modificacioacuten de
la expresioacuten de los genes de mayor tamantildeo en au‐
sencia de MECP2 a lo largo del desarrollo de los rato‐
nes y encontroacute que antes de desarrollar los siacutentomas
caracteriacutesticos de la enfermedad ya se produce un
aumento de la expresioacuten de estos genes aunque tras
la aparicioacuten de los siacutentomas el aumento es mucho
maacutes pronunciado Ademaacutes los niveles de expresioacuten
de los genes de mayor tamantildeo correlacionaban con
la severidad de la enfermedad Esta misma relacioacuten
de dependencia entre la sobreexpresioacuten y la longitud
de los genes fue encontrada en neuronas humanas
derivadas de ceacutelulas madre embrionarias que care‐
ciacutean del gen MECP2 y en muestras de cerebro post‐
mortem de pacientes con siacutendrome de Rett
El equipo observoacute que muchos de los genes reprimi‐
dos por MeCP2 codifican para proteiacutenas implicadas
en procesos nerviosos e hipotetizoacute que los elevados
niveles de proteiacutena MeCP2 en las neuronas podriacutean
ser fruto de una evolucioacuten dirigida hacia la regulacioacuten
de los genes de mayor tamantildeo en el cerebro Esta
informacioacuten se ve apoyada por el elevado nuacutemero de
funciones nerviosas referidas a los genes de mayor
longitud del genoma asiacute como por el descubrimiento
de que estos genes se expresan de forma preferen‐
cial en cerebro tanto en ratoacuten como en humanos
respecto a otros tejidos ldquoEncontramos que mientras
que todos los tipos celulares del cuerpo utilizan ge‐
nes de longitud media y corta existe mayor expre‐
sioacuten de los genes de mayor longitud en el cerebro
que en cualquier otra parte del cuerpo Esto podriacutea
ayudar a explicar por queacute el siacutendrome de Rett es una
enfermedad neuroloacutegicardquo indica Benyam Kinde uno
de los autores del trabajo
Aprovechando los resultados de un reciente trabajo
en el que se habiacutea demostrado que la inhibicioacuten far‐
macoloacutegica de las enzimas topoisomerasas lleva a la
reduccioacuten de la expresioacuten de los genes de mayor ta‐
mantildeo en neuronas los investigadores analizaron el
efecto de uno de estos inhibidores denominado to‐
potecan en ceacutelulas carentes de MECP2 (y que por
tanto presentaban sobreexpresioacuten de genes de ma‐
yor tamantildeo) Los resultados indican que el trata‐
miento con topotecan revierte el efecto de la ausen‐
cia de MeCP2 en neuronas apuntando hacia un po‐
tencial complemento terapeacuteutico para el tratamiento
de desoacuterdenes del neurodesarrollo en los que la ex‐
presioacuten de los genes de mayor tamantildeo estaacute alterada
De momento no obstante y antes de plantear su
utilizacioacuten en humanos los investigadores evaluacutean su
efecto en modelos en ratoacuten del siacutendrome de Rett
ldquoMECP2 es uno de los problemas maacutes complejos en
los que he trabajado durante mi carrerardquo reconoce
Michael Greenberg ldquoPerseveramos porque creo fir‐
memente que entender coacutemo funciona esta proteiacutena
nos ayudaraacute a tratar este desorden devastador Es
gratificante imaginar que nosotros un laboratorio de
ciencia baacutesica hayamos podido abrir la puerta hacia
una nueva forma de abordar el tratamiento del siacuten‐
drome de Rett y los desoacuterdenes asociados a MECP2rdquo
Referencia Gabel HW et al Disruption of DNA‐
methylation‐dependent long gene repression in Rett
syndrome Nature 2015 Mar 11 doi 101038
nature14319
Fuentes
httpwwwrsrtorgabout‐rsrtpress‐releaseslength
‐matters‐rett‐syndrome‐may‐result‐from‐
overexpression‐of‐long‐genes
httpmedicalxpresscomnews2015‐03‐rett‐
syndrome‐result‐overexpression‐geneshtml
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iquestA quieacuten beneficia el diagnoacutestico geneacutetico de una enfermedad
A grandes rasgos el teacutermino ldquoutilidad cliacutenicardquo se refie‐
re a la probabilidad de que una intervencioacuten lleve a
una mejora en el estado de salud de los pacientes o a
la capacidad de una determinada prueba para pro‐
porcionar informacioacuten uacutetil sobre el diagnoacutestico tra‐
tamiento manejo o prevencioacuten de la enfermedad
Ante las recientes poliacuteticas de los programas de salud
o aseguradoras en EEUU que asumen que el benefi‐
cio cliacutenico de una prueba diagnoacutestica geneacutetica o ge‐
noacutemica se limita al paciente que recibe los servicios
el Colegio de Geneacutetica y Genoacutemica Meacutedicas de
EEUU (ACMG en sus siglas en ingleacutes) en represen‐
tacioacuten de la comunidad profesional de Geneacutetica Meacute‐
dica del paiacutes acaba de publicar una nota en la que
explican bajo queacute situaciones la utilidad cliacutenica se
puede extender a la familia de los probandos o inclu‐
so a la sociedad
Los autores indican que en el caso de pacientes indi‐
viduales la utilidad cliacutenica y los beneficios del diag‐
noacutestico geneacutetico de enfermedades sobre las que se
puede actuar cliacutenicamente estaacute ampliamente reco‐
nocida por los diferentes programas de salud El
diagnoacutestico preciso de una enfermedad puede llevar
a cambios en el manejo del paciente como la pre‐
vencioacuten de pruebas adicionales o la toma de decisio‐
nes terapeacuteuticas Ademaacutes conforme aumentan las
enfermedades que pueden ser diagnosticadas me‐
diante pruebas geneacuteticas aumentan las posibilida‐
des de intervenir cliacutenicamente sobre ellas
Respecto a la utilidad de las pruebas geneacuteticas en
otros miembros de la familia el diagnoacutestico geneacutetico
definitivo de un paciente permite determinar si otros
familiares en riesgo son portadores de mutaciones
causales llevar a cabo planificacioacuten familiar informa‐
da y finalizar la denominada ldquoodisea del diagnoacutesti‐
cordquo que acarrea una importante carga tanto psicoloacute‐
gica como econoacutemica para las familias
La utilidad cliacutenica del diagnoacutestico geneacutetico y genoacutemi‐
co puede ser transferida a la sociedad por medio de
los ensayos cliacutenicos De forma frecuente un diagnoacutes‐
tico preciso es necesario para ser seleccionado como
participante en ensayos cliacutenicos a traveacutes de los que
se pueden establecer conclusiones sobre tratamien‐
tos o aproximaciones de utilidad para otros pacientes
con la enfermedad Los autores indican que en el sis‐
tema actual la efectividad en teacuterminos econoacutemicos
se valora por el retorno de lo invertido en periodos de
tiempo demasiados cortos a pesar de que los benefi‐
cios para la sociedad pueden producirse a largo pla‐
zo
Con estos argumentos el ACMG declara su firme
creencia en que conocer la naturaleza de las enfer‐
medades geneacuteticas hereditarias que pueden presen‐
tar segregacioacuten en las familias de los miembros afec‐
tados proporciona utilidad significativa no soacutelo para
los pacientes sino tambieacuten para las familias y la so‐
ciedad
Clinical utility of genetic and genomic services a posi‐
tion statement of the American College of Medical Ge‐
netics and Genomics Genet Med 2015 Mar 12 doi
101038gim201541
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2015 | Nuacutem 20 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 19
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Un anaacutelisis de sangre podriacutea sustituir la biopsia en la deteccioacuten de las mutaciones del gen EGFR en los caacutenceres de pulmoacuten
Rafael Rosell Director del Programa de Biologiacutea y
Medicina Personalizada del Caacutencer Instituto Catalaacuten
de Oncologiacutea (ICO) Hospital Germans Trias i Pujol
Badalona Barcelona
El tratamiento del caacutencer de pulmoacuten de ceacutelula no pe‐
quentildea (CPCNP) ha cambiado draacutesticamente desde
que se descubrieron en el antildeo 2004 las mutaciones
del gen receptor de factor de crecimiento epideacutermico
EGFR como causantes del caacutencer de pulmoacuten en algu‐
nos pacientes (sobre todo aquellos con adenocarci‐
nomas de pulmoacuten mujeres y los no fumadores o ex‐
fumadores) Estudios de cribado para detectar las
mutaciones en el EGFR pueden ahora determinar queacute
pacientes tienen maacutes probabilidades de beneficiarse
de las terapias dirigidas tales como Tarcevareg los pa‐
cientes tratados con este faacutermaco responden signifi‐
cativamente mejor en comparacioacuten con aquellos que
reciben quimioterapia Dadas las dificultades ante‐
riormente comentadas en obtener tejido tumoral
mediante la biopsia tradicional esta nueva teacutecnica
de deteccioacuten en sangre es un meacutetodo prometedor
para el cribado
En nuestro trabajo recientemente publicado en la
revista JAMA Oncology ldquoAssociation of EGFR L858R
mutation in circulating free DNA with survival in the
EURTAC trialrdquo demostramos la viabilidad de utilizar
ADN circulante libre (cfDNA) a partir de muestras de
sangre recogidas de pacientes con caacutencer de pulmoacuten
avanzado de ceacutelula no pequentildea (CPCNP) como un
sustituto para biopsias de tejido a traveacutes de un test
de deteccioacuten de mutaciones geneacuteticas en sangre de
pacientes con caacutencer de pulmoacuten
El ensayo EURTAC promovido por el Grupo Espantildeol
de Caacutencer de Pulmoacuten (GECP) fue el primero en de‐
mostrar la superioridad de Tarcevareg sobre la quimio‐
terapia en pacientes occidentales con EGFR mutado
El GECP es un grupo cooperativo multidisciplinar for‐
mado por maacutes de 132 hospitales y 260 meacutedicos espa‐
ntildeoles especializados en oncologiacutea meacutedica cirugiacutea
toraacutecica e investigadores baacutesicos fundado en el antildeo
1991 con un claro objetivo avanzar en el tratamiento
de caacutencer de pulmoacuten mediante la investigacioacuten y la
prevencioacuten
El artiacuteculo destaca los importantes niveles de sensibi‐
lidad (78) y especificidad (100) posicionaacutendolo
como el mejor test en sangre en la actualidad asiacute
como la importancia de la biopsia liquida en la moni‐
torizacioacuten de los pacientes
El anaacutelisis en tejido tumoral sigue siendo el meacutetodo
recomendado para la deteccioacuten de la presencia de
mutaciones de EGFR oncogeacutenicas Sin embargo la
cantidad de tejido tumoral obtenido por biopsia es a
Estructura del Receptor del Factor de Crecimiento Epideacutermico Imagen RCSB
Protein Data Base
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menudo insuficiente especialmente en CPCNP avan‐
zado planteando la cuestioacuten de si cfDNA puede ser
utilizado como una biopsia liacutequida sustituta para la
deteccioacuten no invasiva de las mutaciones de EGFR
Mediante esta novedosa teacutecnica hemos buscado
detectar mutaciones en el gen EGFR que impulsan el
crecimiento del tumor y correlacionan su presencia
con los tiempos de supervivencia para estos pacien‐
tes La mutacioacuten L858R en EGFR emerge por primera
vez como un factor pronoacutestico y predictivo de la su‐
pervivencia en determinados pacientes
Este anaacutelisis era un objetivo secundario del estudio
EURTAC promovido por el Grupo Espantildeol de Caacutencer
de Pulmoacuten (GECP) y que llevoacute a la aprobacioacuten por
parte de la FDA del inhibidor de Roche Tarcevareg en
2013 para pacientes con la mutacioacuten EGFR en prime‐
ra liacutenea Para llevar a cabo el presente anaacutelisis exa‐
minamos mutaciones de EGFR en cfDNA aislado de
97 muestras de sangre En 76 muestras de 97 (78 por
ciento) de los pacientes se detectaron mutaciones
de EGFR en cfDNA
El tiempo medio de supervivencia global fue menor
en los pacientes con la mutacioacuten L858R en cfDNA
que en aquellos con delecioacuten en el exoacuten 19 (137 vs 30
meses) Para los pacientes con la mutacioacuten L858R en
el tejido el tiempo medio de supervivencia global fue
de 137 meses para los pacientes con la mutacioacuten
L858R en cfDNA y 277 meses para aquellos en los
que no se detectoacute la mutacioacuten en cfDNA Para los 76
pacientes con mutaciones de EGFR en cfDNA soacutelo el
tratamiento con erlotinib fue un predictor indepen‐
diente de la enfermedad para la supervivencia libre
de progresioacuten Por lo tanto la presencia de la muta‐
cioacuten de EGFR L858R y su deteccioacuten en sangre ahora
se puede considerar como un factor pronoacutestico y pre‐
dictivo con aplicacioacuten a la praacutectica cliacutenica El ensayo
es el primero en comparar la supervivencia en
CPCNP avanzado seguacuten la deteccioacuten de mutaciones
en cfDNA vs tejido
Referencia Karachaliou N et al Association of EGFR
L858R Mutation in Circulating Free DNA With Survival
in the EURTAC Trial JAMA Oncol Published online
February 26 2015 doi101001jamaoncol2014257
Adenocarcinoma de pulmoacuten Imagen Ed Uthman (CC BY 20)
Geneacutetica Meacutedica News Nuevas claves sobre la susceptibilidad geneacutetica a la tuberculosis
Alrededor de 2000 millones de personas estaacuten infec‐
tadas con Mycobacterium tuberculosis bacteria res‐
ponsable de causar la tuberculosis Sin embargo uacuteni‐
camente el 10 de ellas desarrollan de forma activa
la enfermedad el resto son portadores de la infec‐
cioacuten pero no muestran siacutentomas Con el objetivo de
determinar queacute factores geneacuteticos predisponen a la
tuberculosis y contribuyen a que unas personas desa‐
rrollen la forma cliacutenica de la enfermedad y otras no
investigadores de la Universidad de Cambridge han
llevado a cabo el mayor estudio de asociacioacuten del
genoma completo hasta la fecha en el que se han
identificado variantes geneacuteticas en el gen ASAP1
asociadas a la susceptibilidad a desarrollar tubercu‐
losis
Los investigadores analizaron maacutes de 7 millones y
medio de SNPs (polimorfismos de un solo nucleoacuteti‐
do) en un total de maacutes de 15000 personas incluyen‐
do pacientes con tuberculosis pulmonar activa y con‐
troles sanos todos ellos de poblacioacuten rusa Los resul‐
tados revelaron la asociacioacuten entre la tuberculosis y
diversas variantes geneacuteticas localizadas en el gen
ASAP1 el cual codifica para una proteiacutena implicada
en la remodelacioacuten de la membrana con funciones
importantes para la adhesioacuten y migracioacuten celular Los
mecanismos de accioacuten de ASAP1 y su papel en la for‐
macioacuten de estructuras que conectan la matriz extra‐
celular con el citoesqueleto de actina del interior de
la ceacutelula apuntan a una importante participacioacuten en
el proceso de patogeacutenesis de la tuberculosis espe‐
cialmente a traveacutes de dos tipos celulares macroacutefagos
y ceacutelulas dendriacuteticas Estudios previos indican que M
tuberculosis inhibe la migracioacuten de las ceacutelulas dendriacute‐
ticas infectadas hacia los noacutedulos linfaacuteticos donde
activan los linfocitos T implicados en inmunidad
adaptativa sin embargo el papel del gen ASAP1 en
este tipo celular no habiacutea sido estudiado
El equipo de investigadores dirigido por Sergey Ne‐
jentsev determinoacute que la expresioacuten de ASAP1 en las
ceacutelulas dendriacuteticas de los pacientes infectados con
tuberculosis es menor que en las ceacutelulas dendriacuteticas
de controles sanos Ademaacutes en ceacutelulas dendriacuteticas
obtenidas de la diferenciacioacuten de monocitos de per‐
sonas sanas la reduccioacuten de ASAP1 mediante ARN
de interferencia daba lugar a una alteracioacuten en la
migracioacuten celular
Asiacute el trabajo concluye indicando que la alteracioacuten
de la migracioacuten de las ceacutelulas dendriacuteticas infectadas
con M tuberculosis como consecuencia de la dismi‐
nucioacuten de la expresioacuten de ASAP1 contribuye a la pa‐
togeacutenesis de la tuberculosis De este modo variantes
geneacuteticas como las identificadas que reducen la ex‐
presioacuten de ASAP1 podriacutean conferir mayor susceptibi‐
lidad a desarrollar la forma activa de la enfermedad
En la actualidad la tuberculosis es la segunda enfer‐
medad infecciosa que maacutes muertes provoca La Or‐
ganizacioacuten Mundial de la Salud ha advertido de que
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Mycobacterium tuberculosis Imagen Centro de Control y Prevencioacuten de
Enfermedades Instituto Nacional de Salud EEUU
Geneacutetica Meacutedica News soacutelo en Europa aproximadamente 1000 personas
son infectadas por tuberculosis cada diacutea y que aun‐
que el nuacutemero de casos ha disminuido la frecuencia
de casos de tuberculosis multirresistente sigue sien‐
do alta especialmente en un grupo de 18 paiacuteses en
los que en conjunto se produce el 85 de los nuevos
casos en Europa Zsuzsanna Jakab directora regional
de la OMS en Europa advierte que uacutenicamente la
mitad de los pacientes con tuberculosis multirresis‐
tente son identificados y de eacutestos soacutelo la mitad son
curados Ante esta situacioacuten ademaacutes de las poliacuteticas
de prevencioacuten y diagnoacutestico urge identificar nuevos
mecanismos de accioacuten contra la enfermedad asiacute co‐
mo determinar queacute parte de la poblacioacuten presenta un
mayor riesgo a desarrollar la enfermedad
ldquoNuestro estudio proporciona nueva perspectiva
dentro de los mecanismos bioloacutegicos de la tubercu‐
losisrdquo indica Sergey Nejentsev ldquoLa tuberculosis es
un problema de salud global y la amenaza de resis‐
tencia a los faacutermacos significa que necesitamos desa‐
rrollar urgentemente nuevas formas de luchar contra
ella En el futuro quizaacutes sea posible utilizar como dia‐
na rutas inmunes que impliquen a ASAP1 para dise‐
ntildear de forma eficiente vacunas para la prevencioacuten de
la tuberculosisrdquo
Referencia Curtis J et al Susceptibility to tubercu‐
losis is associated with variants in the ASAP1 gene en‐
coding a regulator of dendritic cell migration Nat Ge‐
net 2015 Mar 16 doi 101038ng3248
Fuentes
httpswwwcamacukresearchnewsgene‐
discovery‐provides‐clues‐to‐how‐tb‐may‐evade‐the‐
immune‐system
httpwwweurowhointenmedia‐centresections
press‐releases2015each‐day‐1000‐people‐fall‐sick‐
with‐tuberculosis‐in‐the‐european‐region
22 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 20 | 2015
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26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 18 | 2015
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Un nuevo siacutendrome que combina anomaliacutea de Klip‐
pel‐Feil y miopatiacutea asociado a una mutacioacuten en el
gen MYO18B
Alazami AM et al A novel syndrome of Klippel‐Feil
anomaly myopathy and characteristic facies is linked
to a null mutation in MYO18B J Med Genet 2015 Mar
6 doi 101136jmedgenet‐2014‐102964
Un comentario sobre la legislacioacuten en la era genoacute‐
mica y la realizacioacuten de pruebas geneacuteticas para la
evaluacioacuten del riesgo en caacutencer
Walcott FL Dunn BK Legislation in the genomic era
the Affordable Care Act and genetic testing for cancer
risk assessment Genet Med 2015 Mar 5 doi 101038
gim201518
La identificacioacuten en pacientes con nistagmo
(movimiento involuntario del ojo que resulta en
visioacuten limitada) autosoacutemico dominante de muta‐
ciones en el gen que codifica para la beta manosi‐
dasa enzima implicada en el almacenamiento li‐
sosoacutemico apunta a una nueva entidad cliacutenica y
arroja nueva informacioacuten sobre el papel de los ge‐
nes asociados a la funcioacuten lisosoacutemica en la patogeacute‐
nesis de la condicioacuten
Yu P et al Lysosomal storage disease in the brain
mutations of the β‐mannosidase gene identified in au‐
tosomal dominant nystagmus Genet Med 2015 Mar
5 doi 101038gim201510
Un estudio de la Universidad de Florida evaluacutea re‐
giones genoacutemicas de susceptibilidad a la diabetes
de tipo I y revela variantes causales en regiones
intensificadoras de la expresioacuten de genes relacio‐
nados con funciones linfoides
Onengut‐Gumuscu S et al Fine mapping of type 1
diabetes susceptibility loci and evidence for colocaliza‐
tion of causal variants with lymphoid gene enhancers
Nat Genet 2015 Mar 9 doi 101038ng3245
Identificadas 15 nuevas regiones croacutemosomicas de
riesgo para el caacutencer de mama
Michailidou K et al Genome‐wide association
analysis of more than 120000 individuals identifies 15
new susceptibility loci for breast cancer Nat Genet
2015 Mar 9 doi 101038ng3242
Mutaciones de novo en el gen KCNA2 que codifica
para un canal de potasio responsables de causar
encefalopatiacuteas epileacutepticas
Syrbe S et al De novo loss‐ or gain‐of‐function muta‐
tions in KCNA2 cause epileptic encephalopathy Nat
Genet 2015 Mar 9 Doi 101038ng3239
Investigadores de la Universidad de California San
Diego desarrollan un meacutetodo geneacutetico para el
diagnoacutestico del autismo a partir de sangre que po‐
driacutea ser la base para futuras pruebas cliacutenicas
Pramparo T et al Prediction of Autism by Translation
and ImmuneInflammation Coexpressed Genes in
Toddlers From Pediatric Community Practices JAMA
Psychiatry 2015 Mar 4 doi 101001
jamapsychiatry20143008
Un estudio del St Jude Childrenrsquos Research Hospi‐
tal analiza la estructura genoacutemica de los tumores
adrenocorticales pediaacutetricos
Pinto EM et al Genomic landscape of paediatric
adrenocortical tumours Nat Commun 2015 Mar
666302 doi 101038ncomms7302
Maacutes de la mitad de los padres deseariacutea conocer el
Geneacutetica Meacutedica News Noticias cortas
24 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 20 | 2015
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Geneacutetica Meacutedica News
riesgo a desarrollar enfermedades geneacuteticas pro‐
pio y de su descendencia seguacuten un estudio de la
Universidad de Michigan
Dodson DS et al Parent and Public Interest in Whole‐
Genome Sequencing Public Health Genomics 2015
Mar 6
Nuevo meacutetodo de secuenciacioacuten de ARN para de‐
tectar y cuantificar ARNs no codificantes de larga
cadena
Clark MB et al Quantitative gene profiling of long
noncoding RNAs with targeted RNA sequencing Nat
Methods 2015 Mar 9 doi 101038nmeth3321
El estudio de los supervivientes a la infeccioacuten por el
virus del Eacutebola revela una intensa activacioacuten inmu‐
ne y apunta a posibles proteiacutenas virales implicadas
en la respuesta inmune humana que podriacutean dirigir
hacia el desarrollo de tratamientos
McElroy AK et al Human Ebola virus infection results
in substantial immune activation Proc Natl Acad Sci
U S A 2015 Mar 9 pii 201502619
Un estudio de asociacioacuten del genoma completo
revela nuevas variantes geneacuteticas implicadas en la
funcioacuten tiroidea
Taylor PN et al Whole‐genome sequence‐based
analysis of thyroid function Nat Commun 2015 Mar
665681 doi 101038ncomms6681
Un meacutetodo para mapear a alta resolucioacuten los sitios
de unioacuten al genoma de factores de transcripcioacuten
He Q et al ChIP‐nexus enables improved detection of
in vivo transcription factor binding footprints Nat Bio‐
technol 2015 Mar 9 doi101038nbt3121
A pesar de la gran expectacioacuten y promesas de los
programas de terapia geacutenica no existe consenso
sobre el precio y coacutemo se podraacute hacer frente a los
gastos
Morrison C $1‐million price tag set for Glybera gene
therapy Nat Biotechnol 2015 Mar 633(3)217‐8 doi
101038nbt0315‐217
Un estudio identifica marcadores geneacuteticos asocia‐
dos al desorden por estreacutes post‐traumaacutetico relacio‐
nados con redes geacutenicas que regulan la funcioacuten
inmune innata y la sentildealizacioacuten mediada por inter‐
feroacuten
Breen MS et al Gene networks specific for innate im‐
munity define post‐traumatic stress disorder Mol
Psychiatry 2015 Mar 10 doi 101038mp20159
El primer estudio de asociacioacuten del genoma com‐
pleto en la enfermedad croacutenica de la piel denomi‐
nada rosaacutecea identifica dos variantes de riesgo en
los genes HLA‐DRA y BTNL2
Chang AL et al Assessment of the Genetic Basis of
Rosacea by Genome‐Wide Association Study J Invest
Dermatol 2015 Feb 19 doi 101038jid201553
Los pacientes con sensibilidad geneacutetica al anticoa‐
gulante warfarina tienen una mayor tasa de san‐
grado durante los primeros meses de tratamiento
y se benefician del tratamiento con otros faacutermacos
anticoagulantes
Mega JL et al Genetics and the clinical response to
warfarin and edoxaban findings from the randomi‐
seddouble‐blind ENGAGE AF‐TIMI 48 trial Lancet
2015 Mar 10 piiS0140‐6736(14)61994‐2 doi
101016S0140‐6736(14)61994‐2
La proteiacutena inhibidora de la apoptosis BRUCE y la
deubiquitinasa USP8 promueven la reparacioacuten de
dantildeos en el ADN y previenen la inestabilidad geneacute‐
2015 | Nuacutem 20 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 25
revistageneticamedicacom
tica
Ge C et al BRUCE regulates DNA double‐strand break
response by promoting USP8 deubiquitination of
BRIT1 Proc Natl Acad Sci U S A 2015 Mar 2 pii
201418335
La proteiacutena Sall4 que contribuye a que las ceacutelulas
madre embrionarias mantengan su identidad pro‐
mueve tambieacuten la reparacioacuten de dantildeos en el ADN
seguacuten un estudio de la Universidad de California
San Diego
Xiong J et al Stemness factor Sall4 is required for
DNA damage response in embryonic stem cells J Cell
Biol 2015 Mar 2208(5)513‐20 doi 101083
jcb201408106
Un estudio sugiere que la cepa de gripe porcina
responsable del brote que ha matado a maacutes de
1200 personas en India desde diciembre ha adqui‐
rido mutaciones que la convierten en maacutes peligro‐
sa que cepas anteriores del virus
Tharakaraman K Sasisekharan R Influenza Sur‐
veillance 2014‐2015 H1N1 Swine‐Derived Influenza
Viruses from India Cell Host Microbe 2015 Mar 1117
(3)279‐82 doi 101016jchom201502019
Investigadores de la Universidad John Hopkins uti‐
lizan teacutecnicas de edicioacuten del genoma para corregir
un error geneacutetico en ceacutelulas madre de pacientes
con anemia falciforme y obtienen eritrocitos ma‐
duros y sanos de las ceacutelulas modificadas
Huang X et al Production of gene‐corrected adult be‐
ta globin protein in human erythrocytes differentiated
from patient iPSCs after genome editing of the sickle
point mutation Stem Cells 2015 Feb 20 doi 101002
stem1969
Investigadores del Salk Institute for Biological Re‐
search convierten ceacutelulas de pacientes con inmu‐
nodeficiencia severa combinada en ceacutelulas madre
reparan la mutacioacuten responsable de la enfermedad
y dirigen las ceacutelulas hacia su diferenciacioacuten en ceacutelu‐
las NK paso clave en el desarrollo de terapias celu‐
lares para la enfermedad
Menon T et al Lymphoid Regeneration from Gene‐
Corrected SCID‐X1 Subject‐Derived iPSCs Cell Stem
Cell 2015 Mar 11 pii S1934‐5909(15)00061‐2 doi
101016jstem201502005
Investigadores del Walter and Eliza Hall Institute
Australia utilizan una teacutecnica de edicioacuten del geno‐
ma para eliminar un gen necesario para la supervi‐
vencia de las ceacutelulas de linfoma permitiendo la eli‐
minacioacuten de ceacutelulas cancerosas de forma especiacutefica
en un modelo celular de caacutencer de sangre
Aubrey BJ et al An inducible lentiviral guide RNA
platform enables the identification of tumor‐essential
genes and tumor‐promoting mutations in vivo Cell
Rep 2015 Mar 310(8)1422‐32 doi 101016
jcelrep201502002
Un estudio de asociacioacuten del genoma complete
identifica al gen ISL1 como relacionado con una
malformacioacuten congeacutenita del tracto urinario
Draaken M et al Genome‐wide Association Study
and Meta‐Analysis Identify ISL1 as Genome‐wide Sig‐
nificant Susceptibility Gene for Bladder Exstrophy
PLoS Genet 2015 Mar 1211(3)e1005024 doi
101371journalpgen1005024
Nueva aplicacioacuten para encontrar y mapear regio‐
nes cromosoacutemicas utilizando versiones del sistema
de edicioacuten CRISPRCas9
Ma H et al Multicolor CRISPR labeling of chromoso‐
mal loci in human cells Proc Natl Acad Sci U S A 2015
Mar 10112(10)3002‐7 doi 101073pnas1420024112
Geneacutetica Meacutedica News
26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 20 | 2015
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Geneacutetica Meacutedica News
La identidad de los codones utilizados determina
la estabilidad del ARNm influyendo en la produc‐
cioacuten de proteiacutenas
Presnyak V et al Codon optimality is a major determi‐
nant of mRNA stability Cell 2015 Mar 12160(6)1111‐
24 doi 101016jcell201502029
Arquitectura geneacutetica del sistema inmune hu‐
mano Un estudio con gemelos evaluacutea la relacioacuten
de maacutes de 75000 rasgos inmunes con polimorfis‐
mos distribuidos a lo largo del genoma
Roederer M et al The Genetic Architecture of the Hu‐
man Immune System A Bioresource for Autoimmunity
and Disease Pathogenesis Cell 2015 Mar 11 pii
S0092‐8674(15)00247‐0 doi 101016
jcell201502046
Un estudio del CRG y el ICFO de Barcelona revela
que el ADN no estaacute empaquetado regularmente en
los nucleosomas y que las ceacutelulas madre pluripo‐
tentes presentan una estructura de la cromatina
diferente a las ceacutelulas diferenciadas
Ricci MA et al Chromatin fibers are formed by hetero‐
geneous groups of nucleosomes in vivo Cell 2015 Mar
12160(6)1145‐58 doi 101016jcell201501054
Muchos animales incluyendo los humanos adqui‐
rieron genes de los microorganismos del ambiente
mediante transferencia horizontal resultado que
rebate la asuncioacuten tradicional de que la evolucioacuten
animal se ha producido a traveacutes de la transferencia
de genes a traveacutes de los linajes
Crisp A et al Expression of multiple horizontally ac‐
quired genes is a hallmark of both vertebrate and in‐
vertebrate genomes Genome Biol 2015 Mar 1316
(1)50
Investigadores de la Universidad de Stanford des‐
cubren coacutemo se pueden transformar algunas ceacutelu‐
las leuceacutemicas en ceacutelulas inmunes que contribuyan
a luchar contra el caacutencer
McClellan JS et al Reprogramming of primary human
Philadelphia chromosome‐positive B cell acute
lymphoblastic leukemia cells into nonleukemic macrop‐
hages Proc Natl Acad Sci U S A 2015 Mar 16 pii
201413383
La secuenciacioacuten de exomas completes revela nue‐
vas variantes geneacuteticas de novo implicadas en la
esclerosis lateral amiotroacutefica
Steinberg KM et al Exome sequencing of case‐
unaffected‐parents trios reveals recessive and de novo
genetic variants in sporadic ALS Sci Rep 2015 Mar
1659124 doi 101038srep09124
Ausencia de evidencias de diferencias geneacuteticas
entre poblaciones eacutetnicas que expliquen las dispa‐
ridades asociadas a las enfermedades cardiovascu‐
lares
Kaufman JS et al The Contribution of Genomic Re‐
search to Explaining Racial Disparities in Cardiovascu‐
lar Disease A Systematic Review Am J Epidemiol
2015 Mar 1 pii kwu319
Un estudio identifica nuevas dianas para el desa‐
rrollo de terapias contra el raro y agresivo desor‐
den geneacutetico denominado IBMPFD (Miopatiacutea de
cuerpos de inclusioacuten con enfermedad oacutesea de Pa‐
get y demencia frontotemporal)
Zhang X et al Altered cofactor regulation with disea‐
se‐associated p97VCP mutations Proc Natl Acad Sci
U S A 2015 Mar 16 pii 201418820 Doi 101073
pnas1418820112
Un estudio de la Universidad de Pensilvania revela
el papel de la proteiacutena de unioacuten al ARN MSI2 en el
2015 | Nuacutem 20 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 27
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caacutencer de colon
Wang S et al Transformation of the intestinal epithe‐
lium by the MSI2 RNA‐binding protein Nat Commun
2015 Mar 1666517 doi 101038ncomms7517
Investigadores de la Universidad de Pensilvania
analizan coacutemo una ARN helicasa MOV10L1 a tra‐
veacutes de una red en la que intervienen maacutes de 20 ge‐
nes protege la integridad de la liacutenea germinal fa‐
voreciendo la produccioacuten de un tipo de ARNs pe‐
quentildeos esenciales para el desarrollo de esperma
Vourekas A et al The RNA helicase MOV10L1 binds
piRNA precursors to initiate piRNA processing Genes
Dev 2015 Mar 11
La obtencioacuten de la estructura tridimensional de la
ADN polimerasa theta cuya expresioacuten aumenta
en algunos caacutenceres como el de mama y ovario
apunta a una posible nueva diana terapeacuteutica con‐
tra el caacutencer
Zahn KE et al Human DNA polymerase θ grasps the
primer terminus to mediate DNA repair Nat Struct
Mol Biol 2015 Mar 16 doi 101038nsmb2993
La kinasa TOPKPBK es identificada como un regu‐
lador maestro de la divisioacuten celular en caacutencer lo
que la convierte en una potencial diana terapeacuteutica
en la lucha contra el caacutencer
Rizkallah R et al Identification of the oncogenic kina‐
se TOPKPBK as a master mitotic regulator of C2H2
zinc finger proteins Oncotarget 2015 Jan 306
(3)1446‐61
Un rastreo geneacutetico en ceacutelulas madre embrionarias
de ratoacuten identifica 63 genes implicados en la sensi‐
bilidad o resistencia a la infeccioacuten con el virus de la
rabia
Wallis D et al High throughput differentiation and
screening of a library of mutant stem cell clones defi‐
nes new host‐based genes involved in rabies virus in‐
fection Stem Cells 2015 Mar 5 doi 101002
stem1983
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28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 20 | 2015
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Geneacutetica Meacutedica News
I Congreso Internacional de Geneacutetica Cliacutenica y
Consejo Geneacutetico en Enfermedades Raras
Entidad organizadora Genetic insidER
Localizacioacuten Sevilla
Duracioacuten y fechas 16‐17 Abril 2015
Informacioacuten httpwwwgenetic‐insidercomes
indexphp
VII Congreso de la Sociedad Espantildeola de
Farmacogeneacutetica y Farmacogenoacutemica
Entidad organizadora Sociedad Espantildeola de
Farmacogeneacutetica y Farmacogenoacutemica
Localizacioacuten Madrid Centro Nacional de Investiga‐
ciones Oncoloacutegicas
Duracioacuten y fechas 20‐21 Abril 2015
Informacioacuten httpcongreso2015seffes
XXVIII Congreso Nacional de Geneacutetica Humanamdash
AEGH y XXIII Reunioacuten Anual de la Sociedad Espa‐
ntildeola de Geneacutetica Cliacutenica y Dismorfologiacutea
Entidad organizadora Asociacioacuten Espantildeola de Ge‐
neacutetica Humana
Localizacioacuten Palma de Mallorca
Duracioacuten y fechas 13‐15 Mayo 2015
Informacioacuten httpwwwgeysecoesaegh2015
Congresos
2015 | Nuacutem 20 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 29
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12 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 20 | 2015
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Estaacutendares y recomendaciones para la interpretacioacuten de variantes geneacuteticas en laboratorios cliacutenicos
El Colegio de Geneacutetica y Genoacutemica Meacutedicas (ACMG
en sus siglas en ingleacutes) y la Asociacioacuten de Patologiacutea
Molecular de EEUU acaban de publicar una serie de
estaacutendares y recomendaciones para la interpretacioacuten
de variantes geneacuteticas en los laboratorios cliacutenicos
El objetivo del trabajo seguacuten sus autores es crear un
recurso educativo para los profesionales de la geneacuteti‐
ca que trabajan en laboratorios cliacutenicos y con ello
aumentar la calidad de los servicios proporcionados
que cada vez incluyen maacutes pruebas genoacutemicas ge‐
notipacioacuten anaacutelisis de genes individuales paneles
geacutenicos exomas genomas transcriptomashellip
La primera parte del trabajo estaacute centrada en consi‐
deraciones de tipo general como la necesidad de
definir los conceptos utilizados en los laboratorios de
geneacutetica cliacutenica de forma homogeacutenea y utilizar una
nomenclatura uniforme que no pueda llevar a equi‐
vocaciones Ante la posible confusioacuten entre los teacutermi‐
nos mutacioacuten (cambio permanente en la secuencia
de nucleoacutetidos) y polimorfismo (variante con una fre‐
cuencia superior al 1) o la asuncioacuten erroacutenea de ca‐
racteriacutesticas negativas para mutacioacuten y positivas para
polimorfismo los autores recomiendan utilizar siem‐
pre el teacutermino variante acompantildeado de modificado‐
res que especifiquen su grado de patogenicidad
(patogeacutenico probablemente patogeacutenico significado
incierto probablemente benigna benigna) Respec‐
to a la nomenclatura los autores recomiendan la que
mantiene la Sociedad de Variacioacuten del Genoma Hu‐
mano (httpwwwhgvsorg) y en cualquier caso
aconsejan que los laboratorios indiquen queacute nomen‐
clatura y versioacuten utilizan en sus informes
En el trabajo se incluyen tambieacuten dos importantes
recursos para los laboratorios cliacutenicos En primer lu‐
gar un listado de bases de datos poblacionales (con
informacioacuten de las frecuencias de las variantes en
diferentes poblaciones) y de enfermedades
(variantes encontradas en pacientes y evaluacioacuten de
patogenicidad) Aunque la utilidad de estas bases de
datos es indudable los autores recuerdan que los
laboratorios cliacutenicos deberaacuten tener en cuenta la fre‐
cuencia con que se actualiza la informacioacuten en los
repositorios los meacutetodos de validacioacuten nomenclatu‐
rahellip En segundo lugar los autores incluyen tambieacuten
Diagnoacutestico y consejo geneacutetico Imagen cortesiacutea de Marta Yerca
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2015 | Nuacutem 20 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 13
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un listado de diferentes programas de prediccioacuten
computacional in silico de mutaciones que afectan a
la pauta de lectura de los genes o a los sitios de pro‐
cesado del ARN mensajero asiacute como del grado de
conservacioacuten de las posiciones nucleotiacutedicas
El segundo bloque del artiacuteculo se centra en los crite‐
rios para interpretar las variantes geneacuteticas identifi‐
cadas y evaluar su grado de patogenicidad en rela‐
cioacuten con enfermedades mendelianas diferenciando
en dos bloques variantes patogeacutenicas o probable‐
mente patogeacutenicas y variantes benignas o probable‐
mente patogeacutenicas
A continuacioacuten los autores hablan sobre la forma de
presentar los resultados sobre variantes geneacuteticas
en definitiva el producto final de los laboratorios cliacute‐
nicos Asiacute los informes deberiacutean incluir los resultados
presentados de forma estructurada la interpretacioacuten
de los mismos junto con las evidencias en las que
estaacute basada referencias metodologiacutea y descargo de
responsabilidades cuando sea necesario Ademaacutes de
las situaciones generales en el trabajo se incorporan
consideraciones especiales como las variantes de
significado incierto el anaacutelisis de individuos sanos
los hallazgos inesperados variantes mitocondriales
variantes implicadas en el metabolismo de faacutermacos
o enfermedades complejas
Por uacuteltimo los autores incluyen una seccioacuten sobre
coacutemo deberiacutean utilizar las recomendaciones los pro‐
fesionales de la salud Teniendo en cuenta que el ob‐
jetivo principal de las pruebas geneacuteticas llevadas a
cabo en un laboratorio cliacutenico es dirigir o apoyar la
toma de decisiones meacutedicas a traveacutes de la identifica‐
cioacuten de las causas de la enfermedad o de factores
que afecten a la respuesta a determinados faacutermacos
los autores reconocen la interaccioacuten y el trabajo cola‐
borativo entre los profesionales meacutedicos que tratan a
los pacientes y los del laboratorio encargado de reali‐
zar las pruebas como algo crucial Los resultados de
cada paciente deben ser evaluados por el laboratorio
y el meacutedico responsable dentro del contexto de la
historia meacutedica y familiar del paciente y la identifica‐
cioacuten de una nueva variante geneacutetica no debe ser asu‐
mida como relevante simplemente porque sea rara
nueva o de novo (no heredada) Ademaacutes en la medi‐
da de lo posible la toma de decisiones a partir de los
resultados geneacuteticos deberiacutea complementarse con
informacioacuten cliacutenica adicional
El creciente nuacutemero de pruebas geneacuteticas disponi‐
bles en la actualidad requiere el desarrollo de estaacuten‐
dares para los diferentes laboratorios cliacutenicos encar‐
gados de realizarlas maacutes allaacute de las normas de cali‐
dad asiacute como de recomendaciones para interpretar
las variantes geneacuteticas que puedan ser identificadas
en el anaacutelisis Iniciativas como la llevada a cabo por el
ACMG y la Asociacioacuten de Patologiacutea Molecular favore‐
cen la estandarizacioacuten de conceptos y facilitan la to‐
ma de decisiones basadas en resultados geneacuteticos al
tiempo que contribuyen a mejorar la calidad de los
servicios de los laboratorios
Referencia Richards S et al Standards and guideli‐
nes for the interpretation of sequence variants a joint
consensus recommendation of the American College of
Medical Genetics and Genomics and the Association
for Molecular Pathology Genet Med 2015 Mar 5 doi
101038gim201530
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14 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 20 | 2015
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Rastreo in vivo de todos los genes del genoma en un modelo animal de caacutencer Investigadores del Instituto Broad y el Instituto de
Tecnologiacutea de Massachusetts en EEUU han utiliza‐
do el sistema de edicioacuten del genoma CRISPR‐Cas9
para inactivar in vivo y de forma sistemaacutetica todos los
genes del genoma en un modelo animal de caacutencer
El sistema CRISPR‐Cas9 (Clustered Regularly Inters‐
paced Short Palindromic Repeat‐Cas9) combina una
enzima Cas9 que corta el ADN con un ARN guiacutea
que le indica la posicioacuten exacta donde actuar El pun‐
to de rotura en la doble cadena de ADN es posterior‐
mente reparado por la ceacutelula mediante la unioacuten de
los extremos no homoacutelogos Esta reparacioacuten resulta
en la aparicioacuten de mutaciones de insercioacuten o dele‐
cioacuten que si estaacuten localizadas en la regioacuten codificante
de un gen dan lugar a la peacuterdida de la capacidad de
producir la proteiacutena correspondiente
Los investigadores utilizaron una libreriacutea de maacutes de
65000 ARNs guiacutea para inducir la creacioacuten de muta‐
ciones en todos los genes codificantes de proteiacutenas
en una liacutenea de ceacutelulas de caacutencer de pulmoacuten siguien‐
do una aproximacioacuten que aseguraba que en cada ceacute‐
lula uacutenicamente un uacutenico gen seriacutea inhabilitado A
continuacioacuten introdujeron las ceacutelulas en ratones
Varias semanas despueacutes los ratones habiacutean desarro‐
llado tumores metastaacutesicos como consecuencia de
las ceacutelulas mutagenizadas Entonces los investiga‐
dores secuenciaron los tumores primarios y metastaacute‐
sicos con el objetivo de evaluar la peacuterdida de queacute
genes era responsable del fenotipo proliferativo y del
metastaacutesico
ldquoLa evolucioacuten de un tumor es un conjunto extrema‐
damente complejo de procesos o marcas distintivas
Tecnologiacutea CRISPR Imagen Ernesto del Aguiila National Human Genome Research Institute (wwwgenomegov)
Geneacutetica Meacutedica News
2015 | Nuacutem 20 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 15
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controladas por redes de genesrdquo indica Phillip Sharp
uno de los directores del trabajo ldquoLa aplicacioacuten de la
edicioacuten del genoma in vivo es una plataforma pode‐
rosa para la genoacutemica funcional ofreciendo un nue‐
vo modo de investigar cada paso de la evolucioacuten del
tumor e identificar los genes que regulan estas mar‐
casrdquo
Los resultados indican que la poblacioacuten de ceacutelulas
inoculadas se modificoacute dramaacuteticamente durante el
desarrollo de los tumores y la metaacutestasis reflejando
un proceso de evolucioacuten celular En los tumores pri‐
marios las ceacutelulas mutantes proliferan y compiten lo
que favorece la seleccioacuten de las ceacutelulas con mutacio‐
nes en genes que evitan la muerte celular Cada paso
hacia la metaacutestasis supone un cuello de botella en el
que la poblacioacuten sufre presioacuten selectiva hacia carac‐
teriacutesticas que favorecen la dispersioacuten de las ceacutelulas
tumorales Los investigadores identificaron genes
supresores ya conocidos implicados en el caacutencer en
humanos asiacute como nuevos genes cuya funcioacuten como
supresores de tumores no habiacutea sido desvelada toda‐
viacutea
El estudio constituye el primer caso en el que la tec‐
nologiacutea CRISPR‐Cas9 es utilizada en un organismo
completo para evaluar el efecto de la falta de funcioacuten
de cada gen del genoma sobre un fenotipo concreto
Los investigadores indican que el sistema de rastreo
utilizado podriacutea ser utilizado en otros tipos de caacutencer
ademaacutes de combinarse con inmunoterapia o trata‐
miento farmacoloacutegico para identificar genes implica‐
dos en la aparicioacuten de resistencias
ldquoLas libreriacuteas de ARNs guiacutea son un sistema de rastreo
muy potente a nivel genoacutemico y estamos excitados
por empezar a aplicarlo al estudio de la funcioacuten geacuteni‐
ca en animales modelordquo ha manifestado Feng
Zhang tambieacuten director del trabajo ldquoEste estudio
representa un primer paso hacia la utilizacioacuten de
Cas9 para identificar in vivo genes importantes en el
caacutencer y otras enfermedades complejasrdquo
Referencia Chen S et al Genome‐wide CRISPR
Screen in a Mouse Model of Tumor Growth and Metas‐
tasis Cell 2015 Doi 101016jcell201502038
Fuente httpwwwbroadinstituteorgnews6607
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16 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 20 | 2015
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Alteracioacuten de los genes ldquomaacutes grandesrdquo del genoma en el siacutendrome de Rett
El siacutendrome de Rett desoacuterden neuroloacutegico de heren‐
cia dominante ligada al X caracterizado por la peacuterdi‐
da parcial o completa de las habilidades linguumliacutesticas y
manuales adquiridas durante los primeros 6‐18 me‐
ses de vida estaacute causado por mutaciones en el gen
MECP2 (methil CpG binding protein 2) MECP2 codifi‐
ca para una proteiacutena implicada en la metilacioacuten del
ADN MeCP2 la cual se ha propuesto que interviene
en la regulacioacuten de la expresioacuten geacutenica como repre‐
sor transcripcional Sin embargo a pesar de los nu‐
merosos estudios que abordan la funcioacuten de esta
proteiacutena no existe un modelo claro de su funciona‐
miento o de coacutemo su alteracioacuten desemboca en la en‐
fermedad
Un reciente estudio de la Universidad de Harvard
acaba de revelar informacioacuten clave para el estudio
del siacutendrome de Rett y la funcioacuten de MeCP2 los ge‐
nes de mayor tamantildeo del genoma son los maacutes afec‐
tados por la ausencia de MECP2 siendo sus niveles
de expresioacuten los maacutes alterados
Los investigadores analizaron los datos de la expre‐
sioacuten geacutenica en el cerebro de ratones mutantes para el
gen Mecp2 ya publicados en diferentes estudios y
encontraron que en todos ellos se produciacutea un au‐
mento en la expresioacuten de los genes de mayor tamantildeo
(genes con maacutes de 100 kilobases de longitud que
representan aproximadamente un 10 del total de
genes del genoma) en comparacioacuten con los de menor
tamantildeo cuyos niveles de expresioacuten no variaban o
disminuiacutean
Para confirmar los resultados el equipo dirigido por
Michael Greenberg profesor del departamento de
Neurobiologiacutea de Harvard analizoacute un modelo de ra‐
toacuten opuesto al del siacutendrome de Rett el siacutendrome de
duplicacioacuten de MECP2 En este caso en lugar de te‐
ner lugar una alteracioacuten de la funcioacuten de la proteiacutena
MeCP2 los individuos afectados presentan dos co‐
pias funcionales del gen que la produce Los investi‐
gadores observaron que en el siacutendrome de duplica‐
cioacuten de MECP2 los genes de mayor longitud teniacutean
Estructura de la proteiacutena MeCP2
Imagen Jawahar Swaminathan y
miembros del Instituto Europeo de
Bioinformaacutetica (EBI)
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2015 | Nuacutem 20 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 17
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niveles de expresioacuten disminuidos confirmando la
relacioacuten entre la presencia o ausencia de MeCP2 y los
niveles de expresioacuten de los genes de mayor tamantildeo
A continuacioacuten el equipo analizoacute la modificacioacuten de
la expresioacuten de los genes de mayor tamantildeo en au‐
sencia de MECP2 a lo largo del desarrollo de los rato‐
nes y encontroacute que antes de desarrollar los siacutentomas
caracteriacutesticos de la enfermedad ya se produce un
aumento de la expresioacuten de estos genes aunque tras
la aparicioacuten de los siacutentomas el aumento es mucho
maacutes pronunciado Ademaacutes los niveles de expresioacuten
de los genes de mayor tamantildeo correlacionaban con
la severidad de la enfermedad Esta misma relacioacuten
de dependencia entre la sobreexpresioacuten y la longitud
de los genes fue encontrada en neuronas humanas
derivadas de ceacutelulas madre embrionarias que care‐
ciacutean del gen MECP2 y en muestras de cerebro post‐
mortem de pacientes con siacutendrome de Rett
El equipo observoacute que muchos de los genes reprimi‐
dos por MeCP2 codifican para proteiacutenas implicadas
en procesos nerviosos e hipotetizoacute que los elevados
niveles de proteiacutena MeCP2 en las neuronas podriacutean
ser fruto de una evolucioacuten dirigida hacia la regulacioacuten
de los genes de mayor tamantildeo en el cerebro Esta
informacioacuten se ve apoyada por el elevado nuacutemero de
funciones nerviosas referidas a los genes de mayor
longitud del genoma asiacute como por el descubrimiento
de que estos genes se expresan de forma preferen‐
cial en cerebro tanto en ratoacuten como en humanos
respecto a otros tejidos ldquoEncontramos que mientras
que todos los tipos celulares del cuerpo utilizan ge‐
nes de longitud media y corta existe mayor expre‐
sioacuten de los genes de mayor longitud en el cerebro
que en cualquier otra parte del cuerpo Esto podriacutea
ayudar a explicar por queacute el siacutendrome de Rett es una
enfermedad neuroloacutegicardquo indica Benyam Kinde uno
de los autores del trabajo
Aprovechando los resultados de un reciente trabajo
en el que se habiacutea demostrado que la inhibicioacuten far‐
macoloacutegica de las enzimas topoisomerasas lleva a la
reduccioacuten de la expresioacuten de los genes de mayor ta‐
mantildeo en neuronas los investigadores analizaron el
efecto de uno de estos inhibidores denominado to‐
potecan en ceacutelulas carentes de MECP2 (y que por
tanto presentaban sobreexpresioacuten de genes de ma‐
yor tamantildeo) Los resultados indican que el trata‐
miento con topotecan revierte el efecto de la ausen‐
cia de MeCP2 en neuronas apuntando hacia un po‐
tencial complemento terapeacuteutico para el tratamiento
de desoacuterdenes del neurodesarrollo en los que la ex‐
presioacuten de los genes de mayor tamantildeo estaacute alterada
De momento no obstante y antes de plantear su
utilizacioacuten en humanos los investigadores evaluacutean su
efecto en modelos en ratoacuten del siacutendrome de Rett
ldquoMECP2 es uno de los problemas maacutes complejos en
los que he trabajado durante mi carrerardquo reconoce
Michael Greenberg ldquoPerseveramos porque creo fir‐
memente que entender coacutemo funciona esta proteiacutena
nos ayudaraacute a tratar este desorden devastador Es
gratificante imaginar que nosotros un laboratorio de
ciencia baacutesica hayamos podido abrir la puerta hacia
una nueva forma de abordar el tratamiento del siacuten‐
drome de Rett y los desoacuterdenes asociados a MECP2rdquo
Referencia Gabel HW et al Disruption of DNA‐
methylation‐dependent long gene repression in Rett
syndrome Nature 2015 Mar 11 doi 101038
nature14319
Fuentes
httpwwwrsrtorgabout‐rsrtpress‐releaseslength
‐matters‐rett‐syndrome‐may‐result‐from‐
overexpression‐of‐long‐genes
httpmedicalxpresscomnews2015‐03‐rett‐
syndrome‐result‐overexpression‐geneshtml
Geneacutetica Meacutedica News
18 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 20 | 2015
revistageneticamedicacom
iquestA quieacuten beneficia el diagnoacutestico geneacutetico de una enfermedad
A grandes rasgos el teacutermino ldquoutilidad cliacutenicardquo se refie‐
re a la probabilidad de que una intervencioacuten lleve a
una mejora en el estado de salud de los pacientes o a
la capacidad de una determinada prueba para pro‐
porcionar informacioacuten uacutetil sobre el diagnoacutestico tra‐
tamiento manejo o prevencioacuten de la enfermedad
Ante las recientes poliacuteticas de los programas de salud
o aseguradoras en EEUU que asumen que el benefi‐
cio cliacutenico de una prueba diagnoacutestica geneacutetica o ge‐
noacutemica se limita al paciente que recibe los servicios
el Colegio de Geneacutetica y Genoacutemica Meacutedicas de
EEUU (ACMG en sus siglas en ingleacutes) en represen‐
tacioacuten de la comunidad profesional de Geneacutetica Meacute‐
dica del paiacutes acaba de publicar una nota en la que
explican bajo queacute situaciones la utilidad cliacutenica se
puede extender a la familia de los probandos o inclu‐
so a la sociedad
Los autores indican que en el caso de pacientes indi‐
viduales la utilidad cliacutenica y los beneficios del diag‐
noacutestico geneacutetico de enfermedades sobre las que se
puede actuar cliacutenicamente estaacute ampliamente reco‐
nocida por los diferentes programas de salud El
diagnoacutestico preciso de una enfermedad puede llevar
a cambios en el manejo del paciente como la pre‐
vencioacuten de pruebas adicionales o la toma de decisio‐
nes terapeacuteuticas Ademaacutes conforme aumentan las
enfermedades que pueden ser diagnosticadas me‐
diante pruebas geneacuteticas aumentan las posibilida‐
des de intervenir cliacutenicamente sobre ellas
Respecto a la utilidad de las pruebas geneacuteticas en
otros miembros de la familia el diagnoacutestico geneacutetico
definitivo de un paciente permite determinar si otros
familiares en riesgo son portadores de mutaciones
causales llevar a cabo planificacioacuten familiar informa‐
da y finalizar la denominada ldquoodisea del diagnoacutesti‐
cordquo que acarrea una importante carga tanto psicoloacute‐
gica como econoacutemica para las familias
La utilidad cliacutenica del diagnoacutestico geneacutetico y genoacutemi‐
co puede ser transferida a la sociedad por medio de
los ensayos cliacutenicos De forma frecuente un diagnoacutes‐
tico preciso es necesario para ser seleccionado como
participante en ensayos cliacutenicos a traveacutes de los que
se pueden establecer conclusiones sobre tratamien‐
tos o aproximaciones de utilidad para otros pacientes
con la enfermedad Los autores indican que en el sis‐
tema actual la efectividad en teacuterminos econoacutemicos
se valora por el retorno de lo invertido en periodos de
tiempo demasiados cortos a pesar de que los benefi‐
cios para la sociedad pueden producirse a largo pla‐
zo
Con estos argumentos el ACMG declara su firme
creencia en que conocer la naturaleza de las enfer‐
medades geneacuteticas hereditarias que pueden presen‐
tar segregacioacuten en las familias de los miembros afec‐
tados proporciona utilidad significativa no soacutelo para
los pacientes sino tambieacuten para las familias y la so‐
ciedad
Clinical utility of genetic and genomic services a posi‐
tion statement of the American College of Medical Ge‐
netics and Genomics Genet Med 2015 Mar 12 doi
101038gim201541
Geneacutetica Meacutedica News
2015 | Nuacutem 20 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 19
revistageneticamedicacom
Un anaacutelisis de sangre podriacutea sustituir la biopsia en la deteccioacuten de las mutaciones del gen EGFR en los caacutenceres de pulmoacuten
Rafael Rosell Director del Programa de Biologiacutea y
Medicina Personalizada del Caacutencer Instituto Catalaacuten
de Oncologiacutea (ICO) Hospital Germans Trias i Pujol
Badalona Barcelona
El tratamiento del caacutencer de pulmoacuten de ceacutelula no pe‐
quentildea (CPCNP) ha cambiado draacutesticamente desde
que se descubrieron en el antildeo 2004 las mutaciones
del gen receptor de factor de crecimiento epideacutermico
EGFR como causantes del caacutencer de pulmoacuten en algu‐
nos pacientes (sobre todo aquellos con adenocarci‐
nomas de pulmoacuten mujeres y los no fumadores o ex‐
fumadores) Estudios de cribado para detectar las
mutaciones en el EGFR pueden ahora determinar queacute
pacientes tienen maacutes probabilidades de beneficiarse
de las terapias dirigidas tales como Tarcevareg los pa‐
cientes tratados con este faacutermaco responden signifi‐
cativamente mejor en comparacioacuten con aquellos que
reciben quimioterapia Dadas las dificultades ante‐
riormente comentadas en obtener tejido tumoral
mediante la biopsia tradicional esta nueva teacutecnica
de deteccioacuten en sangre es un meacutetodo prometedor
para el cribado
En nuestro trabajo recientemente publicado en la
revista JAMA Oncology ldquoAssociation of EGFR L858R
mutation in circulating free DNA with survival in the
EURTAC trialrdquo demostramos la viabilidad de utilizar
ADN circulante libre (cfDNA) a partir de muestras de
sangre recogidas de pacientes con caacutencer de pulmoacuten
avanzado de ceacutelula no pequentildea (CPCNP) como un
sustituto para biopsias de tejido a traveacutes de un test
de deteccioacuten de mutaciones geneacuteticas en sangre de
pacientes con caacutencer de pulmoacuten
El ensayo EURTAC promovido por el Grupo Espantildeol
de Caacutencer de Pulmoacuten (GECP) fue el primero en de‐
mostrar la superioridad de Tarcevareg sobre la quimio‐
terapia en pacientes occidentales con EGFR mutado
El GECP es un grupo cooperativo multidisciplinar for‐
mado por maacutes de 132 hospitales y 260 meacutedicos espa‐
ntildeoles especializados en oncologiacutea meacutedica cirugiacutea
toraacutecica e investigadores baacutesicos fundado en el antildeo
1991 con un claro objetivo avanzar en el tratamiento
de caacutencer de pulmoacuten mediante la investigacioacuten y la
prevencioacuten
El artiacuteculo destaca los importantes niveles de sensibi‐
lidad (78) y especificidad (100) posicionaacutendolo
como el mejor test en sangre en la actualidad asiacute
como la importancia de la biopsia liquida en la moni‐
torizacioacuten de los pacientes
El anaacutelisis en tejido tumoral sigue siendo el meacutetodo
recomendado para la deteccioacuten de la presencia de
mutaciones de EGFR oncogeacutenicas Sin embargo la
cantidad de tejido tumoral obtenido por biopsia es a
Estructura del Receptor del Factor de Crecimiento Epideacutermico Imagen RCSB
Protein Data Base
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20 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 20 | 2015
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menudo insuficiente especialmente en CPCNP avan‐
zado planteando la cuestioacuten de si cfDNA puede ser
utilizado como una biopsia liacutequida sustituta para la
deteccioacuten no invasiva de las mutaciones de EGFR
Mediante esta novedosa teacutecnica hemos buscado
detectar mutaciones en el gen EGFR que impulsan el
crecimiento del tumor y correlacionan su presencia
con los tiempos de supervivencia para estos pacien‐
tes La mutacioacuten L858R en EGFR emerge por primera
vez como un factor pronoacutestico y predictivo de la su‐
pervivencia en determinados pacientes
Este anaacutelisis era un objetivo secundario del estudio
EURTAC promovido por el Grupo Espantildeol de Caacutencer
de Pulmoacuten (GECP) y que llevoacute a la aprobacioacuten por
parte de la FDA del inhibidor de Roche Tarcevareg en
2013 para pacientes con la mutacioacuten EGFR en prime‐
ra liacutenea Para llevar a cabo el presente anaacutelisis exa‐
minamos mutaciones de EGFR en cfDNA aislado de
97 muestras de sangre En 76 muestras de 97 (78 por
ciento) de los pacientes se detectaron mutaciones
de EGFR en cfDNA
El tiempo medio de supervivencia global fue menor
en los pacientes con la mutacioacuten L858R en cfDNA
que en aquellos con delecioacuten en el exoacuten 19 (137 vs 30
meses) Para los pacientes con la mutacioacuten L858R en
el tejido el tiempo medio de supervivencia global fue
de 137 meses para los pacientes con la mutacioacuten
L858R en cfDNA y 277 meses para aquellos en los
que no se detectoacute la mutacioacuten en cfDNA Para los 76
pacientes con mutaciones de EGFR en cfDNA soacutelo el
tratamiento con erlotinib fue un predictor indepen‐
diente de la enfermedad para la supervivencia libre
de progresioacuten Por lo tanto la presencia de la muta‐
cioacuten de EGFR L858R y su deteccioacuten en sangre ahora
se puede considerar como un factor pronoacutestico y pre‐
dictivo con aplicacioacuten a la praacutectica cliacutenica El ensayo
es el primero en comparar la supervivencia en
CPCNP avanzado seguacuten la deteccioacuten de mutaciones
en cfDNA vs tejido
Referencia Karachaliou N et al Association of EGFR
L858R Mutation in Circulating Free DNA With Survival
in the EURTAC Trial JAMA Oncol Published online
February 26 2015 doi101001jamaoncol2014257
Adenocarcinoma de pulmoacuten Imagen Ed Uthman (CC BY 20)
Geneacutetica Meacutedica News Nuevas claves sobre la susceptibilidad geneacutetica a la tuberculosis
Alrededor de 2000 millones de personas estaacuten infec‐
tadas con Mycobacterium tuberculosis bacteria res‐
ponsable de causar la tuberculosis Sin embargo uacuteni‐
camente el 10 de ellas desarrollan de forma activa
la enfermedad el resto son portadores de la infec‐
cioacuten pero no muestran siacutentomas Con el objetivo de
determinar queacute factores geneacuteticos predisponen a la
tuberculosis y contribuyen a que unas personas desa‐
rrollen la forma cliacutenica de la enfermedad y otras no
investigadores de la Universidad de Cambridge han
llevado a cabo el mayor estudio de asociacioacuten del
genoma completo hasta la fecha en el que se han
identificado variantes geneacuteticas en el gen ASAP1
asociadas a la susceptibilidad a desarrollar tubercu‐
losis
Los investigadores analizaron maacutes de 7 millones y
medio de SNPs (polimorfismos de un solo nucleoacuteti‐
do) en un total de maacutes de 15000 personas incluyen‐
do pacientes con tuberculosis pulmonar activa y con‐
troles sanos todos ellos de poblacioacuten rusa Los resul‐
tados revelaron la asociacioacuten entre la tuberculosis y
diversas variantes geneacuteticas localizadas en el gen
ASAP1 el cual codifica para una proteiacutena implicada
en la remodelacioacuten de la membrana con funciones
importantes para la adhesioacuten y migracioacuten celular Los
mecanismos de accioacuten de ASAP1 y su papel en la for‐
macioacuten de estructuras que conectan la matriz extra‐
celular con el citoesqueleto de actina del interior de
la ceacutelula apuntan a una importante participacioacuten en
el proceso de patogeacutenesis de la tuberculosis espe‐
cialmente a traveacutes de dos tipos celulares macroacutefagos
y ceacutelulas dendriacuteticas Estudios previos indican que M
tuberculosis inhibe la migracioacuten de las ceacutelulas dendriacute‐
ticas infectadas hacia los noacutedulos linfaacuteticos donde
activan los linfocitos T implicados en inmunidad
adaptativa sin embargo el papel del gen ASAP1 en
este tipo celular no habiacutea sido estudiado
El equipo de investigadores dirigido por Sergey Ne‐
jentsev determinoacute que la expresioacuten de ASAP1 en las
ceacutelulas dendriacuteticas de los pacientes infectados con
tuberculosis es menor que en las ceacutelulas dendriacuteticas
de controles sanos Ademaacutes en ceacutelulas dendriacuteticas
obtenidas de la diferenciacioacuten de monocitos de per‐
sonas sanas la reduccioacuten de ASAP1 mediante ARN
de interferencia daba lugar a una alteracioacuten en la
migracioacuten celular
Asiacute el trabajo concluye indicando que la alteracioacuten
de la migracioacuten de las ceacutelulas dendriacuteticas infectadas
con M tuberculosis como consecuencia de la dismi‐
nucioacuten de la expresioacuten de ASAP1 contribuye a la pa‐
togeacutenesis de la tuberculosis De este modo variantes
geneacuteticas como las identificadas que reducen la ex‐
presioacuten de ASAP1 podriacutean conferir mayor susceptibi‐
lidad a desarrollar la forma activa de la enfermedad
En la actualidad la tuberculosis es la segunda enfer‐
medad infecciosa que maacutes muertes provoca La Or‐
ganizacioacuten Mundial de la Salud ha advertido de que
2015 | Nuacutem 20 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 21
revistageneticamedicacom
Mycobacterium tuberculosis Imagen Centro de Control y Prevencioacuten de
Enfermedades Instituto Nacional de Salud EEUU
Geneacutetica Meacutedica News soacutelo en Europa aproximadamente 1000 personas
son infectadas por tuberculosis cada diacutea y que aun‐
que el nuacutemero de casos ha disminuido la frecuencia
de casos de tuberculosis multirresistente sigue sien‐
do alta especialmente en un grupo de 18 paiacuteses en
los que en conjunto se produce el 85 de los nuevos
casos en Europa Zsuzsanna Jakab directora regional
de la OMS en Europa advierte que uacutenicamente la
mitad de los pacientes con tuberculosis multirresis‐
tente son identificados y de eacutestos soacutelo la mitad son
curados Ante esta situacioacuten ademaacutes de las poliacuteticas
de prevencioacuten y diagnoacutestico urge identificar nuevos
mecanismos de accioacuten contra la enfermedad asiacute co‐
mo determinar queacute parte de la poblacioacuten presenta un
mayor riesgo a desarrollar la enfermedad
ldquoNuestro estudio proporciona nueva perspectiva
dentro de los mecanismos bioloacutegicos de la tubercu‐
losisrdquo indica Sergey Nejentsev ldquoLa tuberculosis es
un problema de salud global y la amenaza de resis‐
tencia a los faacutermacos significa que necesitamos desa‐
rrollar urgentemente nuevas formas de luchar contra
ella En el futuro quizaacutes sea posible utilizar como dia‐
na rutas inmunes que impliquen a ASAP1 para dise‐
ntildear de forma eficiente vacunas para la prevencioacuten de
la tuberculosisrdquo
Referencia Curtis J et al Susceptibility to tubercu‐
losis is associated with variants in the ASAP1 gene en‐
coding a regulator of dendritic cell migration Nat Ge‐
net 2015 Mar 16 doi 101038ng3248
Fuentes
httpswwwcamacukresearchnewsgene‐
discovery‐provides‐clues‐to‐how‐tb‐may‐evade‐the‐
immune‐system
httpwwweurowhointenmedia‐centresections
press‐releases2015each‐day‐1000‐people‐fall‐sick‐
with‐tuberculosis‐in‐the‐european‐region
22 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 20 | 2015
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Geneacutetica Meacutedica News
26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 18 | 2015
revistageneticamedicacom
Un nuevo siacutendrome que combina anomaliacutea de Klip‐
pel‐Feil y miopatiacutea asociado a una mutacioacuten en el
gen MYO18B
Alazami AM et al A novel syndrome of Klippel‐Feil
anomaly myopathy and characteristic facies is linked
to a null mutation in MYO18B J Med Genet 2015 Mar
6 doi 101136jmedgenet‐2014‐102964
Un comentario sobre la legislacioacuten en la era genoacute‐
mica y la realizacioacuten de pruebas geneacuteticas para la
evaluacioacuten del riesgo en caacutencer
Walcott FL Dunn BK Legislation in the genomic era
the Affordable Care Act and genetic testing for cancer
risk assessment Genet Med 2015 Mar 5 doi 101038
gim201518
La identificacioacuten en pacientes con nistagmo
(movimiento involuntario del ojo que resulta en
visioacuten limitada) autosoacutemico dominante de muta‐
ciones en el gen que codifica para la beta manosi‐
dasa enzima implicada en el almacenamiento li‐
sosoacutemico apunta a una nueva entidad cliacutenica y
arroja nueva informacioacuten sobre el papel de los ge‐
nes asociados a la funcioacuten lisosoacutemica en la patogeacute‐
nesis de la condicioacuten
Yu P et al Lysosomal storage disease in the brain
mutations of the β‐mannosidase gene identified in au‐
tosomal dominant nystagmus Genet Med 2015 Mar
5 doi 101038gim201510
Un estudio de la Universidad de Florida evaluacutea re‐
giones genoacutemicas de susceptibilidad a la diabetes
de tipo I y revela variantes causales en regiones
intensificadoras de la expresioacuten de genes relacio‐
nados con funciones linfoides
Onengut‐Gumuscu S et al Fine mapping of type 1
diabetes susceptibility loci and evidence for colocaliza‐
tion of causal variants with lymphoid gene enhancers
Nat Genet 2015 Mar 9 doi 101038ng3245
Identificadas 15 nuevas regiones croacutemosomicas de
riesgo para el caacutencer de mama
Michailidou K et al Genome‐wide association
analysis of more than 120000 individuals identifies 15
new susceptibility loci for breast cancer Nat Genet
2015 Mar 9 doi 101038ng3242
Mutaciones de novo en el gen KCNA2 que codifica
para un canal de potasio responsables de causar
encefalopatiacuteas epileacutepticas
Syrbe S et al De novo loss‐ or gain‐of‐function muta‐
tions in KCNA2 cause epileptic encephalopathy Nat
Genet 2015 Mar 9 Doi 101038ng3239
Investigadores de la Universidad de California San
Diego desarrollan un meacutetodo geneacutetico para el
diagnoacutestico del autismo a partir de sangre que po‐
driacutea ser la base para futuras pruebas cliacutenicas
Pramparo T et al Prediction of Autism by Translation
and ImmuneInflammation Coexpressed Genes in
Toddlers From Pediatric Community Practices JAMA
Psychiatry 2015 Mar 4 doi 101001
jamapsychiatry20143008
Un estudio del St Jude Childrenrsquos Research Hospi‐
tal analiza la estructura genoacutemica de los tumores
adrenocorticales pediaacutetricos
Pinto EM et al Genomic landscape of paediatric
adrenocortical tumours Nat Commun 2015 Mar
666302 doi 101038ncomms7302
Maacutes de la mitad de los padres deseariacutea conocer el
Geneacutetica Meacutedica News Noticias cortas
24 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 20 | 2015
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
riesgo a desarrollar enfermedades geneacuteticas pro‐
pio y de su descendencia seguacuten un estudio de la
Universidad de Michigan
Dodson DS et al Parent and Public Interest in Whole‐
Genome Sequencing Public Health Genomics 2015
Mar 6
Nuevo meacutetodo de secuenciacioacuten de ARN para de‐
tectar y cuantificar ARNs no codificantes de larga
cadena
Clark MB et al Quantitative gene profiling of long
noncoding RNAs with targeted RNA sequencing Nat
Methods 2015 Mar 9 doi 101038nmeth3321
El estudio de los supervivientes a la infeccioacuten por el
virus del Eacutebola revela una intensa activacioacuten inmu‐
ne y apunta a posibles proteiacutenas virales implicadas
en la respuesta inmune humana que podriacutean dirigir
hacia el desarrollo de tratamientos
McElroy AK et al Human Ebola virus infection results
in substantial immune activation Proc Natl Acad Sci
U S A 2015 Mar 9 pii 201502619
Un estudio de asociacioacuten del genoma completo
revela nuevas variantes geneacuteticas implicadas en la
funcioacuten tiroidea
Taylor PN et al Whole‐genome sequence‐based
analysis of thyroid function Nat Commun 2015 Mar
665681 doi 101038ncomms6681
Un meacutetodo para mapear a alta resolucioacuten los sitios
de unioacuten al genoma de factores de transcripcioacuten
He Q et al ChIP‐nexus enables improved detection of
in vivo transcription factor binding footprints Nat Bio‐
technol 2015 Mar 9 doi101038nbt3121
A pesar de la gran expectacioacuten y promesas de los
programas de terapia geacutenica no existe consenso
sobre el precio y coacutemo se podraacute hacer frente a los
gastos
Morrison C $1‐million price tag set for Glybera gene
therapy Nat Biotechnol 2015 Mar 633(3)217‐8 doi
101038nbt0315‐217
Un estudio identifica marcadores geneacuteticos asocia‐
dos al desorden por estreacutes post‐traumaacutetico relacio‐
nados con redes geacutenicas que regulan la funcioacuten
inmune innata y la sentildealizacioacuten mediada por inter‐
feroacuten
Breen MS et al Gene networks specific for innate im‐
munity define post‐traumatic stress disorder Mol
Psychiatry 2015 Mar 10 doi 101038mp20159
El primer estudio de asociacioacuten del genoma com‐
pleto en la enfermedad croacutenica de la piel denomi‐
nada rosaacutecea identifica dos variantes de riesgo en
los genes HLA‐DRA y BTNL2
Chang AL et al Assessment of the Genetic Basis of
Rosacea by Genome‐Wide Association Study J Invest
Dermatol 2015 Feb 19 doi 101038jid201553
Los pacientes con sensibilidad geneacutetica al anticoa‐
gulante warfarina tienen una mayor tasa de san‐
grado durante los primeros meses de tratamiento
y se benefician del tratamiento con otros faacutermacos
anticoagulantes
Mega JL et al Genetics and the clinical response to
warfarin and edoxaban findings from the randomi‐
seddouble‐blind ENGAGE AF‐TIMI 48 trial Lancet
2015 Mar 10 piiS0140‐6736(14)61994‐2 doi
101016S0140‐6736(14)61994‐2
La proteiacutena inhibidora de la apoptosis BRUCE y la
deubiquitinasa USP8 promueven la reparacioacuten de
dantildeos en el ADN y previenen la inestabilidad geneacute‐
2015 | Nuacutem 20 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 25
revistageneticamedicacom
tica
Ge C et al BRUCE regulates DNA double‐strand break
response by promoting USP8 deubiquitination of
BRIT1 Proc Natl Acad Sci U S A 2015 Mar 2 pii
201418335
La proteiacutena Sall4 que contribuye a que las ceacutelulas
madre embrionarias mantengan su identidad pro‐
mueve tambieacuten la reparacioacuten de dantildeos en el ADN
seguacuten un estudio de la Universidad de California
San Diego
Xiong J et al Stemness factor Sall4 is required for
DNA damage response in embryonic stem cells J Cell
Biol 2015 Mar 2208(5)513‐20 doi 101083
jcb201408106
Un estudio sugiere que la cepa de gripe porcina
responsable del brote que ha matado a maacutes de
1200 personas en India desde diciembre ha adqui‐
rido mutaciones que la convierten en maacutes peligro‐
sa que cepas anteriores del virus
Tharakaraman K Sasisekharan R Influenza Sur‐
veillance 2014‐2015 H1N1 Swine‐Derived Influenza
Viruses from India Cell Host Microbe 2015 Mar 1117
(3)279‐82 doi 101016jchom201502019
Investigadores de la Universidad John Hopkins uti‐
lizan teacutecnicas de edicioacuten del genoma para corregir
un error geneacutetico en ceacutelulas madre de pacientes
con anemia falciforme y obtienen eritrocitos ma‐
duros y sanos de las ceacutelulas modificadas
Huang X et al Production of gene‐corrected adult be‐
ta globin protein in human erythrocytes differentiated
from patient iPSCs after genome editing of the sickle
point mutation Stem Cells 2015 Feb 20 doi 101002
stem1969
Investigadores del Salk Institute for Biological Re‐
search convierten ceacutelulas de pacientes con inmu‐
nodeficiencia severa combinada en ceacutelulas madre
reparan la mutacioacuten responsable de la enfermedad
y dirigen las ceacutelulas hacia su diferenciacioacuten en ceacutelu‐
las NK paso clave en el desarrollo de terapias celu‐
lares para la enfermedad
Menon T et al Lymphoid Regeneration from Gene‐
Corrected SCID‐X1 Subject‐Derived iPSCs Cell Stem
Cell 2015 Mar 11 pii S1934‐5909(15)00061‐2 doi
101016jstem201502005
Investigadores del Walter and Eliza Hall Institute
Australia utilizan una teacutecnica de edicioacuten del geno‐
ma para eliminar un gen necesario para la supervi‐
vencia de las ceacutelulas de linfoma permitiendo la eli‐
minacioacuten de ceacutelulas cancerosas de forma especiacutefica
en un modelo celular de caacutencer de sangre
Aubrey BJ et al An inducible lentiviral guide RNA
platform enables the identification of tumor‐essential
genes and tumor‐promoting mutations in vivo Cell
Rep 2015 Mar 310(8)1422‐32 doi 101016
jcelrep201502002
Un estudio de asociacioacuten del genoma complete
identifica al gen ISL1 como relacionado con una
malformacioacuten congeacutenita del tracto urinario
Draaken M et al Genome‐wide Association Study
and Meta‐Analysis Identify ISL1 as Genome‐wide Sig‐
nificant Susceptibility Gene for Bladder Exstrophy
PLoS Genet 2015 Mar 1211(3)e1005024 doi
101371journalpgen1005024
Nueva aplicacioacuten para encontrar y mapear regio‐
nes cromosoacutemicas utilizando versiones del sistema
de edicioacuten CRISPRCas9
Ma H et al Multicolor CRISPR labeling of chromoso‐
mal loci in human cells Proc Natl Acad Sci U S A 2015
Mar 10112(10)3002‐7 doi 101073pnas1420024112
Geneacutetica Meacutedica News
26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 20 | 2015
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
La identidad de los codones utilizados determina
la estabilidad del ARNm influyendo en la produc‐
cioacuten de proteiacutenas
Presnyak V et al Codon optimality is a major determi‐
nant of mRNA stability Cell 2015 Mar 12160(6)1111‐
24 doi 101016jcell201502029
Arquitectura geneacutetica del sistema inmune hu‐
mano Un estudio con gemelos evaluacutea la relacioacuten
de maacutes de 75000 rasgos inmunes con polimorfis‐
mos distribuidos a lo largo del genoma
Roederer M et al The Genetic Architecture of the Hu‐
man Immune System A Bioresource for Autoimmunity
and Disease Pathogenesis Cell 2015 Mar 11 pii
S0092‐8674(15)00247‐0 doi 101016
jcell201502046
Un estudio del CRG y el ICFO de Barcelona revela
que el ADN no estaacute empaquetado regularmente en
los nucleosomas y que las ceacutelulas madre pluripo‐
tentes presentan una estructura de la cromatina
diferente a las ceacutelulas diferenciadas
Ricci MA et al Chromatin fibers are formed by hetero‐
geneous groups of nucleosomes in vivo Cell 2015 Mar
12160(6)1145‐58 doi 101016jcell201501054
Muchos animales incluyendo los humanos adqui‐
rieron genes de los microorganismos del ambiente
mediante transferencia horizontal resultado que
rebate la asuncioacuten tradicional de que la evolucioacuten
animal se ha producido a traveacutes de la transferencia
de genes a traveacutes de los linajes
Crisp A et al Expression of multiple horizontally ac‐
quired genes is a hallmark of both vertebrate and in‐
vertebrate genomes Genome Biol 2015 Mar 1316
(1)50
Investigadores de la Universidad de Stanford des‐
cubren coacutemo se pueden transformar algunas ceacutelu‐
las leuceacutemicas en ceacutelulas inmunes que contribuyan
a luchar contra el caacutencer
McClellan JS et al Reprogramming of primary human
Philadelphia chromosome‐positive B cell acute
lymphoblastic leukemia cells into nonleukemic macrop‐
hages Proc Natl Acad Sci U S A 2015 Mar 16 pii
201413383
La secuenciacioacuten de exomas completes revela nue‐
vas variantes geneacuteticas de novo implicadas en la
esclerosis lateral amiotroacutefica
Steinberg KM et al Exome sequencing of case‐
unaffected‐parents trios reveals recessive and de novo
genetic variants in sporadic ALS Sci Rep 2015 Mar
1659124 doi 101038srep09124
Ausencia de evidencias de diferencias geneacuteticas
entre poblaciones eacutetnicas que expliquen las dispa‐
ridades asociadas a las enfermedades cardiovascu‐
lares
Kaufman JS et al The Contribution of Genomic Re‐
search to Explaining Racial Disparities in Cardiovascu‐
lar Disease A Systematic Review Am J Epidemiol
2015 Mar 1 pii kwu319
Un estudio identifica nuevas dianas para el desa‐
rrollo de terapias contra el raro y agresivo desor‐
den geneacutetico denominado IBMPFD (Miopatiacutea de
cuerpos de inclusioacuten con enfermedad oacutesea de Pa‐
get y demencia frontotemporal)
Zhang X et al Altered cofactor regulation with disea‐
se‐associated p97VCP mutations Proc Natl Acad Sci
U S A 2015 Mar 16 pii 201418820 Doi 101073
pnas1418820112
Un estudio de la Universidad de Pensilvania revela
el papel de la proteiacutena de unioacuten al ARN MSI2 en el
2015 | Nuacutem 20 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 27
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caacutencer de colon
Wang S et al Transformation of the intestinal epithe‐
lium by the MSI2 RNA‐binding protein Nat Commun
2015 Mar 1666517 doi 101038ncomms7517
Investigadores de la Universidad de Pensilvania
analizan coacutemo una ARN helicasa MOV10L1 a tra‐
veacutes de una red en la que intervienen maacutes de 20 ge‐
nes protege la integridad de la liacutenea germinal fa‐
voreciendo la produccioacuten de un tipo de ARNs pe‐
quentildeos esenciales para el desarrollo de esperma
Vourekas A et al The RNA helicase MOV10L1 binds
piRNA precursors to initiate piRNA processing Genes
Dev 2015 Mar 11
La obtencioacuten de la estructura tridimensional de la
ADN polimerasa theta cuya expresioacuten aumenta
en algunos caacutenceres como el de mama y ovario
apunta a una posible nueva diana terapeacuteutica con‐
tra el caacutencer
Zahn KE et al Human DNA polymerase θ grasps the
primer terminus to mediate DNA repair Nat Struct
Mol Biol 2015 Mar 16 doi 101038nsmb2993
La kinasa TOPKPBK es identificada como un regu‐
lador maestro de la divisioacuten celular en caacutencer lo
que la convierte en una potencial diana terapeacuteutica
en la lucha contra el caacutencer
Rizkallah R et al Identification of the oncogenic kina‐
se TOPKPBK as a master mitotic regulator of C2H2
zinc finger proteins Oncotarget 2015 Jan 306
(3)1446‐61
Un rastreo geneacutetico en ceacutelulas madre embrionarias
de ratoacuten identifica 63 genes implicados en la sensi‐
bilidad o resistencia a la infeccioacuten con el virus de la
rabia
Wallis D et al High throughput differentiation and
screening of a library of mutant stem cell clones defi‐
nes new host‐based genes involved in rabies virus in‐
fection Stem Cells 2015 Mar 5 doi 101002
stem1983
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Geneacutetica Meacutedica News
I Congreso Internacional de Geneacutetica Cliacutenica y
Consejo Geneacutetico en Enfermedades Raras
Entidad organizadora Genetic insidER
Localizacioacuten Sevilla
Duracioacuten y fechas 16‐17 Abril 2015
Informacioacuten httpwwwgenetic‐insidercomes
indexphp
VII Congreso de la Sociedad Espantildeola de
Farmacogeneacutetica y Farmacogenoacutemica
Entidad organizadora Sociedad Espantildeola de
Farmacogeneacutetica y Farmacogenoacutemica
Localizacioacuten Madrid Centro Nacional de Investiga‐
ciones Oncoloacutegicas
Duracioacuten y fechas 20‐21 Abril 2015
Informacioacuten httpcongreso2015seffes
XXVIII Congreso Nacional de Geneacutetica Humanamdash
AEGH y XXIII Reunioacuten Anual de la Sociedad Espa‐
ntildeola de Geneacutetica Cliacutenica y Dismorfologiacutea
Entidad organizadora Asociacioacuten Espantildeola de Ge‐
neacutetica Humana
Localizacioacuten Palma de Mallorca
Duracioacuten y fechas 13‐15 Mayo 2015
Informacioacuten httpwwwgeysecoesaegh2015
Congresos
2015 | Nuacutem 20 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 29
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2015 | Nuacutem 20 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 13
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un listado de diferentes programas de prediccioacuten
computacional in silico de mutaciones que afectan a
la pauta de lectura de los genes o a los sitios de pro‐
cesado del ARN mensajero asiacute como del grado de
conservacioacuten de las posiciones nucleotiacutedicas
El segundo bloque del artiacuteculo se centra en los crite‐
rios para interpretar las variantes geneacuteticas identifi‐
cadas y evaluar su grado de patogenicidad en rela‐
cioacuten con enfermedades mendelianas diferenciando
en dos bloques variantes patogeacutenicas o probable‐
mente patogeacutenicas y variantes benignas o probable‐
mente patogeacutenicas
A continuacioacuten los autores hablan sobre la forma de
presentar los resultados sobre variantes geneacuteticas
en definitiva el producto final de los laboratorios cliacute‐
nicos Asiacute los informes deberiacutean incluir los resultados
presentados de forma estructurada la interpretacioacuten
de los mismos junto con las evidencias en las que
estaacute basada referencias metodologiacutea y descargo de
responsabilidades cuando sea necesario Ademaacutes de
las situaciones generales en el trabajo se incorporan
consideraciones especiales como las variantes de
significado incierto el anaacutelisis de individuos sanos
los hallazgos inesperados variantes mitocondriales
variantes implicadas en el metabolismo de faacutermacos
o enfermedades complejas
Por uacuteltimo los autores incluyen una seccioacuten sobre
coacutemo deberiacutean utilizar las recomendaciones los pro‐
fesionales de la salud Teniendo en cuenta que el ob‐
jetivo principal de las pruebas geneacuteticas llevadas a
cabo en un laboratorio cliacutenico es dirigir o apoyar la
toma de decisiones meacutedicas a traveacutes de la identifica‐
cioacuten de las causas de la enfermedad o de factores
que afecten a la respuesta a determinados faacutermacos
los autores reconocen la interaccioacuten y el trabajo cola‐
borativo entre los profesionales meacutedicos que tratan a
los pacientes y los del laboratorio encargado de reali‐
zar las pruebas como algo crucial Los resultados de
cada paciente deben ser evaluados por el laboratorio
y el meacutedico responsable dentro del contexto de la
historia meacutedica y familiar del paciente y la identifica‐
cioacuten de una nueva variante geneacutetica no debe ser asu‐
mida como relevante simplemente porque sea rara
nueva o de novo (no heredada) Ademaacutes en la medi‐
da de lo posible la toma de decisiones a partir de los
resultados geneacuteticos deberiacutea complementarse con
informacioacuten cliacutenica adicional
El creciente nuacutemero de pruebas geneacuteticas disponi‐
bles en la actualidad requiere el desarrollo de estaacuten‐
dares para los diferentes laboratorios cliacutenicos encar‐
gados de realizarlas maacutes allaacute de las normas de cali‐
dad asiacute como de recomendaciones para interpretar
las variantes geneacuteticas que puedan ser identificadas
en el anaacutelisis Iniciativas como la llevada a cabo por el
ACMG y la Asociacioacuten de Patologiacutea Molecular favore‐
cen la estandarizacioacuten de conceptos y facilitan la to‐
ma de decisiones basadas en resultados geneacuteticos al
tiempo que contribuyen a mejorar la calidad de los
servicios de los laboratorios
Referencia Richards S et al Standards and guideli‐
nes for the interpretation of sequence variants a joint
consensus recommendation of the American College of
Medical Genetics and Genomics and the Association
for Molecular Pathology Genet Med 2015 Mar 5 doi
101038gim201530
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14 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 20 | 2015
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Rastreo in vivo de todos los genes del genoma en un modelo animal de caacutencer Investigadores del Instituto Broad y el Instituto de
Tecnologiacutea de Massachusetts en EEUU han utiliza‐
do el sistema de edicioacuten del genoma CRISPR‐Cas9
para inactivar in vivo y de forma sistemaacutetica todos los
genes del genoma en un modelo animal de caacutencer
El sistema CRISPR‐Cas9 (Clustered Regularly Inters‐
paced Short Palindromic Repeat‐Cas9) combina una
enzima Cas9 que corta el ADN con un ARN guiacutea
que le indica la posicioacuten exacta donde actuar El pun‐
to de rotura en la doble cadena de ADN es posterior‐
mente reparado por la ceacutelula mediante la unioacuten de
los extremos no homoacutelogos Esta reparacioacuten resulta
en la aparicioacuten de mutaciones de insercioacuten o dele‐
cioacuten que si estaacuten localizadas en la regioacuten codificante
de un gen dan lugar a la peacuterdida de la capacidad de
producir la proteiacutena correspondiente
Los investigadores utilizaron una libreriacutea de maacutes de
65000 ARNs guiacutea para inducir la creacioacuten de muta‐
ciones en todos los genes codificantes de proteiacutenas
en una liacutenea de ceacutelulas de caacutencer de pulmoacuten siguien‐
do una aproximacioacuten que aseguraba que en cada ceacute‐
lula uacutenicamente un uacutenico gen seriacutea inhabilitado A
continuacioacuten introdujeron las ceacutelulas en ratones
Varias semanas despueacutes los ratones habiacutean desarro‐
llado tumores metastaacutesicos como consecuencia de
las ceacutelulas mutagenizadas Entonces los investiga‐
dores secuenciaron los tumores primarios y metastaacute‐
sicos con el objetivo de evaluar la peacuterdida de queacute
genes era responsable del fenotipo proliferativo y del
metastaacutesico
ldquoLa evolucioacuten de un tumor es un conjunto extrema‐
damente complejo de procesos o marcas distintivas
Tecnologiacutea CRISPR Imagen Ernesto del Aguiila National Human Genome Research Institute (wwwgenomegov)
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2015 | Nuacutem 20 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 15
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controladas por redes de genesrdquo indica Phillip Sharp
uno de los directores del trabajo ldquoLa aplicacioacuten de la
edicioacuten del genoma in vivo es una plataforma pode‐
rosa para la genoacutemica funcional ofreciendo un nue‐
vo modo de investigar cada paso de la evolucioacuten del
tumor e identificar los genes que regulan estas mar‐
casrdquo
Los resultados indican que la poblacioacuten de ceacutelulas
inoculadas se modificoacute dramaacuteticamente durante el
desarrollo de los tumores y la metaacutestasis reflejando
un proceso de evolucioacuten celular En los tumores pri‐
marios las ceacutelulas mutantes proliferan y compiten lo
que favorece la seleccioacuten de las ceacutelulas con mutacio‐
nes en genes que evitan la muerte celular Cada paso
hacia la metaacutestasis supone un cuello de botella en el
que la poblacioacuten sufre presioacuten selectiva hacia carac‐
teriacutesticas que favorecen la dispersioacuten de las ceacutelulas
tumorales Los investigadores identificaron genes
supresores ya conocidos implicados en el caacutencer en
humanos asiacute como nuevos genes cuya funcioacuten como
supresores de tumores no habiacutea sido desvelada toda‐
viacutea
El estudio constituye el primer caso en el que la tec‐
nologiacutea CRISPR‐Cas9 es utilizada en un organismo
completo para evaluar el efecto de la falta de funcioacuten
de cada gen del genoma sobre un fenotipo concreto
Los investigadores indican que el sistema de rastreo
utilizado podriacutea ser utilizado en otros tipos de caacutencer
ademaacutes de combinarse con inmunoterapia o trata‐
miento farmacoloacutegico para identificar genes implica‐
dos en la aparicioacuten de resistencias
ldquoLas libreriacuteas de ARNs guiacutea son un sistema de rastreo
muy potente a nivel genoacutemico y estamos excitados
por empezar a aplicarlo al estudio de la funcioacuten geacuteni‐
ca en animales modelordquo ha manifestado Feng
Zhang tambieacuten director del trabajo ldquoEste estudio
representa un primer paso hacia la utilizacioacuten de
Cas9 para identificar in vivo genes importantes en el
caacutencer y otras enfermedades complejasrdquo
Referencia Chen S et al Genome‐wide CRISPR
Screen in a Mouse Model of Tumor Growth and Metas‐
tasis Cell 2015 Doi 101016jcell201502038
Fuente httpwwwbroadinstituteorgnews6607
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16 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 20 | 2015
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Alteracioacuten de los genes ldquomaacutes grandesrdquo del genoma en el siacutendrome de Rett
El siacutendrome de Rett desoacuterden neuroloacutegico de heren‐
cia dominante ligada al X caracterizado por la peacuterdi‐
da parcial o completa de las habilidades linguumliacutesticas y
manuales adquiridas durante los primeros 6‐18 me‐
ses de vida estaacute causado por mutaciones en el gen
MECP2 (methil CpG binding protein 2) MECP2 codifi‐
ca para una proteiacutena implicada en la metilacioacuten del
ADN MeCP2 la cual se ha propuesto que interviene
en la regulacioacuten de la expresioacuten geacutenica como repre‐
sor transcripcional Sin embargo a pesar de los nu‐
merosos estudios que abordan la funcioacuten de esta
proteiacutena no existe un modelo claro de su funciona‐
miento o de coacutemo su alteracioacuten desemboca en la en‐
fermedad
Un reciente estudio de la Universidad de Harvard
acaba de revelar informacioacuten clave para el estudio
del siacutendrome de Rett y la funcioacuten de MeCP2 los ge‐
nes de mayor tamantildeo del genoma son los maacutes afec‐
tados por la ausencia de MECP2 siendo sus niveles
de expresioacuten los maacutes alterados
Los investigadores analizaron los datos de la expre‐
sioacuten geacutenica en el cerebro de ratones mutantes para el
gen Mecp2 ya publicados en diferentes estudios y
encontraron que en todos ellos se produciacutea un au‐
mento en la expresioacuten de los genes de mayor tamantildeo
(genes con maacutes de 100 kilobases de longitud que
representan aproximadamente un 10 del total de
genes del genoma) en comparacioacuten con los de menor
tamantildeo cuyos niveles de expresioacuten no variaban o
disminuiacutean
Para confirmar los resultados el equipo dirigido por
Michael Greenberg profesor del departamento de
Neurobiologiacutea de Harvard analizoacute un modelo de ra‐
toacuten opuesto al del siacutendrome de Rett el siacutendrome de
duplicacioacuten de MECP2 En este caso en lugar de te‐
ner lugar una alteracioacuten de la funcioacuten de la proteiacutena
MeCP2 los individuos afectados presentan dos co‐
pias funcionales del gen que la produce Los investi‐
gadores observaron que en el siacutendrome de duplica‐
cioacuten de MECP2 los genes de mayor longitud teniacutean
Estructura de la proteiacutena MeCP2
Imagen Jawahar Swaminathan y
miembros del Instituto Europeo de
Bioinformaacutetica (EBI)
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2015 | Nuacutem 20 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 17
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niveles de expresioacuten disminuidos confirmando la
relacioacuten entre la presencia o ausencia de MeCP2 y los
niveles de expresioacuten de los genes de mayor tamantildeo
A continuacioacuten el equipo analizoacute la modificacioacuten de
la expresioacuten de los genes de mayor tamantildeo en au‐
sencia de MECP2 a lo largo del desarrollo de los rato‐
nes y encontroacute que antes de desarrollar los siacutentomas
caracteriacutesticos de la enfermedad ya se produce un
aumento de la expresioacuten de estos genes aunque tras
la aparicioacuten de los siacutentomas el aumento es mucho
maacutes pronunciado Ademaacutes los niveles de expresioacuten
de los genes de mayor tamantildeo correlacionaban con
la severidad de la enfermedad Esta misma relacioacuten
de dependencia entre la sobreexpresioacuten y la longitud
de los genes fue encontrada en neuronas humanas
derivadas de ceacutelulas madre embrionarias que care‐
ciacutean del gen MECP2 y en muestras de cerebro post‐
mortem de pacientes con siacutendrome de Rett
El equipo observoacute que muchos de los genes reprimi‐
dos por MeCP2 codifican para proteiacutenas implicadas
en procesos nerviosos e hipotetizoacute que los elevados
niveles de proteiacutena MeCP2 en las neuronas podriacutean
ser fruto de una evolucioacuten dirigida hacia la regulacioacuten
de los genes de mayor tamantildeo en el cerebro Esta
informacioacuten se ve apoyada por el elevado nuacutemero de
funciones nerviosas referidas a los genes de mayor
longitud del genoma asiacute como por el descubrimiento
de que estos genes se expresan de forma preferen‐
cial en cerebro tanto en ratoacuten como en humanos
respecto a otros tejidos ldquoEncontramos que mientras
que todos los tipos celulares del cuerpo utilizan ge‐
nes de longitud media y corta existe mayor expre‐
sioacuten de los genes de mayor longitud en el cerebro
que en cualquier otra parte del cuerpo Esto podriacutea
ayudar a explicar por queacute el siacutendrome de Rett es una
enfermedad neuroloacutegicardquo indica Benyam Kinde uno
de los autores del trabajo
Aprovechando los resultados de un reciente trabajo
en el que se habiacutea demostrado que la inhibicioacuten far‐
macoloacutegica de las enzimas topoisomerasas lleva a la
reduccioacuten de la expresioacuten de los genes de mayor ta‐
mantildeo en neuronas los investigadores analizaron el
efecto de uno de estos inhibidores denominado to‐
potecan en ceacutelulas carentes de MECP2 (y que por
tanto presentaban sobreexpresioacuten de genes de ma‐
yor tamantildeo) Los resultados indican que el trata‐
miento con topotecan revierte el efecto de la ausen‐
cia de MeCP2 en neuronas apuntando hacia un po‐
tencial complemento terapeacuteutico para el tratamiento
de desoacuterdenes del neurodesarrollo en los que la ex‐
presioacuten de los genes de mayor tamantildeo estaacute alterada
De momento no obstante y antes de plantear su
utilizacioacuten en humanos los investigadores evaluacutean su
efecto en modelos en ratoacuten del siacutendrome de Rett
ldquoMECP2 es uno de los problemas maacutes complejos en
los que he trabajado durante mi carrerardquo reconoce
Michael Greenberg ldquoPerseveramos porque creo fir‐
memente que entender coacutemo funciona esta proteiacutena
nos ayudaraacute a tratar este desorden devastador Es
gratificante imaginar que nosotros un laboratorio de
ciencia baacutesica hayamos podido abrir la puerta hacia
una nueva forma de abordar el tratamiento del siacuten‐
drome de Rett y los desoacuterdenes asociados a MECP2rdquo
Referencia Gabel HW et al Disruption of DNA‐
methylation‐dependent long gene repression in Rett
syndrome Nature 2015 Mar 11 doi 101038
nature14319
Fuentes
httpwwwrsrtorgabout‐rsrtpress‐releaseslength
‐matters‐rett‐syndrome‐may‐result‐from‐
overexpression‐of‐long‐genes
httpmedicalxpresscomnews2015‐03‐rett‐
syndrome‐result‐overexpression‐geneshtml
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18 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 20 | 2015
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iquestA quieacuten beneficia el diagnoacutestico geneacutetico de una enfermedad
A grandes rasgos el teacutermino ldquoutilidad cliacutenicardquo se refie‐
re a la probabilidad de que una intervencioacuten lleve a
una mejora en el estado de salud de los pacientes o a
la capacidad de una determinada prueba para pro‐
porcionar informacioacuten uacutetil sobre el diagnoacutestico tra‐
tamiento manejo o prevencioacuten de la enfermedad
Ante las recientes poliacuteticas de los programas de salud
o aseguradoras en EEUU que asumen que el benefi‐
cio cliacutenico de una prueba diagnoacutestica geneacutetica o ge‐
noacutemica se limita al paciente que recibe los servicios
el Colegio de Geneacutetica y Genoacutemica Meacutedicas de
EEUU (ACMG en sus siglas en ingleacutes) en represen‐
tacioacuten de la comunidad profesional de Geneacutetica Meacute‐
dica del paiacutes acaba de publicar una nota en la que
explican bajo queacute situaciones la utilidad cliacutenica se
puede extender a la familia de los probandos o inclu‐
so a la sociedad
Los autores indican que en el caso de pacientes indi‐
viduales la utilidad cliacutenica y los beneficios del diag‐
noacutestico geneacutetico de enfermedades sobre las que se
puede actuar cliacutenicamente estaacute ampliamente reco‐
nocida por los diferentes programas de salud El
diagnoacutestico preciso de una enfermedad puede llevar
a cambios en el manejo del paciente como la pre‐
vencioacuten de pruebas adicionales o la toma de decisio‐
nes terapeacuteuticas Ademaacutes conforme aumentan las
enfermedades que pueden ser diagnosticadas me‐
diante pruebas geneacuteticas aumentan las posibilida‐
des de intervenir cliacutenicamente sobre ellas
Respecto a la utilidad de las pruebas geneacuteticas en
otros miembros de la familia el diagnoacutestico geneacutetico
definitivo de un paciente permite determinar si otros
familiares en riesgo son portadores de mutaciones
causales llevar a cabo planificacioacuten familiar informa‐
da y finalizar la denominada ldquoodisea del diagnoacutesti‐
cordquo que acarrea una importante carga tanto psicoloacute‐
gica como econoacutemica para las familias
La utilidad cliacutenica del diagnoacutestico geneacutetico y genoacutemi‐
co puede ser transferida a la sociedad por medio de
los ensayos cliacutenicos De forma frecuente un diagnoacutes‐
tico preciso es necesario para ser seleccionado como
participante en ensayos cliacutenicos a traveacutes de los que
se pueden establecer conclusiones sobre tratamien‐
tos o aproximaciones de utilidad para otros pacientes
con la enfermedad Los autores indican que en el sis‐
tema actual la efectividad en teacuterminos econoacutemicos
se valora por el retorno de lo invertido en periodos de
tiempo demasiados cortos a pesar de que los benefi‐
cios para la sociedad pueden producirse a largo pla‐
zo
Con estos argumentos el ACMG declara su firme
creencia en que conocer la naturaleza de las enfer‐
medades geneacuteticas hereditarias que pueden presen‐
tar segregacioacuten en las familias de los miembros afec‐
tados proporciona utilidad significativa no soacutelo para
los pacientes sino tambieacuten para las familias y la so‐
ciedad
Clinical utility of genetic and genomic services a posi‐
tion statement of the American College of Medical Ge‐
netics and Genomics Genet Med 2015 Mar 12 doi
101038gim201541
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2015 | Nuacutem 20 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 19
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Un anaacutelisis de sangre podriacutea sustituir la biopsia en la deteccioacuten de las mutaciones del gen EGFR en los caacutenceres de pulmoacuten
Rafael Rosell Director del Programa de Biologiacutea y
Medicina Personalizada del Caacutencer Instituto Catalaacuten
de Oncologiacutea (ICO) Hospital Germans Trias i Pujol
Badalona Barcelona
El tratamiento del caacutencer de pulmoacuten de ceacutelula no pe‐
quentildea (CPCNP) ha cambiado draacutesticamente desde
que se descubrieron en el antildeo 2004 las mutaciones
del gen receptor de factor de crecimiento epideacutermico
EGFR como causantes del caacutencer de pulmoacuten en algu‐
nos pacientes (sobre todo aquellos con adenocarci‐
nomas de pulmoacuten mujeres y los no fumadores o ex‐
fumadores) Estudios de cribado para detectar las
mutaciones en el EGFR pueden ahora determinar queacute
pacientes tienen maacutes probabilidades de beneficiarse
de las terapias dirigidas tales como Tarcevareg los pa‐
cientes tratados con este faacutermaco responden signifi‐
cativamente mejor en comparacioacuten con aquellos que
reciben quimioterapia Dadas las dificultades ante‐
riormente comentadas en obtener tejido tumoral
mediante la biopsia tradicional esta nueva teacutecnica
de deteccioacuten en sangre es un meacutetodo prometedor
para el cribado
En nuestro trabajo recientemente publicado en la
revista JAMA Oncology ldquoAssociation of EGFR L858R
mutation in circulating free DNA with survival in the
EURTAC trialrdquo demostramos la viabilidad de utilizar
ADN circulante libre (cfDNA) a partir de muestras de
sangre recogidas de pacientes con caacutencer de pulmoacuten
avanzado de ceacutelula no pequentildea (CPCNP) como un
sustituto para biopsias de tejido a traveacutes de un test
de deteccioacuten de mutaciones geneacuteticas en sangre de
pacientes con caacutencer de pulmoacuten
El ensayo EURTAC promovido por el Grupo Espantildeol
de Caacutencer de Pulmoacuten (GECP) fue el primero en de‐
mostrar la superioridad de Tarcevareg sobre la quimio‐
terapia en pacientes occidentales con EGFR mutado
El GECP es un grupo cooperativo multidisciplinar for‐
mado por maacutes de 132 hospitales y 260 meacutedicos espa‐
ntildeoles especializados en oncologiacutea meacutedica cirugiacutea
toraacutecica e investigadores baacutesicos fundado en el antildeo
1991 con un claro objetivo avanzar en el tratamiento
de caacutencer de pulmoacuten mediante la investigacioacuten y la
prevencioacuten
El artiacuteculo destaca los importantes niveles de sensibi‐
lidad (78) y especificidad (100) posicionaacutendolo
como el mejor test en sangre en la actualidad asiacute
como la importancia de la biopsia liquida en la moni‐
torizacioacuten de los pacientes
El anaacutelisis en tejido tumoral sigue siendo el meacutetodo
recomendado para la deteccioacuten de la presencia de
mutaciones de EGFR oncogeacutenicas Sin embargo la
cantidad de tejido tumoral obtenido por biopsia es a
Estructura del Receptor del Factor de Crecimiento Epideacutermico Imagen RCSB
Protein Data Base
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20 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 20 | 2015
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menudo insuficiente especialmente en CPCNP avan‐
zado planteando la cuestioacuten de si cfDNA puede ser
utilizado como una biopsia liacutequida sustituta para la
deteccioacuten no invasiva de las mutaciones de EGFR
Mediante esta novedosa teacutecnica hemos buscado
detectar mutaciones en el gen EGFR que impulsan el
crecimiento del tumor y correlacionan su presencia
con los tiempos de supervivencia para estos pacien‐
tes La mutacioacuten L858R en EGFR emerge por primera
vez como un factor pronoacutestico y predictivo de la su‐
pervivencia en determinados pacientes
Este anaacutelisis era un objetivo secundario del estudio
EURTAC promovido por el Grupo Espantildeol de Caacutencer
de Pulmoacuten (GECP) y que llevoacute a la aprobacioacuten por
parte de la FDA del inhibidor de Roche Tarcevareg en
2013 para pacientes con la mutacioacuten EGFR en prime‐
ra liacutenea Para llevar a cabo el presente anaacutelisis exa‐
minamos mutaciones de EGFR en cfDNA aislado de
97 muestras de sangre En 76 muestras de 97 (78 por
ciento) de los pacientes se detectaron mutaciones
de EGFR en cfDNA
El tiempo medio de supervivencia global fue menor
en los pacientes con la mutacioacuten L858R en cfDNA
que en aquellos con delecioacuten en el exoacuten 19 (137 vs 30
meses) Para los pacientes con la mutacioacuten L858R en
el tejido el tiempo medio de supervivencia global fue
de 137 meses para los pacientes con la mutacioacuten
L858R en cfDNA y 277 meses para aquellos en los
que no se detectoacute la mutacioacuten en cfDNA Para los 76
pacientes con mutaciones de EGFR en cfDNA soacutelo el
tratamiento con erlotinib fue un predictor indepen‐
diente de la enfermedad para la supervivencia libre
de progresioacuten Por lo tanto la presencia de la muta‐
cioacuten de EGFR L858R y su deteccioacuten en sangre ahora
se puede considerar como un factor pronoacutestico y pre‐
dictivo con aplicacioacuten a la praacutectica cliacutenica El ensayo
es el primero en comparar la supervivencia en
CPCNP avanzado seguacuten la deteccioacuten de mutaciones
en cfDNA vs tejido
Referencia Karachaliou N et al Association of EGFR
L858R Mutation in Circulating Free DNA With Survival
in the EURTAC Trial JAMA Oncol Published online
February 26 2015 doi101001jamaoncol2014257
Adenocarcinoma de pulmoacuten Imagen Ed Uthman (CC BY 20)
Geneacutetica Meacutedica News Nuevas claves sobre la susceptibilidad geneacutetica a la tuberculosis
Alrededor de 2000 millones de personas estaacuten infec‐
tadas con Mycobacterium tuberculosis bacteria res‐
ponsable de causar la tuberculosis Sin embargo uacuteni‐
camente el 10 de ellas desarrollan de forma activa
la enfermedad el resto son portadores de la infec‐
cioacuten pero no muestran siacutentomas Con el objetivo de
determinar queacute factores geneacuteticos predisponen a la
tuberculosis y contribuyen a que unas personas desa‐
rrollen la forma cliacutenica de la enfermedad y otras no
investigadores de la Universidad de Cambridge han
llevado a cabo el mayor estudio de asociacioacuten del
genoma completo hasta la fecha en el que se han
identificado variantes geneacuteticas en el gen ASAP1
asociadas a la susceptibilidad a desarrollar tubercu‐
losis
Los investigadores analizaron maacutes de 7 millones y
medio de SNPs (polimorfismos de un solo nucleoacuteti‐
do) en un total de maacutes de 15000 personas incluyen‐
do pacientes con tuberculosis pulmonar activa y con‐
troles sanos todos ellos de poblacioacuten rusa Los resul‐
tados revelaron la asociacioacuten entre la tuberculosis y
diversas variantes geneacuteticas localizadas en el gen
ASAP1 el cual codifica para una proteiacutena implicada
en la remodelacioacuten de la membrana con funciones
importantes para la adhesioacuten y migracioacuten celular Los
mecanismos de accioacuten de ASAP1 y su papel en la for‐
macioacuten de estructuras que conectan la matriz extra‐
celular con el citoesqueleto de actina del interior de
la ceacutelula apuntan a una importante participacioacuten en
el proceso de patogeacutenesis de la tuberculosis espe‐
cialmente a traveacutes de dos tipos celulares macroacutefagos
y ceacutelulas dendriacuteticas Estudios previos indican que M
tuberculosis inhibe la migracioacuten de las ceacutelulas dendriacute‐
ticas infectadas hacia los noacutedulos linfaacuteticos donde
activan los linfocitos T implicados en inmunidad
adaptativa sin embargo el papel del gen ASAP1 en
este tipo celular no habiacutea sido estudiado
El equipo de investigadores dirigido por Sergey Ne‐
jentsev determinoacute que la expresioacuten de ASAP1 en las
ceacutelulas dendriacuteticas de los pacientes infectados con
tuberculosis es menor que en las ceacutelulas dendriacuteticas
de controles sanos Ademaacutes en ceacutelulas dendriacuteticas
obtenidas de la diferenciacioacuten de monocitos de per‐
sonas sanas la reduccioacuten de ASAP1 mediante ARN
de interferencia daba lugar a una alteracioacuten en la
migracioacuten celular
Asiacute el trabajo concluye indicando que la alteracioacuten
de la migracioacuten de las ceacutelulas dendriacuteticas infectadas
con M tuberculosis como consecuencia de la dismi‐
nucioacuten de la expresioacuten de ASAP1 contribuye a la pa‐
togeacutenesis de la tuberculosis De este modo variantes
geneacuteticas como las identificadas que reducen la ex‐
presioacuten de ASAP1 podriacutean conferir mayor susceptibi‐
lidad a desarrollar la forma activa de la enfermedad
En la actualidad la tuberculosis es la segunda enfer‐
medad infecciosa que maacutes muertes provoca La Or‐
ganizacioacuten Mundial de la Salud ha advertido de que
2015 | Nuacutem 20 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 21
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Mycobacterium tuberculosis Imagen Centro de Control y Prevencioacuten de
Enfermedades Instituto Nacional de Salud EEUU
Geneacutetica Meacutedica News soacutelo en Europa aproximadamente 1000 personas
son infectadas por tuberculosis cada diacutea y que aun‐
que el nuacutemero de casos ha disminuido la frecuencia
de casos de tuberculosis multirresistente sigue sien‐
do alta especialmente en un grupo de 18 paiacuteses en
los que en conjunto se produce el 85 de los nuevos
casos en Europa Zsuzsanna Jakab directora regional
de la OMS en Europa advierte que uacutenicamente la
mitad de los pacientes con tuberculosis multirresis‐
tente son identificados y de eacutestos soacutelo la mitad son
curados Ante esta situacioacuten ademaacutes de las poliacuteticas
de prevencioacuten y diagnoacutestico urge identificar nuevos
mecanismos de accioacuten contra la enfermedad asiacute co‐
mo determinar queacute parte de la poblacioacuten presenta un
mayor riesgo a desarrollar la enfermedad
ldquoNuestro estudio proporciona nueva perspectiva
dentro de los mecanismos bioloacutegicos de la tubercu‐
losisrdquo indica Sergey Nejentsev ldquoLa tuberculosis es
un problema de salud global y la amenaza de resis‐
tencia a los faacutermacos significa que necesitamos desa‐
rrollar urgentemente nuevas formas de luchar contra
ella En el futuro quizaacutes sea posible utilizar como dia‐
na rutas inmunes que impliquen a ASAP1 para dise‐
ntildear de forma eficiente vacunas para la prevencioacuten de
la tuberculosisrdquo
Referencia Curtis J et al Susceptibility to tubercu‐
losis is associated with variants in the ASAP1 gene en‐
coding a regulator of dendritic cell migration Nat Ge‐
net 2015 Mar 16 doi 101038ng3248
Fuentes
httpswwwcamacukresearchnewsgene‐
discovery‐provides‐clues‐to‐how‐tb‐may‐evade‐the‐
immune‐system
httpwwweurowhointenmedia‐centresections
press‐releases2015each‐day‐1000‐people‐fall‐sick‐
with‐tuberculosis‐in‐the‐european‐region
22 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 20 | 2015
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Geneacutetica Meacutedica News
26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 18 | 2015
revistageneticamedicacom
Un nuevo siacutendrome que combina anomaliacutea de Klip‐
pel‐Feil y miopatiacutea asociado a una mutacioacuten en el
gen MYO18B
Alazami AM et al A novel syndrome of Klippel‐Feil
anomaly myopathy and characteristic facies is linked
to a null mutation in MYO18B J Med Genet 2015 Mar
6 doi 101136jmedgenet‐2014‐102964
Un comentario sobre la legislacioacuten en la era genoacute‐
mica y la realizacioacuten de pruebas geneacuteticas para la
evaluacioacuten del riesgo en caacutencer
Walcott FL Dunn BK Legislation in the genomic era
the Affordable Care Act and genetic testing for cancer
risk assessment Genet Med 2015 Mar 5 doi 101038
gim201518
La identificacioacuten en pacientes con nistagmo
(movimiento involuntario del ojo que resulta en
visioacuten limitada) autosoacutemico dominante de muta‐
ciones en el gen que codifica para la beta manosi‐
dasa enzima implicada en el almacenamiento li‐
sosoacutemico apunta a una nueva entidad cliacutenica y
arroja nueva informacioacuten sobre el papel de los ge‐
nes asociados a la funcioacuten lisosoacutemica en la patogeacute‐
nesis de la condicioacuten
Yu P et al Lysosomal storage disease in the brain
mutations of the β‐mannosidase gene identified in au‐
tosomal dominant nystagmus Genet Med 2015 Mar
5 doi 101038gim201510
Un estudio de la Universidad de Florida evaluacutea re‐
giones genoacutemicas de susceptibilidad a la diabetes
de tipo I y revela variantes causales en regiones
intensificadoras de la expresioacuten de genes relacio‐
nados con funciones linfoides
Onengut‐Gumuscu S et al Fine mapping of type 1
diabetes susceptibility loci and evidence for colocaliza‐
tion of causal variants with lymphoid gene enhancers
Nat Genet 2015 Mar 9 doi 101038ng3245
Identificadas 15 nuevas regiones croacutemosomicas de
riesgo para el caacutencer de mama
Michailidou K et al Genome‐wide association
analysis of more than 120000 individuals identifies 15
new susceptibility loci for breast cancer Nat Genet
2015 Mar 9 doi 101038ng3242
Mutaciones de novo en el gen KCNA2 que codifica
para un canal de potasio responsables de causar
encefalopatiacuteas epileacutepticas
Syrbe S et al De novo loss‐ or gain‐of‐function muta‐
tions in KCNA2 cause epileptic encephalopathy Nat
Genet 2015 Mar 9 Doi 101038ng3239
Investigadores de la Universidad de California San
Diego desarrollan un meacutetodo geneacutetico para el
diagnoacutestico del autismo a partir de sangre que po‐
driacutea ser la base para futuras pruebas cliacutenicas
Pramparo T et al Prediction of Autism by Translation
and ImmuneInflammation Coexpressed Genes in
Toddlers From Pediatric Community Practices JAMA
Psychiatry 2015 Mar 4 doi 101001
jamapsychiatry20143008
Un estudio del St Jude Childrenrsquos Research Hospi‐
tal analiza la estructura genoacutemica de los tumores
adrenocorticales pediaacutetricos
Pinto EM et al Genomic landscape of paediatric
adrenocortical tumours Nat Commun 2015 Mar
666302 doi 101038ncomms7302
Maacutes de la mitad de los padres deseariacutea conocer el
Geneacutetica Meacutedica News Noticias cortas
24 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 20 | 2015
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
riesgo a desarrollar enfermedades geneacuteticas pro‐
pio y de su descendencia seguacuten un estudio de la
Universidad de Michigan
Dodson DS et al Parent and Public Interest in Whole‐
Genome Sequencing Public Health Genomics 2015
Mar 6
Nuevo meacutetodo de secuenciacioacuten de ARN para de‐
tectar y cuantificar ARNs no codificantes de larga
cadena
Clark MB et al Quantitative gene profiling of long
noncoding RNAs with targeted RNA sequencing Nat
Methods 2015 Mar 9 doi 101038nmeth3321
El estudio de los supervivientes a la infeccioacuten por el
virus del Eacutebola revela una intensa activacioacuten inmu‐
ne y apunta a posibles proteiacutenas virales implicadas
en la respuesta inmune humana que podriacutean dirigir
hacia el desarrollo de tratamientos
McElroy AK et al Human Ebola virus infection results
in substantial immune activation Proc Natl Acad Sci
U S A 2015 Mar 9 pii 201502619
Un estudio de asociacioacuten del genoma completo
revela nuevas variantes geneacuteticas implicadas en la
funcioacuten tiroidea
Taylor PN et al Whole‐genome sequence‐based
analysis of thyroid function Nat Commun 2015 Mar
665681 doi 101038ncomms6681
Un meacutetodo para mapear a alta resolucioacuten los sitios
de unioacuten al genoma de factores de transcripcioacuten
He Q et al ChIP‐nexus enables improved detection of
in vivo transcription factor binding footprints Nat Bio‐
technol 2015 Mar 9 doi101038nbt3121
A pesar de la gran expectacioacuten y promesas de los
programas de terapia geacutenica no existe consenso
sobre el precio y coacutemo se podraacute hacer frente a los
gastos
Morrison C $1‐million price tag set for Glybera gene
therapy Nat Biotechnol 2015 Mar 633(3)217‐8 doi
101038nbt0315‐217
Un estudio identifica marcadores geneacuteticos asocia‐
dos al desorden por estreacutes post‐traumaacutetico relacio‐
nados con redes geacutenicas que regulan la funcioacuten
inmune innata y la sentildealizacioacuten mediada por inter‐
feroacuten
Breen MS et al Gene networks specific for innate im‐
munity define post‐traumatic stress disorder Mol
Psychiatry 2015 Mar 10 doi 101038mp20159
El primer estudio de asociacioacuten del genoma com‐
pleto en la enfermedad croacutenica de la piel denomi‐
nada rosaacutecea identifica dos variantes de riesgo en
los genes HLA‐DRA y BTNL2
Chang AL et al Assessment of the Genetic Basis of
Rosacea by Genome‐Wide Association Study J Invest
Dermatol 2015 Feb 19 doi 101038jid201553
Los pacientes con sensibilidad geneacutetica al anticoa‐
gulante warfarina tienen una mayor tasa de san‐
grado durante los primeros meses de tratamiento
y se benefician del tratamiento con otros faacutermacos
anticoagulantes
Mega JL et al Genetics and the clinical response to
warfarin and edoxaban findings from the randomi‐
seddouble‐blind ENGAGE AF‐TIMI 48 trial Lancet
2015 Mar 10 piiS0140‐6736(14)61994‐2 doi
101016S0140‐6736(14)61994‐2
La proteiacutena inhibidora de la apoptosis BRUCE y la
deubiquitinasa USP8 promueven la reparacioacuten de
dantildeos en el ADN y previenen la inestabilidad geneacute‐
2015 | Nuacutem 20 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 25
revistageneticamedicacom
tica
Ge C et al BRUCE regulates DNA double‐strand break
response by promoting USP8 deubiquitination of
BRIT1 Proc Natl Acad Sci U S A 2015 Mar 2 pii
201418335
La proteiacutena Sall4 que contribuye a que las ceacutelulas
madre embrionarias mantengan su identidad pro‐
mueve tambieacuten la reparacioacuten de dantildeos en el ADN
seguacuten un estudio de la Universidad de California
San Diego
Xiong J et al Stemness factor Sall4 is required for
DNA damage response in embryonic stem cells J Cell
Biol 2015 Mar 2208(5)513‐20 doi 101083
jcb201408106
Un estudio sugiere que la cepa de gripe porcina
responsable del brote que ha matado a maacutes de
1200 personas en India desde diciembre ha adqui‐
rido mutaciones que la convierten en maacutes peligro‐
sa que cepas anteriores del virus
Tharakaraman K Sasisekharan R Influenza Sur‐
veillance 2014‐2015 H1N1 Swine‐Derived Influenza
Viruses from India Cell Host Microbe 2015 Mar 1117
(3)279‐82 doi 101016jchom201502019
Investigadores de la Universidad John Hopkins uti‐
lizan teacutecnicas de edicioacuten del genoma para corregir
un error geneacutetico en ceacutelulas madre de pacientes
con anemia falciforme y obtienen eritrocitos ma‐
duros y sanos de las ceacutelulas modificadas
Huang X et al Production of gene‐corrected adult be‐
ta globin protein in human erythrocytes differentiated
from patient iPSCs after genome editing of the sickle
point mutation Stem Cells 2015 Feb 20 doi 101002
stem1969
Investigadores del Salk Institute for Biological Re‐
search convierten ceacutelulas de pacientes con inmu‐
nodeficiencia severa combinada en ceacutelulas madre
reparan la mutacioacuten responsable de la enfermedad
y dirigen las ceacutelulas hacia su diferenciacioacuten en ceacutelu‐
las NK paso clave en el desarrollo de terapias celu‐
lares para la enfermedad
Menon T et al Lymphoid Regeneration from Gene‐
Corrected SCID‐X1 Subject‐Derived iPSCs Cell Stem
Cell 2015 Mar 11 pii S1934‐5909(15)00061‐2 doi
101016jstem201502005
Investigadores del Walter and Eliza Hall Institute
Australia utilizan una teacutecnica de edicioacuten del geno‐
ma para eliminar un gen necesario para la supervi‐
vencia de las ceacutelulas de linfoma permitiendo la eli‐
minacioacuten de ceacutelulas cancerosas de forma especiacutefica
en un modelo celular de caacutencer de sangre
Aubrey BJ et al An inducible lentiviral guide RNA
platform enables the identification of tumor‐essential
genes and tumor‐promoting mutations in vivo Cell
Rep 2015 Mar 310(8)1422‐32 doi 101016
jcelrep201502002
Un estudio de asociacioacuten del genoma complete
identifica al gen ISL1 como relacionado con una
malformacioacuten congeacutenita del tracto urinario
Draaken M et al Genome‐wide Association Study
and Meta‐Analysis Identify ISL1 as Genome‐wide Sig‐
nificant Susceptibility Gene for Bladder Exstrophy
PLoS Genet 2015 Mar 1211(3)e1005024 doi
101371journalpgen1005024
Nueva aplicacioacuten para encontrar y mapear regio‐
nes cromosoacutemicas utilizando versiones del sistema
de edicioacuten CRISPRCas9
Ma H et al Multicolor CRISPR labeling of chromoso‐
mal loci in human cells Proc Natl Acad Sci U S A 2015
Mar 10112(10)3002‐7 doi 101073pnas1420024112
Geneacutetica Meacutedica News
26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 20 | 2015
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Geneacutetica Meacutedica News
La identidad de los codones utilizados determina
la estabilidad del ARNm influyendo en la produc‐
cioacuten de proteiacutenas
Presnyak V et al Codon optimality is a major determi‐
nant of mRNA stability Cell 2015 Mar 12160(6)1111‐
24 doi 101016jcell201502029
Arquitectura geneacutetica del sistema inmune hu‐
mano Un estudio con gemelos evaluacutea la relacioacuten
de maacutes de 75000 rasgos inmunes con polimorfis‐
mos distribuidos a lo largo del genoma
Roederer M et al The Genetic Architecture of the Hu‐
man Immune System A Bioresource for Autoimmunity
and Disease Pathogenesis Cell 2015 Mar 11 pii
S0092‐8674(15)00247‐0 doi 101016
jcell201502046
Un estudio del CRG y el ICFO de Barcelona revela
que el ADN no estaacute empaquetado regularmente en
los nucleosomas y que las ceacutelulas madre pluripo‐
tentes presentan una estructura de la cromatina
diferente a las ceacutelulas diferenciadas
Ricci MA et al Chromatin fibers are formed by hetero‐
geneous groups of nucleosomes in vivo Cell 2015 Mar
12160(6)1145‐58 doi 101016jcell201501054
Muchos animales incluyendo los humanos adqui‐
rieron genes de los microorganismos del ambiente
mediante transferencia horizontal resultado que
rebate la asuncioacuten tradicional de que la evolucioacuten
animal se ha producido a traveacutes de la transferencia
de genes a traveacutes de los linajes
Crisp A et al Expression of multiple horizontally ac‐
quired genes is a hallmark of both vertebrate and in‐
vertebrate genomes Genome Biol 2015 Mar 1316
(1)50
Investigadores de la Universidad de Stanford des‐
cubren coacutemo se pueden transformar algunas ceacutelu‐
las leuceacutemicas en ceacutelulas inmunes que contribuyan
a luchar contra el caacutencer
McClellan JS et al Reprogramming of primary human
Philadelphia chromosome‐positive B cell acute
lymphoblastic leukemia cells into nonleukemic macrop‐
hages Proc Natl Acad Sci U S A 2015 Mar 16 pii
201413383
La secuenciacioacuten de exomas completes revela nue‐
vas variantes geneacuteticas de novo implicadas en la
esclerosis lateral amiotroacutefica
Steinberg KM et al Exome sequencing of case‐
unaffected‐parents trios reveals recessive and de novo
genetic variants in sporadic ALS Sci Rep 2015 Mar
1659124 doi 101038srep09124
Ausencia de evidencias de diferencias geneacuteticas
entre poblaciones eacutetnicas que expliquen las dispa‐
ridades asociadas a las enfermedades cardiovascu‐
lares
Kaufman JS et al The Contribution of Genomic Re‐
search to Explaining Racial Disparities in Cardiovascu‐
lar Disease A Systematic Review Am J Epidemiol
2015 Mar 1 pii kwu319
Un estudio identifica nuevas dianas para el desa‐
rrollo de terapias contra el raro y agresivo desor‐
den geneacutetico denominado IBMPFD (Miopatiacutea de
cuerpos de inclusioacuten con enfermedad oacutesea de Pa‐
get y demencia frontotemporal)
Zhang X et al Altered cofactor regulation with disea‐
se‐associated p97VCP mutations Proc Natl Acad Sci
U S A 2015 Mar 16 pii 201418820 Doi 101073
pnas1418820112
Un estudio de la Universidad de Pensilvania revela
el papel de la proteiacutena de unioacuten al ARN MSI2 en el
2015 | Nuacutem 20 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 27
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caacutencer de colon
Wang S et al Transformation of the intestinal epithe‐
lium by the MSI2 RNA‐binding protein Nat Commun
2015 Mar 1666517 doi 101038ncomms7517
Investigadores de la Universidad de Pensilvania
analizan coacutemo una ARN helicasa MOV10L1 a tra‐
veacutes de una red en la que intervienen maacutes de 20 ge‐
nes protege la integridad de la liacutenea germinal fa‐
voreciendo la produccioacuten de un tipo de ARNs pe‐
quentildeos esenciales para el desarrollo de esperma
Vourekas A et al The RNA helicase MOV10L1 binds
piRNA precursors to initiate piRNA processing Genes
Dev 2015 Mar 11
La obtencioacuten de la estructura tridimensional de la
ADN polimerasa theta cuya expresioacuten aumenta
en algunos caacutenceres como el de mama y ovario
apunta a una posible nueva diana terapeacuteutica con‐
tra el caacutencer
Zahn KE et al Human DNA polymerase θ grasps the
primer terminus to mediate DNA repair Nat Struct
Mol Biol 2015 Mar 16 doi 101038nsmb2993
La kinasa TOPKPBK es identificada como un regu‐
lador maestro de la divisioacuten celular en caacutencer lo
que la convierte en una potencial diana terapeacuteutica
en la lucha contra el caacutencer
Rizkallah R et al Identification of the oncogenic kina‐
se TOPKPBK as a master mitotic regulator of C2H2
zinc finger proteins Oncotarget 2015 Jan 306
(3)1446‐61
Un rastreo geneacutetico en ceacutelulas madre embrionarias
de ratoacuten identifica 63 genes implicados en la sensi‐
bilidad o resistencia a la infeccioacuten con el virus de la
rabia
Wallis D et al High throughput differentiation and
screening of a library of mutant stem cell clones defi‐
nes new host‐based genes involved in rabies virus in‐
fection Stem Cells 2015 Mar 5 doi 101002
stem1983
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28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 20 | 2015
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Geneacutetica Meacutedica News
I Congreso Internacional de Geneacutetica Cliacutenica y
Consejo Geneacutetico en Enfermedades Raras
Entidad organizadora Genetic insidER
Localizacioacuten Sevilla
Duracioacuten y fechas 16‐17 Abril 2015
Informacioacuten httpwwwgenetic‐insidercomes
indexphp
VII Congreso de la Sociedad Espantildeola de
Farmacogeneacutetica y Farmacogenoacutemica
Entidad organizadora Sociedad Espantildeola de
Farmacogeneacutetica y Farmacogenoacutemica
Localizacioacuten Madrid Centro Nacional de Investiga‐
ciones Oncoloacutegicas
Duracioacuten y fechas 20‐21 Abril 2015
Informacioacuten httpcongreso2015seffes
XXVIII Congreso Nacional de Geneacutetica Humanamdash
AEGH y XXIII Reunioacuten Anual de la Sociedad Espa‐
ntildeola de Geneacutetica Cliacutenica y Dismorfologiacutea
Entidad organizadora Asociacioacuten Espantildeola de Ge‐
neacutetica Humana
Localizacioacuten Palma de Mallorca
Duracioacuten y fechas 13‐15 Mayo 2015
Informacioacuten httpwwwgeysecoesaegh2015
Congresos
2015 | Nuacutem 20 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 29
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Geneacutetica Meacutedica News
14 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 20 | 2015
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Rastreo in vivo de todos los genes del genoma en un modelo animal de caacutencer Investigadores del Instituto Broad y el Instituto de
Tecnologiacutea de Massachusetts en EEUU han utiliza‐
do el sistema de edicioacuten del genoma CRISPR‐Cas9
para inactivar in vivo y de forma sistemaacutetica todos los
genes del genoma en un modelo animal de caacutencer
El sistema CRISPR‐Cas9 (Clustered Regularly Inters‐
paced Short Palindromic Repeat‐Cas9) combina una
enzima Cas9 que corta el ADN con un ARN guiacutea
que le indica la posicioacuten exacta donde actuar El pun‐
to de rotura en la doble cadena de ADN es posterior‐
mente reparado por la ceacutelula mediante la unioacuten de
los extremos no homoacutelogos Esta reparacioacuten resulta
en la aparicioacuten de mutaciones de insercioacuten o dele‐
cioacuten que si estaacuten localizadas en la regioacuten codificante
de un gen dan lugar a la peacuterdida de la capacidad de
producir la proteiacutena correspondiente
Los investigadores utilizaron una libreriacutea de maacutes de
65000 ARNs guiacutea para inducir la creacioacuten de muta‐
ciones en todos los genes codificantes de proteiacutenas
en una liacutenea de ceacutelulas de caacutencer de pulmoacuten siguien‐
do una aproximacioacuten que aseguraba que en cada ceacute‐
lula uacutenicamente un uacutenico gen seriacutea inhabilitado A
continuacioacuten introdujeron las ceacutelulas en ratones
Varias semanas despueacutes los ratones habiacutean desarro‐
llado tumores metastaacutesicos como consecuencia de
las ceacutelulas mutagenizadas Entonces los investiga‐
dores secuenciaron los tumores primarios y metastaacute‐
sicos con el objetivo de evaluar la peacuterdida de queacute
genes era responsable del fenotipo proliferativo y del
metastaacutesico
ldquoLa evolucioacuten de un tumor es un conjunto extrema‐
damente complejo de procesos o marcas distintivas
Tecnologiacutea CRISPR Imagen Ernesto del Aguiila National Human Genome Research Institute (wwwgenomegov)
Geneacutetica Meacutedica News
2015 | Nuacutem 20 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 15
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controladas por redes de genesrdquo indica Phillip Sharp
uno de los directores del trabajo ldquoLa aplicacioacuten de la
edicioacuten del genoma in vivo es una plataforma pode‐
rosa para la genoacutemica funcional ofreciendo un nue‐
vo modo de investigar cada paso de la evolucioacuten del
tumor e identificar los genes que regulan estas mar‐
casrdquo
Los resultados indican que la poblacioacuten de ceacutelulas
inoculadas se modificoacute dramaacuteticamente durante el
desarrollo de los tumores y la metaacutestasis reflejando
un proceso de evolucioacuten celular En los tumores pri‐
marios las ceacutelulas mutantes proliferan y compiten lo
que favorece la seleccioacuten de las ceacutelulas con mutacio‐
nes en genes que evitan la muerte celular Cada paso
hacia la metaacutestasis supone un cuello de botella en el
que la poblacioacuten sufre presioacuten selectiva hacia carac‐
teriacutesticas que favorecen la dispersioacuten de las ceacutelulas
tumorales Los investigadores identificaron genes
supresores ya conocidos implicados en el caacutencer en
humanos asiacute como nuevos genes cuya funcioacuten como
supresores de tumores no habiacutea sido desvelada toda‐
viacutea
El estudio constituye el primer caso en el que la tec‐
nologiacutea CRISPR‐Cas9 es utilizada en un organismo
completo para evaluar el efecto de la falta de funcioacuten
de cada gen del genoma sobre un fenotipo concreto
Los investigadores indican que el sistema de rastreo
utilizado podriacutea ser utilizado en otros tipos de caacutencer
ademaacutes de combinarse con inmunoterapia o trata‐
miento farmacoloacutegico para identificar genes implica‐
dos en la aparicioacuten de resistencias
ldquoLas libreriacuteas de ARNs guiacutea son un sistema de rastreo
muy potente a nivel genoacutemico y estamos excitados
por empezar a aplicarlo al estudio de la funcioacuten geacuteni‐
ca en animales modelordquo ha manifestado Feng
Zhang tambieacuten director del trabajo ldquoEste estudio
representa un primer paso hacia la utilizacioacuten de
Cas9 para identificar in vivo genes importantes en el
caacutencer y otras enfermedades complejasrdquo
Referencia Chen S et al Genome‐wide CRISPR
Screen in a Mouse Model of Tumor Growth and Metas‐
tasis Cell 2015 Doi 101016jcell201502038
Fuente httpwwwbroadinstituteorgnews6607
Geneacutetica Meacutedica News
16 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 20 | 2015
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Alteracioacuten de los genes ldquomaacutes grandesrdquo del genoma en el siacutendrome de Rett
El siacutendrome de Rett desoacuterden neuroloacutegico de heren‐
cia dominante ligada al X caracterizado por la peacuterdi‐
da parcial o completa de las habilidades linguumliacutesticas y
manuales adquiridas durante los primeros 6‐18 me‐
ses de vida estaacute causado por mutaciones en el gen
MECP2 (methil CpG binding protein 2) MECP2 codifi‐
ca para una proteiacutena implicada en la metilacioacuten del
ADN MeCP2 la cual se ha propuesto que interviene
en la regulacioacuten de la expresioacuten geacutenica como repre‐
sor transcripcional Sin embargo a pesar de los nu‐
merosos estudios que abordan la funcioacuten de esta
proteiacutena no existe un modelo claro de su funciona‐
miento o de coacutemo su alteracioacuten desemboca en la en‐
fermedad
Un reciente estudio de la Universidad de Harvard
acaba de revelar informacioacuten clave para el estudio
del siacutendrome de Rett y la funcioacuten de MeCP2 los ge‐
nes de mayor tamantildeo del genoma son los maacutes afec‐
tados por la ausencia de MECP2 siendo sus niveles
de expresioacuten los maacutes alterados
Los investigadores analizaron los datos de la expre‐
sioacuten geacutenica en el cerebro de ratones mutantes para el
gen Mecp2 ya publicados en diferentes estudios y
encontraron que en todos ellos se produciacutea un au‐
mento en la expresioacuten de los genes de mayor tamantildeo
(genes con maacutes de 100 kilobases de longitud que
representan aproximadamente un 10 del total de
genes del genoma) en comparacioacuten con los de menor
tamantildeo cuyos niveles de expresioacuten no variaban o
disminuiacutean
Para confirmar los resultados el equipo dirigido por
Michael Greenberg profesor del departamento de
Neurobiologiacutea de Harvard analizoacute un modelo de ra‐
toacuten opuesto al del siacutendrome de Rett el siacutendrome de
duplicacioacuten de MECP2 En este caso en lugar de te‐
ner lugar una alteracioacuten de la funcioacuten de la proteiacutena
MeCP2 los individuos afectados presentan dos co‐
pias funcionales del gen que la produce Los investi‐
gadores observaron que en el siacutendrome de duplica‐
cioacuten de MECP2 los genes de mayor longitud teniacutean
Estructura de la proteiacutena MeCP2
Imagen Jawahar Swaminathan y
miembros del Instituto Europeo de
Bioinformaacutetica (EBI)
Geneacutetica Meacutedica News
2015 | Nuacutem 20 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 17
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niveles de expresioacuten disminuidos confirmando la
relacioacuten entre la presencia o ausencia de MeCP2 y los
niveles de expresioacuten de los genes de mayor tamantildeo
A continuacioacuten el equipo analizoacute la modificacioacuten de
la expresioacuten de los genes de mayor tamantildeo en au‐
sencia de MECP2 a lo largo del desarrollo de los rato‐
nes y encontroacute que antes de desarrollar los siacutentomas
caracteriacutesticos de la enfermedad ya se produce un
aumento de la expresioacuten de estos genes aunque tras
la aparicioacuten de los siacutentomas el aumento es mucho
maacutes pronunciado Ademaacutes los niveles de expresioacuten
de los genes de mayor tamantildeo correlacionaban con
la severidad de la enfermedad Esta misma relacioacuten
de dependencia entre la sobreexpresioacuten y la longitud
de los genes fue encontrada en neuronas humanas
derivadas de ceacutelulas madre embrionarias que care‐
ciacutean del gen MECP2 y en muestras de cerebro post‐
mortem de pacientes con siacutendrome de Rett
El equipo observoacute que muchos de los genes reprimi‐
dos por MeCP2 codifican para proteiacutenas implicadas
en procesos nerviosos e hipotetizoacute que los elevados
niveles de proteiacutena MeCP2 en las neuronas podriacutean
ser fruto de una evolucioacuten dirigida hacia la regulacioacuten
de los genes de mayor tamantildeo en el cerebro Esta
informacioacuten se ve apoyada por el elevado nuacutemero de
funciones nerviosas referidas a los genes de mayor
longitud del genoma asiacute como por el descubrimiento
de que estos genes se expresan de forma preferen‐
cial en cerebro tanto en ratoacuten como en humanos
respecto a otros tejidos ldquoEncontramos que mientras
que todos los tipos celulares del cuerpo utilizan ge‐
nes de longitud media y corta existe mayor expre‐
sioacuten de los genes de mayor longitud en el cerebro
que en cualquier otra parte del cuerpo Esto podriacutea
ayudar a explicar por queacute el siacutendrome de Rett es una
enfermedad neuroloacutegicardquo indica Benyam Kinde uno
de los autores del trabajo
Aprovechando los resultados de un reciente trabajo
en el que se habiacutea demostrado que la inhibicioacuten far‐
macoloacutegica de las enzimas topoisomerasas lleva a la
reduccioacuten de la expresioacuten de los genes de mayor ta‐
mantildeo en neuronas los investigadores analizaron el
efecto de uno de estos inhibidores denominado to‐
potecan en ceacutelulas carentes de MECP2 (y que por
tanto presentaban sobreexpresioacuten de genes de ma‐
yor tamantildeo) Los resultados indican que el trata‐
miento con topotecan revierte el efecto de la ausen‐
cia de MeCP2 en neuronas apuntando hacia un po‐
tencial complemento terapeacuteutico para el tratamiento
de desoacuterdenes del neurodesarrollo en los que la ex‐
presioacuten de los genes de mayor tamantildeo estaacute alterada
De momento no obstante y antes de plantear su
utilizacioacuten en humanos los investigadores evaluacutean su
efecto en modelos en ratoacuten del siacutendrome de Rett
ldquoMECP2 es uno de los problemas maacutes complejos en
los que he trabajado durante mi carrerardquo reconoce
Michael Greenberg ldquoPerseveramos porque creo fir‐
memente que entender coacutemo funciona esta proteiacutena
nos ayudaraacute a tratar este desorden devastador Es
gratificante imaginar que nosotros un laboratorio de
ciencia baacutesica hayamos podido abrir la puerta hacia
una nueva forma de abordar el tratamiento del siacuten‐
drome de Rett y los desoacuterdenes asociados a MECP2rdquo
Referencia Gabel HW et al Disruption of DNA‐
methylation‐dependent long gene repression in Rett
syndrome Nature 2015 Mar 11 doi 101038
nature14319
Fuentes
httpwwwrsrtorgabout‐rsrtpress‐releaseslength
‐matters‐rett‐syndrome‐may‐result‐from‐
overexpression‐of‐long‐genes
httpmedicalxpresscomnews2015‐03‐rett‐
syndrome‐result‐overexpression‐geneshtml
Geneacutetica Meacutedica News
18 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 20 | 2015
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iquestA quieacuten beneficia el diagnoacutestico geneacutetico de una enfermedad
A grandes rasgos el teacutermino ldquoutilidad cliacutenicardquo se refie‐
re a la probabilidad de que una intervencioacuten lleve a
una mejora en el estado de salud de los pacientes o a
la capacidad de una determinada prueba para pro‐
porcionar informacioacuten uacutetil sobre el diagnoacutestico tra‐
tamiento manejo o prevencioacuten de la enfermedad
Ante las recientes poliacuteticas de los programas de salud
o aseguradoras en EEUU que asumen que el benefi‐
cio cliacutenico de una prueba diagnoacutestica geneacutetica o ge‐
noacutemica se limita al paciente que recibe los servicios
el Colegio de Geneacutetica y Genoacutemica Meacutedicas de
EEUU (ACMG en sus siglas en ingleacutes) en represen‐
tacioacuten de la comunidad profesional de Geneacutetica Meacute‐
dica del paiacutes acaba de publicar una nota en la que
explican bajo queacute situaciones la utilidad cliacutenica se
puede extender a la familia de los probandos o inclu‐
so a la sociedad
Los autores indican que en el caso de pacientes indi‐
viduales la utilidad cliacutenica y los beneficios del diag‐
noacutestico geneacutetico de enfermedades sobre las que se
puede actuar cliacutenicamente estaacute ampliamente reco‐
nocida por los diferentes programas de salud El
diagnoacutestico preciso de una enfermedad puede llevar
a cambios en el manejo del paciente como la pre‐
vencioacuten de pruebas adicionales o la toma de decisio‐
nes terapeacuteuticas Ademaacutes conforme aumentan las
enfermedades que pueden ser diagnosticadas me‐
diante pruebas geneacuteticas aumentan las posibilida‐
des de intervenir cliacutenicamente sobre ellas
Respecto a la utilidad de las pruebas geneacuteticas en
otros miembros de la familia el diagnoacutestico geneacutetico
definitivo de un paciente permite determinar si otros
familiares en riesgo son portadores de mutaciones
causales llevar a cabo planificacioacuten familiar informa‐
da y finalizar la denominada ldquoodisea del diagnoacutesti‐
cordquo que acarrea una importante carga tanto psicoloacute‐
gica como econoacutemica para las familias
La utilidad cliacutenica del diagnoacutestico geneacutetico y genoacutemi‐
co puede ser transferida a la sociedad por medio de
los ensayos cliacutenicos De forma frecuente un diagnoacutes‐
tico preciso es necesario para ser seleccionado como
participante en ensayos cliacutenicos a traveacutes de los que
se pueden establecer conclusiones sobre tratamien‐
tos o aproximaciones de utilidad para otros pacientes
con la enfermedad Los autores indican que en el sis‐
tema actual la efectividad en teacuterminos econoacutemicos
se valora por el retorno de lo invertido en periodos de
tiempo demasiados cortos a pesar de que los benefi‐
cios para la sociedad pueden producirse a largo pla‐
zo
Con estos argumentos el ACMG declara su firme
creencia en que conocer la naturaleza de las enfer‐
medades geneacuteticas hereditarias que pueden presen‐
tar segregacioacuten en las familias de los miembros afec‐
tados proporciona utilidad significativa no soacutelo para
los pacientes sino tambieacuten para las familias y la so‐
ciedad
Clinical utility of genetic and genomic services a posi‐
tion statement of the American College of Medical Ge‐
netics and Genomics Genet Med 2015 Mar 12 doi
101038gim201541
Geneacutetica Meacutedica News
2015 | Nuacutem 20 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 19
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Un anaacutelisis de sangre podriacutea sustituir la biopsia en la deteccioacuten de las mutaciones del gen EGFR en los caacutenceres de pulmoacuten
Rafael Rosell Director del Programa de Biologiacutea y
Medicina Personalizada del Caacutencer Instituto Catalaacuten
de Oncologiacutea (ICO) Hospital Germans Trias i Pujol
Badalona Barcelona
El tratamiento del caacutencer de pulmoacuten de ceacutelula no pe‐
quentildea (CPCNP) ha cambiado draacutesticamente desde
que se descubrieron en el antildeo 2004 las mutaciones
del gen receptor de factor de crecimiento epideacutermico
EGFR como causantes del caacutencer de pulmoacuten en algu‐
nos pacientes (sobre todo aquellos con adenocarci‐
nomas de pulmoacuten mujeres y los no fumadores o ex‐
fumadores) Estudios de cribado para detectar las
mutaciones en el EGFR pueden ahora determinar queacute
pacientes tienen maacutes probabilidades de beneficiarse
de las terapias dirigidas tales como Tarcevareg los pa‐
cientes tratados con este faacutermaco responden signifi‐
cativamente mejor en comparacioacuten con aquellos que
reciben quimioterapia Dadas las dificultades ante‐
riormente comentadas en obtener tejido tumoral
mediante la biopsia tradicional esta nueva teacutecnica
de deteccioacuten en sangre es un meacutetodo prometedor
para el cribado
En nuestro trabajo recientemente publicado en la
revista JAMA Oncology ldquoAssociation of EGFR L858R
mutation in circulating free DNA with survival in the
EURTAC trialrdquo demostramos la viabilidad de utilizar
ADN circulante libre (cfDNA) a partir de muestras de
sangre recogidas de pacientes con caacutencer de pulmoacuten
avanzado de ceacutelula no pequentildea (CPCNP) como un
sustituto para biopsias de tejido a traveacutes de un test
de deteccioacuten de mutaciones geneacuteticas en sangre de
pacientes con caacutencer de pulmoacuten
El ensayo EURTAC promovido por el Grupo Espantildeol
de Caacutencer de Pulmoacuten (GECP) fue el primero en de‐
mostrar la superioridad de Tarcevareg sobre la quimio‐
terapia en pacientes occidentales con EGFR mutado
El GECP es un grupo cooperativo multidisciplinar for‐
mado por maacutes de 132 hospitales y 260 meacutedicos espa‐
ntildeoles especializados en oncologiacutea meacutedica cirugiacutea
toraacutecica e investigadores baacutesicos fundado en el antildeo
1991 con un claro objetivo avanzar en el tratamiento
de caacutencer de pulmoacuten mediante la investigacioacuten y la
prevencioacuten
El artiacuteculo destaca los importantes niveles de sensibi‐
lidad (78) y especificidad (100) posicionaacutendolo
como el mejor test en sangre en la actualidad asiacute
como la importancia de la biopsia liquida en la moni‐
torizacioacuten de los pacientes
El anaacutelisis en tejido tumoral sigue siendo el meacutetodo
recomendado para la deteccioacuten de la presencia de
mutaciones de EGFR oncogeacutenicas Sin embargo la
cantidad de tejido tumoral obtenido por biopsia es a
Estructura del Receptor del Factor de Crecimiento Epideacutermico Imagen RCSB
Protein Data Base
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20 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 20 | 2015
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menudo insuficiente especialmente en CPCNP avan‐
zado planteando la cuestioacuten de si cfDNA puede ser
utilizado como una biopsia liacutequida sustituta para la
deteccioacuten no invasiva de las mutaciones de EGFR
Mediante esta novedosa teacutecnica hemos buscado
detectar mutaciones en el gen EGFR que impulsan el
crecimiento del tumor y correlacionan su presencia
con los tiempos de supervivencia para estos pacien‐
tes La mutacioacuten L858R en EGFR emerge por primera
vez como un factor pronoacutestico y predictivo de la su‐
pervivencia en determinados pacientes
Este anaacutelisis era un objetivo secundario del estudio
EURTAC promovido por el Grupo Espantildeol de Caacutencer
de Pulmoacuten (GECP) y que llevoacute a la aprobacioacuten por
parte de la FDA del inhibidor de Roche Tarcevareg en
2013 para pacientes con la mutacioacuten EGFR en prime‐
ra liacutenea Para llevar a cabo el presente anaacutelisis exa‐
minamos mutaciones de EGFR en cfDNA aislado de
97 muestras de sangre En 76 muestras de 97 (78 por
ciento) de los pacientes se detectaron mutaciones
de EGFR en cfDNA
El tiempo medio de supervivencia global fue menor
en los pacientes con la mutacioacuten L858R en cfDNA
que en aquellos con delecioacuten en el exoacuten 19 (137 vs 30
meses) Para los pacientes con la mutacioacuten L858R en
el tejido el tiempo medio de supervivencia global fue
de 137 meses para los pacientes con la mutacioacuten
L858R en cfDNA y 277 meses para aquellos en los
que no se detectoacute la mutacioacuten en cfDNA Para los 76
pacientes con mutaciones de EGFR en cfDNA soacutelo el
tratamiento con erlotinib fue un predictor indepen‐
diente de la enfermedad para la supervivencia libre
de progresioacuten Por lo tanto la presencia de la muta‐
cioacuten de EGFR L858R y su deteccioacuten en sangre ahora
se puede considerar como un factor pronoacutestico y pre‐
dictivo con aplicacioacuten a la praacutectica cliacutenica El ensayo
es el primero en comparar la supervivencia en
CPCNP avanzado seguacuten la deteccioacuten de mutaciones
en cfDNA vs tejido
Referencia Karachaliou N et al Association of EGFR
L858R Mutation in Circulating Free DNA With Survival
in the EURTAC Trial JAMA Oncol Published online
February 26 2015 doi101001jamaoncol2014257
Adenocarcinoma de pulmoacuten Imagen Ed Uthman (CC BY 20)
Geneacutetica Meacutedica News Nuevas claves sobre la susceptibilidad geneacutetica a la tuberculosis
Alrededor de 2000 millones de personas estaacuten infec‐
tadas con Mycobacterium tuberculosis bacteria res‐
ponsable de causar la tuberculosis Sin embargo uacuteni‐
camente el 10 de ellas desarrollan de forma activa
la enfermedad el resto son portadores de la infec‐
cioacuten pero no muestran siacutentomas Con el objetivo de
determinar queacute factores geneacuteticos predisponen a la
tuberculosis y contribuyen a que unas personas desa‐
rrollen la forma cliacutenica de la enfermedad y otras no
investigadores de la Universidad de Cambridge han
llevado a cabo el mayor estudio de asociacioacuten del
genoma completo hasta la fecha en el que se han
identificado variantes geneacuteticas en el gen ASAP1
asociadas a la susceptibilidad a desarrollar tubercu‐
losis
Los investigadores analizaron maacutes de 7 millones y
medio de SNPs (polimorfismos de un solo nucleoacuteti‐
do) en un total de maacutes de 15000 personas incluyen‐
do pacientes con tuberculosis pulmonar activa y con‐
troles sanos todos ellos de poblacioacuten rusa Los resul‐
tados revelaron la asociacioacuten entre la tuberculosis y
diversas variantes geneacuteticas localizadas en el gen
ASAP1 el cual codifica para una proteiacutena implicada
en la remodelacioacuten de la membrana con funciones
importantes para la adhesioacuten y migracioacuten celular Los
mecanismos de accioacuten de ASAP1 y su papel en la for‐
macioacuten de estructuras que conectan la matriz extra‐
celular con el citoesqueleto de actina del interior de
la ceacutelula apuntan a una importante participacioacuten en
el proceso de patogeacutenesis de la tuberculosis espe‐
cialmente a traveacutes de dos tipos celulares macroacutefagos
y ceacutelulas dendriacuteticas Estudios previos indican que M
tuberculosis inhibe la migracioacuten de las ceacutelulas dendriacute‐
ticas infectadas hacia los noacutedulos linfaacuteticos donde
activan los linfocitos T implicados en inmunidad
adaptativa sin embargo el papel del gen ASAP1 en
este tipo celular no habiacutea sido estudiado
El equipo de investigadores dirigido por Sergey Ne‐
jentsev determinoacute que la expresioacuten de ASAP1 en las
ceacutelulas dendriacuteticas de los pacientes infectados con
tuberculosis es menor que en las ceacutelulas dendriacuteticas
de controles sanos Ademaacutes en ceacutelulas dendriacuteticas
obtenidas de la diferenciacioacuten de monocitos de per‐
sonas sanas la reduccioacuten de ASAP1 mediante ARN
de interferencia daba lugar a una alteracioacuten en la
migracioacuten celular
Asiacute el trabajo concluye indicando que la alteracioacuten
de la migracioacuten de las ceacutelulas dendriacuteticas infectadas
con M tuberculosis como consecuencia de la dismi‐
nucioacuten de la expresioacuten de ASAP1 contribuye a la pa‐
togeacutenesis de la tuberculosis De este modo variantes
geneacuteticas como las identificadas que reducen la ex‐
presioacuten de ASAP1 podriacutean conferir mayor susceptibi‐
lidad a desarrollar la forma activa de la enfermedad
En la actualidad la tuberculosis es la segunda enfer‐
medad infecciosa que maacutes muertes provoca La Or‐
ganizacioacuten Mundial de la Salud ha advertido de que
2015 | Nuacutem 20 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 21
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Mycobacterium tuberculosis Imagen Centro de Control y Prevencioacuten de
Enfermedades Instituto Nacional de Salud EEUU
Geneacutetica Meacutedica News soacutelo en Europa aproximadamente 1000 personas
son infectadas por tuberculosis cada diacutea y que aun‐
que el nuacutemero de casos ha disminuido la frecuencia
de casos de tuberculosis multirresistente sigue sien‐
do alta especialmente en un grupo de 18 paiacuteses en
los que en conjunto se produce el 85 de los nuevos
casos en Europa Zsuzsanna Jakab directora regional
de la OMS en Europa advierte que uacutenicamente la
mitad de los pacientes con tuberculosis multirresis‐
tente son identificados y de eacutestos soacutelo la mitad son
curados Ante esta situacioacuten ademaacutes de las poliacuteticas
de prevencioacuten y diagnoacutestico urge identificar nuevos
mecanismos de accioacuten contra la enfermedad asiacute co‐
mo determinar queacute parte de la poblacioacuten presenta un
mayor riesgo a desarrollar la enfermedad
ldquoNuestro estudio proporciona nueva perspectiva
dentro de los mecanismos bioloacutegicos de la tubercu‐
losisrdquo indica Sergey Nejentsev ldquoLa tuberculosis es
un problema de salud global y la amenaza de resis‐
tencia a los faacutermacos significa que necesitamos desa‐
rrollar urgentemente nuevas formas de luchar contra
ella En el futuro quizaacutes sea posible utilizar como dia‐
na rutas inmunes que impliquen a ASAP1 para dise‐
ntildear de forma eficiente vacunas para la prevencioacuten de
la tuberculosisrdquo
Referencia Curtis J et al Susceptibility to tubercu‐
losis is associated with variants in the ASAP1 gene en‐
coding a regulator of dendritic cell migration Nat Ge‐
net 2015 Mar 16 doi 101038ng3248
Fuentes
httpswwwcamacukresearchnewsgene‐
discovery‐provides‐clues‐to‐how‐tb‐may‐evade‐the‐
immune‐system
httpwwweurowhointenmedia‐centresections
press‐releases2015each‐day‐1000‐people‐fall‐sick‐
with‐tuberculosis‐in‐the‐european‐region
22 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 20 | 2015
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Geneacutetica Meacutedica News
26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 18 | 2015
revistageneticamedicacom
Un nuevo siacutendrome que combina anomaliacutea de Klip‐
pel‐Feil y miopatiacutea asociado a una mutacioacuten en el
gen MYO18B
Alazami AM et al A novel syndrome of Klippel‐Feil
anomaly myopathy and characteristic facies is linked
to a null mutation in MYO18B J Med Genet 2015 Mar
6 doi 101136jmedgenet‐2014‐102964
Un comentario sobre la legislacioacuten en la era genoacute‐
mica y la realizacioacuten de pruebas geneacuteticas para la
evaluacioacuten del riesgo en caacutencer
Walcott FL Dunn BK Legislation in the genomic era
the Affordable Care Act and genetic testing for cancer
risk assessment Genet Med 2015 Mar 5 doi 101038
gim201518
La identificacioacuten en pacientes con nistagmo
(movimiento involuntario del ojo que resulta en
visioacuten limitada) autosoacutemico dominante de muta‐
ciones en el gen que codifica para la beta manosi‐
dasa enzima implicada en el almacenamiento li‐
sosoacutemico apunta a una nueva entidad cliacutenica y
arroja nueva informacioacuten sobre el papel de los ge‐
nes asociados a la funcioacuten lisosoacutemica en la patogeacute‐
nesis de la condicioacuten
Yu P et al Lysosomal storage disease in the brain
mutations of the β‐mannosidase gene identified in au‐
tosomal dominant nystagmus Genet Med 2015 Mar
5 doi 101038gim201510
Un estudio de la Universidad de Florida evaluacutea re‐
giones genoacutemicas de susceptibilidad a la diabetes
de tipo I y revela variantes causales en regiones
intensificadoras de la expresioacuten de genes relacio‐
nados con funciones linfoides
Onengut‐Gumuscu S et al Fine mapping of type 1
diabetes susceptibility loci and evidence for colocaliza‐
tion of causal variants with lymphoid gene enhancers
Nat Genet 2015 Mar 9 doi 101038ng3245
Identificadas 15 nuevas regiones croacutemosomicas de
riesgo para el caacutencer de mama
Michailidou K et al Genome‐wide association
analysis of more than 120000 individuals identifies 15
new susceptibility loci for breast cancer Nat Genet
2015 Mar 9 doi 101038ng3242
Mutaciones de novo en el gen KCNA2 que codifica
para un canal de potasio responsables de causar
encefalopatiacuteas epileacutepticas
Syrbe S et al De novo loss‐ or gain‐of‐function muta‐
tions in KCNA2 cause epileptic encephalopathy Nat
Genet 2015 Mar 9 Doi 101038ng3239
Investigadores de la Universidad de California San
Diego desarrollan un meacutetodo geneacutetico para el
diagnoacutestico del autismo a partir de sangre que po‐
driacutea ser la base para futuras pruebas cliacutenicas
Pramparo T et al Prediction of Autism by Translation
and ImmuneInflammation Coexpressed Genes in
Toddlers From Pediatric Community Practices JAMA
Psychiatry 2015 Mar 4 doi 101001
jamapsychiatry20143008
Un estudio del St Jude Childrenrsquos Research Hospi‐
tal analiza la estructura genoacutemica de los tumores
adrenocorticales pediaacutetricos
Pinto EM et al Genomic landscape of paediatric
adrenocortical tumours Nat Commun 2015 Mar
666302 doi 101038ncomms7302
Maacutes de la mitad de los padres deseariacutea conocer el
Geneacutetica Meacutedica News Noticias cortas
24 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 20 | 2015
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
riesgo a desarrollar enfermedades geneacuteticas pro‐
pio y de su descendencia seguacuten un estudio de la
Universidad de Michigan
Dodson DS et al Parent and Public Interest in Whole‐
Genome Sequencing Public Health Genomics 2015
Mar 6
Nuevo meacutetodo de secuenciacioacuten de ARN para de‐
tectar y cuantificar ARNs no codificantes de larga
cadena
Clark MB et al Quantitative gene profiling of long
noncoding RNAs with targeted RNA sequencing Nat
Methods 2015 Mar 9 doi 101038nmeth3321
El estudio de los supervivientes a la infeccioacuten por el
virus del Eacutebola revela una intensa activacioacuten inmu‐
ne y apunta a posibles proteiacutenas virales implicadas
en la respuesta inmune humana que podriacutean dirigir
hacia el desarrollo de tratamientos
McElroy AK et al Human Ebola virus infection results
in substantial immune activation Proc Natl Acad Sci
U S A 2015 Mar 9 pii 201502619
Un estudio de asociacioacuten del genoma completo
revela nuevas variantes geneacuteticas implicadas en la
funcioacuten tiroidea
Taylor PN et al Whole‐genome sequence‐based
analysis of thyroid function Nat Commun 2015 Mar
665681 doi 101038ncomms6681
Un meacutetodo para mapear a alta resolucioacuten los sitios
de unioacuten al genoma de factores de transcripcioacuten
He Q et al ChIP‐nexus enables improved detection of
in vivo transcription factor binding footprints Nat Bio‐
technol 2015 Mar 9 doi101038nbt3121
A pesar de la gran expectacioacuten y promesas de los
programas de terapia geacutenica no existe consenso
sobre el precio y coacutemo se podraacute hacer frente a los
gastos
Morrison C $1‐million price tag set for Glybera gene
therapy Nat Biotechnol 2015 Mar 633(3)217‐8 doi
101038nbt0315‐217
Un estudio identifica marcadores geneacuteticos asocia‐
dos al desorden por estreacutes post‐traumaacutetico relacio‐
nados con redes geacutenicas que regulan la funcioacuten
inmune innata y la sentildealizacioacuten mediada por inter‐
feroacuten
Breen MS et al Gene networks specific for innate im‐
munity define post‐traumatic stress disorder Mol
Psychiatry 2015 Mar 10 doi 101038mp20159
El primer estudio de asociacioacuten del genoma com‐
pleto en la enfermedad croacutenica de la piel denomi‐
nada rosaacutecea identifica dos variantes de riesgo en
los genes HLA‐DRA y BTNL2
Chang AL et al Assessment of the Genetic Basis of
Rosacea by Genome‐Wide Association Study J Invest
Dermatol 2015 Feb 19 doi 101038jid201553
Los pacientes con sensibilidad geneacutetica al anticoa‐
gulante warfarina tienen una mayor tasa de san‐
grado durante los primeros meses de tratamiento
y se benefician del tratamiento con otros faacutermacos
anticoagulantes
Mega JL et al Genetics and the clinical response to
warfarin and edoxaban findings from the randomi‐
seddouble‐blind ENGAGE AF‐TIMI 48 trial Lancet
2015 Mar 10 piiS0140‐6736(14)61994‐2 doi
101016S0140‐6736(14)61994‐2
La proteiacutena inhibidora de la apoptosis BRUCE y la
deubiquitinasa USP8 promueven la reparacioacuten de
dantildeos en el ADN y previenen la inestabilidad geneacute‐
2015 | Nuacutem 20 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 25
revistageneticamedicacom
tica
Ge C et al BRUCE regulates DNA double‐strand break
response by promoting USP8 deubiquitination of
BRIT1 Proc Natl Acad Sci U S A 2015 Mar 2 pii
201418335
La proteiacutena Sall4 que contribuye a que las ceacutelulas
madre embrionarias mantengan su identidad pro‐
mueve tambieacuten la reparacioacuten de dantildeos en el ADN
seguacuten un estudio de la Universidad de California
San Diego
Xiong J et al Stemness factor Sall4 is required for
DNA damage response in embryonic stem cells J Cell
Biol 2015 Mar 2208(5)513‐20 doi 101083
jcb201408106
Un estudio sugiere que la cepa de gripe porcina
responsable del brote que ha matado a maacutes de
1200 personas en India desde diciembre ha adqui‐
rido mutaciones que la convierten en maacutes peligro‐
sa que cepas anteriores del virus
Tharakaraman K Sasisekharan R Influenza Sur‐
veillance 2014‐2015 H1N1 Swine‐Derived Influenza
Viruses from India Cell Host Microbe 2015 Mar 1117
(3)279‐82 doi 101016jchom201502019
Investigadores de la Universidad John Hopkins uti‐
lizan teacutecnicas de edicioacuten del genoma para corregir
un error geneacutetico en ceacutelulas madre de pacientes
con anemia falciforme y obtienen eritrocitos ma‐
duros y sanos de las ceacutelulas modificadas
Huang X et al Production of gene‐corrected adult be‐
ta globin protein in human erythrocytes differentiated
from patient iPSCs after genome editing of the sickle
point mutation Stem Cells 2015 Feb 20 doi 101002
stem1969
Investigadores del Salk Institute for Biological Re‐
search convierten ceacutelulas de pacientes con inmu‐
nodeficiencia severa combinada en ceacutelulas madre
reparan la mutacioacuten responsable de la enfermedad
y dirigen las ceacutelulas hacia su diferenciacioacuten en ceacutelu‐
las NK paso clave en el desarrollo de terapias celu‐
lares para la enfermedad
Menon T et al Lymphoid Regeneration from Gene‐
Corrected SCID‐X1 Subject‐Derived iPSCs Cell Stem
Cell 2015 Mar 11 pii S1934‐5909(15)00061‐2 doi
101016jstem201502005
Investigadores del Walter and Eliza Hall Institute
Australia utilizan una teacutecnica de edicioacuten del geno‐
ma para eliminar un gen necesario para la supervi‐
vencia de las ceacutelulas de linfoma permitiendo la eli‐
minacioacuten de ceacutelulas cancerosas de forma especiacutefica
en un modelo celular de caacutencer de sangre
Aubrey BJ et al An inducible lentiviral guide RNA
platform enables the identification of tumor‐essential
genes and tumor‐promoting mutations in vivo Cell
Rep 2015 Mar 310(8)1422‐32 doi 101016
jcelrep201502002
Un estudio de asociacioacuten del genoma complete
identifica al gen ISL1 como relacionado con una
malformacioacuten congeacutenita del tracto urinario
Draaken M et al Genome‐wide Association Study
and Meta‐Analysis Identify ISL1 as Genome‐wide Sig‐
nificant Susceptibility Gene for Bladder Exstrophy
PLoS Genet 2015 Mar 1211(3)e1005024 doi
101371journalpgen1005024
Nueva aplicacioacuten para encontrar y mapear regio‐
nes cromosoacutemicas utilizando versiones del sistema
de edicioacuten CRISPRCas9
Ma H et al Multicolor CRISPR labeling of chromoso‐
mal loci in human cells Proc Natl Acad Sci U S A 2015
Mar 10112(10)3002‐7 doi 101073pnas1420024112
Geneacutetica Meacutedica News
26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 20 | 2015
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La identidad de los codones utilizados determina
la estabilidad del ARNm influyendo en la produc‐
cioacuten de proteiacutenas
Presnyak V et al Codon optimality is a major determi‐
nant of mRNA stability Cell 2015 Mar 12160(6)1111‐
24 doi 101016jcell201502029
Arquitectura geneacutetica del sistema inmune hu‐
mano Un estudio con gemelos evaluacutea la relacioacuten
de maacutes de 75000 rasgos inmunes con polimorfis‐
mos distribuidos a lo largo del genoma
Roederer M et al The Genetic Architecture of the Hu‐
man Immune System A Bioresource for Autoimmunity
and Disease Pathogenesis Cell 2015 Mar 11 pii
S0092‐8674(15)00247‐0 doi 101016
jcell201502046
Un estudio del CRG y el ICFO de Barcelona revela
que el ADN no estaacute empaquetado regularmente en
los nucleosomas y que las ceacutelulas madre pluripo‐
tentes presentan una estructura de la cromatina
diferente a las ceacutelulas diferenciadas
Ricci MA et al Chromatin fibers are formed by hetero‐
geneous groups of nucleosomes in vivo Cell 2015 Mar
12160(6)1145‐58 doi 101016jcell201501054
Muchos animales incluyendo los humanos adqui‐
rieron genes de los microorganismos del ambiente
mediante transferencia horizontal resultado que
rebate la asuncioacuten tradicional de que la evolucioacuten
animal se ha producido a traveacutes de la transferencia
de genes a traveacutes de los linajes
Crisp A et al Expression of multiple horizontally ac‐
quired genes is a hallmark of both vertebrate and in‐
vertebrate genomes Genome Biol 2015 Mar 1316
(1)50
Investigadores de la Universidad de Stanford des‐
cubren coacutemo se pueden transformar algunas ceacutelu‐
las leuceacutemicas en ceacutelulas inmunes que contribuyan
a luchar contra el caacutencer
McClellan JS et al Reprogramming of primary human
Philadelphia chromosome‐positive B cell acute
lymphoblastic leukemia cells into nonleukemic macrop‐
hages Proc Natl Acad Sci U S A 2015 Mar 16 pii
201413383
La secuenciacioacuten de exomas completes revela nue‐
vas variantes geneacuteticas de novo implicadas en la
esclerosis lateral amiotroacutefica
Steinberg KM et al Exome sequencing of case‐
unaffected‐parents trios reveals recessive and de novo
genetic variants in sporadic ALS Sci Rep 2015 Mar
1659124 doi 101038srep09124
Ausencia de evidencias de diferencias geneacuteticas
entre poblaciones eacutetnicas que expliquen las dispa‐
ridades asociadas a las enfermedades cardiovascu‐
lares
Kaufman JS et al The Contribution of Genomic Re‐
search to Explaining Racial Disparities in Cardiovascu‐
lar Disease A Systematic Review Am J Epidemiol
2015 Mar 1 pii kwu319
Un estudio identifica nuevas dianas para el desa‐
rrollo de terapias contra el raro y agresivo desor‐
den geneacutetico denominado IBMPFD (Miopatiacutea de
cuerpos de inclusioacuten con enfermedad oacutesea de Pa‐
get y demencia frontotemporal)
Zhang X et al Altered cofactor regulation with disea‐
se‐associated p97VCP mutations Proc Natl Acad Sci
U S A 2015 Mar 16 pii 201418820 Doi 101073
pnas1418820112
Un estudio de la Universidad de Pensilvania revela
el papel de la proteiacutena de unioacuten al ARN MSI2 en el
2015 | Nuacutem 20 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 27
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caacutencer de colon
Wang S et al Transformation of the intestinal epithe‐
lium by the MSI2 RNA‐binding protein Nat Commun
2015 Mar 1666517 doi 101038ncomms7517
Investigadores de la Universidad de Pensilvania
analizan coacutemo una ARN helicasa MOV10L1 a tra‐
veacutes de una red en la que intervienen maacutes de 20 ge‐
nes protege la integridad de la liacutenea germinal fa‐
voreciendo la produccioacuten de un tipo de ARNs pe‐
quentildeos esenciales para el desarrollo de esperma
Vourekas A et al The RNA helicase MOV10L1 binds
piRNA precursors to initiate piRNA processing Genes
Dev 2015 Mar 11
La obtencioacuten de la estructura tridimensional de la
ADN polimerasa theta cuya expresioacuten aumenta
en algunos caacutenceres como el de mama y ovario
apunta a una posible nueva diana terapeacuteutica con‐
tra el caacutencer
Zahn KE et al Human DNA polymerase θ grasps the
primer terminus to mediate DNA repair Nat Struct
Mol Biol 2015 Mar 16 doi 101038nsmb2993
La kinasa TOPKPBK es identificada como un regu‐
lador maestro de la divisioacuten celular en caacutencer lo
que la convierte en una potencial diana terapeacuteutica
en la lucha contra el caacutencer
Rizkallah R et al Identification of the oncogenic kina‐
se TOPKPBK as a master mitotic regulator of C2H2
zinc finger proteins Oncotarget 2015 Jan 306
(3)1446‐61
Un rastreo geneacutetico en ceacutelulas madre embrionarias
de ratoacuten identifica 63 genes implicados en la sensi‐
bilidad o resistencia a la infeccioacuten con el virus de la
rabia
Wallis D et al High throughput differentiation and
screening of a library of mutant stem cell clones defi‐
nes new host‐based genes involved in rabies virus in‐
fection Stem Cells 2015 Mar 5 doi 101002
stem1983
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I Congreso Internacional de Geneacutetica Cliacutenica y
Consejo Geneacutetico en Enfermedades Raras
Entidad organizadora Genetic insidER
Localizacioacuten Sevilla
Duracioacuten y fechas 16‐17 Abril 2015
Informacioacuten httpwwwgenetic‐insidercomes
indexphp
VII Congreso de la Sociedad Espantildeola de
Farmacogeneacutetica y Farmacogenoacutemica
Entidad organizadora Sociedad Espantildeola de
Farmacogeneacutetica y Farmacogenoacutemica
Localizacioacuten Madrid Centro Nacional de Investiga‐
ciones Oncoloacutegicas
Duracioacuten y fechas 20‐21 Abril 2015
Informacioacuten httpcongreso2015seffes
XXVIII Congreso Nacional de Geneacutetica Humanamdash
AEGH y XXIII Reunioacuten Anual de la Sociedad Espa‐
ntildeola de Geneacutetica Cliacutenica y Dismorfologiacutea
Entidad organizadora Asociacioacuten Espantildeola de Ge‐
neacutetica Humana
Localizacioacuten Palma de Mallorca
Duracioacuten y fechas 13‐15 Mayo 2015
Informacioacuten httpwwwgeysecoesaegh2015
Congresos
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2015 | Nuacutem 20 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 15
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controladas por redes de genesrdquo indica Phillip Sharp
uno de los directores del trabajo ldquoLa aplicacioacuten de la
edicioacuten del genoma in vivo es una plataforma pode‐
rosa para la genoacutemica funcional ofreciendo un nue‐
vo modo de investigar cada paso de la evolucioacuten del
tumor e identificar los genes que regulan estas mar‐
casrdquo
Los resultados indican que la poblacioacuten de ceacutelulas
inoculadas se modificoacute dramaacuteticamente durante el
desarrollo de los tumores y la metaacutestasis reflejando
un proceso de evolucioacuten celular En los tumores pri‐
marios las ceacutelulas mutantes proliferan y compiten lo
que favorece la seleccioacuten de las ceacutelulas con mutacio‐
nes en genes que evitan la muerte celular Cada paso
hacia la metaacutestasis supone un cuello de botella en el
que la poblacioacuten sufre presioacuten selectiva hacia carac‐
teriacutesticas que favorecen la dispersioacuten de las ceacutelulas
tumorales Los investigadores identificaron genes
supresores ya conocidos implicados en el caacutencer en
humanos asiacute como nuevos genes cuya funcioacuten como
supresores de tumores no habiacutea sido desvelada toda‐
viacutea
El estudio constituye el primer caso en el que la tec‐
nologiacutea CRISPR‐Cas9 es utilizada en un organismo
completo para evaluar el efecto de la falta de funcioacuten
de cada gen del genoma sobre un fenotipo concreto
Los investigadores indican que el sistema de rastreo
utilizado podriacutea ser utilizado en otros tipos de caacutencer
ademaacutes de combinarse con inmunoterapia o trata‐
miento farmacoloacutegico para identificar genes implica‐
dos en la aparicioacuten de resistencias
ldquoLas libreriacuteas de ARNs guiacutea son un sistema de rastreo
muy potente a nivel genoacutemico y estamos excitados
por empezar a aplicarlo al estudio de la funcioacuten geacuteni‐
ca en animales modelordquo ha manifestado Feng
Zhang tambieacuten director del trabajo ldquoEste estudio
representa un primer paso hacia la utilizacioacuten de
Cas9 para identificar in vivo genes importantes en el
caacutencer y otras enfermedades complejasrdquo
Referencia Chen S et al Genome‐wide CRISPR
Screen in a Mouse Model of Tumor Growth and Metas‐
tasis Cell 2015 Doi 101016jcell201502038
Fuente httpwwwbroadinstituteorgnews6607
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16 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 20 | 2015
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Alteracioacuten de los genes ldquomaacutes grandesrdquo del genoma en el siacutendrome de Rett
El siacutendrome de Rett desoacuterden neuroloacutegico de heren‐
cia dominante ligada al X caracterizado por la peacuterdi‐
da parcial o completa de las habilidades linguumliacutesticas y
manuales adquiridas durante los primeros 6‐18 me‐
ses de vida estaacute causado por mutaciones en el gen
MECP2 (methil CpG binding protein 2) MECP2 codifi‐
ca para una proteiacutena implicada en la metilacioacuten del
ADN MeCP2 la cual se ha propuesto que interviene
en la regulacioacuten de la expresioacuten geacutenica como repre‐
sor transcripcional Sin embargo a pesar de los nu‐
merosos estudios que abordan la funcioacuten de esta
proteiacutena no existe un modelo claro de su funciona‐
miento o de coacutemo su alteracioacuten desemboca en la en‐
fermedad
Un reciente estudio de la Universidad de Harvard
acaba de revelar informacioacuten clave para el estudio
del siacutendrome de Rett y la funcioacuten de MeCP2 los ge‐
nes de mayor tamantildeo del genoma son los maacutes afec‐
tados por la ausencia de MECP2 siendo sus niveles
de expresioacuten los maacutes alterados
Los investigadores analizaron los datos de la expre‐
sioacuten geacutenica en el cerebro de ratones mutantes para el
gen Mecp2 ya publicados en diferentes estudios y
encontraron que en todos ellos se produciacutea un au‐
mento en la expresioacuten de los genes de mayor tamantildeo
(genes con maacutes de 100 kilobases de longitud que
representan aproximadamente un 10 del total de
genes del genoma) en comparacioacuten con los de menor
tamantildeo cuyos niveles de expresioacuten no variaban o
disminuiacutean
Para confirmar los resultados el equipo dirigido por
Michael Greenberg profesor del departamento de
Neurobiologiacutea de Harvard analizoacute un modelo de ra‐
toacuten opuesto al del siacutendrome de Rett el siacutendrome de
duplicacioacuten de MECP2 En este caso en lugar de te‐
ner lugar una alteracioacuten de la funcioacuten de la proteiacutena
MeCP2 los individuos afectados presentan dos co‐
pias funcionales del gen que la produce Los investi‐
gadores observaron que en el siacutendrome de duplica‐
cioacuten de MECP2 los genes de mayor longitud teniacutean
Estructura de la proteiacutena MeCP2
Imagen Jawahar Swaminathan y
miembros del Instituto Europeo de
Bioinformaacutetica (EBI)
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2015 | Nuacutem 20 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 17
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niveles de expresioacuten disminuidos confirmando la
relacioacuten entre la presencia o ausencia de MeCP2 y los
niveles de expresioacuten de los genes de mayor tamantildeo
A continuacioacuten el equipo analizoacute la modificacioacuten de
la expresioacuten de los genes de mayor tamantildeo en au‐
sencia de MECP2 a lo largo del desarrollo de los rato‐
nes y encontroacute que antes de desarrollar los siacutentomas
caracteriacutesticos de la enfermedad ya se produce un
aumento de la expresioacuten de estos genes aunque tras
la aparicioacuten de los siacutentomas el aumento es mucho
maacutes pronunciado Ademaacutes los niveles de expresioacuten
de los genes de mayor tamantildeo correlacionaban con
la severidad de la enfermedad Esta misma relacioacuten
de dependencia entre la sobreexpresioacuten y la longitud
de los genes fue encontrada en neuronas humanas
derivadas de ceacutelulas madre embrionarias que care‐
ciacutean del gen MECP2 y en muestras de cerebro post‐
mortem de pacientes con siacutendrome de Rett
El equipo observoacute que muchos de los genes reprimi‐
dos por MeCP2 codifican para proteiacutenas implicadas
en procesos nerviosos e hipotetizoacute que los elevados
niveles de proteiacutena MeCP2 en las neuronas podriacutean
ser fruto de una evolucioacuten dirigida hacia la regulacioacuten
de los genes de mayor tamantildeo en el cerebro Esta
informacioacuten se ve apoyada por el elevado nuacutemero de
funciones nerviosas referidas a los genes de mayor
longitud del genoma asiacute como por el descubrimiento
de que estos genes se expresan de forma preferen‐
cial en cerebro tanto en ratoacuten como en humanos
respecto a otros tejidos ldquoEncontramos que mientras
que todos los tipos celulares del cuerpo utilizan ge‐
nes de longitud media y corta existe mayor expre‐
sioacuten de los genes de mayor longitud en el cerebro
que en cualquier otra parte del cuerpo Esto podriacutea
ayudar a explicar por queacute el siacutendrome de Rett es una
enfermedad neuroloacutegicardquo indica Benyam Kinde uno
de los autores del trabajo
Aprovechando los resultados de un reciente trabajo
en el que se habiacutea demostrado que la inhibicioacuten far‐
macoloacutegica de las enzimas topoisomerasas lleva a la
reduccioacuten de la expresioacuten de los genes de mayor ta‐
mantildeo en neuronas los investigadores analizaron el
efecto de uno de estos inhibidores denominado to‐
potecan en ceacutelulas carentes de MECP2 (y que por
tanto presentaban sobreexpresioacuten de genes de ma‐
yor tamantildeo) Los resultados indican que el trata‐
miento con topotecan revierte el efecto de la ausen‐
cia de MeCP2 en neuronas apuntando hacia un po‐
tencial complemento terapeacuteutico para el tratamiento
de desoacuterdenes del neurodesarrollo en los que la ex‐
presioacuten de los genes de mayor tamantildeo estaacute alterada
De momento no obstante y antes de plantear su
utilizacioacuten en humanos los investigadores evaluacutean su
efecto en modelos en ratoacuten del siacutendrome de Rett
ldquoMECP2 es uno de los problemas maacutes complejos en
los que he trabajado durante mi carrerardquo reconoce
Michael Greenberg ldquoPerseveramos porque creo fir‐
memente que entender coacutemo funciona esta proteiacutena
nos ayudaraacute a tratar este desorden devastador Es
gratificante imaginar que nosotros un laboratorio de
ciencia baacutesica hayamos podido abrir la puerta hacia
una nueva forma de abordar el tratamiento del siacuten‐
drome de Rett y los desoacuterdenes asociados a MECP2rdquo
Referencia Gabel HW et al Disruption of DNA‐
methylation‐dependent long gene repression in Rett
syndrome Nature 2015 Mar 11 doi 101038
nature14319
Fuentes
httpwwwrsrtorgabout‐rsrtpress‐releaseslength
‐matters‐rett‐syndrome‐may‐result‐from‐
overexpression‐of‐long‐genes
httpmedicalxpresscomnews2015‐03‐rett‐
syndrome‐result‐overexpression‐geneshtml
Geneacutetica Meacutedica News
18 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 20 | 2015
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iquestA quieacuten beneficia el diagnoacutestico geneacutetico de una enfermedad
A grandes rasgos el teacutermino ldquoutilidad cliacutenicardquo se refie‐
re a la probabilidad de que una intervencioacuten lleve a
una mejora en el estado de salud de los pacientes o a
la capacidad de una determinada prueba para pro‐
porcionar informacioacuten uacutetil sobre el diagnoacutestico tra‐
tamiento manejo o prevencioacuten de la enfermedad
Ante las recientes poliacuteticas de los programas de salud
o aseguradoras en EEUU que asumen que el benefi‐
cio cliacutenico de una prueba diagnoacutestica geneacutetica o ge‐
noacutemica se limita al paciente que recibe los servicios
el Colegio de Geneacutetica y Genoacutemica Meacutedicas de
EEUU (ACMG en sus siglas en ingleacutes) en represen‐
tacioacuten de la comunidad profesional de Geneacutetica Meacute‐
dica del paiacutes acaba de publicar una nota en la que
explican bajo queacute situaciones la utilidad cliacutenica se
puede extender a la familia de los probandos o inclu‐
so a la sociedad
Los autores indican que en el caso de pacientes indi‐
viduales la utilidad cliacutenica y los beneficios del diag‐
noacutestico geneacutetico de enfermedades sobre las que se
puede actuar cliacutenicamente estaacute ampliamente reco‐
nocida por los diferentes programas de salud El
diagnoacutestico preciso de una enfermedad puede llevar
a cambios en el manejo del paciente como la pre‐
vencioacuten de pruebas adicionales o la toma de decisio‐
nes terapeacuteuticas Ademaacutes conforme aumentan las
enfermedades que pueden ser diagnosticadas me‐
diante pruebas geneacuteticas aumentan las posibilida‐
des de intervenir cliacutenicamente sobre ellas
Respecto a la utilidad de las pruebas geneacuteticas en
otros miembros de la familia el diagnoacutestico geneacutetico
definitivo de un paciente permite determinar si otros
familiares en riesgo son portadores de mutaciones
causales llevar a cabo planificacioacuten familiar informa‐
da y finalizar la denominada ldquoodisea del diagnoacutesti‐
cordquo que acarrea una importante carga tanto psicoloacute‐
gica como econoacutemica para las familias
La utilidad cliacutenica del diagnoacutestico geneacutetico y genoacutemi‐
co puede ser transferida a la sociedad por medio de
los ensayos cliacutenicos De forma frecuente un diagnoacutes‐
tico preciso es necesario para ser seleccionado como
participante en ensayos cliacutenicos a traveacutes de los que
se pueden establecer conclusiones sobre tratamien‐
tos o aproximaciones de utilidad para otros pacientes
con la enfermedad Los autores indican que en el sis‐
tema actual la efectividad en teacuterminos econoacutemicos
se valora por el retorno de lo invertido en periodos de
tiempo demasiados cortos a pesar de que los benefi‐
cios para la sociedad pueden producirse a largo pla‐
zo
Con estos argumentos el ACMG declara su firme
creencia en que conocer la naturaleza de las enfer‐
medades geneacuteticas hereditarias que pueden presen‐
tar segregacioacuten en las familias de los miembros afec‐
tados proporciona utilidad significativa no soacutelo para
los pacientes sino tambieacuten para las familias y la so‐
ciedad
Clinical utility of genetic and genomic services a posi‐
tion statement of the American College of Medical Ge‐
netics and Genomics Genet Med 2015 Mar 12 doi
101038gim201541
Geneacutetica Meacutedica News
2015 | Nuacutem 20 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 19
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Un anaacutelisis de sangre podriacutea sustituir la biopsia en la deteccioacuten de las mutaciones del gen EGFR en los caacutenceres de pulmoacuten
Rafael Rosell Director del Programa de Biologiacutea y
Medicina Personalizada del Caacutencer Instituto Catalaacuten
de Oncologiacutea (ICO) Hospital Germans Trias i Pujol
Badalona Barcelona
El tratamiento del caacutencer de pulmoacuten de ceacutelula no pe‐
quentildea (CPCNP) ha cambiado draacutesticamente desde
que se descubrieron en el antildeo 2004 las mutaciones
del gen receptor de factor de crecimiento epideacutermico
EGFR como causantes del caacutencer de pulmoacuten en algu‐
nos pacientes (sobre todo aquellos con adenocarci‐
nomas de pulmoacuten mujeres y los no fumadores o ex‐
fumadores) Estudios de cribado para detectar las
mutaciones en el EGFR pueden ahora determinar queacute
pacientes tienen maacutes probabilidades de beneficiarse
de las terapias dirigidas tales como Tarcevareg los pa‐
cientes tratados con este faacutermaco responden signifi‐
cativamente mejor en comparacioacuten con aquellos que
reciben quimioterapia Dadas las dificultades ante‐
riormente comentadas en obtener tejido tumoral
mediante la biopsia tradicional esta nueva teacutecnica
de deteccioacuten en sangre es un meacutetodo prometedor
para el cribado
En nuestro trabajo recientemente publicado en la
revista JAMA Oncology ldquoAssociation of EGFR L858R
mutation in circulating free DNA with survival in the
EURTAC trialrdquo demostramos la viabilidad de utilizar
ADN circulante libre (cfDNA) a partir de muestras de
sangre recogidas de pacientes con caacutencer de pulmoacuten
avanzado de ceacutelula no pequentildea (CPCNP) como un
sustituto para biopsias de tejido a traveacutes de un test
de deteccioacuten de mutaciones geneacuteticas en sangre de
pacientes con caacutencer de pulmoacuten
El ensayo EURTAC promovido por el Grupo Espantildeol
de Caacutencer de Pulmoacuten (GECP) fue el primero en de‐
mostrar la superioridad de Tarcevareg sobre la quimio‐
terapia en pacientes occidentales con EGFR mutado
El GECP es un grupo cooperativo multidisciplinar for‐
mado por maacutes de 132 hospitales y 260 meacutedicos espa‐
ntildeoles especializados en oncologiacutea meacutedica cirugiacutea
toraacutecica e investigadores baacutesicos fundado en el antildeo
1991 con un claro objetivo avanzar en el tratamiento
de caacutencer de pulmoacuten mediante la investigacioacuten y la
prevencioacuten
El artiacuteculo destaca los importantes niveles de sensibi‐
lidad (78) y especificidad (100) posicionaacutendolo
como el mejor test en sangre en la actualidad asiacute
como la importancia de la biopsia liquida en la moni‐
torizacioacuten de los pacientes
El anaacutelisis en tejido tumoral sigue siendo el meacutetodo
recomendado para la deteccioacuten de la presencia de
mutaciones de EGFR oncogeacutenicas Sin embargo la
cantidad de tejido tumoral obtenido por biopsia es a
Estructura del Receptor del Factor de Crecimiento Epideacutermico Imagen RCSB
Protein Data Base
Geneacutetica Meacutedica News
20 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 20 | 2015
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menudo insuficiente especialmente en CPCNP avan‐
zado planteando la cuestioacuten de si cfDNA puede ser
utilizado como una biopsia liacutequida sustituta para la
deteccioacuten no invasiva de las mutaciones de EGFR
Mediante esta novedosa teacutecnica hemos buscado
detectar mutaciones en el gen EGFR que impulsan el
crecimiento del tumor y correlacionan su presencia
con los tiempos de supervivencia para estos pacien‐
tes La mutacioacuten L858R en EGFR emerge por primera
vez como un factor pronoacutestico y predictivo de la su‐
pervivencia en determinados pacientes
Este anaacutelisis era un objetivo secundario del estudio
EURTAC promovido por el Grupo Espantildeol de Caacutencer
de Pulmoacuten (GECP) y que llevoacute a la aprobacioacuten por
parte de la FDA del inhibidor de Roche Tarcevareg en
2013 para pacientes con la mutacioacuten EGFR en prime‐
ra liacutenea Para llevar a cabo el presente anaacutelisis exa‐
minamos mutaciones de EGFR en cfDNA aislado de
97 muestras de sangre En 76 muestras de 97 (78 por
ciento) de los pacientes se detectaron mutaciones
de EGFR en cfDNA
El tiempo medio de supervivencia global fue menor
en los pacientes con la mutacioacuten L858R en cfDNA
que en aquellos con delecioacuten en el exoacuten 19 (137 vs 30
meses) Para los pacientes con la mutacioacuten L858R en
el tejido el tiempo medio de supervivencia global fue
de 137 meses para los pacientes con la mutacioacuten
L858R en cfDNA y 277 meses para aquellos en los
que no se detectoacute la mutacioacuten en cfDNA Para los 76
pacientes con mutaciones de EGFR en cfDNA soacutelo el
tratamiento con erlotinib fue un predictor indepen‐
diente de la enfermedad para la supervivencia libre
de progresioacuten Por lo tanto la presencia de la muta‐
cioacuten de EGFR L858R y su deteccioacuten en sangre ahora
se puede considerar como un factor pronoacutestico y pre‐
dictivo con aplicacioacuten a la praacutectica cliacutenica El ensayo
es el primero en comparar la supervivencia en
CPCNP avanzado seguacuten la deteccioacuten de mutaciones
en cfDNA vs tejido
Referencia Karachaliou N et al Association of EGFR
L858R Mutation in Circulating Free DNA With Survival
in the EURTAC Trial JAMA Oncol Published online
February 26 2015 doi101001jamaoncol2014257
Adenocarcinoma de pulmoacuten Imagen Ed Uthman (CC BY 20)
Geneacutetica Meacutedica News Nuevas claves sobre la susceptibilidad geneacutetica a la tuberculosis
Alrededor de 2000 millones de personas estaacuten infec‐
tadas con Mycobacterium tuberculosis bacteria res‐
ponsable de causar la tuberculosis Sin embargo uacuteni‐
camente el 10 de ellas desarrollan de forma activa
la enfermedad el resto son portadores de la infec‐
cioacuten pero no muestran siacutentomas Con el objetivo de
determinar queacute factores geneacuteticos predisponen a la
tuberculosis y contribuyen a que unas personas desa‐
rrollen la forma cliacutenica de la enfermedad y otras no
investigadores de la Universidad de Cambridge han
llevado a cabo el mayor estudio de asociacioacuten del
genoma completo hasta la fecha en el que se han
identificado variantes geneacuteticas en el gen ASAP1
asociadas a la susceptibilidad a desarrollar tubercu‐
losis
Los investigadores analizaron maacutes de 7 millones y
medio de SNPs (polimorfismos de un solo nucleoacuteti‐
do) en un total de maacutes de 15000 personas incluyen‐
do pacientes con tuberculosis pulmonar activa y con‐
troles sanos todos ellos de poblacioacuten rusa Los resul‐
tados revelaron la asociacioacuten entre la tuberculosis y
diversas variantes geneacuteticas localizadas en el gen
ASAP1 el cual codifica para una proteiacutena implicada
en la remodelacioacuten de la membrana con funciones
importantes para la adhesioacuten y migracioacuten celular Los
mecanismos de accioacuten de ASAP1 y su papel en la for‐
macioacuten de estructuras que conectan la matriz extra‐
celular con el citoesqueleto de actina del interior de
la ceacutelula apuntan a una importante participacioacuten en
el proceso de patogeacutenesis de la tuberculosis espe‐
cialmente a traveacutes de dos tipos celulares macroacutefagos
y ceacutelulas dendriacuteticas Estudios previos indican que M
tuberculosis inhibe la migracioacuten de las ceacutelulas dendriacute‐
ticas infectadas hacia los noacutedulos linfaacuteticos donde
activan los linfocitos T implicados en inmunidad
adaptativa sin embargo el papel del gen ASAP1 en
este tipo celular no habiacutea sido estudiado
El equipo de investigadores dirigido por Sergey Ne‐
jentsev determinoacute que la expresioacuten de ASAP1 en las
ceacutelulas dendriacuteticas de los pacientes infectados con
tuberculosis es menor que en las ceacutelulas dendriacuteticas
de controles sanos Ademaacutes en ceacutelulas dendriacuteticas
obtenidas de la diferenciacioacuten de monocitos de per‐
sonas sanas la reduccioacuten de ASAP1 mediante ARN
de interferencia daba lugar a una alteracioacuten en la
migracioacuten celular
Asiacute el trabajo concluye indicando que la alteracioacuten
de la migracioacuten de las ceacutelulas dendriacuteticas infectadas
con M tuberculosis como consecuencia de la dismi‐
nucioacuten de la expresioacuten de ASAP1 contribuye a la pa‐
togeacutenesis de la tuberculosis De este modo variantes
geneacuteticas como las identificadas que reducen la ex‐
presioacuten de ASAP1 podriacutean conferir mayor susceptibi‐
lidad a desarrollar la forma activa de la enfermedad
En la actualidad la tuberculosis es la segunda enfer‐
medad infecciosa que maacutes muertes provoca La Or‐
ganizacioacuten Mundial de la Salud ha advertido de que
2015 | Nuacutem 20 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 21
revistageneticamedicacom
Mycobacterium tuberculosis Imagen Centro de Control y Prevencioacuten de
Enfermedades Instituto Nacional de Salud EEUU
Geneacutetica Meacutedica News soacutelo en Europa aproximadamente 1000 personas
son infectadas por tuberculosis cada diacutea y que aun‐
que el nuacutemero de casos ha disminuido la frecuencia
de casos de tuberculosis multirresistente sigue sien‐
do alta especialmente en un grupo de 18 paiacuteses en
los que en conjunto se produce el 85 de los nuevos
casos en Europa Zsuzsanna Jakab directora regional
de la OMS en Europa advierte que uacutenicamente la
mitad de los pacientes con tuberculosis multirresis‐
tente son identificados y de eacutestos soacutelo la mitad son
curados Ante esta situacioacuten ademaacutes de las poliacuteticas
de prevencioacuten y diagnoacutestico urge identificar nuevos
mecanismos de accioacuten contra la enfermedad asiacute co‐
mo determinar queacute parte de la poblacioacuten presenta un
mayor riesgo a desarrollar la enfermedad
ldquoNuestro estudio proporciona nueva perspectiva
dentro de los mecanismos bioloacutegicos de la tubercu‐
losisrdquo indica Sergey Nejentsev ldquoLa tuberculosis es
un problema de salud global y la amenaza de resis‐
tencia a los faacutermacos significa que necesitamos desa‐
rrollar urgentemente nuevas formas de luchar contra
ella En el futuro quizaacutes sea posible utilizar como dia‐
na rutas inmunes que impliquen a ASAP1 para dise‐
ntildear de forma eficiente vacunas para la prevencioacuten de
la tuberculosisrdquo
Referencia Curtis J et al Susceptibility to tubercu‐
losis is associated with variants in the ASAP1 gene en‐
coding a regulator of dendritic cell migration Nat Ge‐
net 2015 Mar 16 doi 101038ng3248
Fuentes
httpswwwcamacukresearchnewsgene‐
discovery‐provides‐clues‐to‐how‐tb‐may‐evade‐the‐
immune‐system
httpwwweurowhointenmedia‐centresections
press‐releases2015each‐day‐1000‐people‐fall‐sick‐
with‐tuberculosis‐in‐the‐european‐region
22 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 20 | 2015
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Geneacutetica Meacutedica News
26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 18 | 2015
revistageneticamedicacom
Un nuevo siacutendrome que combina anomaliacutea de Klip‐
pel‐Feil y miopatiacutea asociado a una mutacioacuten en el
gen MYO18B
Alazami AM et al A novel syndrome of Klippel‐Feil
anomaly myopathy and characteristic facies is linked
to a null mutation in MYO18B J Med Genet 2015 Mar
6 doi 101136jmedgenet‐2014‐102964
Un comentario sobre la legislacioacuten en la era genoacute‐
mica y la realizacioacuten de pruebas geneacuteticas para la
evaluacioacuten del riesgo en caacutencer
Walcott FL Dunn BK Legislation in the genomic era
the Affordable Care Act and genetic testing for cancer
risk assessment Genet Med 2015 Mar 5 doi 101038
gim201518
La identificacioacuten en pacientes con nistagmo
(movimiento involuntario del ojo que resulta en
visioacuten limitada) autosoacutemico dominante de muta‐
ciones en el gen que codifica para la beta manosi‐
dasa enzima implicada en el almacenamiento li‐
sosoacutemico apunta a una nueva entidad cliacutenica y
arroja nueva informacioacuten sobre el papel de los ge‐
nes asociados a la funcioacuten lisosoacutemica en la patogeacute‐
nesis de la condicioacuten
Yu P et al Lysosomal storage disease in the brain
mutations of the β‐mannosidase gene identified in au‐
tosomal dominant nystagmus Genet Med 2015 Mar
5 doi 101038gim201510
Un estudio de la Universidad de Florida evaluacutea re‐
giones genoacutemicas de susceptibilidad a la diabetes
de tipo I y revela variantes causales en regiones
intensificadoras de la expresioacuten de genes relacio‐
nados con funciones linfoides
Onengut‐Gumuscu S et al Fine mapping of type 1
diabetes susceptibility loci and evidence for colocaliza‐
tion of causal variants with lymphoid gene enhancers
Nat Genet 2015 Mar 9 doi 101038ng3245
Identificadas 15 nuevas regiones croacutemosomicas de
riesgo para el caacutencer de mama
Michailidou K et al Genome‐wide association
analysis of more than 120000 individuals identifies 15
new susceptibility loci for breast cancer Nat Genet
2015 Mar 9 doi 101038ng3242
Mutaciones de novo en el gen KCNA2 que codifica
para un canal de potasio responsables de causar
encefalopatiacuteas epileacutepticas
Syrbe S et al De novo loss‐ or gain‐of‐function muta‐
tions in KCNA2 cause epileptic encephalopathy Nat
Genet 2015 Mar 9 Doi 101038ng3239
Investigadores de la Universidad de California San
Diego desarrollan un meacutetodo geneacutetico para el
diagnoacutestico del autismo a partir de sangre que po‐
driacutea ser la base para futuras pruebas cliacutenicas
Pramparo T et al Prediction of Autism by Translation
and ImmuneInflammation Coexpressed Genes in
Toddlers From Pediatric Community Practices JAMA
Psychiatry 2015 Mar 4 doi 101001
jamapsychiatry20143008
Un estudio del St Jude Childrenrsquos Research Hospi‐
tal analiza la estructura genoacutemica de los tumores
adrenocorticales pediaacutetricos
Pinto EM et al Genomic landscape of paediatric
adrenocortical tumours Nat Commun 2015 Mar
666302 doi 101038ncomms7302
Maacutes de la mitad de los padres deseariacutea conocer el
Geneacutetica Meacutedica News Noticias cortas
24 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 20 | 2015
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
riesgo a desarrollar enfermedades geneacuteticas pro‐
pio y de su descendencia seguacuten un estudio de la
Universidad de Michigan
Dodson DS et al Parent and Public Interest in Whole‐
Genome Sequencing Public Health Genomics 2015
Mar 6
Nuevo meacutetodo de secuenciacioacuten de ARN para de‐
tectar y cuantificar ARNs no codificantes de larga
cadena
Clark MB et al Quantitative gene profiling of long
noncoding RNAs with targeted RNA sequencing Nat
Methods 2015 Mar 9 doi 101038nmeth3321
El estudio de los supervivientes a la infeccioacuten por el
virus del Eacutebola revela una intensa activacioacuten inmu‐
ne y apunta a posibles proteiacutenas virales implicadas
en la respuesta inmune humana que podriacutean dirigir
hacia el desarrollo de tratamientos
McElroy AK et al Human Ebola virus infection results
in substantial immune activation Proc Natl Acad Sci
U S A 2015 Mar 9 pii 201502619
Un estudio de asociacioacuten del genoma completo
revela nuevas variantes geneacuteticas implicadas en la
funcioacuten tiroidea
Taylor PN et al Whole‐genome sequence‐based
analysis of thyroid function Nat Commun 2015 Mar
665681 doi 101038ncomms6681
Un meacutetodo para mapear a alta resolucioacuten los sitios
de unioacuten al genoma de factores de transcripcioacuten
He Q et al ChIP‐nexus enables improved detection of
in vivo transcription factor binding footprints Nat Bio‐
technol 2015 Mar 9 doi101038nbt3121
A pesar de la gran expectacioacuten y promesas de los
programas de terapia geacutenica no existe consenso
sobre el precio y coacutemo se podraacute hacer frente a los
gastos
Morrison C $1‐million price tag set for Glybera gene
therapy Nat Biotechnol 2015 Mar 633(3)217‐8 doi
101038nbt0315‐217
Un estudio identifica marcadores geneacuteticos asocia‐
dos al desorden por estreacutes post‐traumaacutetico relacio‐
nados con redes geacutenicas que regulan la funcioacuten
inmune innata y la sentildealizacioacuten mediada por inter‐
feroacuten
Breen MS et al Gene networks specific for innate im‐
munity define post‐traumatic stress disorder Mol
Psychiatry 2015 Mar 10 doi 101038mp20159
El primer estudio de asociacioacuten del genoma com‐
pleto en la enfermedad croacutenica de la piel denomi‐
nada rosaacutecea identifica dos variantes de riesgo en
los genes HLA‐DRA y BTNL2
Chang AL et al Assessment of the Genetic Basis of
Rosacea by Genome‐Wide Association Study J Invest
Dermatol 2015 Feb 19 doi 101038jid201553
Los pacientes con sensibilidad geneacutetica al anticoa‐
gulante warfarina tienen una mayor tasa de san‐
grado durante los primeros meses de tratamiento
y se benefician del tratamiento con otros faacutermacos
anticoagulantes
Mega JL et al Genetics and the clinical response to
warfarin and edoxaban findings from the randomi‐
seddouble‐blind ENGAGE AF‐TIMI 48 trial Lancet
2015 Mar 10 piiS0140‐6736(14)61994‐2 doi
101016S0140‐6736(14)61994‐2
La proteiacutena inhibidora de la apoptosis BRUCE y la
deubiquitinasa USP8 promueven la reparacioacuten de
dantildeos en el ADN y previenen la inestabilidad geneacute‐
2015 | Nuacutem 20 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 25
revistageneticamedicacom
tica
Ge C et al BRUCE regulates DNA double‐strand break
response by promoting USP8 deubiquitination of
BRIT1 Proc Natl Acad Sci U S A 2015 Mar 2 pii
201418335
La proteiacutena Sall4 que contribuye a que las ceacutelulas
madre embrionarias mantengan su identidad pro‐
mueve tambieacuten la reparacioacuten de dantildeos en el ADN
seguacuten un estudio de la Universidad de California
San Diego
Xiong J et al Stemness factor Sall4 is required for
DNA damage response in embryonic stem cells J Cell
Biol 2015 Mar 2208(5)513‐20 doi 101083
jcb201408106
Un estudio sugiere que la cepa de gripe porcina
responsable del brote que ha matado a maacutes de
1200 personas en India desde diciembre ha adqui‐
rido mutaciones que la convierten en maacutes peligro‐
sa que cepas anteriores del virus
Tharakaraman K Sasisekharan R Influenza Sur‐
veillance 2014‐2015 H1N1 Swine‐Derived Influenza
Viruses from India Cell Host Microbe 2015 Mar 1117
(3)279‐82 doi 101016jchom201502019
Investigadores de la Universidad John Hopkins uti‐
lizan teacutecnicas de edicioacuten del genoma para corregir
un error geneacutetico en ceacutelulas madre de pacientes
con anemia falciforme y obtienen eritrocitos ma‐
duros y sanos de las ceacutelulas modificadas
Huang X et al Production of gene‐corrected adult be‐
ta globin protein in human erythrocytes differentiated
from patient iPSCs after genome editing of the sickle
point mutation Stem Cells 2015 Feb 20 doi 101002
stem1969
Investigadores del Salk Institute for Biological Re‐
search convierten ceacutelulas de pacientes con inmu‐
nodeficiencia severa combinada en ceacutelulas madre
reparan la mutacioacuten responsable de la enfermedad
y dirigen las ceacutelulas hacia su diferenciacioacuten en ceacutelu‐
las NK paso clave en el desarrollo de terapias celu‐
lares para la enfermedad
Menon T et al Lymphoid Regeneration from Gene‐
Corrected SCID‐X1 Subject‐Derived iPSCs Cell Stem
Cell 2015 Mar 11 pii S1934‐5909(15)00061‐2 doi
101016jstem201502005
Investigadores del Walter and Eliza Hall Institute
Australia utilizan una teacutecnica de edicioacuten del geno‐
ma para eliminar un gen necesario para la supervi‐
vencia de las ceacutelulas de linfoma permitiendo la eli‐
minacioacuten de ceacutelulas cancerosas de forma especiacutefica
en un modelo celular de caacutencer de sangre
Aubrey BJ et al An inducible lentiviral guide RNA
platform enables the identification of tumor‐essential
genes and tumor‐promoting mutations in vivo Cell
Rep 2015 Mar 310(8)1422‐32 doi 101016
jcelrep201502002
Un estudio de asociacioacuten del genoma complete
identifica al gen ISL1 como relacionado con una
malformacioacuten congeacutenita del tracto urinario
Draaken M et al Genome‐wide Association Study
and Meta‐Analysis Identify ISL1 as Genome‐wide Sig‐
nificant Susceptibility Gene for Bladder Exstrophy
PLoS Genet 2015 Mar 1211(3)e1005024 doi
101371journalpgen1005024
Nueva aplicacioacuten para encontrar y mapear regio‐
nes cromosoacutemicas utilizando versiones del sistema
de edicioacuten CRISPRCas9
Ma H et al Multicolor CRISPR labeling of chromoso‐
mal loci in human cells Proc Natl Acad Sci U S A 2015
Mar 10112(10)3002‐7 doi 101073pnas1420024112
Geneacutetica Meacutedica News
26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 20 | 2015
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
La identidad de los codones utilizados determina
la estabilidad del ARNm influyendo en la produc‐
cioacuten de proteiacutenas
Presnyak V et al Codon optimality is a major determi‐
nant of mRNA stability Cell 2015 Mar 12160(6)1111‐
24 doi 101016jcell201502029
Arquitectura geneacutetica del sistema inmune hu‐
mano Un estudio con gemelos evaluacutea la relacioacuten
de maacutes de 75000 rasgos inmunes con polimorfis‐
mos distribuidos a lo largo del genoma
Roederer M et al The Genetic Architecture of the Hu‐
man Immune System A Bioresource for Autoimmunity
and Disease Pathogenesis Cell 2015 Mar 11 pii
S0092‐8674(15)00247‐0 doi 101016
jcell201502046
Un estudio del CRG y el ICFO de Barcelona revela
que el ADN no estaacute empaquetado regularmente en
los nucleosomas y que las ceacutelulas madre pluripo‐
tentes presentan una estructura de la cromatina
diferente a las ceacutelulas diferenciadas
Ricci MA et al Chromatin fibers are formed by hetero‐
geneous groups of nucleosomes in vivo Cell 2015 Mar
12160(6)1145‐58 doi 101016jcell201501054
Muchos animales incluyendo los humanos adqui‐
rieron genes de los microorganismos del ambiente
mediante transferencia horizontal resultado que
rebate la asuncioacuten tradicional de que la evolucioacuten
animal se ha producido a traveacutes de la transferencia
de genes a traveacutes de los linajes
Crisp A et al Expression of multiple horizontally ac‐
quired genes is a hallmark of both vertebrate and in‐
vertebrate genomes Genome Biol 2015 Mar 1316
(1)50
Investigadores de la Universidad de Stanford des‐
cubren coacutemo se pueden transformar algunas ceacutelu‐
las leuceacutemicas en ceacutelulas inmunes que contribuyan
a luchar contra el caacutencer
McClellan JS et al Reprogramming of primary human
Philadelphia chromosome‐positive B cell acute
lymphoblastic leukemia cells into nonleukemic macrop‐
hages Proc Natl Acad Sci U S A 2015 Mar 16 pii
201413383
La secuenciacioacuten de exomas completes revela nue‐
vas variantes geneacuteticas de novo implicadas en la
esclerosis lateral amiotroacutefica
Steinberg KM et al Exome sequencing of case‐
unaffected‐parents trios reveals recessive and de novo
genetic variants in sporadic ALS Sci Rep 2015 Mar
1659124 doi 101038srep09124
Ausencia de evidencias de diferencias geneacuteticas
entre poblaciones eacutetnicas que expliquen las dispa‐
ridades asociadas a las enfermedades cardiovascu‐
lares
Kaufman JS et al The Contribution of Genomic Re‐
search to Explaining Racial Disparities in Cardiovascu‐
lar Disease A Systematic Review Am J Epidemiol
2015 Mar 1 pii kwu319
Un estudio identifica nuevas dianas para el desa‐
rrollo de terapias contra el raro y agresivo desor‐
den geneacutetico denominado IBMPFD (Miopatiacutea de
cuerpos de inclusioacuten con enfermedad oacutesea de Pa‐
get y demencia frontotemporal)
Zhang X et al Altered cofactor regulation with disea‐
se‐associated p97VCP mutations Proc Natl Acad Sci
U S A 2015 Mar 16 pii 201418820 Doi 101073
pnas1418820112
Un estudio de la Universidad de Pensilvania revela
el papel de la proteiacutena de unioacuten al ARN MSI2 en el
2015 | Nuacutem 20 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 27
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caacutencer de colon
Wang S et al Transformation of the intestinal epithe‐
lium by the MSI2 RNA‐binding protein Nat Commun
2015 Mar 1666517 doi 101038ncomms7517
Investigadores de la Universidad de Pensilvania
analizan coacutemo una ARN helicasa MOV10L1 a tra‐
veacutes de una red en la que intervienen maacutes de 20 ge‐
nes protege la integridad de la liacutenea germinal fa‐
voreciendo la produccioacuten de un tipo de ARNs pe‐
quentildeos esenciales para el desarrollo de esperma
Vourekas A et al The RNA helicase MOV10L1 binds
piRNA precursors to initiate piRNA processing Genes
Dev 2015 Mar 11
La obtencioacuten de la estructura tridimensional de la
ADN polimerasa theta cuya expresioacuten aumenta
en algunos caacutenceres como el de mama y ovario
apunta a una posible nueva diana terapeacuteutica con‐
tra el caacutencer
Zahn KE et al Human DNA polymerase θ grasps the
primer terminus to mediate DNA repair Nat Struct
Mol Biol 2015 Mar 16 doi 101038nsmb2993
La kinasa TOPKPBK es identificada como un regu‐
lador maestro de la divisioacuten celular en caacutencer lo
que la convierte en una potencial diana terapeacuteutica
en la lucha contra el caacutencer
Rizkallah R et al Identification of the oncogenic kina‐
se TOPKPBK as a master mitotic regulator of C2H2
zinc finger proteins Oncotarget 2015 Jan 306
(3)1446‐61
Un rastreo geneacutetico en ceacutelulas madre embrionarias
de ratoacuten identifica 63 genes implicados en la sensi‐
bilidad o resistencia a la infeccioacuten con el virus de la
rabia
Wallis D et al High throughput differentiation and
screening of a library of mutant stem cell clones defi‐
nes new host‐based genes involved in rabies virus in‐
fection Stem Cells 2015 Mar 5 doi 101002
stem1983
Geneacutetica Meacutedica News
28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 20 | 2015
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Geneacutetica Meacutedica News
I Congreso Internacional de Geneacutetica Cliacutenica y
Consejo Geneacutetico en Enfermedades Raras
Entidad organizadora Genetic insidER
Localizacioacuten Sevilla
Duracioacuten y fechas 16‐17 Abril 2015
Informacioacuten httpwwwgenetic‐insidercomes
indexphp
VII Congreso de la Sociedad Espantildeola de
Farmacogeneacutetica y Farmacogenoacutemica
Entidad organizadora Sociedad Espantildeola de
Farmacogeneacutetica y Farmacogenoacutemica
Localizacioacuten Madrid Centro Nacional de Investiga‐
ciones Oncoloacutegicas
Duracioacuten y fechas 20‐21 Abril 2015
Informacioacuten httpcongreso2015seffes
XXVIII Congreso Nacional de Geneacutetica Humanamdash
AEGH y XXIII Reunioacuten Anual de la Sociedad Espa‐
ntildeola de Geneacutetica Cliacutenica y Dismorfologiacutea
Entidad organizadora Asociacioacuten Espantildeola de Ge‐
neacutetica Humana
Localizacioacuten Palma de Mallorca
Duracioacuten y fechas 13‐15 Mayo 2015
Informacioacuten httpwwwgeysecoesaegh2015
Congresos
2015 | Nuacutem 20 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 29
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16 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 20 | 2015
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Alteracioacuten de los genes ldquomaacutes grandesrdquo del genoma en el siacutendrome de Rett
El siacutendrome de Rett desoacuterden neuroloacutegico de heren‐
cia dominante ligada al X caracterizado por la peacuterdi‐
da parcial o completa de las habilidades linguumliacutesticas y
manuales adquiridas durante los primeros 6‐18 me‐
ses de vida estaacute causado por mutaciones en el gen
MECP2 (methil CpG binding protein 2) MECP2 codifi‐
ca para una proteiacutena implicada en la metilacioacuten del
ADN MeCP2 la cual se ha propuesto que interviene
en la regulacioacuten de la expresioacuten geacutenica como repre‐
sor transcripcional Sin embargo a pesar de los nu‐
merosos estudios que abordan la funcioacuten de esta
proteiacutena no existe un modelo claro de su funciona‐
miento o de coacutemo su alteracioacuten desemboca en la en‐
fermedad
Un reciente estudio de la Universidad de Harvard
acaba de revelar informacioacuten clave para el estudio
del siacutendrome de Rett y la funcioacuten de MeCP2 los ge‐
nes de mayor tamantildeo del genoma son los maacutes afec‐
tados por la ausencia de MECP2 siendo sus niveles
de expresioacuten los maacutes alterados
Los investigadores analizaron los datos de la expre‐
sioacuten geacutenica en el cerebro de ratones mutantes para el
gen Mecp2 ya publicados en diferentes estudios y
encontraron que en todos ellos se produciacutea un au‐
mento en la expresioacuten de los genes de mayor tamantildeo
(genes con maacutes de 100 kilobases de longitud que
representan aproximadamente un 10 del total de
genes del genoma) en comparacioacuten con los de menor
tamantildeo cuyos niveles de expresioacuten no variaban o
disminuiacutean
Para confirmar los resultados el equipo dirigido por
Michael Greenberg profesor del departamento de
Neurobiologiacutea de Harvard analizoacute un modelo de ra‐
toacuten opuesto al del siacutendrome de Rett el siacutendrome de
duplicacioacuten de MECP2 En este caso en lugar de te‐
ner lugar una alteracioacuten de la funcioacuten de la proteiacutena
MeCP2 los individuos afectados presentan dos co‐
pias funcionales del gen que la produce Los investi‐
gadores observaron que en el siacutendrome de duplica‐
cioacuten de MECP2 los genes de mayor longitud teniacutean
Estructura de la proteiacutena MeCP2
Imagen Jawahar Swaminathan y
miembros del Instituto Europeo de
Bioinformaacutetica (EBI)
Geneacutetica Meacutedica News
2015 | Nuacutem 20 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 17
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niveles de expresioacuten disminuidos confirmando la
relacioacuten entre la presencia o ausencia de MeCP2 y los
niveles de expresioacuten de los genes de mayor tamantildeo
A continuacioacuten el equipo analizoacute la modificacioacuten de
la expresioacuten de los genes de mayor tamantildeo en au‐
sencia de MECP2 a lo largo del desarrollo de los rato‐
nes y encontroacute que antes de desarrollar los siacutentomas
caracteriacutesticos de la enfermedad ya se produce un
aumento de la expresioacuten de estos genes aunque tras
la aparicioacuten de los siacutentomas el aumento es mucho
maacutes pronunciado Ademaacutes los niveles de expresioacuten
de los genes de mayor tamantildeo correlacionaban con
la severidad de la enfermedad Esta misma relacioacuten
de dependencia entre la sobreexpresioacuten y la longitud
de los genes fue encontrada en neuronas humanas
derivadas de ceacutelulas madre embrionarias que care‐
ciacutean del gen MECP2 y en muestras de cerebro post‐
mortem de pacientes con siacutendrome de Rett
El equipo observoacute que muchos de los genes reprimi‐
dos por MeCP2 codifican para proteiacutenas implicadas
en procesos nerviosos e hipotetizoacute que los elevados
niveles de proteiacutena MeCP2 en las neuronas podriacutean
ser fruto de una evolucioacuten dirigida hacia la regulacioacuten
de los genes de mayor tamantildeo en el cerebro Esta
informacioacuten se ve apoyada por el elevado nuacutemero de
funciones nerviosas referidas a los genes de mayor
longitud del genoma asiacute como por el descubrimiento
de que estos genes se expresan de forma preferen‐
cial en cerebro tanto en ratoacuten como en humanos
respecto a otros tejidos ldquoEncontramos que mientras
que todos los tipos celulares del cuerpo utilizan ge‐
nes de longitud media y corta existe mayor expre‐
sioacuten de los genes de mayor longitud en el cerebro
que en cualquier otra parte del cuerpo Esto podriacutea
ayudar a explicar por queacute el siacutendrome de Rett es una
enfermedad neuroloacutegicardquo indica Benyam Kinde uno
de los autores del trabajo
Aprovechando los resultados de un reciente trabajo
en el que se habiacutea demostrado que la inhibicioacuten far‐
macoloacutegica de las enzimas topoisomerasas lleva a la
reduccioacuten de la expresioacuten de los genes de mayor ta‐
mantildeo en neuronas los investigadores analizaron el
efecto de uno de estos inhibidores denominado to‐
potecan en ceacutelulas carentes de MECP2 (y que por
tanto presentaban sobreexpresioacuten de genes de ma‐
yor tamantildeo) Los resultados indican que el trata‐
miento con topotecan revierte el efecto de la ausen‐
cia de MeCP2 en neuronas apuntando hacia un po‐
tencial complemento terapeacuteutico para el tratamiento
de desoacuterdenes del neurodesarrollo en los que la ex‐
presioacuten de los genes de mayor tamantildeo estaacute alterada
De momento no obstante y antes de plantear su
utilizacioacuten en humanos los investigadores evaluacutean su
efecto en modelos en ratoacuten del siacutendrome de Rett
ldquoMECP2 es uno de los problemas maacutes complejos en
los que he trabajado durante mi carrerardquo reconoce
Michael Greenberg ldquoPerseveramos porque creo fir‐
memente que entender coacutemo funciona esta proteiacutena
nos ayudaraacute a tratar este desorden devastador Es
gratificante imaginar que nosotros un laboratorio de
ciencia baacutesica hayamos podido abrir la puerta hacia
una nueva forma de abordar el tratamiento del siacuten‐
drome de Rett y los desoacuterdenes asociados a MECP2rdquo
Referencia Gabel HW et al Disruption of DNA‐
methylation‐dependent long gene repression in Rett
syndrome Nature 2015 Mar 11 doi 101038
nature14319
Fuentes
httpwwwrsrtorgabout‐rsrtpress‐releaseslength
‐matters‐rett‐syndrome‐may‐result‐from‐
overexpression‐of‐long‐genes
httpmedicalxpresscomnews2015‐03‐rett‐
syndrome‐result‐overexpression‐geneshtml
Geneacutetica Meacutedica News
18 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 20 | 2015
revistageneticamedicacom
iquestA quieacuten beneficia el diagnoacutestico geneacutetico de una enfermedad
A grandes rasgos el teacutermino ldquoutilidad cliacutenicardquo se refie‐
re a la probabilidad de que una intervencioacuten lleve a
una mejora en el estado de salud de los pacientes o a
la capacidad de una determinada prueba para pro‐
porcionar informacioacuten uacutetil sobre el diagnoacutestico tra‐
tamiento manejo o prevencioacuten de la enfermedad
Ante las recientes poliacuteticas de los programas de salud
o aseguradoras en EEUU que asumen que el benefi‐
cio cliacutenico de una prueba diagnoacutestica geneacutetica o ge‐
noacutemica se limita al paciente que recibe los servicios
el Colegio de Geneacutetica y Genoacutemica Meacutedicas de
EEUU (ACMG en sus siglas en ingleacutes) en represen‐
tacioacuten de la comunidad profesional de Geneacutetica Meacute‐
dica del paiacutes acaba de publicar una nota en la que
explican bajo queacute situaciones la utilidad cliacutenica se
puede extender a la familia de los probandos o inclu‐
so a la sociedad
Los autores indican que en el caso de pacientes indi‐
viduales la utilidad cliacutenica y los beneficios del diag‐
noacutestico geneacutetico de enfermedades sobre las que se
puede actuar cliacutenicamente estaacute ampliamente reco‐
nocida por los diferentes programas de salud El
diagnoacutestico preciso de una enfermedad puede llevar
a cambios en el manejo del paciente como la pre‐
vencioacuten de pruebas adicionales o la toma de decisio‐
nes terapeacuteuticas Ademaacutes conforme aumentan las
enfermedades que pueden ser diagnosticadas me‐
diante pruebas geneacuteticas aumentan las posibilida‐
des de intervenir cliacutenicamente sobre ellas
Respecto a la utilidad de las pruebas geneacuteticas en
otros miembros de la familia el diagnoacutestico geneacutetico
definitivo de un paciente permite determinar si otros
familiares en riesgo son portadores de mutaciones
causales llevar a cabo planificacioacuten familiar informa‐
da y finalizar la denominada ldquoodisea del diagnoacutesti‐
cordquo que acarrea una importante carga tanto psicoloacute‐
gica como econoacutemica para las familias
La utilidad cliacutenica del diagnoacutestico geneacutetico y genoacutemi‐
co puede ser transferida a la sociedad por medio de
los ensayos cliacutenicos De forma frecuente un diagnoacutes‐
tico preciso es necesario para ser seleccionado como
participante en ensayos cliacutenicos a traveacutes de los que
se pueden establecer conclusiones sobre tratamien‐
tos o aproximaciones de utilidad para otros pacientes
con la enfermedad Los autores indican que en el sis‐
tema actual la efectividad en teacuterminos econoacutemicos
se valora por el retorno de lo invertido en periodos de
tiempo demasiados cortos a pesar de que los benefi‐
cios para la sociedad pueden producirse a largo pla‐
zo
Con estos argumentos el ACMG declara su firme
creencia en que conocer la naturaleza de las enfer‐
medades geneacuteticas hereditarias que pueden presen‐
tar segregacioacuten en las familias de los miembros afec‐
tados proporciona utilidad significativa no soacutelo para
los pacientes sino tambieacuten para las familias y la so‐
ciedad
Clinical utility of genetic and genomic services a posi‐
tion statement of the American College of Medical Ge‐
netics and Genomics Genet Med 2015 Mar 12 doi
101038gim201541
Geneacutetica Meacutedica News
2015 | Nuacutem 20 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 19
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Un anaacutelisis de sangre podriacutea sustituir la biopsia en la deteccioacuten de las mutaciones del gen EGFR en los caacutenceres de pulmoacuten
Rafael Rosell Director del Programa de Biologiacutea y
Medicina Personalizada del Caacutencer Instituto Catalaacuten
de Oncologiacutea (ICO) Hospital Germans Trias i Pujol
Badalona Barcelona
El tratamiento del caacutencer de pulmoacuten de ceacutelula no pe‐
quentildea (CPCNP) ha cambiado draacutesticamente desde
que se descubrieron en el antildeo 2004 las mutaciones
del gen receptor de factor de crecimiento epideacutermico
EGFR como causantes del caacutencer de pulmoacuten en algu‐
nos pacientes (sobre todo aquellos con adenocarci‐
nomas de pulmoacuten mujeres y los no fumadores o ex‐
fumadores) Estudios de cribado para detectar las
mutaciones en el EGFR pueden ahora determinar queacute
pacientes tienen maacutes probabilidades de beneficiarse
de las terapias dirigidas tales como Tarcevareg los pa‐
cientes tratados con este faacutermaco responden signifi‐
cativamente mejor en comparacioacuten con aquellos que
reciben quimioterapia Dadas las dificultades ante‐
riormente comentadas en obtener tejido tumoral
mediante la biopsia tradicional esta nueva teacutecnica
de deteccioacuten en sangre es un meacutetodo prometedor
para el cribado
En nuestro trabajo recientemente publicado en la
revista JAMA Oncology ldquoAssociation of EGFR L858R
mutation in circulating free DNA with survival in the
EURTAC trialrdquo demostramos la viabilidad de utilizar
ADN circulante libre (cfDNA) a partir de muestras de
sangre recogidas de pacientes con caacutencer de pulmoacuten
avanzado de ceacutelula no pequentildea (CPCNP) como un
sustituto para biopsias de tejido a traveacutes de un test
de deteccioacuten de mutaciones geneacuteticas en sangre de
pacientes con caacutencer de pulmoacuten
El ensayo EURTAC promovido por el Grupo Espantildeol
de Caacutencer de Pulmoacuten (GECP) fue el primero en de‐
mostrar la superioridad de Tarcevareg sobre la quimio‐
terapia en pacientes occidentales con EGFR mutado
El GECP es un grupo cooperativo multidisciplinar for‐
mado por maacutes de 132 hospitales y 260 meacutedicos espa‐
ntildeoles especializados en oncologiacutea meacutedica cirugiacutea
toraacutecica e investigadores baacutesicos fundado en el antildeo
1991 con un claro objetivo avanzar en el tratamiento
de caacutencer de pulmoacuten mediante la investigacioacuten y la
prevencioacuten
El artiacuteculo destaca los importantes niveles de sensibi‐
lidad (78) y especificidad (100) posicionaacutendolo
como el mejor test en sangre en la actualidad asiacute
como la importancia de la biopsia liquida en la moni‐
torizacioacuten de los pacientes
El anaacutelisis en tejido tumoral sigue siendo el meacutetodo
recomendado para la deteccioacuten de la presencia de
mutaciones de EGFR oncogeacutenicas Sin embargo la
cantidad de tejido tumoral obtenido por biopsia es a
Estructura del Receptor del Factor de Crecimiento Epideacutermico Imagen RCSB
Protein Data Base
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20 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 20 | 2015
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menudo insuficiente especialmente en CPCNP avan‐
zado planteando la cuestioacuten de si cfDNA puede ser
utilizado como una biopsia liacutequida sustituta para la
deteccioacuten no invasiva de las mutaciones de EGFR
Mediante esta novedosa teacutecnica hemos buscado
detectar mutaciones en el gen EGFR que impulsan el
crecimiento del tumor y correlacionan su presencia
con los tiempos de supervivencia para estos pacien‐
tes La mutacioacuten L858R en EGFR emerge por primera
vez como un factor pronoacutestico y predictivo de la su‐
pervivencia en determinados pacientes
Este anaacutelisis era un objetivo secundario del estudio
EURTAC promovido por el Grupo Espantildeol de Caacutencer
de Pulmoacuten (GECP) y que llevoacute a la aprobacioacuten por
parte de la FDA del inhibidor de Roche Tarcevareg en
2013 para pacientes con la mutacioacuten EGFR en prime‐
ra liacutenea Para llevar a cabo el presente anaacutelisis exa‐
minamos mutaciones de EGFR en cfDNA aislado de
97 muestras de sangre En 76 muestras de 97 (78 por
ciento) de los pacientes se detectaron mutaciones
de EGFR en cfDNA
El tiempo medio de supervivencia global fue menor
en los pacientes con la mutacioacuten L858R en cfDNA
que en aquellos con delecioacuten en el exoacuten 19 (137 vs 30
meses) Para los pacientes con la mutacioacuten L858R en
el tejido el tiempo medio de supervivencia global fue
de 137 meses para los pacientes con la mutacioacuten
L858R en cfDNA y 277 meses para aquellos en los
que no se detectoacute la mutacioacuten en cfDNA Para los 76
pacientes con mutaciones de EGFR en cfDNA soacutelo el
tratamiento con erlotinib fue un predictor indepen‐
diente de la enfermedad para la supervivencia libre
de progresioacuten Por lo tanto la presencia de la muta‐
cioacuten de EGFR L858R y su deteccioacuten en sangre ahora
se puede considerar como un factor pronoacutestico y pre‐
dictivo con aplicacioacuten a la praacutectica cliacutenica El ensayo
es el primero en comparar la supervivencia en
CPCNP avanzado seguacuten la deteccioacuten de mutaciones
en cfDNA vs tejido
Referencia Karachaliou N et al Association of EGFR
L858R Mutation in Circulating Free DNA With Survival
in the EURTAC Trial JAMA Oncol Published online
February 26 2015 doi101001jamaoncol2014257
Adenocarcinoma de pulmoacuten Imagen Ed Uthman (CC BY 20)
Geneacutetica Meacutedica News Nuevas claves sobre la susceptibilidad geneacutetica a la tuberculosis
Alrededor de 2000 millones de personas estaacuten infec‐
tadas con Mycobacterium tuberculosis bacteria res‐
ponsable de causar la tuberculosis Sin embargo uacuteni‐
camente el 10 de ellas desarrollan de forma activa
la enfermedad el resto son portadores de la infec‐
cioacuten pero no muestran siacutentomas Con el objetivo de
determinar queacute factores geneacuteticos predisponen a la
tuberculosis y contribuyen a que unas personas desa‐
rrollen la forma cliacutenica de la enfermedad y otras no
investigadores de la Universidad de Cambridge han
llevado a cabo el mayor estudio de asociacioacuten del
genoma completo hasta la fecha en el que se han
identificado variantes geneacuteticas en el gen ASAP1
asociadas a la susceptibilidad a desarrollar tubercu‐
losis
Los investigadores analizaron maacutes de 7 millones y
medio de SNPs (polimorfismos de un solo nucleoacuteti‐
do) en un total de maacutes de 15000 personas incluyen‐
do pacientes con tuberculosis pulmonar activa y con‐
troles sanos todos ellos de poblacioacuten rusa Los resul‐
tados revelaron la asociacioacuten entre la tuberculosis y
diversas variantes geneacuteticas localizadas en el gen
ASAP1 el cual codifica para una proteiacutena implicada
en la remodelacioacuten de la membrana con funciones
importantes para la adhesioacuten y migracioacuten celular Los
mecanismos de accioacuten de ASAP1 y su papel en la for‐
macioacuten de estructuras que conectan la matriz extra‐
celular con el citoesqueleto de actina del interior de
la ceacutelula apuntan a una importante participacioacuten en
el proceso de patogeacutenesis de la tuberculosis espe‐
cialmente a traveacutes de dos tipos celulares macroacutefagos
y ceacutelulas dendriacuteticas Estudios previos indican que M
tuberculosis inhibe la migracioacuten de las ceacutelulas dendriacute‐
ticas infectadas hacia los noacutedulos linfaacuteticos donde
activan los linfocitos T implicados en inmunidad
adaptativa sin embargo el papel del gen ASAP1 en
este tipo celular no habiacutea sido estudiado
El equipo de investigadores dirigido por Sergey Ne‐
jentsev determinoacute que la expresioacuten de ASAP1 en las
ceacutelulas dendriacuteticas de los pacientes infectados con
tuberculosis es menor que en las ceacutelulas dendriacuteticas
de controles sanos Ademaacutes en ceacutelulas dendriacuteticas
obtenidas de la diferenciacioacuten de monocitos de per‐
sonas sanas la reduccioacuten de ASAP1 mediante ARN
de interferencia daba lugar a una alteracioacuten en la
migracioacuten celular
Asiacute el trabajo concluye indicando que la alteracioacuten
de la migracioacuten de las ceacutelulas dendriacuteticas infectadas
con M tuberculosis como consecuencia de la dismi‐
nucioacuten de la expresioacuten de ASAP1 contribuye a la pa‐
togeacutenesis de la tuberculosis De este modo variantes
geneacuteticas como las identificadas que reducen la ex‐
presioacuten de ASAP1 podriacutean conferir mayor susceptibi‐
lidad a desarrollar la forma activa de la enfermedad
En la actualidad la tuberculosis es la segunda enfer‐
medad infecciosa que maacutes muertes provoca La Or‐
ganizacioacuten Mundial de la Salud ha advertido de que
2015 | Nuacutem 20 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 21
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Mycobacterium tuberculosis Imagen Centro de Control y Prevencioacuten de
Enfermedades Instituto Nacional de Salud EEUU
Geneacutetica Meacutedica News soacutelo en Europa aproximadamente 1000 personas
son infectadas por tuberculosis cada diacutea y que aun‐
que el nuacutemero de casos ha disminuido la frecuencia
de casos de tuberculosis multirresistente sigue sien‐
do alta especialmente en un grupo de 18 paiacuteses en
los que en conjunto se produce el 85 de los nuevos
casos en Europa Zsuzsanna Jakab directora regional
de la OMS en Europa advierte que uacutenicamente la
mitad de los pacientes con tuberculosis multirresis‐
tente son identificados y de eacutestos soacutelo la mitad son
curados Ante esta situacioacuten ademaacutes de las poliacuteticas
de prevencioacuten y diagnoacutestico urge identificar nuevos
mecanismos de accioacuten contra la enfermedad asiacute co‐
mo determinar queacute parte de la poblacioacuten presenta un
mayor riesgo a desarrollar la enfermedad
ldquoNuestro estudio proporciona nueva perspectiva
dentro de los mecanismos bioloacutegicos de la tubercu‐
losisrdquo indica Sergey Nejentsev ldquoLa tuberculosis es
un problema de salud global y la amenaza de resis‐
tencia a los faacutermacos significa que necesitamos desa‐
rrollar urgentemente nuevas formas de luchar contra
ella En el futuro quizaacutes sea posible utilizar como dia‐
na rutas inmunes que impliquen a ASAP1 para dise‐
ntildear de forma eficiente vacunas para la prevencioacuten de
la tuberculosisrdquo
Referencia Curtis J et al Susceptibility to tubercu‐
losis is associated with variants in the ASAP1 gene en‐
coding a regulator of dendritic cell migration Nat Ge‐
net 2015 Mar 16 doi 101038ng3248
Fuentes
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with‐tuberculosis‐in‐the‐european‐region
22 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 20 | 2015
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Geneacutetica Meacutedica News
26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 18 | 2015
revistageneticamedicacom
Un nuevo siacutendrome que combina anomaliacutea de Klip‐
pel‐Feil y miopatiacutea asociado a una mutacioacuten en el
gen MYO18B
Alazami AM et al A novel syndrome of Klippel‐Feil
anomaly myopathy and characteristic facies is linked
to a null mutation in MYO18B J Med Genet 2015 Mar
6 doi 101136jmedgenet‐2014‐102964
Un comentario sobre la legislacioacuten en la era genoacute‐
mica y la realizacioacuten de pruebas geneacuteticas para la
evaluacioacuten del riesgo en caacutencer
Walcott FL Dunn BK Legislation in the genomic era
the Affordable Care Act and genetic testing for cancer
risk assessment Genet Med 2015 Mar 5 doi 101038
gim201518
La identificacioacuten en pacientes con nistagmo
(movimiento involuntario del ojo que resulta en
visioacuten limitada) autosoacutemico dominante de muta‐
ciones en el gen que codifica para la beta manosi‐
dasa enzima implicada en el almacenamiento li‐
sosoacutemico apunta a una nueva entidad cliacutenica y
arroja nueva informacioacuten sobre el papel de los ge‐
nes asociados a la funcioacuten lisosoacutemica en la patogeacute‐
nesis de la condicioacuten
Yu P et al Lysosomal storage disease in the brain
mutations of the β‐mannosidase gene identified in au‐
tosomal dominant nystagmus Genet Med 2015 Mar
5 doi 101038gim201510
Un estudio de la Universidad de Florida evaluacutea re‐
giones genoacutemicas de susceptibilidad a la diabetes
de tipo I y revela variantes causales en regiones
intensificadoras de la expresioacuten de genes relacio‐
nados con funciones linfoides
Onengut‐Gumuscu S et al Fine mapping of type 1
diabetes susceptibility loci and evidence for colocaliza‐
tion of causal variants with lymphoid gene enhancers
Nat Genet 2015 Mar 9 doi 101038ng3245
Identificadas 15 nuevas regiones croacutemosomicas de
riesgo para el caacutencer de mama
Michailidou K et al Genome‐wide association
analysis of more than 120000 individuals identifies 15
new susceptibility loci for breast cancer Nat Genet
2015 Mar 9 doi 101038ng3242
Mutaciones de novo en el gen KCNA2 que codifica
para un canal de potasio responsables de causar
encefalopatiacuteas epileacutepticas
Syrbe S et al De novo loss‐ or gain‐of‐function muta‐
tions in KCNA2 cause epileptic encephalopathy Nat
Genet 2015 Mar 9 Doi 101038ng3239
Investigadores de la Universidad de California San
Diego desarrollan un meacutetodo geneacutetico para el
diagnoacutestico del autismo a partir de sangre que po‐
driacutea ser la base para futuras pruebas cliacutenicas
Pramparo T et al Prediction of Autism by Translation
and ImmuneInflammation Coexpressed Genes in
Toddlers From Pediatric Community Practices JAMA
Psychiatry 2015 Mar 4 doi 101001
jamapsychiatry20143008
Un estudio del St Jude Childrenrsquos Research Hospi‐
tal analiza la estructura genoacutemica de los tumores
adrenocorticales pediaacutetricos
Pinto EM et al Genomic landscape of paediatric
adrenocortical tumours Nat Commun 2015 Mar
666302 doi 101038ncomms7302
Maacutes de la mitad de los padres deseariacutea conocer el
Geneacutetica Meacutedica News Noticias cortas
24 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 20 | 2015
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
riesgo a desarrollar enfermedades geneacuteticas pro‐
pio y de su descendencia seguacuten un estudio de la
Universidad de Michigan
Dodson DS et al Parent and Public Interest in Whole‐
Genome Sequencing Public Health Genomics 2015
Mar 6
Nuevo meacutetodo de secuenciacioacuten de ARN para de‐
tectar y cuantificar ARNs no codificantes de larga
cadena
Clark MB et al Quantitative gene profiling of long
noncoding RNAs with targeted RNA sequencing Nat
Methods 2015 Mar 9 doi 101038nmeth3321
El estudio de los supervivientes a la infeccioacuten por el
virus del Eacutebola revela una intensa activacioacuten inmu‐
ne y apunta a posibles proteiacutenas virales implicadas
en la respuesta inmune humana que podriacutean dirigir
hacia el desarrollo de tratamientos
McElroy AK et al Human Ebola virus infection results
in substantial immune activation Proc Natl Acad Sci
U S A 2015 Mar 9 pii 201502619
Un estudio de asociacioacuten del genoma completo
revela nuevas variantes geneacuteticas implicadas en la
funcioacuten tiroidea
Taylor PN et al Whole‐genome sequence‐based
analysis of thyroid function Nat Commun 2015 Mar
665681 doi 101038ncomms6681
Un meacutetodo para mapear a alta resolucioacuten los sitios
de unioacuten al genoma de factores de transcripcioacuten
He Q et al ChIP‐nexus enables improved detection of
in vivo transcription factor binding footprints Nat Bio‐
technol 2015 Mar 9 doi101038nbt3121
A pesar de la gran expectacioacuten y promesas de los
programas de terapia geacutenica no existe consenso
sobre el precio y coacutemo se podraacute hacer frente a los
gastos
Morrison C $1‐million price tag set for Glybera gene
therapy Nat Biotechnol 2015 Mar 633(3)217‐8 doi
101038nbt0315‐217
Un estudio identifica marcadores geneacuteticos asocia‐
dos al desorden por estreacutes post‐traumaacutetico relacio‐
nados con redes geacutenicas que regulan la funcioacuten
inmune innata y la sentildealizacioacuten mediada por inter‐
feroacuten
Breen MS et al Gene networks specific for innate im‐
munity define post‐traumatic stress disorder Mol
Psychiatry 2015 Mar 10 doi 101038mp20159
El primer estudio de asociacioacuten del genoma com‐
pleto en la enfermedad croacutenica de la piel denomi‐
nada rosaacutecea identifica dos variantes de riesgo en
los genes HLA‐DRA y BTNL2
Chang AL et al Assessment of the Genetic Basis of
Rosacea by Genome‐Wide Association Study J Invest
Dermatol 2015 Feb 19 doi 101038jid201553
Los pacientes con sensibilidad geneacutetica al anticoa‐
gulante warfarina tienen una mayor tasa de san‐
grado durante los primeros meses de tratamiento
y se benefician del tratamiento con otros faacutermacos
anticoagulantes
Mega JL et al Genetics and the clinical response to
warfarin and edoxaban findings from the randomi‐
seddouble‐blind ENGAGE AF‐TIMI 48 trial Lancet
2015 Mar 10 piiS0140‐6736(14)61994‐2 doi
101016S0140‐6736(14)61994‐2
La proteiacutena inhibidora de la apoptosis BRUCE y la
deubiquitinasa USP8 promueven la reparacioacuten de
dantildeos en el ADN y previenen la inestabilidad geneacute‐
2015 | Nuacutem 20 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 25
revistageneticamedicacom
tica
Ge C et al BRUCE regulates DNA double‐strand break
response by promoting USP8 deubiquitination of
BRIT1 Proc Natl Acad Sci U S A 2015 Mar 2 pii
201418335
La proteiacutena Sall4 que contribuye a que las ceacutelulas
madre embrionarias mantengan su identidad pro‐
mueve tambieacuten la reparacioacuten de dantildeos en el ADN
seguacuten un estudio de la Universidad de California
San Diego
Xiong J et al Stemness factor Sall4 is required for
DNA damage response in embryonic stem cells J Cell
Biol 2015 Mar 2208(5)513‐20 doi 101083
jcb201408106
Un estudio sugiere que la cepa de gripe porcina
responsable del brote que ha matado a maacutes de
1200 personas en India desde diciembre ha adqui‐
rido mutaciones que la convierten en maacutes peligro‐
sa que cepas anteriores del virus
Tharakaraman K Sasisekharan R Influenza Sur‐
veillance 2014‐2015 H1N1 Swine‐Derived Influenza
Viruses from India Cell Host Microbe 2015 Mar 1117
(3)279‐82 doi 101016jchom201502019
Investigadores de la Universidad John Hopkins uti‐
lizan teacutecnicas de edicioacuten del genoma para corregir
un error geneacutetico en ceacutelulas madre de pacientes
con anemia falciforme y obtienen eritrocitos ma‐
duros y sanos de las ceacutelulas modificadas
Huang X et al Production of gene‐corrected adult be‐
ta globin protein in human erythrocytes differentiated
from patient iPSCs after genome editing of the sickle
point mutation Stem Cells 2015 Feb 20 doi 101002
stem1969
Investigadores del Salk Institute for Biological Re‐
search convierten ceacutelulas de pacientes con inmu‐
nodeficiencia severa combinada en ceacutelulas madre
reparan la mutacioacuten responsable de la enfermedad
y dirigen las ceacutelulas hacia su diferenciacioacuten en ceacutelu‐
las NK paso clave en el desarrollo de terapias celu‐
lares para la enfermedad
Menon T et al Lymphoid Regeneration from Gene‐
Corrected SCID‐X1 Subject‐Derived iPSCs Cell Stem
Cell 2015 Mar 11 pii S1934‐5909(15)00061‐2 doi
101016jstem201502005
Investigadores del Walter and Eliza Hall Institute
Australia utilizan una teacutecnica de edicioacuten del geno‐
ma para eliminar un gen necesario para la supervi‐
vencia de las ceacutelulas de linfoma permitiendo la eli‐
minacioacuten de ceacutelulas cancerosas de forma especiacutefica
en un modelo celular de caacutencer de sangre
Aubrey BJ et al An inducible lentiviral guide RNA
platform enables the identification of tumor‐essential
genes and tumor‐promoting mutations in vivo Cell
Rep 2015 Mar 310(8)1422‐32 doi 101016
jcelrep201502002
Un estudio de asociacioacuten del genoma complete
identifica al gen ISL1 como relacionado con una
malformacioacuten congeacutenita del tracto urinario
Draaken M et al Genome‐wide Association Study
and Meta‐Analysis Identify ISL1 as Genome‐wide Sig‐
nificant Susceptibility Gene for Bladder Exstrophy
PLoS Genet 2015 Mar 1211(3)e1005024 doi
101371journalpgen1005024
Nueva aplicacioacuten para encontrar y mapear regio‐
nes cromosoacutemicas utilizando versiones del sistema
de edicioacuten CRISPRCas9
Ma H et al Multicolor CRISPR labeling of chromoso‐
mal loci in human cells Proc Natl Acad Sci U S A 2015
Mar 10112(10)3002‐7 doi 101073pnas1420024112
Geneacutetica Meacutedica News
26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 20 | 2015
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Geneacutetica Meacutedica News
La identidad de los codones utilizados determina
la estabilidad del ARNm influyendo en la produc‐
cioacuten de proteiacutenas
Presnyak V et al Codon optimality is a major determi‐
nant of mRNA stability Cell 2015 Mar 12160(6)1111‐
24 doi 101016jcell201502029
Arquitectura geneacutetica del sistema inmune hu‐
mano Un estudio con gemelos evaluacutea la relacioacuten
de maacutes de 75000 rasgos inmunes con polimorfis‐
mos distribuidos a lo largo del genoma
Roederer M et al The Genetic Architecture of the Hu‐
man Immune System A Bioresource for Autoimmunity
and Disease Pathogenesis Cell 2015 Mar 11 pii
S0092‐8674(15)00247‐0 doi 101016
jcell201502046
Un estudio del CRG y el ICFO de Barcelona revela
que el ADN no estaacute empaquetado regularmente en
los nucleosomas y que las ceacutelulas madre pluripo‐
tentes presentan una estructura de la cromatina
diferente a las ceacutelulas diferenciadas
Ricci MA et al Chromatin fibers are formed by hetero‐
geneous groups of nucleosomes in vivo Cell 2015 Mar
12160(6)1145‐58 doi 101016jcell201501054
Muchos animales incluyendo los humanos adqui‐
rieron genes de los microorganismos del ambiente
mediante transferencia horizontal resultado que
rebate la asuncioacuten tradicional de que la evolucioacuten
animal se ha producido a traveacutes de la transferencia
de genes a traveacutes de los linajes
Crisp A et al Expression of multiple horizontally ac‐
quired genes is a hallmark of both vertebrate and in‐
vertebrate genomes Genome Biol 2015 Mar 1316
(1)50
Investigadores de la Universidad de Stanford des‐
cubren coacutemo se pueden transformar algunas ceacutelu‐
las leuceacutemicas en ceacutelulas inmunes que contribuyan
a luchar contra el caacutencer
McClellan JS et al Reprogramming of primary human
Philadelphia chromosome‐positive B cell acute
lymphoblastic leukemia cells into nonleukemic macrop‐
hages Proc Natl Acad Sci U S A 2015 Mar 16 pii
201413383
La secuenciacioacuten de exomas completes revela nue‐
vas variantes geneacuteticas de novo implicadas en la
esclerosis lateral amiotroacutefica
Steinberg KM et al Exome sequencing of case‐
unaffected‐parents trios reveals recessive and de novo
genetic variants in sporadic ALS Sci Rep 2015 Mar
1659124 doi 101038srep09124
Ausencia de evidencias de diferencias geneacuteticas
entre poblaciones eacutetnicas que expliquen las dispa‐
ridades asociadas a las enfermedades cardiovascu‐
lares
Kaufman JS et al The Contribution of Genomic Re‐
search to Explaining Racial Disparities in Cardiovascu‐
lar Disease A Systematic Review Am J Epidemiol
2015 Mar 1 pii kwu319
Un estudio identifica nuevas dianas para el desa‐
rrollo de terapias contra el raro y agresivo desor‐
den geneacutetico denominado IBMPFD (Miopatiacutea de
cuerpos de inclusioacuten con enfermedad oacutesea de Pa‐
get y demencia frontotemporal)
Zhang X et al Altered cofactor regulation with disea‐
se‐associated p97VCP mutations Proc Natl Acad Sci
U S A 2015 Mar 16 pii 201418820 Doi 101073
pnas1418820112
Un estudio de la Universidad de Pensilvania revela
el papel de la proteiacutena de unioacuten al ARN MSI2 en el
2015 | Nuacutem 20 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 27
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caacutencer de colon
Wang S et al Transformation of the intestinal epithe‐
lium by the MSI2 RNA‐binding protein Nat Commun
2015 Mar 1666517 doi 101038ncomms7517
Investigadores de la Universidad de Pensilvania
analizan coacutemo una ARN helicasa MOV10L1 a tra‐
veacutes de una red en la que intervienen maacutes de 20 ge‐
nes protege la integridad de la liacutenea germinal fa‐
voreciendo la produccioacuten de un tipo de ARNs pe‐
quentildeos esenciales para el desarrollo de esperma
Vourekas A et al The RNA helicase MOV10L1 binds
piRNA precursors to initiate piRNA processing Genes
Dev 2015 Mar 11
La obtencioacuten de la estructura tridimensional de la
ADN polimerasa theta cuya expresioacuten aumenta
en algunos caacutenceres como el de mama y ovario
apunta a una posible nueva diana terapeacuteutica con‐
tra el caacutencer
Zahn KE et al Human DNA polymerase θ grasps the
primer terminus to mediate DNA repair Nat Struct
Mol Biol 2015 Mar 16 doi 101038nsmb2993
La kinasa TOPKPBK es identificada como un regu‐
lador maestro de la divisioacuten celular en caacutencer lo
que la convierte en una potencial diana terapeacuteutica
en la lucha contra el caacutencer
Rizkallah R et al Identification of the oncogenic kina‐
se TOPKPBK as a master mitotic regulator of C2H2
zinc finger proteins Oncotarget 2015 Jan 306
(3)1446‐61
Un rastreo geneacutetico en ceacutelulas madre embrionarias
de ratoacuten identifica 63 genes implicados en la sensi‐
bilidad o resistencia a la infeccioacuten con el virus de la
rabia
Wallis D et al High throughput differentiation and
screening of a library of mutant stem cell clones defi‐
nes new host‐based genes involved in rabies virus in‐
fection Stem Cells 2015 Mar 5 doi 101002
stem1983
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28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 20 | 2015
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Geneacutetica Meacutedica News
I Congreso Internacional de Geneacutetica Cliacutenica y
Consejo Geneacutetico en Enfermedades Raras
Entidad organizadora Genetic insidER
Localizacioacuten Sevilla
Duracioacuten y fechas 16‐17 Abril 2015
Informacioacuten httpwwwgenetic‐insidercomes
indexphp
VII Congreso de la Sociedad Espantildeola de
Farmacogeneacutetica y Farmacogenoacutemica
Entidad organizadora Sociedad Espantildeola de
Farmacogeneacutetica y Farmacogenoacutemica
Localizacioacuten Madrid Centro Nacional de Investiga‐
ciones Oncoloacutegicas
Duracioacuten y fechas 20‐21 Abril 2015
Informacioacuten httpcongreso2015seffes
XXVIII Congreso Nacional de Geneacutetica Humanamdash
AEGH y XXIII Reunioacuten Anual de la Sociedad Espa‐
ntildeola de Geneacutetica Cliacutenica y Dismorfologiacutea
Entidad organizadora Asociacioacuten Espantildeola de Ge‐
neacutetica Humana
Localizacioacuten Palma de Mallorca
Duracioacuten y fechas 13‐15 Mayo 2015
Informacioacuten httpwwwgeysecoesaegh2015
Congresos
2015 | Nuacutem 20 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 29
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2015 | Nuacutem 20 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 17
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niveles de expresioacuten disminuidos confirmando la
relacioacuten entre la presencia o ausencia de MeCP2 y los
niveles de expresioacuten de los genes de mayor tamantildeo
A continuacioacuten el equipo analizoacute la modificacioacuten de
la expresioacuten de los genes de mayor tamantildeo en au‐
sencia de MECP2 a lo largo del desarrollo de los rato‐
nes y encontroacute que antes de desarrollar los siacutentomas
caracteriacutesticos de la enfermedad ya se produce un
aumento de la expresioacuten de estos genes aunque tras
la aparicioacuten de los siacutentomas el aumento es mucho
maacutes pronunciado Ademaacutes los niveles de expresioacuten
de los genes de mayor tamantildeo correlacionaban con
la severidad de la enfermedad Esta misma relacioacuten
de dependencia entre la sobreexpresioacuten y la longitud
de los genes fue encontrada en neuronas humanas
derivadas de ceacutelulas madre embrionarias que care‐
ciacutean del gen MECP2 y en muestras de cerebro post‐
mortem de pacientes con siacutendrome de Rett
El equipo observoacute que muchos de los genes reprimi‐
dos por MeCP2 codifican para proteiacutenas implicadas
en procesos nerviosos e hipotetizoacute que los elevados
niveles de proteiacutena MeCP2 en las neuronas podriacutean
ser fruto de una evolucioacuten dirigida hacia la regulacioacuten
de los genes de mayor tamantildeo en el cerebro Esta
informacioacuten se ve apoyada por el elevado nuacutemero de
funciones nerviosas referidas a los genes de mayor
longitud del genoma asiacute como por el descubrimiento
de que estos genes se expresan de forma preferen‐
cial en cerebro tanto en ratoacuten como en humanos
respecto a otros tejidos ldquoEncontramos que mientras
que todos los tipos celulares del cuerpo utilizan ge‐
nes de longitud media y corta existe mayor expre‐
sioacuten de los genes de mayor longitud en el cerebro
que en cualquier otra parte del cuerpo Esto podriacutea
ayudar a explicar por queacute el siacutendrome de Rett es una
enfermedad neuroloacutegicardquo indica Benyam Kinde uno
de los autores del trabajo
Aprovechando los resultados de un reciente trabajo
en el que se habiacutea demostrado que la inhibicioacuten far‐
macoloacutegica de las enzimas topoisomerasas lleva a la
reduccioacuten de la expresioacuten de los genes de mayor ta‐
mantildeo en neuronas los investigadores analizaron el
efecto de uno de estos inhibidores denominado to‐
potecan en ceacutelulas carentes de MECP2 (y que por
tanto presentaban sobreexpresioacuten de genes de ma‐
yor tamantildeo) Los resultados indican que el trata‐
miento con topotecan revierte el efecto de la ausen‐
cia de MeCP2 en neuronas apuntando hacia un po‐
tencial complemento terapeacuteutico para el tratamiento
de desoacuterdenes del neurodesarrollo en los que la ex‐
presioacuten de los genes de mayor tamantildeo estaacute alterada
De momento no obstante y antes de plantear su
utilizacioacuten en humanos los investigadores evaluacutean su
efecto en modelos en ratoacuten del siacutendrome de Rett
ldquoMECP2 es uno de los problemas maacutes complejos en
los que he trabajado durante mi carrerardquo reconoce
Michael Greenberg ldquoPerseveramos porque creo fir‐
memente que entender coacutemo funciona esta proteiacutena
nos ayudaraacute a tratar este desorden devastador Es
gratificante imaginar que nosotros un laboratorio de
ciencia baacutesica hayamos podido abrir la puerta hacia
una nueva forma de abordar el tratamiento del siacuten‐
drome de Rett y los desoacuterdenes asociados a MECP2rdquo
Referencia Gabel HW et al Disruption of DNA‐
methylation‐dependent long gene repression in Rett
syndrome Nature 2015 Mar 11 doi 101038
nature14319
Fuentes
httpwwwrsrtorgabout‐rsrtpress‐releaseslength
‐matters‐rett‐syndrome‐may‐result‐from‐
overexpression‐of‐long‐genes
httpmedicalxpresscomnews2015‐03‐rett‐
syndrome‐result‐overexpression‐geneshtml
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18 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 20 | 2015
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iquestA quieacuten beneficia el diagnoacutestico geneacutetico de una enfermedad
A grandes rasgos el teacutermino ldquoutilidad cliacutenicardquo se refie‐
re a la probabilidad de que una intervencioacuten lleve a
una mejora en el estado de salud de los pacientes o a
la capacidad de una determinada prueba para pro‐
porcionar informacioacuten uacutetil sobre el diagnoacutestico tra‐
tamiento manejo o prevencioacuten de la enfermedad
Ante las recientes poliacuteticas de los programas de salud
o aseguradoras en EEUU que asumen que el benefi‐
cio cliacutenico de una prueba diagnoacutestica geneacutetica o ge‐
noacutemica se limita al paciente que recibe los servicios
el Colegio de Geneacutetica y Genoacutemica Meacutedicas de
EEUU (ACMG en sus siglas en ingleacutes) en represen‐
tacioacuten de la comunidad profesional de Geneacutetica Meacute‐
dica del paiacutes acaba de publicar una nota en la que
explican bajo queacute situaciones la utilidad cliacutenica se
puede extender a la familia de los probandos o inclu‐
so a la sociedad
Los autores indican que en el caso de pacientes indi‐
viduales la utilidad cliacutenica y los beneficios del diag‐
noacutestico geneacutetico de enfermedades sobre las que se
puede actuar cliacutenicamente estaacute ampliamente reco‐
nocida por los diferentes programas de salud El
diagnoacutestico preciso de una enfermedad puede llevar
a cambios en el manejo del paciente como la pre‐
vencioacuten de pruebas adicionales o la toma de decisio‐
nes terapeacuteuticas Ademaacutes conforme aumentan las
enfermedades que pueden ser diagnosticadas me‐
diante pruebas geneacuteticas aumentan las posibilida‐
des de intervenir cliacutenicamente sobre ellas
Respecto a la utilidad de las pruebas geneacuteticas en
otros miembros de la familia el diagnoacutestico geneacutetico
definitivo de un paciente permite determinar si otros
familiares en riesgo son portadores de mutaciones
causales llevar a cabo planificacioacuten familiar informa‐
da y finalizar la denominada ldquoodisea del diagnoacutesti‐
cordquo que acarrea una importante carga tanto psicoloacute‐
gica como econoacutemica para las familias
La utilidad cliacutenica del diagnoacutestico geneacutetico y genoacutemi‐
co puede ser transferida a la sociedad por medio de
los ensayos cliacutenicos De forma frecuente un diagnoacutes‐
tico preciso es necesario para ser seleccionado como
participante en ensayos cliacutenicos a traveacutes de los que
se pueden establecer conclusiones sobre tratamien‐
tos o aproximaciones de utilidad para otros pacientes
con la enfermedad Los autores indican que en el sis‐
tema actual la efectividad en teacuterminos econoacutemicos
se valora por el retorno de lo invertido en periodos de
tiempo demasiados cortos a pesar de que los benefi‐
cios para la sociedad pueden producirse a largo pla‐
zo
Con estos argumentos el ACMG declara su firme
creencia en que conocer la naturaleza de las enfer‐
medades geneacuteticas hereditarias que pueden presen‐
tar segregacioacuten en las familias de los miembros afec‐
tados proporciona utilidad significativa no soacutelo para
los pacientes sino tambieacuten para las familias y la so‐
ciedad
Clinical utility of genetic and genomic services a posi‐
tion statement of the American College of Medical Ge‐
netics and Genomics Genet Med 2015 Mar 12 doi
101038gim201541
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2015 | Nuacutem 20 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 19
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Un anaacutelisis de sangre podriacutea sustituir la biopsia en la deteccioacuten de las mutaciones del gen EGFR en los caacutenceres de pulmoacuten
Rafael Rosell Director del Programa de Biologiacutea y
Medicina Personalizada del Caacutencer Instituto Catalaacuten
de Oncologiacutea (ICO) Hospital Germans Trias i Pujol
Badalona Barcelona
El tratamiento del caacutencer de pulmoacuten de ceacutelula no pe‐
quentildea (CPCNP) ha cambiado draacutesticamente desde
que se descubrieron en el antildeo 2004 las mutaciones
del gen receptor de factor de crecimiento epideacutermico
EGFR como causantes del caacutencer de pulmoacuten en algu‐
nos pacientes (sobre todo aquellos con adenocarci‐
nomas de pulmoacuten mujeres y los no fumadores o ex‐
fumadores) Estudios de cribado para detectar las
mutaciones en el EGFR pueden ahora determinar queacute
pacientes tienen maacutes probabilidades de beneficiarse
de las terapias dirigidas tales como Tarcevareg los pa‐
cientes tratados con este faacutermaco responden signifi‐
cativamente mejor en comparacioacuten con aquellos que
reciben quimioterapia Dadas las dificultades ante‐
riormente comentadas en obtener tejido tumoral
mediante la biopsia tradicional esta nueva teacutecnica
de deteccioacuten en sangre es un meacutetodo prometedor
para el cribado
En nuestro trabajo recientemente publicado en la
revista JAMA Oncology ldquoAssociation of EGFR L858R
mutation in circulating free DNA with survival in the
EURTAC trialrdquo demostramos la viabilidad de utilizar
ADN circulante libre (cfDNA) a partir de muestras de
sangre recogidas de pacientes con caacutencer de pulmoacuten
avanzado de ceacutelula no pequentildea (CPCNP) como un
sustituto para biopsias de tejido a traveacutes de un test
de deteccioacuten de mutaciones geneacuteticas en sangre de
pacientes con caacutencer de pulmoacuten
El ensayo EURTAC promovido por el Grupo Espantildeol
de Caacutencer de Pulmoacuten (GECP) fue el primero en de‐
mostrar la superioridad de Tarcevareg sobre la quimio‐
terapia en pacientes occidentales con EGFR mutado
El GECP es un grupo cooperativo multidisciplinar for‐
mado por maacutes de 132 hospitales y 260 meacutedicos espa‐
ntildeoles especializados en oncologiacutea meacutedica cirugiacutea
toraacutecica e investigadores baacutesicos fundado en el antildeo
1991 con un claro objetivo avanzar en el tratamiento
de caacutencer de pulmoacuten mediante la investigacioacuten y la
prevencioacuten
El artiacuteculo destaca los importantes niveles de sensibi‐
lidad (78) y especificidad (100) posicionaacutendolo
como el mejor test en sangre en la actualidad asiacute
como la importancia de la biopsia liquida en la moni‐
torizacioacuten de los pacientes
El anaacutelisis en tejido tumoral sigue siendo el meacutetodo
recomendado para la deteccioacuten de la presencia de
mutaciones de EGFR oncogeacutenicas Sin embargo la
cantidad de tejido tumoral obtenido por biopsia es a
Estructura del Receptor del Factor de Crecimiento Epideacutermico Imagen RCSB
Protein Data Base
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20 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 20 | 2015
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menudo insuficiente especialmente en CPCNP avan‐
zado planteando la cuestioacuten de si cfDNA puede ser
utilizado como una biopsia liacutequida sustituta para la
deteccioacuten no invasiva de las mutaciones de EGFR
Mediante esta novedosa teacutecnica hemos buscado
detectar mutaciones en el gen EGFR que impulsan el
crecimiento del tumor y correlacionan su presencia
con los tiempos de supervivencia para estos pacien‐
tes La mutacioacuten L858R en EGFR emerge por primera
vez como un factor pronoacutestico y predictivo de la su‐
pervivencia en determinados pacientes
Este anaacutelisis era un objetivo secundario del estudio
EURTAC promovido por el Grupo Espantildeol de Caacutencer
de Pulmoacuten (GECP) y que llevoacute a la aprobacioacuten por
parte de la FDA del inhibidor de Roche Tarcevareg en
2013 para pacientes con la mutacioacuten EGFR en prime‐
ra liacutenea Para llevar a cabo el presente anaacutelisis exa‐
minamos mutaciones de EGFR en cfDNA aislado de
97 muestras de sangre En 76 muestras de 97 (78 por
ciento) de los pacientes se detectaron mutaciones
de EGFR en cfDNA
El tiempo medio de supervivencia global fue menor
en los pacientes con la mutacioacuten L858R en cfDNA
que en aquellos con delecioacuten en el exoacuten 19 (137 vs 30
meses) Para los pacientes con la mutacioacuten L858R en
el tejido el tiempo medio de supervivencia global fue
de 137 meses para los pacientes con la mutacioacuten
L858R en cfDNA y 277 meses para aquellos en los
que no se detectoacute la mutacioacuten en cfDNA Para los 76
pacientes con mutaciones de EGFR en cfDNA soacutelo el
tratamiento con erlotinib fue un predictor indepen‐
diente de la enfermedad para la supervivencia libre
de progresioacuten Por lo tanto la presencia de la muta‐
cioacuten de EGFR L858R y su deteccioacuten en sangre ahora
se puede considerar como un factor pronoacutestico y pre‐
dictivo con aplicacioacuten a la praacutectica cliacutenica El ensayo
es el primero en comparar la supervivencia en
CPCNP avanzado seguacuten la deteccioacuten de mutaciones
en cfDNA vs tejido
Referencia Karachaliou N et al Association of EGFR
L858R Mutation in Circulating Free DNA With Survival
in the EURTAC Trial JAMA Oncol Published online
February 26 2015 doi101001jamaoncol2014257
Adenocarcinoma de pulmoacuten Imagen Ed Uthman (CC BY 20)
Geneacutetica Meacutedica News Nuevas claves sobre la susceptibilidad geneacutetica a la tuberculosis
Alrededor de 2000 millones de personas estaacuten infec‐
tadas con Mycobacterium tuberculosis bacteria res‐
ponsable de causar la tuberculosis Sin embargo uacuteni‐
camente el 10 de ellas desarrollan de forma activa
la enfermedad el resto son portadores de la infec‐
cioacuten pero no muestran siacutentomas Con el objetivo de
determinar queacute factores geneacuteticos predisponen a la
tuberculosis y contribuyen a que unas personas desa‐
rrollen la forma cliacutenica de la enfermedad y otras no
investigadores de la Universidad de Cambridge han
llevado a cabo el mayor estudio de asociacioacuten del
genoma completo hasta la fecha en el que se han
identificado variantes geneacuteticas en el gen ASAP1
asociadas a la susceptibilidad a desarrollar tubercu‐
losis
Los investigadores analizaron maacutes de 7 millones y
medio de SNPs (polimorfismos de un solo nucleoacuteti‐
do) en un total de maacutes de 15000 personas incluyen‐
do pacientes con tuberculosis pulmonar activa y con‐
troles sanos todos ellos de poblacioacuten rusa Los resul‐
tados revelaron la asociacioacuten entre la tuberculosis y
diversas variantes geneacuteticas localizadas en el gen
ASAP1 el cual codifica para una proteiacutena implicada
en la remodelacioacuten de la membrana con funciones
importantes para la adhesioacuten y migracioacuten celular Los
mecanismos de accioacuten de ASAP1 y su papel en la for‐
macioacuten de estructuras que conectan la matriz extra‐
celular con el citoesqueleto de actina del interior de
la ceacutelula apuntan a una importante participacioacuten en
el proceso de patogeacutenesis de la tuberculosis espe‐
cialmente a traveacutes de dos tipos celulares macroacutefagos
y ceacutelulas dendriacuteticas Estudios previos indican que M
tuberculosis inhibe la migracioacuten de las ceacutelulas dendriacute‐
ticas infectadas hacia los noacutedulos linfaacuteticos donde
activan los linfocitos T implicados en inmunidad
adaptativa sin embargo el papel del gen ASAP1 en
este tipo celular no habiacutea sido estudiado
El equipo de investigadores dirigido por Sergey Ne‐
jentsev determinoacute que la expresioacuten de ASAP1 en las
ceacutelulas dendriacuteticas de los pacientes infectados con
tuberculosis es menor que en las ceacutelulas dendriacuteticas
de controles sanos Ademaacutes en ceacutelulas dendriacuteticas
obtenidas de la diferenciacioacuten de monocitos de per‐
sonas sanas la reduccioacuten de ASAP1 mediante ARN
de interferencia daba lugar a una alteracioacuten en la
migracioacuten celular
Asiacute el trabajo concluye indicando que la alteracioacuten
de la migracioacuten de las ceacutelulas dendriacuteticas infectadas
con M tuberculosis como consecuencia de la dismi‐
nucioacuten de la expresioacuten de ASAP1 contribuye a la pa‐
togeacutenesis de la tuberculosis De este modo variantes
geneacuteticas como las identificadas que reducen la ex‐
presioacuten de ASAP1 podriacutean conferir mayor susceptibi‐
lidad a desarrollar la forma activa de la enfermedad
En la actualidad la tuberculosis es la segunda enfer‐
medad infecciosa que maacutes muertes provoca La Or‐
ganizacioacuten Mundial de la Salud ha advertido de que
2015 | Nuacutem 20 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 21
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Mycobacterium tuberculosis Imagen Centro de Control y Prevencioacuten de
Enfermedades Instituto Nacional de Salud EEUU
Geneacutetica Meacutedica News soacutelo en Europa aproximadamente 1000 personas
son infectadas por tuberculosis cada diacutea y que aun‐
que el nuacutemero de casos ha disminuido la frecuencia
de casos de tuberculosis multirresistente sigue sien‐
do alta especialmente en un grupo de 18 paiacuteses en
los que en conjunto se produce el 85 de los nuevos
casos en Europa Zsuzsanna Jakab directora regional
de la OMS en Europa advierte que uacutenicamente la
mitad de los pacientes con tuberculosis multirresis‐
tente son identificados y de eacutestos soacutelo la mitad son
curados Ante esta situacioacuten ademaacutes de las poliacuteticas
de prevencioacuten y diagnoacutestico urge identificar nuevos
mecanismos de accioacuten contra la enfermedad asiacute co‐
mo determinar queacute parte de la poblacioacuten presenta un
mayor riesgo a desarrollar la enfermedad
ldquoNuestro estudio proporciona nueva perspectiva
dentro de los mecanismos bioloacutegicos de la tubercu‐
losisrdquo indica Sergey Nejentsev ldquoLa tuberculosis es
un problema de salud global y la amenaza de resis‐
tencia a los faacutermacos significa que necesitamos desa‐
rrollar urgentemente nuevas formas de luchar contra
ella En el futuro quizaacutes sea posible utilizar como dia‐
na rutas inmunes que impliquen a ASAP1 para dise‐
ntildear de forma eficiente vacunas para la prevencioacuten de
la tuberculosisrdquo
Referencia Curtis J et al Susceptibility to tubercu‐
losis is associated with variants in the ASAP1 gene en‐
coding a regulator of dendritic cell migration Nat Ge‐
net 2015 Mar 16 doi 101038ng3248
Fuentes
httpswwwcamacukresearchnewsgene‐
discovery‐provides‐clues‐to‐how‐tb‐may‐evade‐the‐
immune‐system
httpwwweurowhointenmedia‐centresections
press‐releases2015each‐day‐1000‐people‐fall‐sick‐
with‐tuberculosis‐in‐the‐european‐region
22 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 20 | 2015
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Geneacutetica Meacutedica News
26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 18 | 2015
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Un nuevo siacutendrome que combina anomaliacutea de Klip‐
pel‐Feil y miopatiacutea asociado a una mutacioacuten en el
gen MYO18B
Alazami AM et al A novel syndrome of Klippel‐Feil
anomaly myopathy and characteristic facies is linked
to a null mutation in MYO18B J Med Genet 2015 Mar
6 doi 101136jmedgenet‐2014‐102964
Un comentario sobre la legislacioacuten en la era genoacute‐
mica y la realizacioacuten de pruebas geneacuteticas para la
evaluacioacuten del riesgo en caacutencer
Walcott FL Dunn BK Legislation in the genomic era
the Affordable Care Act and genetic testing for cancer
risk assessment Genet Med 2015 Mar 5 doi 101038
gim201518
La identificacioacuten en pacientes con nistagmo
(movimiento involuntario del ojo que resulta en
visioacuten limitada) autosoacutemico dominante de muta‐
ciones en el gen que codifica para la beta manosi‐
dasa enzima implicada en el almacenamiento li‐
sosoacutemico apunta a una nueva entidad cliacutenica y
arroja nueva informacioacuten sobre el papel de los ge‐
nes asociados a la funcioacuten lisosoacutemica en la patogeacute‐
nesis de la condicioacuten
Yu P et al Lysosomal storage disease in the brain
mutations of the β‐mannosidase gene identified in au‐
tosomal dominant nystagmus Genet Med 2015 Mar
5 doi 101038gim201510
Un estudio de la Universidad de Florida evaluacutea re‐
giones genoacutemicas de susceptibilidad a la diabetes
de tipo I y revela variantes causales en regiones
intensificadoras de la expresioacuten de genes relacio‐
nados con funciones linfoides
Onengut‐Gumuscu S et al Fine mapping of type 1
diabetes susceptibility loci and evidence for colocaliza‐
tion of causal variants with lymphoid gene enhancers
Nat Genet 2015 Mar 9 doi 101038ng3245
Identificadas 15 nuevas regiones croacutemosomicas de
riesgo para el caacutencer de mama
Michailidou K et al Genome‐wide association
analysis of more than 120000 individuals identifies 15
new susceptibility loci for breast cancer Nat Genet
2015 Mar 9 doi 101038ng3242
Mutaciones de novo en el gen KCNA2 que codifica
para un canal de potasio responsables de causar
encefalopatiacuteas epileacutepticas
Syrbe S et al De novo loss‐ or gain‐of‐function muta‐
tions in KCNA2 cause epileptic encephalopathy Nat
Genet 2015 Mar 9 Doi 101038ng3239
Investigadores de la Universidad de California San
Diego desarrollan un meacutetodo geneacutetico para el
diagnoacutestico del autismo a partir de sangre que po‐
driacutea ser la base para futuras pruebas cliacutenicas
Pramparo T et al Prediction of Autism by Translation
and ImmuneInflammation Coexpressed Genes in
Toddlers From Pediatric Community Practices JAMA
Psychiatry 2015 Mar 4 doi 101001
jamapsychiatry20143008
Un estudio del St Jude Childrenrsquos Research Hospi‐
tal analiza la estructura genoacutemica de los tumores
adrenocorticales pediaacutetricos
Pinto EM et al Genomic landscape of paediatric
adrenocortical tumours Nat Commun 2015 Mar
666302 doi 101038ncomms7302
Maacutes de la mitad de los padres deseariacutea conocer el
Geneacutetica Meacutedica News Noticias cortas
24 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 20 | 2015
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Geneacutetica Meacutedica News
riesgo a desarrollar enfermedades geneacuteticas pro‐
pio y de su descendencia seguacuten un estudio de la
Universidad de Michigan
Dodson DS et al Parent and Public Interest in Whole‐
Genome Sequencing Public Health Genomics 2015
Mar 6
Nuevo meacutetodo de secuenciacioacuten de ARN para de‐
tectar y cuantificar ARNs no codificantes de larga
cadena
Clark MB et al Quantitative gene profiling of long
noncoding RNAs with targeted RNA sequencing Nat
Methods 2015 Mar 9 doi 101038nmeth3321
El estudio de los supervivientes a la infeccioacuten por el
virus del Eacutebola revela una intensa activacioacuten inmu‐
ne y apunta a posibles proteiacutenas virales implicadas
en la respuesta inmune humana que podriacutean dirigir
hacia el desarrollo de tratamientos
McElroy AK et al Human Ebola virus infection results
in substantial immune activation Proc Natl Acad Sci
U S A 2015 Mar 9 pii 201502619
Un estudio de asociacioacuten del genoma completo
revela nuevas variantes geneacuteticas implicadas en la
funcioacuten tiroidea
Taylor PN et al Whole‐genome sequence‐based
analysis of thyroid function Nat Commun 2015 Mar
665681 doi 101038ncomms6681
Un meacutetodo para mapear a alta resolucioacuten los sitios
de unioacuten al genoma de factores de transcripcioacuten
He Q et al ChIP‐nexus enables improved detection of
in vivo transcription factor binding footprints Nat Bio‐
technol 2015 Mar 9 doi101038nbt3121
A pesar de la gran expectacioacuten y promesas de los
programas de terapia geacutenica no existe consenso
sobre el precio y coacutemo se podraacute hacer frente a los
gastos
Morrison C $1‐million price tag set for Glybera gene
therapy Nat Biotechnol 2015 Mar 633(3)217‐8 doi
101038nbt0315‐217
Un estudio identifica marcadores geneacuteticos asocia‐
dos al desorden por estreacutes post‐traumaacutetico relacio‐
nados con redes geacutenicas que regulan la funcioacuten
inmune innata y la sentildealizacioacuten mediada por inter‐
feroacuten
Breen MS et al Gene networks specific for innate im‐
munity define post‐traumatic stress disorder Mol
Psychiatry 2015 Mar 10 doi 101038mp20159
El primer estudio de asociacioacuten del genoma com‐
pleto en la enfermedad croacutenica de la piel denomi‐
nada rosaacutecea identifica dos variantes de riesgo en
los genes HLA‐DRA y BTNL2
Chang AL et al Assessment of the Genetic Basis of
Rosacea by Genome‐Wide Association Study J Invest
Dermatol 2015 Feb 19 doi 101038jid201553
Los pacientes con sensibilidad geneacutetica al anticoa‐
gulante warfarina tienen una mayor tasa de san‐
grado durante los primeros meses de tratamiento
y se benefician del tratamiento con otros faacutermacos
anticoagulantes
Mega JL et al Genetics and the clinical response to
warfarin and edoxaban findings from the randomi‐
seddouble‐blind ENGAGE AF‐TIMI 48 trial Lancet
2015 Mar 10 piiS0140‐6736(14)61994‐2 doi
101016S0140‐6736(14)61994‐2
La proteiacutena inhibidora de la apoptosis BRUCE y la
deubiquitinasa USP8 promueven la reparacioacuten de
dantildeos en el ADN y previenen la inestabilidad geneacute‐
2015 | Nuacutem 20 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 25
revistageneticamedicacom
tica
Ge C et al BRUCE regulates DNA double‐strand break
response by promoting USP8 deubiquitination of
BRIT1 Proc Natl Acad Sci U S A 2015 Mar 2 pii
201418335
La proteiacutena Sall4 que contribuye a que las ceacutelulas
madre embrionarias mantengan su identidad pro‐
mueve tambieacuten la reparacioacuten de dantildeos en el ADN
seguacuten un estudio de la Universidad de California
San Diego
Xiong J et al Stemness factor Sall4 is required for
DNA damage response in embryonic stem cells J Cell
Biol 2015 Mar 2208(5)513‐20 doi 101083
jcb201408106
Un estudio sugiere que la cepa de gripe porcina
responsable del brote que ha matado a maacutes de
1200 personas en India desde diciembre ha adqui‐
rido mutaciones que la convierten en maacutes peligro‐
sa que cepas anteriores del virus
Tharakaraman K Sasisekharan R Influenza Sur‐
veillance 2014‐2015 H1N1 Swine‐Derived Influenza
Viruses from India Cell Host Microbe 2015 Mar 1117
(3)279‐82 doi 101016jchom201502019
Investigadores de la Universidad John Hopkins uti‐
lizan teacutecnicas de edicioacuten del genoma para corregir
un error geneacutetico en ceacutelulas madre de pacientes
con anemia falciforme y obtienen eritrocitos ma‐
duros y sanos de las ceacutelulas modificadas
Huang X et al Production of gene‐corrected adult be‐
ta globin protein in human erythrocytes differentiated
from patient iPSCs after genome editing of the sickle
point mutation Stem Cells 2015 Feb 20 doi 101002
stem1969
Investigadores del Salk Institute for Biological Re‐
search convierten ceacutelulas de pacientes con inmu‐
nodeficiencia severa combinada en ceacutelulas madre
reparan la mutacioacuten responsable de la enfermedad
y dirigen las ceacutelulas hacia su diferenciacioacuten en ceacutelu‐
las NK paso clave en el desarrollo de terapias celu‐
lares para la enfermedad
Menon T et al Lymphoid Regeneration from Gene‐
Corrected SCID‐X1 Subject‐Derived iPSCs Cell Stem
Cell 2015 Mar 11 pii S1934‐5909(15)00061‐2 doi
101016jstem201502005
Investigadores del Walter and Eliza Hall Institute
Australia utilizan una teacutecnica de edicioacuten del geno‐
ma para eliminar un gen necesario para la supervi‐
vencia de las ceacutelulas de linfoma permitiendo la eli‐
minacioacuten de ceacutelulas cancerosas de forma especiacutefica
en un modelo celular de caacutencer de sangre
Aubrey BJ et al An inducible lentiviral guide RNA
platform enables the identification of tumor‐essential
genes and tumor‐promoting mutations in vivo Cell
Rep 2015 Mar 310(8)1422‐32 doi 101016
jcelrep201502002
Un estudio de asociacioacuten del genoma complete
identifica al gen ISL1 como relacionado con una
malformacioacuten congeacutenita del tracto urinario
Draaken M et al Genome‐wide Association Study
and Meta‐Analysis Identify ISL1 as Genome‐wide Sig‐
nificant Susceptibility Gene for Bladder Exstrophy
PLoS Genet 2015 Mar 1211(3)e1005024 doi
101371journalpgen1005024
Nueva aplicacioacuten para encontrar y mapear regio‐
nes cromosoacutemicas utilizando versiones del sistema
de edicioacuten CRISPRCas9
Ma H et al Multicolor CRISPR labeling of chromoso‐
mal loci in human cells Proc Natl Acad Sci U S A 2015
Mar 10112(10)3002‐7 doi 101073pnas1420024112
Geneacutetica Meacutedica News
26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 20 | 2015
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Geneacutetica Meacutedica News
La identidad de los codones utilizados determina
la estabilidad del ARNm influyendo en la produc‐
cioacuten de proteiacutenas
Presnyak V et al Codon optimality is a major determi‐
nant of mRNA stability Cell 2015 Mar 12160(6)1111‐
24 doi 101016jcell201502029
Arquitectura geneacutetica del sistema inmune hu‐
mano Un estudio con gemelos evaluacutea la relacioacuten
de maacutes de 75000 rasgos inmunes con polimorfis‐
mos distribuidos a lo largo del genoma
Roederer M et al The Genetic Architecture of the Hu‐
man Immune System A Bioresource for Autoimmunity
and Disease Pathogenesis Cell 2015 Mar 11 pii
S0092‐8674(15)00247‐0 doi 101016
jcell201502046
Un estudio del CRG y el ICFO de Barcelona revela
que el ADN no estaacute empaquetado regularmente en
los nucleosomas y que las ceacutelulas madre pluripo‐
tentes presentan una estructura de la cromatina
diferente a las ceacutelulas diferenciadas
Ricci MA et al Chromatin fibers are formed by hetero‐
geneous groups of nucleosomes in vivo Cell 2015 Mar
12160(6)1145‐58 doi 101016jcell201501054
Muchos animales incluyendo los humanos adqui‐
rieron genes de los microorganismos del ambiente
mediante transferencia horizontal resultado que
rebate la asuncioacuten tradicional de que la evolucioacuten
animal se ha producido a traveacutes de la transferencia
de genes a traveacutes de los linajes
Crisp A et al Expression of multiple horizontally ac‐
quired genes is a hallmark of both vertebrate and in‐
vertebrate genomes Genome Biol 2015 Mar 1316
(1)50
Investigadores de la Universidad de Stanford des‐
cubren coacutemo se pueden transformar algunas ceacutelu‐
las leuceacutemicas en ceacutelulas inmunes que contribuyan
a luchar contra el caacutencer
McClellan JS et al Reprogramming of primary human
Philadelphia chromosome‐positive B cell acute
lymphoblastic leukemia cells into nonleukemic macrop‐
hages Proc Natl Acad Sci U S A 2015 Mar 16 pii
201413383
La secuenciacioacuten de exomas completes revela nue‐
vas variantes geneacuteticas de novo implicadas en la
esclerosis lateral amiotroacutefica
Steinberg KM et al Exome sequencing of case‐
unaffected‐parents trios reveals recessive and de novo
genetic variants in sporadic ALS Sci Rep 2015 Mar
1659124 doi 101038srep09124
Ausencia de evidencias de diferencias geneacuteticas
entre poblaciones eacutetnicas que expliquen las dispa‐
ridades asociadas a las enfermedades cardiovascu‐
lares
Kaufman JS et al The Contribution of Genomic Re‐
search to Explaining Racial Disparities in Cardiovascu‐
lar Disease A Systematic Review Am J Epidemiol
2015 Mar 1 pii kwu319
Un estudio identifica nuevas dianas para el desa‐
rrollo de terapias contra el raro y agresivo desor‐
den geneacutetico denominado IBMPFD (Miopatiacutea de
cuerpos de inclusioacuten con enfermedad oacutesea de Pa‐
get y demencia frontotemporal)
Zhang X et al Altered cofactor regulation with disea‐
se‐associated p97VCP mutations Proc Natl Acad Sci
U S A 2015 Mar 16 pii 201418820 Doi 101073
pnas1418820112
Un estudio de la Universidad de Pensilvania revela
el papel de la proteiacutena de unioacuten al ARN MSI2 en el
2015 | Nuacutem 20 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 27
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caacutencer de colon
Wang S et al Transformation of the intestinal epithe‐
lium by the MSI2 RNA‐binding protein Nat Commun
2015 Mar 1666517 doi 101038ncomms7517
Investigadores de la Universidad de Pensilvania
analizan coacutemo una ARN helicasa MOV10L1 a tra‐
veacutes de una red en la que intervienen maacutes de 20 ge‐
nes protege la integridad de la liacutenea germinal fa‐
voreciendo la produccioacuten de un tipo de ARNs pe‐
quentildeos esenciales para el desarrollo de esperma
Vourekas A et al The RNA helicase MOV10L1 binds
piRNA precursors to initiate piRNA processing Genes
Dev 2015 Mar 11
La obtencioacuten de la estructura tridimensional de la
ADN polimerasa theta cuya expresioacuten aumenta
en algunos caacutenceres como el de mama y ovario
apunta a una posible nueva diana terapeacuteutica con‐
tra el caacutencer
Zahn KE et al Human DNA polymerase θ grasps the
primer terminus to mediate DNA repair Nat Struct
Mol Biol 2015 Mar 16 doi 101038nsmb2993
La kinasa TOPKPBK es identificada como un regu‐
lador maestro de la divisioacuten celular en caacutencer lo
que la convierte en una potencial diana terapeacuteutica
en la lucha contra el caacutencer
Rizkallah R et al Identification of the oncogenic kina‐
se TOPKPBK as a master mitotic regulator of C2H2
zinc finger proteins Oncotarget 2015 Jan 306
(3)1446‐61
Un rastreo geneacutetico en ceacutelulas madre embrionarias
de ratoacuten identifica 63 genes implicados en la sensi‐
bilidad o resistencia a la infeccioacuten con el virus de la
rabia
Wallis D et al High throughput differentiation and
screening of a library of mutant stem cell clones defi‐
nes new host‐based genes involved in rabies virus in‐
fection Stem Cells 2015 Mar 5 doi 101002
stem1983
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28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 20 | 2015
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Geneacutetica Meacutedica News
I Congreso Internacional de Geneacutetica Cliacutenica y
Consejo Geneacutetico en Enfermedades Raras
Entidad organizadora Genetic insidER
Localizacioacuten Sevilla
Duracioacuten y fechas 16‐17 Abril 2015
Informacioacuten httpwwwgenetic‐insidercomes
indexphp
VII Congreso de la Sociedad Espantildeola de
Farmacogeneacutetica y Farmacogenoacutemica
Entidad organizadora Sociedad Espantildeola de
Farmacogeneacutetica y Farmacogenoacutemica
Localizacioacuten Madrid Centro Nacional de Investiga‐
ciones Oncoloacutegicas
Duracioacuten y fechas 20‐21 Abril 2015
Informacioacuten httpcongreso2015seffes
XXVIII Congreso Nacional de Geneacutetica Humanamdash
AEGH y XXIII Reunioacuten Anual de la Sociedad Espa‐
ntildeola de Geneacutetica Cliacutenica y Dismorfologiacutea
Entidad organizadora Asociacioacuten Espantildeola de Ge‐
neacutetica Humana
Localizacioacuten Palma de Mallorca
Duracioacuten y fechas 13‐15 Mayo 2015
Informacioacuten httpwwwgeysecoesaegh2015
Congresos
2015 | Nuacutem 20 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 29
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18 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 20 | 2015
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iquestA quieacuten beneficia el diagnoacutestico geneacutetico de una enfermedad
A grandes rasgos el teacutermino ldquoutilidad cliacutenicardquo se refie‐
re a la probabilidad de que una intervencioacuten lleve a
una mejora en el estado de salud de los pacientes o a
la capacidad de una determinada prueba para pro‐
porcionar informacioacuten uacutetil sobre el diagnoacutestico tra‐
tamiento manejo o prevencioacuten de la enfermedad
Ante las recientes poliacuteticas de los programas de salud
o aseguradoras en EEUU que asumen que el benefi‐
cio cliacutenico de una prueba diagnoacutestica geneacutetica o ge‐
noacutemica se limita al paciente que recibe los servicios
el Colegio de Geneacutetica y Genoacutemica Meacutedicas de
EEUU (ACMG en sus siglas en ingleacutes) en represen‐
tacioacuten de la comunidad profesional de Geneacutetica Meacute‐
dica del paiacutes acaba de publicar una nota en la que
explican bajo queacute situaciones la utilidad cliacutenica se
puede extender a la familia de los probandos o inclu‐
so a la sociedad
Los autores indican que en el caso de pacientes indi‐
viduales la utilidad cliacutenica y los beneficios del diag‐
noacutestico geneacutetico de enfermedades sobre las que se
puede actuar cliacutenicamente estaacute ampliamente reco‐
nocida por los diferentes programas de salud El
diagnoacutestico preciso de una enfermedad puede llevar
a cambios en el manejo del paciente como la pre‐
vencioacuten de pruebas adicionales o la toma de decisio‐
nes terapeacuteuticas Ademaacutes conforme aumentan las
enfermedades que pueden ser diagnosticadas me‐
diante pruebas geneacuteticas aumentan las posibilida‐
des de intervenir cliacutenicamente sobre ellas
Respecto a la utilidad de las pruebas geneacuteticas en
otros miembros de la familia el diagnoacutestico geneacutetico
definitivo de un paciente permite determinar si otros
familiares en riesgo son portadores de mutaciones
causales llevar a cabo planificacioacuten familiar informa‐
da y finalizar la denominada ldquoodisea del diagnoacutesti‐
cordquo que acarrea una importante carga tanto psicoloacute‐
gica como econoacutemica para las familias
La utilidad cliacutenica del diagnoacutestico geneacutetico y genoacutemi‐
co puede ser transferida a la sociedad por medio de
los ensayos cliacutenicos De forma frecuente un diagnoacutes‐
tico preciso es necesario para ser seleccionado como
participante en ensayos cliacutenicos a traveacutes de los que
se pueden establecer conclusiones sobre tratamien‐
tos o aproximaciones de utilidad para otros pacientes
con la enfermedad Los autores indican que en el sis‐
tema actual la efectividad en teacuterminos econoacutemicos
se valora por el retorno de lo invertido en periodos de
tiempo demasiados cortos a pesar de que los benefi‐
cios para la sociedad pueden producirse a largo pla‐
zo
Con estos argumentos el ACMG declara su firme
creencia en que conocer la naturaleza de las enfer‐
medades geneacuteticas hereditarias que pueden presen‐
tar segregacioacuten en las familias de los miembros afec‐
tados proporciona utilidad significativa no soacutelo para
los pacientes sino tambieacuten para las familias y la so‐
ciedad
Clinical utility of genetic and genomic services a posi‐
tion statement of the American College of Medical Ge‐
netics and Genomics Genet Med 2015 Mar 12 doi
101038gim201541
Geneacutetica Meacutedica News
2015 | Nuacutem 20 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 19
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Un anaacutelisis de sangre podriacutea sustituir la biopsia en la deteccioacuten de las mutaciones del gen EGFR en los caacutenceres de pulmoacuten
Rafael Rosell Director del Programa de Biologiacutea y
Medicina Personalizada del Caacutencer Instituto Catalaacuten
de Oncologiacutea (ICO) Hospital Germans Trias i Pujol
Badalona Barcelona
El tratamiento del caacutencer de pulmoacuten de ceacutelula no pe‐
quentildea (CPCNP) ha cambiado draacutesticamente desde
que se descubrieron en el antildeo 2004 las mutaciones
del gen receptor de factor de crecimiento epideacutermico
EGFR como causantes del caacutencer de pulmoacuten en algu‐
nos pacientes (sobre todo aquellos con adenocarci‐
nomas de pulmoacuten mujeres y los no fumadores o ex‐
fumadores) Estudios de cribado para detectar las
mutaciones en el EGFR pueden ahora determinar queacute
pacientes tienen maacutes probabilidades de beneficiarse
de las terapias dirigidas tales como Tarcevareg los pa‐
cientes tratados con este faacutermaco responden signifi‐
cativamente mejor en comparacioacuten con aquellos que
reciben quimioterapia Dadas las dificultades ante‐
riormente comentadas en obtener tejido tumoral
mediante la biopsia tradicional esta nueva teacutecnica
de deteccioacuten en sangre es un meacutetodo prometedor
para el cribado
En nuestro trabajo recientemente publicado en la
revista JAMA Oncology ldquoAssociation of EGFR L858R
mutation in circulating free DNA with survival in the
EURTAC trialrdquo demostramos la viabilidad de utilizar
ADN circulante libre (cfDNA) a partir de muestras de
sangre recogidas de pacientes con caacutencer de pulmoacuten
avanzado de ceacutelula no pequentildea (CPCNP) como un
sustituto para biopsias de tejido a traveacutes de un test
de deteccioacuten de mutaciones geneacuteticas en sangre de
pacientes con caacutencer de pulmoacuten
El ensayo EURTAC promovido por el Grupo Espantildeol
de Caacutencer de Pulmoacuten (GECP) fue el primero en de‐
mostrar la superioridad de Tarcevareg sobre la quimio‐
terapia en pacientes occidentales con EGFR mutado
El GECP es un grupo cooperativo multidisciplinar for‐
mado por maacutes de 132 hospitales y 260 meacutedicos espa‐
ntildeoles especializados en oncologiacutea meacutedica cirugiacutea
toraacutecica e investigadores baacutesicos fundado en el antildeo
1991 con un claro objetivo avanzar en el tratamiento
de caacutencer de pulmoacuten mediante la investigacioacuten y la
prevencioacuten
El artiacuteculo destaca los importantes niveles de sensibi‐
lidad (78) y especificidad (100) posicionaacutendolo
como el mejor test en sangre en la actualidad asiacute
como la importancia de la biopsia liquida en la moni‐
torizacioacuten de los pacientes
El anaacutelisis en tejido tumoral sigue siendo el meacutetodo
recomendado para la deteccioacuten de la presencia de
mutaciones de EGFR oncogeacutenicas Sin embargo la
cantidad de tejido tumoral obtenido por biopsia es a
Estructura del Receptor del Factor de Crecimiento Epideacutermico Imagen RCSB
Protein Data Base
Geneacutetica Meacutedica News
20 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 20 | 2015
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menudo insuficiente especialmente en CPCNP avan‐
zado planteando la cuestioacuten de si cfDNA puede ser
utilizado como una biopsia liacutequida sustituta para la
deteccioacuten no invasiva de las mutaciones de EGFR
Mediante esta novedosa teacutecnica hemos buscado
detectar mutaciones en el gen EGFR que impulsan el
crecimiento del tumor y correlacionan su presencia
con los tiempos de supervivencia para estos pacien‐
tes La mutacioacuten L858R en EGFR emerge por primera
vez como un factor pronoacutestico y predictivo de la su‐
pervivencia en determinados pacientes
Este anaacutelisis era un objetivo secundario del estudio
EURTAC promovido por el Grupo Espantildeol de Caacutencer
de Pulmoacuten (GECP) y que llevoacute a la aprobacioacuten por
parte de la FDA del inhibidor de Roche Tarcevareg en
2013 para pacientes con la mutacioacuten EGFR en prime‐
ra liacutenea Para llevar a cabo el presente anaacutelisis exa‐
minamos mutaciones de EGFR en cfDNA aislado de
97 muestras de sangre En 76 muestras de 97 (78 por
ciento) de los pacientes se detectaron mutaciones
de EGFR en cfDNA
El tiempo medio de supervivencia global fue menor
en los pacientes con la mutacioacuten L858R en cfDNA
que en aquellos con delecioacuten en el exoacuten 19 (137 vs 30
meses) Para los pacientes con la mutacioacuten L858R en
el tejido el tiempo medio de supervivencia global fue
de 137 meses para los pacientes con la mutacioacuten
L858R en cfDNA y 277 meses para aquellos en los
que no se detectoacute la mutacioacuten en cfDNA Para los 76
pacientes con mutaciones de EGFR en cfDNA soacutelo el
tratamiento con erlotinib fue un predictor indepen‐
diente de la enfermedad para la supervivencia libre
de progresioacuten Por lo tanto la presencia de la muta‐
cioacuten de EGFR L858R y su deteccioacuten en sangre ahora
se puede considerar como un factor pronoacutestico y pre‐
dictivo con aplicacioacuten a la praacutectica cliacutenica El ensayo
es el primero en comparar la supervivencia en
CPCNP avanzado seguacuten la deteccioacuten de mutaciones
en cfDNA vs tejido
Referencia Karachaliou N et al Association of EGFR
L858R Mutation in Circulating Free DNA With Survival
in the EURTAC Trial JAMA Oncol Published online
February 26 2015 doi101001jamaoncol2014257
Adenocarcinoma de pulmoacuten Imagen Ed Uthman (CC BY 20)
Geneacutetica Meacutedica News Nuevas claves sobre la susceptibilidad geneacutetica a la tuberculosis
Alrededor de 2000 millones de personas estaacuten infec‐
tadas con Mycobacterium tuberculosis bacteria res‐
ponsable de causar la tuberculosis Sin embargo uacuteni‐
camente el 10 de ellas desarrollan de forma activa
la enfermedad el resto son portadores de la infec‐
cioacuten pero no muestran siacutentomas Con el objetivo de
determinar queacute factores geneacuteticos predisponen a la
tuberculosis y contribuyen a que unas personas desa‐
rrollen la forma cliacutenica de la enfermedad y otras no
investigadores de la Universidad de Cambridge han
llevado a cabo el mayor estudio de asociacioacuten del
genoma completo hasta la fecha en el que se han
identificado variantes geneacuteticas en el gen ASAP1
asociadas a la susceptibilidad a desarrollar tubercu‐
losis
Los investigadores analizaron maacutes de 7 millones y
medio de SNPs (polimorfismos de un solo nucleoacuteti‐
do) en un total de maacutes de 15000 personas incluyen‐
do pacientes con tuberculosis pulmonar activa y con‐
troles sanos todos ellos de poblacioacuten rusa Los resul‐
tados revelaron la asociacioacuten entre la tuberculosis y
diversas variantes geneacuteticas localizadas en el gen
ASAP1 el cual codifica para una proteiacutena implicada
en la remodelacioacuten de la membrana con funciones
importantes para la adhesioacuten y migracioacuten celular Los
mecanismos de accioacuten de ASAP1 y su papel en la for‐
macioacuten de estructuras que conectan la matriz extra‐
celular con el citoesqueleto de actina del interior de
la ceacutelula apuntan a una importante participacioacuten en
el proceso de patogeacutenesis de la tuberculosis espe‐
cialmente a traveacutes de dos tipos celulares macroacutefagos
y ceacutelulas dendriacuteticas Estudios previos indican que M
tuberculosis inhibe la migracioacuten de las ceacutelulas dendriacute‐
ticas infectadas hacia los noacutedulos linfaacuteticos donde
activan los linfocitos T implicados en inmunidad
adaptativa sin embargo el papel del gen ASAP1 en
este tipo celular no habiacutea sido estudiado
El equipo de investigadores dirigido por Sergey Ne‐
jentsev determinoacute que la expresioacuten de ASAP1 en las
ceacutelulas dendriacuteticas de los pacientes infectados con
tuberculosis es menor que en las ceacutelulas dendriacuteticas
de controles sanos Ademaacutes en ceacutelulas dendriacuteticas
obtenidas de la diferenciacioacuten de monocitos de per‐
sonas sanas la reduccioacuten de ASAP1 mediante ARN
de interferencia daba lugar a una alteracioacuten en la
migracioacuten celular
Asiacute el trabajo concluye indicando que la alteracioacuten
de la migracioacuten de las ceacutelulas dendriacuteticas infectadas
con M tuberculosis como consecuencia de la dismi‐
nucioacuten de la expresioacuten de ASAP1 contribuye a la pa‐
togeacutenesis de la tuberculosis De este modo variantes
geneacuteticas como las identificadas que reducen la ex‐
presioacuten de ASAP1 podriacutean conferir mayor susceptibi‐
lidad a desarrollar la forma activa de la enfermedad
En la actualidad la tuberculosis es la segunda enfer‐
medad infecciosa que maacutes muertes provoca La Or‐
ganizacioacuten Mundial de la Salud ha advertido de que
2015 | Nuacutem 20 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 21
revistageneticamedicacom
Mycobacterium tuberculosis Imagen Centro de Control y Prevencioacuten de
Enfermedades Instituto Nacional de Salud EEUU
Geneacutetica Meacutedica News soacutelo en Europa aproximadamente 1000 personas
son infectadas por tuberculosis cada diacutea y que aun‐
que el nuacutemero de casos ha disminuido la frecuencia
de casos de tuberculosis multirresistente sigue sien‐
do alta especialmente en un grupo de 18 paiacuteses en
los que en conjunto se produce el 85 de los nuevos
casos en Europa Zsuzsanna Jakab directora regional
de la OMS en Europa advierte que uacutenicamente la
mitad de los pacientes con tuberculosis multirresis‐
tente son identificados y de eacutestos soacutelo la mitad son
curados Ante esta situacioacuten ademaacutes de las poliacuteticas
de prevencioacuten y diagnoacutestico urge identificar nuevos
mecanismos de accioacuten contra la enfermedad asiacute co‐
mo determinar queacute parte de la poblacioacuten presenta un
mayor riesgo a desarrollar la enfermedad
ldquoNuestro estudio proporciona nueva perspectiva
dentro de los mecanismos bioloacutegicos de la tubercu‐
losisrdquo indica Sergey Nejentsev ldquoLa tuberculosis es
un problema de salud global y la amenaza de resis‐
tencia a los faacutermacos significa que necesitamos desa‐
rrollar urgentemente nuevas formas de luchar contra
ella En el futuro quizaacutes sea posible utilizar como dia‐
na rutas inmunes que impliquen a ASAP1 para dise‐
ntildear de forma eficiente vacunas para la prevencioacuten de
la tuberculosisrdquo
Referencia Curtis J et al Susceptibility to tubercu‐
losis is associated with variants in the ASAP1 gene en‐
coding a regulator of dendritic cell migration Nat Ge‐
net 2015 Mar 16 doi 101038ng3248
Fuentes
httpswwwcamacukresearchnewsgene‐
discovery‐provides‐clues‐to‐how‐tb‐may‐evade‐the‐
immune‐system
httpwwweurowhointenmedia‐centresections
press‐releases2015each‐day‐1000‐people‐fall‐sick‐
with‐tuberculosis‐in‐the‐european‐region
22 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 20 | 2015
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Geneacutetica Meacutedica News
26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 18 | 2015
revistageneticamedicacom
Un nuevo siacutendrome que combina anomaliacutea de Klip‐
pel‐Feil y miopatiacutea asociado a una mutacioacuten en el
gen MYO18B
Alazami AM et al A novel syndrome of Klippel‐Feil
anomaly myopathy and characteristic facies is linked
to a null mutation in MYO18B J Med Genet 2015 Mar
6 doi 101136jmedgenet‐2014‐102964
Un comentario sobre la legislacioacuten en la era genoacute‐
mica y la realizacioacuten de pruebas geneacuteticas para la
evaluacioacuten del riesgo en caacutencer
Walcott FL Dunn BK Legislation in the genomic era
the Affordable Care Act and genetic testing for cancer
risk assessment Genet Med 2015 Mar 5 doi 101038
gim201518
La identificacioacuten en pacientes con nistagmo
(movimiento involuntario del ojo que resulta en
visioacuten limitada) autosoacutemico dominante de muta‐
ciones en el gen que codifica para la beta manosi‐
dasa enzima implicada en el almacenamiento li‐
sosoacutemico apunta a una nueva entidad cliacutenica y
arroja nueva informacioacuten sobre el papel de los ge‐
nes asociados a la funcioacuten lisosoacutemica en la patogeacute‐
nesis de la condicioacuten
Yu P et al Lysosomal storage disease in the brain
mutations of the β‐mannosidase gene identified in au‐
tosomal dominant nystagmus Genet Med 2015 Mar
5 doi 101038gim201510
Un estudio de la Universidad de Florida evaluacutea re‐
giones genoacutemicas de susceptibilidad a la diabetes
de tipo I y revela variantes causales en regiones
intensificadoras de la expresioacuten de genes relacio‐
nados con funciones linfoides
Onengut‐Gumuscu S et al Fine mapping of type 1
diabetes susceptibility loci and evidence for colocaliza‐
tion of causal variants with lymphoid gene enhancers
Nat Genet 2015 Mar 9 doi 101038ng3245
Identificadas 15 nuevas regiones croacutemosomicas de
riesgo para el caacutencer de mama
Michailidou K et al Genome‐wide association
analysis of more than 120000 individuals identifies 15
new susceptibility loci for breast cancer Nat Genet
2015 Mar 9 doi 101038ng3242
Mutaciones de novo en el gen KCNA2 que codifica
para un canal de potasio responsables de causar
encefalopatiacuteas epileacutepticas
Syrbe S et al De novo loss‐ or gain‐of‐function muta‐
tions in KCNA2 cause epileptic encephalopathy Nat
Genet 2015 Mar 9 Doi 101038ng3239
Investigadores de la Universidad de California San
Diego desarrollan un meacutetodo geneacutetico para el
diagnoacutestico del autismo a partir de sangre que po‐
driacutea ser la base para futuras pruebas cliacutenicas
Pramparo T et al Prediction of Autism by Translation
and ImmuneInflammation Coexpressed Genes in
Toddlers From Pediatric Community Practices JAMA
Psychiatry 2015 Mar 4 doi 101001
jamapsychiatry20143008
Un estudio del St Jude Childrenrsquos Research Hospi‐
tal analiza la estructura genoacutemica de los tumores
adrenocorticales pediaacutetricos
Pinto EM et al Genomic landscape of paediatric
adrenocortical tumours Nat Commun 2015 Mar
666302 doi 101038ncomms7302
Maacutes de la mitad de los padres deseariacutea conocer el
Geneacutetica Meacutedica News Noticias cortas
24 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 20 | 2015
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
riesgo a desarrollar enfermedades geneacuteticas pro‐
pio y de su descendencia seguacuten un estudio de la
Universidad de Michigan
Dodson DS et al Parent and Public Interest in Whole‐
Genome Sequencing Public Health Genomics 2015
Mar 6
Nuevo meacutetodo de secuenciacioacuten de ARN para de‐
tectar y cuantificar ARNs no codificantes de larga
cadena
Clark MB et al Quantitative gene profiling of long
noncoding RNAs with targeted RNA sequencing Nat
Methods 2015 Mar 9 doi 101038nmeth3321
El estudio de los supervivientes a la infeccioacuten por el
virus del Eacutebola revela una intensa activacioacuten inmu‐
ne y apunta a posibles proteiacutenas virales implicadas
en la respuesta inmune humana que podriacutean dirigir
hacia el desarrollo de tratamientos
McElroy AK et al Human Ebola virus infection results
in substantial immune activation Proc Natl Acad Sci
U S A 2015 Mar 9 pii 201502619
Un estudio de asociacioacuten del genoma completo
revela nuevas variantes geneacuteticas implicadas en la
funcioacuten tiroidea
Taylor PN et al Whole‐genome sequence‐based
analysis of thyroid function Nat Commun 2015 Mar
665681 doi 101038ncomms6681
Un meacutetodo para mapear a alta resolucioacuten los sitios
de unioacuten al genoma de factores de transcripcioacuten
He Q et al ChIP‐nexus enables improved detection of
in vivo transcription factor binding footprints Nat Bio‐
technol 2015 Mar 9 doi101038nbt3121
A pesar de la gran expectacioacuten y promesas de los
programas de terapia geacutenica no existe consenso
sobre el precio y coacutemo se podraacute hacer frente a los
gastos
Morrison C $1‐million price tag set for Glybera gene
therapy Nat Biotechnol 2015 Mar 633(3)217‐8 doi
101038nbt0315‐217
Un estudio identifica marcadores geneacuteticos asocia‐
dos al desorden por estreacutes post‐traumaacutetico relacio‐
nados con redes geacutenicas que regulan la funcioacuten
inmune innata y la sentildealizacioacuten mediada por inter‐
feroacuten
Breen MS et al Gene networks specific for innate im‐
munity define post‐traumatic stress disorder Mol
Psychiatry 2015 Mar 10 doi 101038mp20159
El primer estudio de asociacioacuten del genoma com‐
pleto en la enfermedad croacutenica de la piel denomi‐
nada rosaacutecea identifica dos variantes de riesgo en
los genes HLA‐DRA y BTNL2
Chang AL et al Assessment of the Genetic Basis of
Rosacea by Genome‐Wide Association Study J Invest
Dermatol 2015 Feb 19 doi 101038jid201553
Los pacientes con sensibilidad geneacutetica al anticoa‐
gulante warfarina tienen una mayor tasa de san‐
grado durante los primeros meses de tratamiento
y se benefician del tratamiento con otros faacutermacos
anticoagulantes
Mega JL et al Genetics and the clinical response to
warfarin and edoxaban findings from the randomi‐
seddouble‐blind ENGAGE AF‐TIMI 48 trial Lancet
2015 Mar 10 piiS0140‐6736(14)61994‐2 doi
101016S0140‐6736(14)61994‐2
La proteiacutena inhibidora de la apoptosis BRUCE y la
deubiquitinasa USP8 promueven la reparacioacuten de
dantildeos en el ADN y previenen la inestabilidad geneacute‐
2015 | Nuacutem 20 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 25
revistageneticamedicacom
tica
Ge C et al BRUCE regulates DNA double‐strand break
response by promoting USP8 deubiquitination of
BRIT1 Proc Natl Acad Sci U S A 2015 Mar 2 pii
201418335
La proteiacutena Sall4 que contribuye a que las ceacutelulas
madre embrionarias mantengan su identidad pro‐
mueve tambieacuten la reparacioacuten de dantildeos en el ADN
seguacuten un estudio de la Universidad de California
San Diego
Xiong J et al Stemness factor Sall4 is required for
DNA damage response in embryonic stem cells J Cell
Biol 2015 Mar 2208(5)513‐20 doi 101083
jcb201408106
Un estudio sugiere que la cepa de gripe porcina
responsable del brote que ha matado a maacutes de
1200 personas en India desde diciembre ha adqui‐
rido mutaciones que la convierten en maacutes peligro‐
sa que cepas anteriores del virus
Tharakaraman K Sasisekharan R Influenza Sur‐
veillance 2014‐2015 H1N1 Swine‐Derived Influenza
Viruses from India Cell Host Microbe 2015 Mar 1117
(3)279‐82 doi 101016jchom201502019
Investigadores de la Universidad John Hopkins uti‐
lizan teacutecnicas de edicioacuten del genoma para corregir
un error geneacutetico en ceacutelulas madre de pacientes
con anemia falciforme y obtienen eritrocitos ma‐
duros y sanos de las ceacutelulas modificadas
Huang X et al Production of gene‐corrected adult be‐
ta globin protein in human erythrocytes differentiated
from patient iPSCs after genome editing of the sickle
point mutation Stem Cells 2015 Feb 20 doi 101002
stem1969
Investigadores del Salk Institute for Biological Re‐
search convierten ceacutelulas de pacientes con inmu‐
nodeficiencia severa combinada en ceacutelulas madre
reparan la mutacioacuten responsable de la enfermedad
y dirigen las ceacutelulas hacia su diferenciacioacuten en ceacutelu‐
las NK paso clave en el desarrollo de terapias celu‐
lares para la enfermedad
Menon T et al Lymphoid Regeneration from Gene‐
Corrected SCID‐X1 Subject‐Derived iPSCs Cell Stem
Cell 2015 Mar 11 pii S1934‐5909(15)00061‐2 doi
101016jstem201502005
Investigadores del Walter and Eliza Hall Institute
Australia utilizan una teacutecnica de edicioacuten del geno‐
ma para eliminar un gen necesario para la supervi‐
vencia de las ceacutelulas de linfoma permitiendo la eli‐
minacioacuten de ceacutelulas cancerosas de forma especiacutefica
en un modelo celular de caacutencer de sangre
Aubrey BJ et al An inducible lentiviral guide RNA
platform enables the identification of tumor‐essential
genes and tumor‐promoting mutations in vivo Cell
Rep 2015 Mar 310(8)1422‐32 doi 101016
jcelrep201502002
Un estudio de asociacioacuten del genoma complete
identifica al gen ISL1 como relacionado con una
malformacioacuten congeacutenita del tracto urinario
Draaken M et al Genome‐wide Association Study
and Meta‐Analysis Identify ISL1 as Genome‐wide Sig‐
nificant Susceptibility Gene for Bladder Exstrophy
PLoS Genet 2015 Mar 1211(3)e1005024 doi
101371journalpgen1005024
Nueva aplicacioacuten para encontrar y mapear regio‐
nes cromosoacutemicas utilizando versiones del sistema
de edicioacuten CRISPRCas9
Ma H et al Multicolor CRISPR labeling of chromoso‐
mal loci in human cells Proc Natl Acad Sci U S A 2015
Mar 10112(10)3002‐7 doi 101073pnas1420024112
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26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 20 | 2015
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La identidad de los codones utilizados determina
la estabilidad del ARNm influyendo en la produc‐
cioacuten de proteiacutenas
Presnyak V et al Codon optimality is a major determi‐
nant of mRNA stability Cell 2015 Mar 12160(6)1111‐
24 doi 101016jcell201502029
Arquitectura geneacutetica del sistema inmune hu‐
mano Un estudio con gemelos evaluacutea la relacioacuten
de maacutes de 75000 rasgos inmunes con polimorfis‐
mos distribuidos a lo largo del genoma
Roederer M et al The Genetic Architecture of the Hu‐
man Immune System A Bioresource for Autoimmunity
and Disease Pathogenesis Cell 2015 Mar 11 pii
S0092‐8674(15)00247‐0 doi 101016
jcell201502046
Un estudio del CRG y el ICFO de Barcelona revela
que el ADN no estaacute empaquetado regularmente en
los nucleosomas y que las ceacutelulas madre pluripo‐
tentes presentan una estructura de la cromatina
diferente a las ceacutelulas diferenciadas
Ricci MA et al Chromatin fibers are formed by hetero‐
geneous groups of nucleosomes in vivo Cell 2015 Mar
12160(6)1145‐58 doi 101016jcell201501054
Muchos animales incluyendo los humanos adqui‐
rieron genes de los microorganismos del ambiente
mediante transferencia horizontal resultado que
rebate la asuncioacuten tradicional de que la evolucioacuten
animal se ha producido a traveacutes de la transferencia
de genes a traveacutes de los linajes
Crisp A et al Expression of multiple horizontally ac‐
quired genes is a hallmark of both vertebrate and in‐
vertebrate genomes Genome Biol 2015 Mar 1316
(1)50
Investigadores de la Universidad de Stanford des‐
cubren coacutemo se pueden transformar algunas ceacutelu‐
las leuceacutemicas en ceacutelulas inmunes que contribuyan
a luchar contra el caacutencer
McClellan JS et al Reprogramming of primary human
Philadelphia chromosome‐positive B cell acute
lymphoblastic leukemia cells into nonleukemic macrop‐
hages Proc Natl Acad Sci U S A 2015 Mar 16 pii
201413383
La secuenciacioacuten de exomas completes revela nue‐
vas variantes geneacuteticas de novo implicadas en la
esclerosis lateral amiotroacutefica
Steinberg KM et al Exome sequencing of case‐
unaffected‐parents trios reveals recessive and de novo
genetic variants in sporadic ALS Sci Rep 2015 Mar
1659124 doi 101038srep09124
Ausencia de evidencias de diferencias geneacuteticas
entre poblaciones eacutetnicas que expliquen las dispa‐
ridades asociadas a las enfermedades cardiovascu‐
lares
Kaufman JS et al The Contribution of Genomic Re‐
search to Explaining Racial Disparities in Cardiovascu‐
lar Disease A Systematic Review Am J Epidemiol
2015 Mar 1 pii kwu319
Un estudio identifica nuevas dianas para el desa‐
rrollo de terapias contra el raro y agresivo desor‐
den geneacutetico denominado IBMPFD (Miopatiacutea de
cuerpos de inclusioacuten con enfermedad oacutesea de Pa‐
get y demencia frontotemporal)
Zhang X et al Altered cofactor regulation with disea‐
se‐associated p97VCP mutations Proc Natl Acad Sci
U S A 2015 Mar 16 pii 201418820 Doi 101073
pnas1418820112
Un estudio de la Universidad de Pensilvania revela
el papel de la proteiacutena de unioacuten al ARN MSI2 en el
2015 | Nuacutem 20 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 27
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caacutencer de colon
Wang S et al Transformation of the intestinal epithe‐
lium by the MSI2 RNA‐binding protein Nat Commun
2015 Mar 1666517 doi 101038ncomms7517
Investigadores de la Universidad de Pensilvania
analizan coacutemo una ARN helicasa MOV10L1 a tra‐
veacutes de una red en la que intervienen maacutes de 20 ge‐
nes protege la integridad de la liacutenea germinal fa‐
voreciendo la produccioacuten de un tipo de ARNs pe‐
quentildeos esenciales para el desarrollo de esperma
Vourekas A et al The RNA helicase MOV10L1 binds
piRNA precursors to initiate piRNA processing Genes
Dev 2015 Mar 11
La obtencioacuten de la estructura tridimensional de la
ADN polimerasa theta cuya expresioacuten aumenta
en algunos caacutenceres como el de mama y ovario
apunta a una posible nueva diana terapeacuteutica con‐
tra el caacutencer
Zahn KE et al Human DNA polymerase θ grasps the
primer terminus to mediate DNA repair Nat Struct
Mol Biol 2015 Mar 16 doi 101038nsmb2993
La kinasa TOPKPBK es identificada como un regu‐
lador maestro de la divisioacuten celular en caacutencer lo
que la convierte en una potencial diana terapeacuteutica
en la lucha contra el caacutencer
Rizkallah R et al Identification of the oncogenic kina‐
se TOPKPBK as a master mitotic regulator of C2H2
zinc finger proteins Oncotarget 2015 Jan 306
(3)1446‐61
Un rastreo geneacutetico en ceacutelulas madre embrionarias
de ratoacuten identifica 63 genes implicados en la sensi‐
bilidad o resistencia a la infeccioacuten con el virus de la
rabia
Wallis D et al High throughput differentiation and
screening of a library of mutant stem cell clones defi‐
nes new host‐based genes involved in rabies virus in‐
fection Stem Cells 2015 Mar 5 doi 101002
stem1983
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28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 20 | 2015
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I Congreso Internacional de Geneacutetica Cliacutenica y
Consejo Geneacutetico en Enfermedades Raras
Entidad organizadora Genetic insidER
Localizacioacuten Sevilla
Duracioacuten y fechas 16‐17 Abril 2015
Informacioacuten httpwwwgenetic‐insidercomes
indexphp
VII Congreso de la Sociedad Espantildeola de
Farmacogeneacutetica y Farmacogenoacutemica
Entidad organizadora Sociedad Espantildeola de
Farmacogeneacutetica y Farmacogenoacutemica
Localizacioacuten Madrid Centro Nacional de Investiga‐
ciones Oncoloacutegicas
Duracioacuten y fechas 20‐21 Abril 2015
Informacioacuten httpcongreso2015seffes
XXVIII Congreso Nacional de Geneacutetica Humanamdash
AEGH y XXIII Reunioacuten Anual de la Sociedad Espa‐
ntildeola de Geneacutetica Cliacutenica y Dismorfologiacutea
Entidad organizadora Asociacioacuten Espantildeola de Ge‐
neacutetica Humana
Localizacioacuten Palma de Mallorca
Duracioacuten y fechas 13‐15 Mayo 2015
Informacioacuten httpwwwgeysecoesaegh2015
Congresos
2015 | Nuacutem 20 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 29
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2015 | Nuacutem 20 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 19
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Un anaacutelisis de sangre podriacutea sustituir la biopsia en la deteccioacuten de las mutaciones del gen EGFR en los caacutenceres de pulmoacuten
Rafael Rosell Director del Programa de Biologiacutea y
Medicina Personalizada del Caacutencer Instituto Catalaacuten
de Oncologiacutea (ICO) Hospital Germans Trias i Pujol
Badalona Barcelona
El tratamiento del caacutencer de pulmoacuten de ceacutelula no pe‐
quentildea (CPCNP) ha cambiado draacutesticamente desde
que se descubrieron en el antildeo 2004 las mutaciones
del gen receptor de factor de crecimiento epideacutermico
EGFR como causantes del caacutencer de pulmoacuten en algu‐
nos pacientes (sobre todo aquellos con adenocarci‐
nomas de pulmoacuten mujeres y los no fumadores o ex‐
fumadores) Estudios de cribado para detectar las
mutaciones en el EGFR pueden ahora determinar queacute
pacientes tienen maacutes probabilidades de beneficiarse
de las terapias dirigidas tales como Tarcevareg los pa‐
cientes tratados con este faacutermaco responden signifi‐
cativamente mejor en comparacioacuten con aquellos que
reciben quimioterapia Dadas las dificultades ante‐
riormente comentadas en obtener tejido tumoral
mediante la biopsia tradicional esta nueva teacutecnica
de deteccioacuten en sangre es un meacutetodo prometedor
para el cribado
En nuestro trabajo recientemente publicado en la
revista JAMA Oncology ldquoAssociation of EGFR L858R
mutation in circulating free DNA with survival in the
EURTAC trialrdquo demostramos la viabilidad de utilizar
ADN circulante libre (cfDNA) a partir de muestras de
sangre recogidas de pacientes con caacutencer de pulmoacuten
avanzado de ceacutelula no pequentildea (CPCNP) como un
sustituto para biopsias de tejido a traveacutes de un test
de deteccioacuten de mutaciones geneacuteticas en sangre de
pacientes con caacutencer de pulmoacuten
El ensayo EURTAC promovido por el Grupo Espantildeol
de Caacutencer de Pulmoacuten (GECP) fue el primero en de‐
mostrar la superioridad de Tarcevareg sobre la quimio‐
terapia en pacientes occidentales con EGFR mutado
El GECP es un grupo cooperativo multidisciplinar for‐
mado por maacutes de 132 hospitales y 260 meacutedicos espa‐
ntildeoles especializados en oncologiacutea meacutedica cirugiacutea
toraacutecica e investigadores baacutesicos fundado en el antildeo
1991 con un claro objetivo avanzar en el tratamiento
de caacutencer de pulmoacuten mediante la investigacioacuten y la
prevencioacuten
El artiacuteculo destaca los importantes niveles de sensibi‐
lidad (78) y especificidad (100) posicionaacutendolo
como el mejor test en sangre en la actualidad asiacute
como la importancia de la biopsia liquida en la moni‐
torizacioacuten de los pacientes
El anaacutelisis en tejido tumoral sigue siendo el meacutetodo
recomendado para la deteccioacuten de la presencia de
mutaciones de EGFR oncogeacutenicas Sin embargo la
cantidad de tejido tumoral obtenido por biopsia es a
Estructura del Receptor del Factor de Crecimiento Epideacutermico Imagen RCSB
Protein Data Base
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20 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 20 | 2015
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menudo insuficiente especialmente en CPCNP avan‐
zado planteando la cuestioacuten de si cfDNA puede ser
utilizado como una biopsia liacutequida sustituta para la
deteccioacuten no invasiva de las mutaciones de EGFR
Mediante esta novedosa teacutecnica hemos buscado
detectar mutaciones en el gen EGFR que impulsan el
crecimiento del tumor y correlacionan su presencia
con los tiempos de supervivencia para estos pacien‐
tes La mutacioacuten L858R en EGFR emerge por primera
vez como un factor pronoacutestico y predictivo de la su‐
pervivencia en determinados pacientes
Este anaacutelisis era un objetivo secundario del estudio
EURTAC promovido por el Grupo Espantildeol de Caacutencer
de Pulmoacuten (GECP) y que llevoacute a la aprobacioacuten por
parte de la FDA del inhibidor de Roche Tarcevareg en
2013 para pacientes con la mutacioacuten EGFR en prime‐
ra liacutenea Para llevar a cabo el presente anaacutelisis exa‐
minamos mutaciones de EGFR en cfDNA aislado de
97 muestras de sangre En 76 muestras de 97 (78 por
ciento) de los pacientes se detectaron mutaciones
de EGFR en cfDNA
El tiempo medio de supervivencia global fue menor
en los pacientes con la mutacioacuten L858R en cfDNA
que en aquellos con delecioacuten en el exoacuten 19 (137 vs 30
meses) Para los pacientes con la mutacioacuten L858R en
el tejido el tiempo medio de supervivencia global fue
de 137 meses para los pacientes con la mutacioacuten
L858R en cfDNA y 277 meses para aquellos en los
que no se detectoacute la mutacioacuten en cfDNA Para los 76
pacientes con mutaciones de EGFR en cfDNA soacutelo el
tratamiento con erlotinib fue un predictor indepen‐
diente de la enfermedad para la supervivencia libre
de progresioacuten Por lo tanto la presencia de la muta‐
cioacuten de EGFR L858R y su deteccioacuten en sangre ahora
se puede considerar como un factor pronoacutestico y pre‐
dictivo con aplicacioacuten a la praacutectica cliacutenica El ensayo
es el primero en comparar la supervivencia en
CPCNP avanzado seguacuten la deteccioacuten de mutaciones
en cfDNA vs tejido
Referencia Karachaliou N et al Association of EGFR
L858R Mutation in Circulating Free DNA With Survival
in the EURTAC Trial JAMA Oncol Published online
February 26 2015 doi101001jamaoncol2014257
Adenocarcinoma de pulmoacuten Imagen Ed Uthman (CC BY 20)
Geneacutetica Meacutedica News Nuevas claves sobre la susceptibilidad geneacutetica a la tuberculosis
Alrededor de 2000 millones de personas estaacuten infec‐
tadas con Mycobacterium tuberculosis bacteria res‐
ponsable de causar la tuberculosis Sin embargo uacuteni‐
camente el 10 de ellas desarrollan de forma activa
la enfermedad el resto son portadores de la infec‐
cioacuten pero no muestran siacutentomas Con el objetivo de
determinar queacute factores geneacuteticos predisponen a la
tuberculosis y contribuyen a que unas personas desa‐
rrollen la forma cliacutenica de la enfermedad y otras no
investigadores de la Universidad de Cambridge han
llevado a cabo el mayor estudio de asociacioacuten del
genoma completo hasta la fecha en el que se han
identificado variantes geneacuteticas en el gen ASAP1
asociadas a la susceptibilidad a desarrollar tubercu‐
losis
Los investigadores analizaron maacutes de 7 millones y
medio de SNPs (polimorfismos de un solo nucleoacuteti‐
do) en un total de maacutes de 15000 personas incluyen‐
do pacientes con tuberculosis pulmonar activa y con‐
troles sanos todos ellos de poblacioacuten rusa Los resul‐
tados revelaron la asociacioacuten entre la tuberculosis y
diversas variantes geneacuteticas localizadas en el gen
ASAP1 el cual codifica para una proteiacutena implicada
en la remodelacioacuten de la membrana con funciones
importantes para la adhesioacuten y migracioacuten celular Los
mecanismos de accioacuten de ASAP1 y su papel en la for‐
macioacuten de estructuras que conectan la matriz extra‐
celular con el citoesqueleto de actina del interior de
la ceacutelula apuntan a una importante participacioacuten en
el proceso de patogeacutenesis de la tuberculosis espe‐
cialmente a traveacutes de dos tipos celulares macroacutefagos
y ceacutelulas dendriacuteticas Estudios previos indican que M
tuberculosis inhibe la migracioacuten de las ceacutelulas dendriacute‐
ticas infectadas hacia los noacutedulos linfaacuteticos donde
activan los linfocitos T implicados en inmunidad
adaptativa sin embargo el papel del gen ASAP1 en
este tipo celular no habiacutea sido estudiado
El equipo de investigadores dirigido por Sergey Ne‐
jentsev determinoacute que la expresioacuten de ASAP1 en las
ceacutelulas dendriacuteticas de los pacientes infectados con
tuberculosis es menor que en las ceacutelulas dendriacuteticas
de controles sanos Ademaacutes en ceacutelulas dendriacuteticas
obtenidas de la diferenciacioacuten de monocitos de per‐
sonas sanas la reduccioacuten de ASAP1 mediante ARN
de interferencia daba lugar a una alteracioacuten en la
migracioacuten celular
Asiacute el trabajo concluye indicando que la alteracioacuten
de la migracioacuten de las ceacutelulas dendriacuteticas infectadas
con M tuberculosis como consecuencia de la dismi‐
nucioacuten de la expresioacuten de ASAP1 contribuye a la pa‐
togeacutenesis de la tuberculosis De este modo variantes
geneacuteticas como las identificadas que reducen la ex‐
presioacuten de ASAP1 podriacutean conferir mayor susceptibi‐
lidad a desarrollar la forma activa de la enfermedad
En la actualidad la tuberculosis es la segunda enfer‐
medad infecciosa que maacutes muertes provoca La Or‐
ganizacioacuten Mundial de la Salud ha advertido de que
2015 | Nuacutem 20 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 21
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Mycobacterium tuberculosis Imagen Centro de Control y Prevencioacuten de
Enfermedades Instituto Nacional de Salud EEUU
Geneacutetica Meacutedica News soacutelo en Europa aproximadamente 1000 personas
son infectadas por tuberculosis cada diacutea y que aun‐
que el nuacutemero de casos ha disminuido la frecuencia
de casos de tuberculosis multirresistente sigue sien‐
do alta especialmente en un grupo de 18 paiacuteses en
los que en conjunto se produce el 85 de los nuevos
casos en Europa Zsuzsanna Jakab directora regional
de la OMS en Europa advierte que uacutenicamente la
mitad de los pacientes con tuberculosis multirresis‐
tente son identificados y de eacutestos soacutelo la mitad son
curados Ante esta situacioacuten ademaacutes de las poliacuteticas
de prevencioacuten y diagnoacutestico urge identificar nuevos
mecanismos de accioacuten contra la enfermedad asiacute co‐
mo determinar queacute parte de la poblacioacuten presenta un
mayor riesgo a desarrollar la enfermedad
ldquoNuestro estudio proporciona nueva perspectiva
dentro de los mecanismos bioloacutegicos de la tubercu‐
losisrdquo indica Sergey Nejentsev ldquoLa tuberculosis es
un problema de salud global y la amenaza de resis‐
tencia a los faacutermacos significa que necesitamos desa‐
rrollar urgentemente nuevas formas de luchar contra
ella En el futuro quizaacutes sea posible utilizar como dia‐
na rutas inmunes que impliquen a ASAP1 para dise‐
ntildear de forma eficiente vacunas para la prevencioacuten de
la tuberculosisrdquo
Referencia Curtis J et al Susceptibility to tubercu‐
losis is associated with variants in the ASAP1 gene en‐
coding a regulator of dendritic cell migration Nat Ge‐
net 2015 Mar 16 doi 101038ng3248
Fuentes
httpswwwcamacukresearchnewsgene‐
discovery‐provides‐clues‐to‐how‐tb‐may‐evade‐the‐
immune‐system
httpwwweurowhointenmedia‐centresections
press‐releases2015each‐day‐1000‐people‐fall‐sick‐
with‐tuberculosis‐in‐the‐european‐region
22 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 20 | 2015
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Geneacutetica Meacutedica News
26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 18 | 2015
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Un nuevo siacutendrome que combina anomaliacutea de Klip‐
pel‐Feil y miopatiacutea asociado a una mutacioacuten en el
gen MYO18B
Alazami AM et al A novel syndrome of Klippel‐Feil
anomaly myopathy and characteristic facies is linked
to a null mutation in MYO18B J Med Genet 2015 Mar
6 doi 101136jmedgenet‐2014‐102964
Un comentario sobre la legislacioacuten en la era genoacute‐
mica y la realizacioacuten de pruebas geneacuteticas para la
evaluacioacuten del riesgo en caacutencer
Walcott FL Dunn BK Legislation in the genomic era
the Affordable Care Act and genetic testing for cancer
risk assessment Genet Med 2015 Mar 5 doi 101038
gim201518
La identificacioacuten en pacientes con nistagmo
(movimiento involuntario del ojo que resulta en
visioacuten limitada) autosoacutemico dominante de muta‐
ciones en el gen que codifica para la beta manosi‐
dasa enzima implicada en el almacenamiento li‐
sosoacutemico apunta a una nueva entidad cliacutenica y
arroja nueva informacioacuten sobre el papel de los ge‐
nes asociados a la funcioacuten lisosoacutemica en la patogeacute‐
nesis de la condicioacuten
Yu P et al Lysosomal storage disease in the brain
mutations of the β‐mannosidase gene identified in au‐
tosomal dominant nystagmus Genet Med 2015 Mar
5 doi 101038gim201510
Un estudio de la Universidad de Florida evaluacutea re‐
giones genoacutemicas de susceptibilidad a la diabetes
de tipo I y revela variantes causales en regiones
intensificadoras de la expresioacuten de genes relacio‐
nados con funciones linfoides
Onengut‐Gumuscu S et al Fine mapping of type 1
diabetes susceptibility loci and evidence for colocaliza‐
tion of causal variants with lymphoid gene enhancers
Nat Genet 2015 Mar 9 doi 101038ng3245
Identificadas 15 nuevas regiones croacutemosomicas de
riesgo para el caacutencer de mama
Michailidou K et al Genome‐wide association
analysis of more than 120000 individuals identifies 15
new susceptibility loci for breast cancer Nat Genet
2015 Mar 9 doi 101038ng3242
Mutaciones de novo en el gen KCNA2 que codifica
para un canal de potasio responsables de causar
encefalopatiacuteas epileacutepticas
Syrbe S et al De novo loss‐ or gain‐of‐function muta‐
tions in KCNA2 cause epileptic encephalopathy Nat
Genet 2015 Mar 9 Doi 101038ng3239
Investigadores de la Universidad de California San
Diego desarrollan un meacutetodo geneacutetico para el
diagnoacutestico del autismo a partir de sangre que po‐
driacutea ser la base para futuras pruebas cliacutenicas
Pramparo T et al Prediction of Autism by Translation
and ImmuneInflammation Coexpressed Genes in
Toddlers From Pediatric Community Practices JAMA
Psychiatry 2015 Mar 4 doi 101001
jamapsychiatry20143008
Un estudio del St Jude Childrenrsquos Research Hospi‐
tal analiza la estructura genoacutemica de los tumores
adrenocorticales pediaacutetricos
Pinto EM et al Genomic landscape of paediatric
adrenocortical tumours Nat Commun 2015 Mar
666302 doi 101038ncomms7302
Maacutes de la mitad de los padres deseariacutea conocer el
Geneacutetica Meacutedica News Noticias cortas
24 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 20 | 2015
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
riesgo a desarrollar enfermedades geneacuteticas pro‐
pio y de su descendencia seguacuten un estudio de la
Universidad de Michigan
Dodson DS et al Parent and Public Interest in Whole‐
Genome Sequencing Public Health Genomics 2015
Mar 6
Nuevo meacutetodo de secuenciacioacuten de ARN para de‐
tectar y cuantificar ARNs no codificantes de larga
cadena
Clark MB et al Quantitative gene profiling of long
noncoding RNAs with targeted RNA sequencing Nat
Methods 2015 Mar 9 doi 101038nmeth3321
El estudio de los supervivientes a la infeccioacuten por el
virus del Eacutebola revela una intensa activacioacuten inmu‐
ne y apunta a posibles proteiacutenas virales implicadas
en la respuesta inmune humana que podriacutean dirigir
hacia el desarrollo de tratamientos
McElroy AK et al Human Ebola virus infection results
in substantial immune activation Proc Natl Acad Sci
U S A 2015 Mar 9 pii 201502619
Un estudio de asociacioacuten del genoma completo
revela nuevas variantes geneacuteticas implicadas en la
funcioacuten tiroidea
Taylor PN et al Whole‐genome sequence‐based
analysis of thyroid function Nat Commun 2015 Mar
665681 doi 101038ncomms6681
Un meacutetodo para mapear a alta resolucioacuten los sitios
de unioacuten al genoma de factores de transcripcioacuten
He Q et al ChIP‐nexus enables improved detection of
in vivo transcription factor binding footprints Nat Bio‐
technol 2015 Mar 9 doi101038nbt3121
A pesar de la gran expectacioacuten y promesas de los
programas de terapia geacutenica no existe consenso
sobre el precio y coacutemo se podraacute hacer frente a los
gastos
Morrison C $1‐million price tag set for Glybera gene
therapy Nat Biotechnol 2015 Mar 633(3)217‐8 doi
101038nbt0315‐217
Un estudio identifica marcadores geneacuteticos asocia‐
dos al desorden por estreacutes post‐traumaacutetico relacio‐
nados con redes geacutenicas que regulan la funcioacuten
inmune innata y la sentildealizacioacuten mediada por inter‐
feroacuten
Breen MS et al Gene networks specific for innate im‐
munity define post‐traumatic stress disorder Mol
Psychiatry 2015 Mar 10 doi 101038mp20159
El primer estudio de asociacioacuten del genoma com‐
pleto en la enfermedad croacutenica de la piel denomi‐
nada rosaacutecea identifica dos variantes de riesgo en
los genes HLA‐DRA y BTNL2
Chang AL et al Assessment of the Genetic Basis of
Rosacea by Genome‐Wide Association Study J Invest
Dermatol 2015 Feb 19 doi 101038jid201553
Los pacientes con sensibilidad geneacutetica al anticoa‐
gulante warfarina tienen una mayor tasa de san‐
grado durante los primeros meses de tratamiento
y se benefician del tratamiento con otros faacutermacos
anticoagulantes
Mega JL et al Genetics and the clinical response to
warfarin and edoxaban findings from the randomi‐
seddouble‐blind ENGAGE AF‐TIMI 48 trial Lancet
2015 Mar 10 piiS0140‐6736(14)61994‐2 doi
101016S0140‐6736(14)61994‐2
La proteiacutena inhibidora de la apoptosis BRUCE y la
deubiquitinasa USP8 promueven la reparacioacuten de
dantildeos en el ADN y previenen la inestabilidad geneacute‐
2015 | Nuacutem 20 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 25
revistageneticamedicacom
tica
Ge C et al BRUCE regulates DNA double‐strand break
response by promoting USP8 deubiquitination of
BRIT1 Proc Natl Acad Sci U S A 2015 Mar 2 pii
201418335
La proteiacutena Sall4 que contribuye a que las ceacutelulas
madre embrionarias mantengan su identidad pro‐
mueve tambieacuten la reparacioacuten de dantildeos en el ADN
seguacuten un estudio de la Universidad de California
San Diego
Xiong J et al Stemness factor Sall4 is required for
DNA damage response in embryonic stem cells J Cell
Biol 2015 Mar 2208(5)513‐20 doi 101083
jcb201408106
Un estudio sugiere que la cepa de gripe porcina
responsable del brote que ha matado a maacutes de
1200 personas en India desde diciembre ha adqui‐
rido mutaciones que la convierten en maacutes peligro‐
sa que cepas anteriores del virus
Tharakaraman K Sasisekharan R Influenza Sur‐
veillance 2014‐2015 H1N1 Swine‐Derived Influenza
Viruses from India Cell Host Microbe 2015 Mar 1117
(3)279‐82 doi 101016jchom201502019
Investigadores de la Universidad John Hopkins uti‐
lizan teacutecnicas de edicioacuten del genoma para corregir
un error geneacutetico en ceacutelulas madre de pacientes
con anemia falciforme y obtienen eritrocitos ma‐
duros y sanos de las ceacutelulas modificadas
Huang X et al Production of gene‐corrected adult be‐
ta globin protein in human erythrocytes differentiated
from patient iPSCs after genome editing of the sickle
point mutation Stem Cells 2015 Feb 20 doi 101002
stem1969
Investigadores del Salk Institute for Biological Re‐
search convierten ceacutelulas de pacientes con inmu‐
nodeficiencia severa combinada en ceacutelulas madre
reparan la mutacioacuten responsable de la enfermedad
y dirigen las ceacutelulas hacia su diferenciacioacuten en ceacutelu‐
las NK paso clave en el desarrollo de terapias celu‐
lares para la enfermedad
Menon T et al Lymphoid Regeneration from Gene‐
Corrected SCID‐X1 Subject‐Derived iPSCs Cell Stem
Cell 2015 Mar 11 pii S1934‐5909(15)00061‐2 doi
101016jstem201502005
Investigadores del Walter and Eliza Hall Institute
Australia utilizan una teacutecnica de edicioacuten del geno‐
ma para eliminar un gen necesario para la supervi‐
vencia de las ceacutelulas de linfoma permitiendo la eli‐
minacioacuten de ceacutelulas cancerosas de forma especiacutefica
en un modelo celular de caacutencer de sangre
Aubrey BJ et al An inducible lentiviral guide RNA
platform enables the identification of tumor‐essential
genes and tumor‐promoting mutations in vivo Cell
Rep 2015 Mar 310(8)1422‐32 doi 101016
jcelrep201502002
Un estudio de asociacioacuten del genoma complete
identifica al gen ISL1 como relacionado con una
malformacioacuten congeacutenita del tracto urinario
Draaken M et al Genome‐wide Association Study
and Meta‐Analysis Identify ISL1 as Genome‐wide Sig‐
nificant Susceptibility Gene for Bladder Exstrophy
PLoS Genet 2015 Mar 1211(3)e1005024 doi
101371journalpgen1005024
Nueva aplicacioacuten para encontrar y mapear regio‐
nes cromosoacutemicas utilizando versiones del sistema
de edicioacuten CRISPRCas9
Ma H et al Multicolor CRISPR labeling of chromoso‐
mal loci in human cells Proc Natl Acad Sci U S A 2015
Mar 10112(10)3002‐7 doi 101073pnas1420024112
Geneacutetica Meacutedica News
26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 20 | 2015
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
La identidad de los codones utilizados determina
la estabilidad del ARNm influyendo en la produc‐
cioacuten de proteiacutenas
Presnyak V et al Codon optimality is a major determi‐
nant of mRNA stability Cell 2015 Mar 12160(6)1111‐
24 doi 101016jcell201502029
Arquitectura geneacutetica del sistema inmune hu‐
mano Un estudio con gemelos evaluacutea la relacioacuten
de maacutes de 75000 rasgos inmunes con polimorfis‐
mos distribuidos a lo largo del genoma
Roederer M et al The Genetic Architecture of the Hu‐
man Immune System A Bioresource for Autoimmunity
and Disease Pathogenesis Cell 2015 Mar 11 pii
S0092‐8674(15)00247‐0 doi 101016
jcell201502046
Un estudio del CRG y el ICFO de Barcelona revela
que el ADN no estaacute empaquetado regularmente en
los nucleosomas y que las ceacutelulas madre pluripo‐
tentes presentan una estructura de la cromatina
diferente a las ceacutelulas diferenciadas
Ricci MA et al Chromatin fibers are formed by hetero‐
geneous groups of nucleosomes in vivo Cell 2015 Mar
12160(6)1145‐58 doi 101016jcell201501054
Muchos animales incluyendo los humanos adqui‐
rieron genes de los microorganismos del ambiente
mediante transferencia horizontal resultado que
rebate la asuncioacuten tradicional de que la evolucioacuten
animal se ha producido a traveacutes de la transferencia
de genes a traveacutes de los linajes
Crisp A et al Expression of multiple horizontally ac‐
quired genes is a hallmark of both vertebrate and in‐
vertebrate genomes Genome Biol 2015 Mar 1316
(1)50
Investigadores de la Universidad de Stanford des‐
cubren coacutemo se pueden transformar algunas ceacutelu‐
las leuceacutemicas en ceacutelulas inmunes que contribuyan
a luchar contra el caacutencer
McClellan JS et al Reprogramming of primary human
Philadelphia chromosome‐positive B cell acute
lymphoblastic leukemia cells into nonleukemic macrop‐
hages Proc Natl Acad Sci U S A 2015 Mar 16 pii
201413383
La secuenciacioacuten de exomas completes revela nue‐
vas variantes geneacuteticas de novo implicadas en la
esclerosis lateral amiotroacutefica
Steinberg KM et al Exome sequencing of case‐
unaffected‐parents trios reveals recessive and de novo
genetic variants in sporadic ALS Sci Rep 2015 Mar
1659124 doi 101038srep09124
Ausencia de evidencias de diferencias geneacuteticas
entre poblaciones eacutetnicas que expliquen las dispa‐
ridades asociadas a las enfermedades cardiovascu‐
lares
Kaufman JS et al The Contribution of Genomic Re‐
search to Explaining Racial Disparities in Cardiovascu‐
lar Disease A Systematic Review Am J Epidemiol
2015 Mar 1 pii kwu319
Un estudio identifica nuevas dianas para el desa‐
rrollo de terapias contra el raro y agresivo desor‐
den geneacutetico denominado IBMPFD (Miopatiacutea de
cuerpos de inclusioacuten con enfermedad oacutesea de Pa‐
get y demencia frontotemporal)
Zhang X et al Altered cofactor regulation with disea‐
se‐associated p97VCP mutations Proc Natl Acad Sci
U S A 2015 Mar 16 pii 201418820 Doi 101073
pnas1418820112
Un estudio de la Universidad de Pensilvania revela
el papel de la proteiacutena de unioacuten al ARN MSI2 en el
2015 | Nuacutem 20 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 27
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caacutencer de colon
Wang S et al Transformation of the intestinal epithe‐
lium by the MSI2 RNA‐binding protein Nat Commun
2015 Mar 1666517 doi 101038ncomms7517
Investigadores de la Universidad de Pensilvania
analizan coacutemo una ARN helicasa MOV10L1 a tra‐
veacutes de una red en la que intervienen maacutes de 20 ge‐
nes protege la integridad de la liacutenea germinal fa‐
voreciendo la produccioacuten de un tipo de ARNs pe‐
quentildeos esenciales para el desarrollo de esperma
Vourekas A et al The RNA helicase MOV10L1 binds
piRNA precursors to initiate piRNA processing Genes
Dev 2015 Mar 11
La obtencioacuten de la estructura tridimensional de la
ADN polimerasa theta cuya expresioacuten aumenta
en algunos caacutenceres como el de mama y ovario
apunta a una posible nueva diana terapeacuteutica con‐
tra el caacutencer
Zahn KE et al Human DNA polymerase θ grasps the
primer terminus to mediate DNA repair Nat Struct
Mol Biol 2015 Mar 16 doi 101038nsmb2993
La kinasa TOPKPBK es identificada como un regu‐
lador maestro de la divisioacuten celular en caacutencer lo
que la convierte en una potencial diana terapeacuteutica
en la lucha contra el caacutencer
Rizkallah R et al Identification of the oncogenic kina‐
se TOPKPBK as a master mitotic regulator of C2H2
zinc finger proteins Oncotarget 2015 Jan 306
(3)1446‐61
Un rastreo geneacutetico en ceacutelulas madre embrionarias
de ratoacuten identifica 63 genes implicados en la sensi‐
bilidad o resistencia a la infeccioacuten con el virus de la
rabia
Wallis D et al High throughput differentiation and
screening of a library of mutant stem cell clones defi‐
nes new host‐based genes involved in rabies virus in‐
fection Stem Cells 2015 Mar 5 doi 101002
stem1983
Geneacutetica Meacutedica News
28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 20 | 2015
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
I Congreso Internacional de Geneacutetica Cliacutenica y
Consejo Geneacutetico en Enfermedades Raras
Entidad organizadora Genetic insidER
Localizacioacuten Sevilla
Duracioacuten y fechas 16‐17 Abril 2015
Informacioacuten httpwwwgenetic‐insidercomes
indexphp
VII Congreso de la Sociedad Espantildeola de
Farmacogeneacutetica y Farmacogenoacutemica
Entidad organizadora Sociedad Espantildeola de
Farmacogeneacutetica y Farmacogenoacutemica
Localizacioacuten Madrid Centro Nacional de Investiga‐
ciones Oncoloacutegicas
Duracioacuten y fechas 20‐21 Abril 2015
Informacioacuten httpcongreso2015seffes
XXVIII Congreso Nacional de Geneacutetica Humanamdash
AEGH y XXIII Reunioacuten Anual de la Sociedad Espa‐
ntildeola de Geneacutetica Cliacutenica y Dismorfologiacutea
Entidad organizadora Asociacioacuten Espantildeola de Ge‐
neacutetica Humana
Localizacioacuten Palma de Mallorca
Duracioacuten y fechas 13‐15 Mayo 2015
Informacioacuten httpwwwgeysecoesaegh2015
Congresos
2015 | Nuacutem 20 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 29
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Geneacutetica Meacutedica News
20 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 20 | 2015
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menudo insuficiente especialmente en CPCNP avan‐
zado planteando la cuestioacuten de si cfDNA puede ser
utilizado como una biopsia liacutequida sustituta para la
deteccioacuten no invasiva de las mutaciones de EGFR
Mediante esta novedosa teacutecnica hemos buscado
detectar mutaciones en el gen EGFR que impulsan el
crecimiento del tumor y correlacionan su presencia
con los tiempos de supervivencia para estos pacien‐
tes La mutacioacuten L858R en EGFR emerge por primera
vez como un factor pronoacutestico y predictivo de la su‐
pervivencia en determinados pacientes
Este anaacutelisis era un objetivo secundario del estudio
EURTAC promovido por el Grupo Espantildeol de Caacutencer
de Pulmoacuten (GECP) y que llevoacute a la aprobacioacuten por
parte de la FDA del inhibidor de Roche Tarcevareg en
2013 para pacientes con la mutacioacuten EGFR en prime‐
ra liacutenea Para llevar a cabo el presente anaacutelisis exa‐
minamos mutaciones de EGFR en cfDNA aislado de
97 muestras de sangre En 76 muestras de 97 (78 por
ciento) de los pacientes se detectaron mutaciones
de EGFR en cfDNA
El tiempo medio de supervivencia global fue menor
en los pacientes con la mutacioacuten L858R en cfDNA
que en aquellos con delecioacuten en el exoacuten 19 (137 vs 30
meses) Para los pacientes con la mutacioacuten L858R en
el tejido el tiempo medio de supervivencia global fue
de 137 meses para los pacientes con la mutacioacuten
L858R en cfDNA y 277 meses para aquellos en los
que no se detectoacute la mutacioacuten en cfDNA Para los 76
pacientes con mutaciones de EGFR en cfDNA soacutelo el
tratamiento con erlotinib fue un predictor indepen‐
diente de la enfermedad para la supervivencia libre
de progresioacuten Por lo tanto la presencia de la muta‐
cioacuten de EGFR L858R y su deteccioacuten en sangre ahora
se puede considerar como un factor pronoacutestico y pre‐
dictivo con aplicacioacuten a la praacutectica cliacutenica El ensayo
es el primero en comparar la supervivencia en
CPCNP avanzado seguacuten la deteccioacuten de mutaciones
en cfDNA vs tejido
Referencia Karachaliou N et al Association of EGFR
L858R Mutation in Circulating Free DNA With Survival
in the EURTAC Trial JAMA Oncol Published online
February 26 2015 doi101001jamaoncol2014257
Adenocarcinoma de pulmoacuten Imagen Ed Uthman (CC BY 20)
Geneacutetica Meacutedica News Nuevas claves sobre la susceptibilidad geneacutetica a la tuberculosis
Alrededor de 2000 millones de personas estaacuten infec‐
tadas con Mycobacterium tuberculosis bacteria res‐
ponsable de causar la tuberculosis Sin embargo uacuteni‐
camente el 10 de ellas desarrollan de forma activa
la enfermedad el resto son portadores de la infec‐
cioacuten pero no muestran siacutentomas Con el objetivo de
determinar queacute factores geneacuteticos predisponen a la
tuberculosis y contribuyen a que unas personas desa‐
rrollen la forma cliacutenica de la enfermedad y otras no
investigadores de la Universidad de Cambridge han
llevado a cabo el mayor estudio de asociacioacuten del
genoma completo hasta la fecha en el que se han
identificado variantes geneacuteticas en el gen ASAP1
asociadas a la susceptibilidad a desarrollar tubercu‐
losis
Los investigadores analizaron maacutes de 7 millones y
medio de SNPs (polimorfismos de un solo nucleoacuteti‐
do) en un total de maacutes de 15000 personas incluyen‐
do pacientes con tuberculosis pulmonar activa y con‐
troles sanos todos ellos de poblacioacuten rusa Los resul‐
tados revelaron la asociacioacuten entre la tuberculosis y
diversas variantes geneacuteticas localizadas en el gen
ASAP1 el cual codifica para una proteiacutena implicada
en la remodelacioacuten de la membrana con funciones
importantes para la adhesioacuten y migracioacuten celular Los
mecanismos de accioacuten de ASAP1 y su papel en la for‐
macioacuten de estructuras que conectan la matriz extra‐
celular con el citoesqueleto de actina del interior de
la ceacutelula apuntan a una importante participacioacuten en
el proceso de patogeacutenesis de la tuberculosis espe‐
cialmente a traveacutes de dos tipos celulares macroacutefagos
y ceacutelulas dendriacuteticas Estudios previos indican que M
tuberculosis inhibe la migracioacuten de las ceacutelulas dendriacute‐
ticas infectadas hacia los noacutedulos linfaacuteticos donde
activan los linfocitos T implicados en inmunidad
adaptativa sin embargo el papel del gen ASAP1 en
este tipo celular no habiacutea sido estudiado
El equipo de investigadores dirigido por Sergey Ne‐
jentsev determinoacute que la expresioacuten de ASAP1 en las
ceacutelulas dendriacuteticas de los pacientes infectados con
tuberculosis es menor que en las ceacutelulas dendriacuteticas
de controles sanos Ademaacutes en ceacutelulas dendriacuteticas
obtenidas de la diferenciacioacuten de monocitos de per‐
sonas sanas la reduccioacuten de ASAP1 mediante ARN
de interferencia daba lugar a una alteracioacuten en la
migracioacuten celular
Asiacute el trabajo concluye indicando que la alteracioacuten
de la migracioacuten de las ceacutelulas dendriacuteticas infectadas
con M tuberculosis como consecuencia de la dismi‐
nucioacuten de la expresioacuten de ASAP1 contribuye a la pa‐
togeacutenesis de la tuberculosis De este modo variantes
geneacuteticas como las identificadas que reducen la ex‐
presioacuten de ASAP1 podriacutean conferir mayor susceptibi‐
lidad a desarrollar la forma activa de la enfermedad
En la actualidad la tuberculosis es la segunda enfer‐
medad infecciosa que maacutes muertes provoca La Or‐
ganizacioacuten Mundial de la Salud ha advertido de que
2015 | Nuacutem 20 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 21
revistageneticamedicacom
Mycobacterium tuberculosis Imagen Centro de Control y Prevencioacuten de
Enfermedades Instituto Nacional de Salud EEUU
Geneacutetica Meacutedica News soacutelo en Europa aproximadamente 1000 personas
son infectadas por tuberculosis cada diacutea y que aun‐
que el nuacutemero de casos ha disminuido la frecuencia
de casos de tuberculosis multirresistente sigue sien‐
do alta especialmente en un grupo de 18 paiacuteses en
los que en conjunto se produce el 85 de los nuevos
casos en Europa Zsuzsanna Jakab directora regional
de la OMS en Europa advierte que uacutenicamente la
mitad de los pacientes con tuberculosis multirresis‐
tente son identificados y de eacutestos soacutelo la mitad son
curados Ante esta situacioacuten ademaacutes de las poliacuteticas
de prevencioacuten y diagnoacutestico urge identificar nuevos
mecanismos de accioacuten contra la enfermedad asiacute co‐
mo determinar queacute parte de la poblacioacuten presenta un
mayor riesgo a desarrollar la enfermedad
ldquoNuestro estudio proporciona nueva perspectiva
dentro de los mecanismos bioloacutegicos de la tubercu‐
losisrdquo indica Sergey Nejentsev ldquoLa tuberculosis es
un problema de salud global y la amenaza de resis‐
tencia a los faacutermacos significa que necesitamos desa‐
rrollar urgentemente nuevas formas de luchar contra
ella En el futuro quizaacutes sea posible utilizar como dia‐
na rutas inmunes que impliquen a ASAP1 para dise‐
ntildear de forma eficiente vacunas para la prevencioacuten de
la tuberculosisrdquo
Referencia Curtis J et al Susceptibility to tubercu‐
losis is associated with variants in the ASAP1 gene en‐
coding a regulator of dendritic cell migration Nat Ge‐
net 2015 Mar 16 doi 101038ng3248
Fuentes
httpswwwcamacukresearchnewsgene‐
discovery‐provides‐clues‐to‐how‐tb‐may‐evade‐the‐
immune‐system
httpwwweurowhointenmedia‐centresections
press‐releases2015each‐day‐1000‐people‐fall‐sick‐
with‐tuberculosis‐in‐the‐european‐region
22 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 20 | 2015
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Geneacutetica Meacutedica News
26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 18 | 2015
revistageneticamedicacom
Un nuevo siacutendrome que combina anomaliacutea de Klip‐
pel‐Feil y miopatiacutea asociado a una mutacioacuten en el
gen MYO18B
Alazami AM et al A novel syndrome of Klippel‐Feil
anomaly myopathy and characteristic facies is linked
to a null mutation in MYO18B J Med Genet 2015 Mar
6 doi 101136jmedgenet‐2014‐102964
Un comentario sobre la legislacioacuten en la era genoacute‐
mica y la realizacioacuten de pruebas geneacuteticas para la
evaluacioacuten del riesgo en caacutencer
Walcott FL Dunn BK Legislation in the genomic era
the Affordable Care Act and genetic testing for cancer
risk assessment Genet Med 2015 Mar 5 doi 101038
gim201518
La identificacioacuten en pacientes con nistagmo
(movimiento involuntario del ojo que resulta en
visioacuten limitada) autosoacutemico dominante de muta‐
ciones en el gen que codifica para la beta manosi‐
dasa enzima implicada en el almacenamiento li‐
sosoacutemico apunta a una nueva entidad cliacutenica y
arroja nueva informacioacuten sobre el papel de los ge‐
nes asociados a la funcioacuten lisosoacutemica en la patogeacute‐
nesis de la condicioacuten
Yu P et al Lysosomal storage disease in the brain
mutations of the β‐mannosidase gene identified in au‐
tosomal dominant nystagmus Genet Med 2015 Mar
5 doi 101038gim201510
Un estudio de la Universidad de Florida evaluacutea re‐
giones genoacutemicas de susceptibilidad a la diabetes
de tipo I y revela variantes causales en regiones
intensificadoras de la expresioacuten de genes relacio‐
nados con funciones linfoides
Onengut‐Gumuscu S et al Fine mapping of type 1
diabetes susceptibility loci and evidence for colocaliza‐
tion of causal variants with lymphoid gene enhancers
Nat Genet 2015 Mar 9 doi 101038ng3245
Identificadas 15 nuevas regiones croacutemosomicas de
riesgo para el caacutencer de mama
Michailidou K et al Genome‐wide association
analysis of more than 120000 individuals identifies 15
new susceptibility loci for breast cancer Nat Genet
2015 Mar 9 doi 101038ng3242
Mutaciones de novo en el gen KCNA2 que codifica
para un canal de potasio responsables de causar
encefalopatiacuteas epileacutepticas
Syrbe S et al De novo loss‐ or gain‐of‐function muta‐
tions in KCNA2 cause epileptic encephalopathy Nat
Genet 2015 Mar 9 Doi 101038ng3239
Investigadores de la Universidad de California San
Diego desarrollan un meacutetodo geneacutetico para el
diagnoacutestico del autismo a partir de sangre que po‐
driacutea ser la base para futuras pruebas cliacutenicas
Pramparo T et al Prediction of Autism by Translation
and ImmuneInflammation Coexpressed Genes in
Toddlers From Pediatric Community Practices JAMA
Psychiatry 2015 Mar 4 doi 101001
jamapsychiatry20143008
Un estudio del St Jude Childrenrsquos Research Hospi‐
tal analiza la estructura genoacutemica de los tumores
adrenocorticales pediaacutetricos
Pinto EM et al Genomic landscape of paediatric
adrenocortical tumours Nat Commun 2015 Mar
666302 doi 101038ncomms7302
Maacutes de la mitad de los padres deseariacutea conocer el
Geneacutetica Meacutedica News Noticias cortas
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riesgo a desarrollar enfermedades geneacuteticas pro‐
pio y de su descendencia seguacuten un estudio de la
Universidad de Michigan
Dodson DS et al Parent and Public Interest in Whole‐
Genome Sequencing Public Health Genomics 2015
Mar 6
Nuevo meacutetodo de secuenciacioacuten de ARN para de‐
tectar y cuantificar ARNs no codificantes de larga
cadena
Clark MB et al Quantitative gene profiling of long
noncoding RNAs with targeted RNA sequencing Nat
Methods 2015 Mar 9 doi 101038nmeth3321
El estudio de los supervivientes a la infeccioacuten por el
virus del Eacutebola revela una intensa activacioacuten inmu‐
ne y apunta a posibles proteiacutenas virales implicadas
en la respuesta inmune humana que podriacutean dirigir
hacia el desarrollo de tratamientos
McElroy AK et al Human Ebola virus infection results
in substantial immune activation Proc Natl Acad Sci
U S A 2015 Mar 9 pii 201502619
Un estudio de asociacioacuten del genoma completo
revela nuevas variantes geneacuteticas implicadas en la
funcioacuten tiroidea
Taylor PN et al Whole‐genome sequence‐based
analysis of thyroid function Nat Commun 2015 Mar
665681 doi 101038ncomms6681
Un meacutetodo para mapear a alta resolucioacuten los sitios
de unioacuten al genoma de factores de transcripcioacuten
He Q et al ChIP‐nexus enables improved detection of
in vivo transcription factor binding footprints Nat Bio‐
technol 2015 Mar 9 doi101038nbt3121
A pesar de la gran expectacioacuten y promesas de los
programas de terapia geacutenica no existe consenso
sobre el precio y coacutemo se podraacute hacer frente a los
gastos
Morrison C $1‐million price tag set for Glybera gene
therapy Nat Biotechnol 2015 Mar 633(3)217‐8 doi
101038nbt0315‐217
Un estudio identifica marcadores geneacuteticos asocia‐
dos al desorden por estreacutes post‐traumaacutetico relacio‐
nados con redes geacutenicas que regulan la funcioacuten
inmune innata y la sentildealizacioacuten mediada por inter‐
feroacuten
Breen MS et al Gene networks specific for innate im‐
munity define post‐traumatic stress disorder Mol
Psychiatry 2015 Mar 10 doi 101038mp20159
El primer estudio de asociacioacuten del genoma com‐
pleto en la enfermedad croacutenica de la piel denomi‐
nada rosaacutecea identifica dos variantes de riesgo en
los genes HLA‐DRA y BTNL2
Chang AL et al Assessment of the Genetic Basis of
Rosacea by Genome‐Wide Association Study J Invest
Dermatol 2015 Feb 19 doi 101038jid201553
Los pacientes con sensibilidad geneacutetica al anticoa‐
gulante warfarina tienen una mayor tasa de san‐
grado durante los primeros meses de tratamiento
y se benefician del tratamiento con otros faacutermacos
anticoagulantes
Mega JL et al Genetics and the clinical response to
warfarin and edoxaban findings from the randomi‐
seddouble‐blind ENGAGE AF‐TIMI 48 trial Lancet
2015 Mar 10 piiS0140‐6736(14)61994‐2 doi
101016S0140‐6736(14)61994‐2
La proteiacutena inhibidora de la apoptosis BRUCE y la
deubiquitinasa USP8 promueven la reparacioacuten de
dantildeos en el ADN y previenen la inestabilidad geneacute‐
2015 | Nuacutem 20 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 25
revistageneticamedicacom
tica
Ge C et al BRUCE regulates DNA double‐strand break
response by promoting USP8 deubiquitination of
BRIT1 Proc Natl Acad Sci U S A 2015 Mar 2 pii
201418335
La proteiacutena Sall4 que contribuye a que las ceacutelulas
madre embrionarias mantengan su identidad pro‐
mueve tambieacuten la reparacioacuten de dantildeos en el ADN
seguacuten un estudio de la Universidad de California
San Diego
Xiong J et al Stemness factor Sall4 is required for
DNA damage response in embryonic stem cells J Cell
Biol 2015 Mar 2208(5)513‐20 doi 101083
jcb201408106
Un estudio sugiere que la cepa de gripe porcina
responsable del brote que ha matado a maacutes de
1200 personas en India desde diciembre ha adqui‐
rido mutaciones que la convierten en maacutes peligro‐
sa que cepas anteriores del virus
Tharakaraman K Sasisekharan R Influenza Sur‐
veillance 2014‐2015 H1N1 Swine‐Derived Influenza
Viruses from India Cell Host Microbe 2015 Mar 1117
(3)279‐82 doi 101016jchom201502019
Investigadores de la Universidad John Hopkins uti‐
lizan teacutecnicas de edicioacuten del genoma para corregir
un error geneacutetico en ceacutelulas madre de pacientes
con anemia falciforme y obtienen eritrocitos ma‐
duros y sanos de las ceacutelulas modificadas
Huang X et al Production of gene‐corrected adult be‐
ta globin protein in human erythrocytes differentiated
from patient iPSCs after genome editing of the sickle
point mutation Stem Cells 2015 Feb 20 doi 101002
stem1969
Investigadores del Salk Institute for Biological Re‐
search convierten ceacutelulas de pacientes con inmu‐
nodeficiencia severa combinada en ceacutelulas madre
reparan la mutacioacuten responsable de la enfermedad
y dirigen las ceacutelulas hacia su diferenciacioacuten en ceacutelu‐
las NK paso clave en el desarrollo de terapias celu‐
lares para la enfermedad
Menon T et al Lymphoid Regeneration from Gene‐
Corrected SCID‐X1 Subject‐Derived iPSCs Cell Stem
Cell 2015 Mar 11 pii S1934‐5909(15)00061‐2 doi
101016jstem201502005
Investigadores del Walter and Eliza Hall Institute
Australia utilizan una teacutecnica de edicioacuten del geno‐
ma para eliminar un gen necesario para la supervi‐
vencia de las ceacutelulas de linfoma permitiendo la eli‐
minacioacuten de ceacutelulas cancerosas de forma especiacutefica
en un modelo celular de caacutencer de sangre
Aubrey BJ et al An inducible lentiviral guide RNA
platform enables the identification of tumor‐essential
genes and tumor‐promoting mutations in vivo Cell
Rep 2015 Mar 310(8)1422‐32 doi 101016
jcelrep201502002
Un estudio de asociacioacuten del genoma complete
identifica al gen ISL1 como relacionado con una
malformacioacuten congeacutenita del tracto urinario
Draaken M et al Genome‐wide Association Study
and Meta‐Analysis Identify ISL1 as Genome‐wide Sig‐
nificant Susceptibility Gene for Bladder Exstrophy
PLoS Genet 2015 Mar 1211(3)e1005024 doi
101371journalpgen1005024
Nueva aplicacioacuten para encontrar y mapear regio‐
nes cromosoacutemicas utilizando versiones del sistema
de edicioacuten CRISPRCas9
Ma H et al Multicolor CRISPR labeling of chromoso‐
mal loci in human cells Proc Natl Acad Sci U S A 2015
Mar 10112(10)3002‐7 doi 101073pnas1420024112
Geneacutetica Meacutedica News
26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 20 | 2015
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
La identidad de los codones utilizados determina
la estabilidad del ARNm influyendo en la produc‐
cioacuten de proteiacutenas
Presnyak V et al Codon optimality is a major determi‐
nant of mRNA stability Cell 2015 Mar 12160(6)1111‐
24 doi 101016jcell201502029
Arquitectura geneacutetica del sistema inmune hu‐
mano Un estudio con gemelos evaluacutea la relacioacuten
de maacutes de 75000 rasgos inmunes con polimorfis‐
mos distribuidos a lo largo del genoma
Roederer M et al The Genetic Architecture of the Hu‐
man Immune System A Bioresource for Autoimmunity
and Disease Pathogenesis Cell 2015 Mar 11 pii
S0092‐8674(15)00247‐0 doi 101016
jcell201502046
Un estudio del CRG y el ICFO de Barcelona revela
que el ADN no estaacute empaquetado regularmente en
los nucleosomas y que las ceacutelulas madre pluripo‐
tentes presentan una estructura de la cromatina
diferente a las ceacutelulas diferenciadas
Ricci MA et al Chromatin fibers are formed by hetero‐
geneous groups of nucleosomes in vivo Cell 2015 Mar
12160(6)1145‐58 doi 101016jcell201501054
Muchos animales incluyendo los humanos adqui‐
rieron genes de los microorganismos del ambiente
mediante transferencia horizontal resultado que
rebate la asuncioacuten tradicional de que la evolucioacuten
animal se ha producido a traveacutes de la transferencia
de genes a traveacutes de los linajes
Crisp A et al Expression of multiple horizontally ac‐
quired genes is a hallmark of both vertebrate and in‐
vertebrate genomes Genome Biol 2015 Mar 1316
(1)50
Investigadores de la Universidad de Stanford des‐
cubren coacutemo se pueden transformar algunas ceacutelu‐
las leuceacutemicas en ceacutelulas inmunes que contribuyan
a luchar contra el caacutencer
McClellan JS et al Reprogramming of primary human
Philadelphia chromosome‐positive B cell acute
lymphoblastic leukemia cells into nonleukemic macrop‐
hages Proc Natl Acad Sci U S A 2015 Mar 16 pii
201413383
La secuenciacioacuten de exomas completes revela nue‐
vas variantes geneacuteticas de novo implicadas en la
esclerosis lateral amiotroacutefica
Steinberg KM et al Exome sequencing of case‐
unaffected‐parents trios reveals recessive and de novo
genetic variants in sporadic ALS Sci Rep 2015 Mar
1659124 doi 101038srep09124
Ausencia de evidencias de diferencias geneacuteticas
entre poblaciones eacutetnicas que expliquen las dispa‐
ridades asociadas a las enfermedades cardiovascu‐
lares
Kaufman JS et al The Contribution of Genomic Re‐
search to Explaining Racial Disparities in Cardiovascu‐
lar Disease A Systematic Review Am J Epidemiol
2015 Mar 1 pii kwu319
Un estudio identifica nuevas dianas para el desa‐
rrollo de terapias contra el raro y agresivo desor‐
den geneacutetico denominado IBMPFD (Miopatiacutea de
cuerpos de inclusioacuten con enfermedad oacutesea de Pa‐
get y demencia frontotemporal)
Zhang X et al Altered cofactor regulation with disea‐
se‐associated p97VCP mutations Proc Natl Acad Sci
U S A 2015 Mar 16 pii 201418820 Doi 101073
pnas1418820112
Un estudio de la Universidad de Pensilvania revela
el papel de la proteiacutena de unioacuten al ARN MSI2 en el
2015 | Nuacutem 20 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 27
revistageneticamedicacom
caacutencer de colon
Wang S et al Transformation of the intestinal epithe‐
lium by the MSI2 RNA‐binding protein Nat Commun
2015 Mar 1666517 doi 101038ncomms7517
Investigadores de la Universidad de Pensilvania
analizan coacutemo una ARN helicasa MOV10L1 a tra‐
veacutes de una red en la que intervienen maacutes de 20 ge‐
nes protege la integridad de la liacutenea germinal fa‐
voreciendo la produccioacuten de un tipo de ARNs pe‐
quentildeos esenciales para el desarrollo de esperma
Vourekas A et al The RNA helicase MOV10L1 binds
piRNA precursors to initiate piRNA processing Genes
Dev 2015 Mar 11
La obtencioacuten de la estructura tridimensional de la
ADN polimerasa theta cuya expresioacuten aumenta
en algunos caacutenceres como el de mama y ovario
apunta a una posible nueva diana terapeacuteutica con‐
tra el caacutencer
Zahn KE et al Human DNA polymerase θ grasps the
primer terminus to mediate DNA repair Nat Struct
Mol Biol 2015 Mar 16 doi 101038nsmb2993
La kinasa TOPKPBK es identificada como un regu‐
lador maestro de la divisioacuten celular en caacutencer lo
que la convierte en una potencial diana terapeacuteutica
en la lucha contra el caacutencer
Rizkallah R et al Identification of the oncogenic kina‐
se TOPKPBK as a master mitotic regulator of C2H2
zinc finger proteins Oncotarget 2015 Jan 306
(3)1446‐61
Un rastreo geneacutetico en ceacutelulas madre embrionarias
de ratoacuten identifica 63 genes implicados en la sensi‐
bilidad o resistencia a la infeccioacuten con el virus de la
rabia
Wallis D et al High throughput differentiation and
screening of a library of mutant stem cell clones defi‐
nes new host‐based genes involved in rabies virus in‐
fection Stem Cells 2015 Mar 5 doi 101002
stem1983
Geneacutetica Meacutedica News
28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 20 | 2015
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
I Congreso Internacional de Geneacutetica Cliacutenica y
Consejo Geneacutetico en Enfermedades Raras
Entidad organizadora Genetic insidER
Localizacioacuten Sevilla
Duracioacuten y fechas 16‐17 Abril 2015
Informacioacuten httpwwwgenetic‐insidercomes
indexphp
VII Congreso de la Sociedad Espantildeola de
Farmacogeneacutetica y Farmacogenoacutemica
Entidad organizadora Sociedad Espantildeola de
Farmacogeneacutetica y Farmacogenoacutemica
Localizacioacuten Madrid Centro Nacional de Investiga‐
ciones Oncoloacutegicas
Duracioacuten y fechas 20‐21 Abril 2015
Informacioacuten httpcongreso2015seffes
XXVIII Congreso Nacional de Geneacutetica Humanamdash
AEGH y XXIII Reunioacuten Anual de la Sociedad Espa‐
ntildeola de Geneacutetica Cliacutenica y Dismorfologiacutea
Entidad organizadora Asociacioacuten Espantildeola de Ge‐
neacutetica Humana
Localizacioacuten Palma de Mallorca
Duracioacuten y fechas 13‐15 Mayo 2015
Informacioacuten httpwwwgeysecoesaegh2015
Congresos
2015 | Nuacutem 20 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 29
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News Nuevas claves sobre la susceptibilidad geneacutetica a la tuberculosis
Alrededor de 2000 millones de personas estaacuten infec‐
tadas con Mycobacterium tuberculosis bacteria res‐
ponsable de causar la tuberculosis Sin embargo uacuteni‐
camente el 10 de ellas desarrollan de forma activa
la enfermedad el resto son portadores de la infec‐
cioacuten pero no muestran siacutentomas Con el objetivo de
determinar queacute factores geneacuteticos predisponen a la
tuberculosis y contribuyen a que unas personas desa‐
rrollen la forma cliacutenica de la enfermedad y otras no
investigadores de la Universidad de Cambridge han
llevado a cabo el mayor estudio de asociacioacuten del
genoma completo hasta la fecha en el que se han
identificado variantes geneacuteticas en el gen ASAP1
asociadas a la susceptibilidad a desarrollar tubercu‐
losis
Los investigadores analizaron maacutes de 7 millones y
medio de SNPs (polimorfismos de un solo nucleoacuteti‐
do) en un total de maacutes de 15000 personas incluyen‐
do pacientes con tuberculosis pulmonar activa y con‐
troles sanos todos ellos de poblacioacuten rusa Los resul‐
tados revelaron la asociacioacuten entre la tuberculosis y
diversas variantes geneacuteticas localizadas en el gen
ASAP1 el cual codifica para una proteiacutena implicada
en la remodelacioacuten de la membrana con funciones
importantes para la adhesioacuten y migracioacuten celular Los
mecanismos de accioacuten de ASAP1 y su papel en la for‐
macioacuten de estructuras que conectan la matriz extra‐
celular con el citoesqueleto de actina del interior de
la ceacutelula apuntan a una importante participacioacuten en
el proceso de patogeacutenesis de la tuberculosis espe‐
cialmente a traveacutes de dos tipos celulares macroacutefagos
y ceacutelulas dendriacuteticas Estudios previos indican que M
tuberculosis inhibe la migracioacuten de las ceacutelulas dendriacute‐
ticas infectadas hacia los noacutedulos linfaacuteticos donde
activan los linfocitos T implicados en inmunidad
adaptativa sin embargo el papel del gen ASAP1 en
este tipo celular no habiacutea sido estudiado
El equipo de investigadores dirigido por Sergey Ne‐
jentsev determinoacute que la expresioacuten de ASAP1 en las
ceacutelulas dendriacuteticas de los pacientes infectados con
tuberculosis es menor que en las ceacutelulas dendriacuteticas
de controles sanos Ademaacutes en ceacutelulas dendriacuteticas
obtenidas de la diferenciacioacuten de monocitos de per‐
sonas sanas la reduccioacuten de ASAP1 mediante ARN
de interferencia daba lugar a una alteracioacuten en la
migracioacuten celular
Asiacute el trabajo concluye indicando que la alteracioacuten
de la migracioacuten de las ceacutelulas dendriacuteticas infectadas
con M tuberculosis como consecuencia de la dismi‐
nucioacuten de la expresioacuten de ASAP1 contribuye a la pa‐
togeacutenesis de la tuberculosis De este modo variantes
geneacuteticas como las identificadas que reducen la ex‐
presioacuten de ASAP1 podriacutean conferir mayor susceptibi‐
lidad a desarrollar la forma activa de la enfermedad
En la actualidad la tuberculosis es la segunda enfer‐
medad infecciosa que maacutes muertes provoca La Or‐
ganizacioacuten Mundial de la Salud ha advertido de que
2015 | Nuacutem 20 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 21
revistageneticamedicacom
Mycobacterium tuberculosis Imagen Centro de Control y Prevencioacuten de
Enfermedades Instituto Nacional de Salud EEUU
Geneacutetica Meacutedica News soacutelo en Europa aproximadamente 1000 personas
son infectadas por tuberculosis cada diacutea y que aun‐
que el nuacutemero de casos ha disminuido la frecuencia
de casos de tuberculosis multirresistente sigue sien‐
do alta especialmente en un grupo de 18 paiacuteses en
los que en conjunto se produce el 85 de los nuevos
casos en Europa Zsuzsanna Jakab directora regional
de la OMS en Europa advierte que uacutenicamente la
mitad de los pacientes con tuberculosis multirresis‐
tente son identificados y de eacutestos soacutelo la mitad son
curados Ante esta situacioacuten ademaacutes de las poliacuteticas
de prevencioacuten y diagnoacutestico urge identificar nuevos
mecanismos de accioacuten contra la enfermedad asiacute co‐
mo determinar queacute parte de la poblacioacuten presenta un
mayor riesgo a desarrollar la enfermedad
ldquoNuestro estudio proporciona nueva perspectiva
dentro de los mecanismos bioloacutegicos de la tubercu‐
losisrdquo indica Sergey Nejentsev ldquoLa tuberculosis es
un problema de salud global y la amenaza de resis‐
tencia a los faacutermacos significa que necesitamos desa‐
rrollar urgentemente nuevas formas de luchar contra
ella En el futuro quizaacutes sea posible utilizar como dia‐
na rutas inmunes que impliquen a ASAP1 para dise‐
ntildear de forma eficiente vacunas para la prevencioacuten de
la tuberculosisrdquo
Referencia Curtis J et al Susceptibility to tubercu‐
losis is associated with variants in the ASAP1 gene en‐
coding a regulator of dendritic cell migration Nat Ge‐
net 2015 Mar 16 doi 101038ng3248
Fuentes
httpswwwcamacukresearchnewsgene‐
discovery‐provides‐clues‐to‐how‐tb‐may‐evade‐the‐
immune‐system
httpwwweurowhointenmedia‐centresections
press‐releases2015each‐day‐1000‐people‐fall‐sick‐
with‐tuberculosis‐in‐the‐european‐region
22 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 20 | 2015
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 18 | 2015
revistageneticamedicacom
Un nuevo siacutendrome que combina anomaliacutea de Klip‐
pel‐Feil y miopatiacutea asociado a una mutacioacuten en el
gen MYO18B
Alazami AM et al A novel syndrome of Klippel‐Feil
anomaly myopathy and characteristic facies is linked
to a null mutation in MYO18B J Med Genet 2015 Mar
6 doi 101136jmedgenet‐2014‐102964
Un comentario sobre la legislacioacuten en la era genoacute‐
mica y la realizacioacuten de pruebas geneacuteticas para la
evaluacioacuten del riesgo en caacutencer
Walcott FL Dunn BK Legislation in the genomic era
the Affordable Care Act and genetic testing for cancer
risk assessment Genet Med 2015 Mar 5 doi 101038
gim201518
La identificacioacuten en pacientes con nistagmo
(movimiento involuntario del ojo que resulta en
visioacuten limitada) autosoacutemico dominante de muta‐
ciones en el gen que codifica para la beta manosi‐
dasa enzima implicada en el almacenamiento li‐
sosoacutemico apunta a una nueva entidad cliacutenica y
arroja nueva informacioacuten sobre el papel de los ge‐
nes asociados a la funcioacuten lisosoacutemica en la patogeacute‐
nesis de la condicioacuten
Yu P et al Lysosomal storage disease in the brain
mutations of the β‐mannosidase gene identified in au‐
tosomal dominant nystagmus Genet Med 2015 Mar
5 doi 101038gim201510
Un estudio de la Universidad de Florida evaluacutea re‐
giones genoacutemicas de susceptibilidad a la diabetes
de tipo I y revela variantes causales en regiones
intensificadoras de la expresioacuten de genes relacio‐
nados con funciones linfoides
Onengut‐Gumuscu S et al Fine mapping of type 1
diabetes susceptibility loci and evidence for colocaliza‐
tion of causal variants with lymphoid gene enhancers
Nat Genet 2015 Mar 9 doi 101038ng3245
Identificadas 15 nuevas regiones croacutemosomicas de
riesgo para el caacutencer de mama
Michailidou K et al Genome‐wide association
analysis of more than 120000 individuals identifies 15
new susceptibility loci for breast cancer Nat Genet
2015 Mar 9 doi 101038ng3242
Mutaciones de novo en el gen KCNA2 que codifica
para un canal de potasio responsables de causar
encefalopatiacuteas epileacutepticas
Syrbe S et al De novo loss‐ or gain‐of‐function muta‐
tions in KCNA2 cause epileptic encephalopathy Nat
Genet 2015 Mar 9 Doi 101038ng3239
Investigadores de la Universidad de California San
Diego desarrollan un meacutetodo geneacutetico para el
diagnoacutestico del autismo a partir de sangre que po‐
driacutea ser la base para futuras pruebas cliacutenicas
Pramparo T et al Prediction of Autism by Translation
and ImmuneInflammation Coexpressed Genes in
Toddlers From Pediatric Community Practices JAMA
Psychiatry 2015 Mar 4 doi 101001
jamapsychiatry20143008
Un estudio del St Jude Childrenrsquos Research Hospi‐
tal analiza la estructura genoacutemica de los tumores
adrenocorticales pediaacutetricos
Pinto EM et al Genomic landscape of paediatric
adrenocortical tumours Nat Commun 2015 Mar
666302 doi 101038ncomms7302
Maacutes de la mitad de los padres deseariacutea conocer el
Geneacutetica Meacutedica News Noticias cortas
24 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 20 | 2015
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
riesgo a desarrollar enfermedades geneacuteticas pro‐
pio y de su descendencia seguacuten un estudio de la
Universidad de Michigan
Dodson DS et al Parent and Public Interest in Whole‐
Genome Sequencing Public Health Genomics 2015
Mar 6
Nuevo meacutetodo de secuenciacioacuten de ARN para de‐
tectar y cuantificar ARNs no codificantes de larga
cadena
Clark MB et al Quantitative gene profiling of long
noncoding RNAs with targeted RNA sequencing Nat
Methods 2015 Mar 9 doi 101038nmeth3321
El estudio de los supervivientes a la infeccioacuten por el
virus del Eacutebola revela una intensa activacioacuten inmu‐
ne y apunta a posibles proteiacutenas virales implicadas
en la respuesta inmune humana que podriacutean dirigir
hacia el desarrollo de tratamientos
McElroy AK et al Human Ebola virus infection results
in substantial immune activation Proc Natl Acad Sci
U S A 2015 Mar 9 pii 201502619
Un estudio de asociacioacuten del genoma completo
revela nuevas variantes geneacuteticas implicadas en la
funcioacuten tiroidea
Taylor PN et al Whole‐genome sequence‐based
analysis of thyroid function Nat Commun 2015 Mar
665681 doi 101038ncomms6681
Un meacutetodo para mapear a alta resolucioacuten los sitios
de unioacuten al genoma de factores de transcripcioacuten
He Q et al ChIP‐nexus enables improved detection of
in vivo transcription factor binding footprints Nat Bio‐
technol 2015 Mar 9 doi101038nbt3121
A pesar de la gran expectacioacuten y promesas de los
programas de terapia geacutenica no existe consenso
sobre el precio y coacutemo se podraacute hacer frente a los
gastos
Morrison C $1‐million price tag set for Glybera gene
therapy Nat Biotechnol 2015 Mar 633(3)217‐8 doi
101038nbt0315‐217
Un estudio identifica marcadores geneacuteticos asocia‐
dos al desorden por estreacutes post‐traumaacutetico relacio‐
nados con redes geacutenicas que regulan la funcioacuten
inmune innata y la sentildealizacioacuten mediada por inter‐
feroacuten
Breen MS et al Gene networks specific for innate im‐
munity define post‐traumatic stress disorder Mol
Psychiatry 2015 Mar 10 doi 101038mp20159
El primer estudio de asociacioacuten del genoma com‐
pleto en la enfermedad croacutenica de la piel denomi‐
nada rosaacutecea identifica dos variantes de riesgo en
los genes HLA‐DRA y BTNL2
Chang AL et al Assessment of the Genetic Basis of
Rosacea by Genome‐Wide Association Study J Invest
Dermatol 2015 Feb 19 doi 101038jid201553
Los pacientes con sensibilidad geneacutetica al anticoa‐
gulante warfarina tienen una mayor tasa de san‐
grado durante los primeros meses de tratamiento
y se benefician del tratamiento con otros faacutermacos
anticoagulantes
Mega JL et al Genetics and the clinical response to
warfarin and edoxaban findings from the randomi‐
seddouble‐blind ENGAGE AF‐TIMI 48 trial Lancet
2015 Mar 10 piiS0140‐6736(14)61994‐2 doi
101016S0140‐6736(14)61994‐2
La proteiacutena inhibidora de la apoptosis BRUCE y la
deubiquitinasa USP8 promueven la reparacioacuten de
dantildeos en el ADN y previenen la inestabilidad geneacute‐
2015 | Nuacutem 20 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 25
revistageneticamedicacom
tica
Ge C et al BRUCE regulates DNA double‐strand break
response by promoting USP8 deubiquitination of
BRIT1 Proc Natl Acad Sci U S A 2015 Mar 2 pii
201418335
La proteiacutena Sall4 que contribuye a que las ceacutelulas
madre embrionarias mantengan su identidad pro‐
mueve tambieacuten la reparacioacuten de dantildeos en el ADN
seguacuten un estudio de la Universidad de California
San Diego
Xiong J et al Stemness factor Sall4 is required for
DNA damage response in embryonic stem cells J Cell
Biol 2015 Mar 2208(5)513‐20 doi 101083
jcb201408106
Un estudio sugiere que la cepa de gripe porcina
responsable del brote que ha matado a maacutes de
1200 personas en India desde diciembre ha adqui‐
rido mutaciones que la convierten en maacutes peligro‐
sa que cepas anteriores del virus
Tharakaraman K Sasisekharan R Influenza Sur‐
veillance 2014‐2015 H1N1 Swine‐Derived Influenza
Viruses from India Cell Host Microbe 2015 Mar 1117
(3)279‐82 doi 101016jchom201502019
Investigadores de la Universidad John Hopkins uti‐
lizan teacutecnicas de edicioacuten del genoma para corregir
un error geneacutetico en ceacutelulas madre de pacientes
con anemia falciforme y obtienen eritrocitos ma‐
duros y sanos de las ceacutelulas modificadas
Huang X et al Production of gene‐corrected adult be‐
ta globin protein in human erythrocytes differentiated
from patient iPSCs after genome editing of the sickle
point mutation Stem Cells 2015 Feb 20 doi 101002
stem1969
Investigadores del Salk Institute for Biological Re‐
search convierten ceacutelulas de pacientes con inmu‐
nodeficiencia severa combinada en ceacutelulas madre
reparan la mutacioacuten responsable de la enfermedad
y dirigen las ceacutelulas hacia su diferenciacioacuten en ceacutelu‐
las NK paso clave en el desarrollo de terapias celu‐
lares para la enfermedad
Menon T et al Lymphoid Regeneration from Gene‐
Corrected SCID‐X1 Subject‐Derived iPSCs Cell Stem
Cell 2015 Mar 11 pii S1934‐5909(15)00061‐2 doi
101016jstem201502005
Investigadores del Walter and Eliza Hall Institute
Australia utilizan una teacutecnica de edicioacuten del geno‐
ma para eliminar un gen necesario para la supervi‐
vencia de las ceacutelulas de linfoma permitiendo la eli‐
minacioacuten de ceacutelulas cancerosas de forma especiacutefica
en un modelo celular de caacutencer de sangre
Aubrey BJ et al An inducible lentiviral guide RNA
platform enables the identification of tumor‐essential
genes and tumor‐promoting mutations in vivo Cell
Rep 2015 Mar 310(8)1422‐32 doi 101016
jcelrep201502002
Un estudio de asociacioacuten del genoma complete
identifica al gen ISL1 como relacionado con una
malformacioacuten congeacutenita del tracto urinario
Draaken M et al Genome‐wide Association Study
and Meta‐Analysis Identify ISL1 as Genome‐wide Sig‐
nificant Susceptibility Gene for Bladder Exstrophy
PLoS Genet 2015 Mar 1211(3)e1005024 doi
101371journalpgen1005024
Nueva aplicacioacuten para encontrar y mapear regio‐
nes cromosoacutemicas utilizando versiones del sistema
de edicioacuten CRISPRCas9
Ma H et al Multicolor CRISPR labeling of chromoso‐
mal loci in human cells Proc Natl Acad Sci U S A 2015
Mar 10112(10)3002‐7 doi 101073pnas1420024112
Geneacutetica Meacutedica News
26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 20 | 2015
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
La identidad de los codones utilizados determina
la estabilidad del ARNm influyendo en la produc‐
cioacuten de proteiacutenas
Presnyak V et al Codon optimality is a major determi‐
nant of mRNA stability Cell 2015 Mar 12160(6)1111‐
24 doi 101016jcell201502029
Arquitectura geneacutetica del sistema inmune hu‐
mano Un estudio con gemelos evaluacutea la relacioacuten
de maacutes de 75000 rasgos inmunes con polimorfis‐
mos distribuidos a lo largo del genoma
Roederer M et al The Genetic Architecture of the Hu‐
man Immune System A Bioresource for Autoimmunity
and Disease Pathogenesis Cell 2015 Mar 11 pii
S0092‐8674(15)00247‐0 doi 101016
jcell201502046
Un estudio del CRG y el ICFO de Barcelona revela
que el ADN no estaacute empaquetado regularmente en
los nucleosomas y que las ceacutelulas madre pluripo‐
tentes presentan una estructura de la cromatina
diferente a las ceacutelulas diferenciadas
Ricci MA et al Chromatin fibers are formed by hetero‐
geneous groups of nucleosomes in vivo Cell 2015 Mar
12160(6)1145‐58 doi 101016jcell201501054
Muchos animales incluyendo los humanos adqui‐
rieron genes de los microorganismos del ambiente
mediante transferencia horizontal resultado que
rebate la asuncioacuten tradicional de que la evolucioacuten
animal se ha producido a traveacutes de la transferencia
de genes a traveacutes de los linajes
Crisp A et al Expression of multiple horizontally ac‐
quired genes is a hallmark of both vertebrate and in‐
vertebrate genomes Genome Biol 2015 Mar 1316
(1)50
Investigadores de la Universidad de Stanford des‐
cubren coacutemo se pueden transformar algunas ceacutelu‐
las leuceacutemicas en ceacutelulas inmunes que contribuyan
a luchar contra el caacutencer
McClellan JS et al Reprogramming of primary human
Philadelphia chromosome‐positive B cell acute
lymphoblastic leukemia cells into nonleukemic macrop‐
hages Proc Natl Acad Sci U S A 2015 Mar 16 pii
201413383
La secuenciacioacuten de exomas completes revela nue‐
vas variantes geneacuteticas de novo implicadas en la
esclerosis lateral amiotroacutefica
Steinberg KM et al Exome sequencing of case‐
unaffected‐parents trios reveals recessive and de novo
genetic variants in sporadic ALS Sci Rep 2015 Mar
1659124 doi 101038srep09124
Ausencia de evidencias de diferencias geneacuteticas
entre poblaciones eacutetnicas que expliquen las dispa‐
ridades asociadas a las enfermedades cardiovascu‐
lares
Kaufman JS et al The Contribution of Genomic Re‐
search to Explaining Racial Disparities in Cardiovascu‐
lar Disease A Systematic Review Am J Epidemiol
2015 Mar 1 pii kwu319
Un estudio identifica nuevas dianas para el desa‐
rrollo de terapias contra el raro y agresivo desor‐
den geneacutetico denominado IBMPFD (Miopatiacutea de
cuerpos de inclusioacuten con enfermedad oacutesea de Pa‐
get y demencia frontotemporal)
Zhang X et al Altered cofactor regulation with disea‐
se‐associated p97VCP mutations Proc Natl Acad Sci
U S A 2015 Mar 16 pii 201418820 Doi 101073
pnas1418820112
Un estudio de la Universidad de Pensilvania revela
el papel de la proteiacutena de unioacuten al ARN MSI2 en el
2015 | Nuacutem 20 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 27
revistageneticamedicacom
caacutencer de colon
Wang S et al Transformation of the intestinal epithe‐
lium by the MSI2 RNA‐binding protein Nat Commun
2015 Mar 1666517 doi 101038ncomms7517
Investigadores de la Universidad de Pensilvania
analizan coacutemo una ARN helicasa MOV10L1 a tra‐
veacutes de una red en la que intervienen maacutes de 20 ge‐
nes protege la integridad de la liacutenea germinal fa‐
voreciendo la produccioacuten de un tipo de ARNs pe‐
quentildeos esenciales para el desarrollo de esperma
Vourekas A et al The RNA helicase MOV10L1 binds
piRNA precursors to initiate piRNA processing Genes
Dev 2015 Mar 11
La obtencioacuten de la estructura tridimensional de la
ADN polimerasa theta cuya expresioacuten aumenta
en algunos caacutenceres como el de mama y ovario
apunta a una posible nueva diana terapeacuteutica con‐
tra el caacutencer
Zahn KE et al Human DNA polymerase θ grasps the
primer terminus to mediate DNA repair Nat Struct
Mol Biol 2015 Mar 16 doi 101038nsmb2993
La kinasa TOPKPBK es identificada como un regu‐
lador maestro de la divisioacuten celular en caacutencer lo
que la convierte en una potencial diana terapeacuteutica
en la lucha contra el caacutencer
Rizkallah R et al Identification of the oncogenic kina‐
se TOPKPBK as a master mitotic regulator of C2H2
zinc finger proteins Oncotarget 2015 Jan 306
(3)1446‐61
Un rastreo geneacutetico en ceacutelulas madre embrionarias
de ratoacuten identifica 63 genes implicados en la sensi‐
bilidad o resistencia a la infeccioacuten con el virus de la
rabia
Wallis D et al High throughput differentiation and
screening of a library of mutant stem cell clones defi‐
nes new host‐based genes involved in rabies virus in‐
fection Stem Cells 2015 Mar 5 doi 101002
stem1983
Geneacutetica Meacutedica News
28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 20 | 2015
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
I Congreso Internacional de Geneacutetica Cliacutenica y
Consejo Geneacutetico en Enfermedades Raras
Entidad organizadora Genetic insidER
Localizacioacuten Sevilla
Duracioacuten y fechas 16‐17 Abril 2015
Informacioacuten httpwwwgenetic‐insidercomes
indexphp
VII Congreso de la Sociedad Espantildeola de
Farmacogeneacutetica y Farmacogenoacutemica
Entidad organizadora Sociedad Espantildeola de
Farmacogeneacutetica y Farmacogenoacutemica
Localizacioacuten Madrid Centro Nacional de Investiga‐
ciones Oncoloacutegicas
Duracioacuten y fechas 20‐21 Abril 2015
Informacioacuten httpcongreso2015seffes
XXVIII Congreso Nacional de Geneacutetica Humanamdash
AEGH y XXIII Reunioacuten Anual de la Sociedad Espa‐
ntildeola de Geneacutetica Cliacutenica y Dismorfologiacutea
Entidad organizadora Asociacioacuten Espantildeola de Ge‐
neacutetica Humana
Localizacioacuten Palma de Mallorca
Duracioacuten y fechas 13‐15 Mayo 2015
Informacioacuten httpwwwgeysecoesaegh2015
Congresos
2015 | Nuacutem 20 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 29
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News soacutelo en Europa aproximadamente 1000 personas
son infectadas por tuberculosis cada diacutea y que aun‐
que el nuacutemero de casos ha disminuido la frecuencia
de casos de tuberculosis multirresistente sigue sien‐
do alta especialmente en un grupo de 18 paiacuteses en
los que en conjunto se produce el 85 de los nuevos
casos en Europa Zsuzsanna Jakab directora regional
de la OMS en Europa advierte que uacutenicamente la
mitad de los pacientes con tuberculosis multirresis‐
tente son identificados y de eacutestos soacutelo la mitad son
curados Ante esta situacioacuten ademaacutes de las poliacuteticas
de prevencioacuten y diagnoacutestico urge identificar nuevos
mecanismos de accioacuten contra la enfermedad asiacute co‐
mo determinar queacute parte de la poblacioacuten presenta un
mayor riesgo a desarrollar la enfermedad
ldquoNuestro estudio proporciona nueva perspectiva
dentro de los mecanismos bioloacutegicos de la tubercu‐
losisrdquo indica Sergey Nejentsev ldquoLa tuberculosis es
un problema de salud global y la amenaza de resis‐
tencia a los faacutermacos significa que necesitamos desa‐
rrollar urgentemente nuevas formas de luchar contra
ella En el futuro quizaacutes sea posible utilizar como dia‐
na rutas inmunes que impliquen a ASAP1 para dise‐
ntildear de forma eficiente vacunas para la prevencioacuten de
la tuberculosisrdquo
Referencia Curtis J et al Susceptibility to tubercu‐
losis is associated with variants in the ASAP1 gene en‐
coding a regulator of dendritic cell migration Nat Ge‐
net 2015 Mar 16 doi 101038ng3248
Fuentes
httpswwwcamacukresearchnewsgene‐
discovery‐provides‐clues‐to‐how‐tb‐may‐evade‐the‐
immune‐system
httpwwweurowhointenmedia‐centresections
press‐releases2015each‐day‐1000‐people‐fall‐sick‐
with‐tuberculosis‐in‐the‐european‐region
22 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 20 | 2015
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Geneacutetica Meacutedica News
26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 18 | 2015
revistageneticamedicacom
Un nuevo siacutendrome que combina anomaliacutea de Klip‐
pel‐Feil y miopatiacutea asociado a una mutacioacuten en el
gen MYO18B
Alazami AM et al A novel syndrome of Klippel‐Feil
anomaly myopathy and characteristic facies is linked
to a null mutation in MYO18B J Med Genet 2015 Mar
6 doi 101136jmedgenet‐2014‐102964
Un comentario sobre la legislacioacuten en la era genoacute‐
mica y la realizacioacuten de pruebas geneacuteticas para la
evaluacioacuten del riesgo en caacutencer
Walcott FL Dunn BK Legislation in the genomic era
the Affordable Care Act and genetic testing for cancer
risk assessment Genet Med 2015 Mar 5 doi 101038
gim201518
La identificacioacuten en pacientes con nistagmo
(movimiento involuntario del ojo que resulta en
visioacuten limitada) autosoacutemico dominante de muta‐
ciones en el gen que codifica para la beta manosi‐
dasa enzima implicada en el almacenamiento li‐
sosoacutemico apunta a una nueva entidad cliacutenica y
arroja nueva informacioacuten sobre el papel de los ge‐
nes asociados a la funcioacuten lisosoacutemica en la patogeacute‐
nesis de la condicioacuten
Yu P et al Lysosomal storage disease in the brain
mutations of the β‐mannosidase gene identified in au‐
tosomal dominant nystagmus Genet Med 2015 Mar
5 doi 101038gim201510
Un estudio de la Universidad de Florida evaluacutea re‐
giones genoacutemicas de susceptibilidad a la diabetes
de tipo I y revela variantes causales en regiones
intensificadoras de la expresioacuten de genes relacio‐
nados con funciones linfoides
Onengut‐Gumuscu S et al Fine mapping of type 1
diabetes susceptibility loci and evidence for colocaliza‐
tion of causal variants with lymphoid gene enhancers
Nat Genet 2015 Mar 9 doi 101038ng3245
Identificadas 15 nuevas regiones croacutemosomicas de
riesgo para el caacutencer de mama
Michailidou K et al Genome‐wide association
analysis of more than 120000 individuals identifies 15
new susceptibility loci for breast cancer Nat Genet
2015 Mar 9 doi 101038ng3242
Mutaciones de novo en el gen KCNA2 que codifica
para un canal de potasio responsables de causar
encefalopatiacuteas epileacutepticas
Syrbe S et al De novo loss‐ or gain‐of‐function muta‐
tions in KCNA2 cause epileptic encephalopathy Nat
Genet 2015 Mar 9 Doi 101038ng3239
Investigadores de la Universidad de California San
Diego desarrollan un meacutetodo geneacutetico para el
diagnoacutestico del autismo a partir de sangre que po‐
driacutea ser la base para futuras pruebas cliacutenicas
Pramparo T et al Prediction of Autism by Translation
and ImmuneInflammation Coexpressed Genes in
Toddlers From Pediatric Community Practices JAMA
Psychiatry 2015 Mar 4 doi 101001
jamapsychiatry20143008
Un estudio del St Jude Childrenrsquos Research Hospi‐
tal analiza la estructura genoacutemica de los tumores
adrenocorticales pediaacutetricos
Pinto EM et al Genomic landscape of paediatric
adrenocortical tumours Nat Commun 2015 Mar
666302 doi 101038ncomms7302
Maacutes de la mitad de los padres deseariacutea conocer el
Geneacutetica Meacutedica News Noticias cortas
24 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 20 | 2015
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
riesgo a desarrollar enfermedades geneacuteticas pro‐
pio y de su descendencia seguacuten un estudio de la
Universidad de Michigan
Dodson DS et al Parent and Public Interest in Whole‐
Genome Sequencing Public Health Genomics 2015
Mar 6
Nuevo meacutetodo de secuenciacioacuten de ARN para de‐
tectar y cuantificar ARNs no codificantes de larga
cadena
Clark MB et al Quantitative gene profiling of long
noncoding RNAs with targeted RNA sequencing Nat
Methods 2015 Mar 9 doi 101038nmeth3321
El estudio de los supervivientes a la infeccioacuten por el
virus del Eacutebola revela una intensa activacioacuten inmu‐
ne y apunta a posibles proteiacutenas virales implicadas
en la respuesta inmune humana que podriacutean dirigir
hacia el desarrollo de tratamientos
McElroy AK et al Human Ebola virus infection results
in substantial immune activation Proc Natl Acad Sci
U S A 2015 Mar 9 pii 201502619
Un estudio de asociacioacuten del genoma completo
revela nuevas variantes geneacuteticas implicadas en la
funcioacuten tiroidea
Taylor PN et al Whole‐genome sequence‐based
analysis of thyroid function Nat Commun 2015 Mar
665681 doi 101038ncomms6681
Un meacutetodo para mapear a alta resolucioacuten los sitios
de unioacuten al genoma de factores de transcripcioacuten
He Q et al ChIP‐nexus enables improved detection of
in vivo transcription factor binding footprints Nat Bio‐
technol 2015 Mar 9 doi101038nbt3121
A pesar de la gran expectacioacuten y promesas de los
programas de terapia geacutenica no existe consenso
sobre el precio y coacutemo se podraacute hacer frente a los
gastos
Morrison C $1‐million price tag set for Glybera gene
therapy Nat Biotechnol 2015 Mar 633(3)217‐8 doi
101038nbt0315‐217
Un estudio identifica marcadores geneacuteticos asocia‐
dos al desorden por estreacutes post‐traumaacutetico relacio‐
nados con redes geacutenicas que regulan la funcioacuten
inmune innata y la sentildealizacioacuten mediada por inter‐
feroacuten
Breen MS et al Gene networks specific for innate im‐
munity define post‐traumatic stress disorder Mol
Psychiatry 2015 Mar 10 doi 101038mp20159
El primer estudio de asociacioacuten del genoma com‐
pleto en la enfermedad croacutenica de la piel denomi‐
nada rosaacutecea identifica dos variantes de riesgo en
los genes HLA‐DRA y BTNL2
Chang AL et al Assessment of the Genetic Basis of
Rosacea by Genome‐Wide Association Study J Invest
Dermatol 2015 Feb 19 doi 101038jid201553
Los pacientes con sensibilidad geneacutetica al anticoa‐
gulante warfarina tienen una mayor tasa de san‐
grado durante los primeros meses de tratamiento
y se benefician del tratamiento con otros faacutermacos
anticoagulantes
Mega JL et al Genetics and the clinical response to
warfarin and edoxaban findings from the randomi‐
seddouble‐blind ENGAGE AF‐TIMI 48 trial Lancet
2015 Mar 10 piiS0140‐6736(14)61994‐2 doi
101016S0140‐6736(14)61994‐2
La proteiacutena inhibidora de la apoptosis BRUCE y la
deubiquitinasa USP8 promueven la reparacioacuten de
dantildeos en el ADN y previenen la inestabilidad geneacute‐
2015 | Nuacutem 20 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 25
revistageneticamedicacom
tica
Ge C et al BRUCE regulates DNA double‐strand break
response by promoting USP8 deubiquitination of
BRIT1 Proc Natl Acad Sci U S A 2015 Mar 2 pii
201418335
La proteiacutena Sall4 que contribuye a que las ceacutelulas
madre embrionarias mantengan su identidad pro‐
mueve tambieacuten la reparacioacuten de dantildeos en el ADN
seguacuten un estudio de la Universidad de California
San Diego
Xiong J et al Stemness factor Sall4 is required for
DNA damage response in embryonic stem cells J Cell
Biol 2015 Mar 2208(5)513‐20 doi 101083
jcb201408106
Un estudio sugiere que la cepa de gripe porcina
responsable del brote que ha matado a maacutes de
1200 personas en India desde diciembre ha adqui‐
rido mutaciones que la convierten en maacutes peligro‐
sa que cepas anteriores del virus
Tharakaraman K Sasisekharan R Influenza Sur‐
veillance 2014‐2015 H1N1 Swine‐Derived Influenza
Viruses from India Cell Host Microbe 2015 Mar 1117
(3)279‐82 doi 101016jchom201502019
Investigadores de la Universidad John Hopkins uti‐
lizan teacutecnicas de edicioacuten del genoma para corregir
un error geneacutetico en ceacutelulas madre de pacientes
con anemia falciforme y obtienen eritrocitos ma‐
duros y sanos de las ceacutelulas modificadas
Huang X et al Production of gene‐corrected adult be‐
ta globin protein in human erythrocytes differentiated
from patient iPSCs after genome editing of the sickle
point mutation Stem Cells 2015 Feb 20 doi 101002
stem1969
Investigadores del Salk Institute for Biological Re‐
search convierten ceacutelulas de pacientes con inmu‐
nodeficiencia severa combinada en ceacutelulas madre
reparan la mutacioacuten responsable de la enfermedad
y dirigen las ceacutelulas hacia su diferenciacioacuten en ceacutelu‐
las NK paso clave en el desarrollo de terapias celu‐
lares para la enfermedad
Menon T et al Lymphoid Regeneration from Gene‐
Corrected SCID‐X1 Subject‐Derived iPSCs Cell Stem
Cell 2015 Mar 11 pii S1934‐5909(15)00061‐2 doi
101016jstem201502005
Investigadores del Walter and Eliza Hall Institute
Australia utilizan una teacutecnica de edicioacuten del geno‐
ma para eliminar un gen necesario para la supervi‐
vencia de las ceacutelulas de linfoma permitiendo la eli‐
minacioacuten de ceacutelulas cancerosas de forma especiacutefica
en un modelo celular de caacutencer de sangre
Aubrey BJ et al An inducible lentiviral guide RNA
platform enables the identification of tumor‐essential
genes and tumor‐promoting mutations in vivo Cell
Rep 2015 Mar 310(8)1422‐32 doi 101016
jcelrep201502002
Un estudio de asociacioacuten del genoma complete
identifica al gen ISL1 como relacionado con una
malformacioacuten congeacutenita del tracto urinario
Draaken M et al Genome‐wide Association Study
and Meta‐Analysis Identify ISL1 as Genome‐wide Sig‐
nificant Susceptibility Gene for Bladder Exstrophy
PLoS Genet 2015 Mar 1211(3)e1005024 doi
101371journalpgen1005024
Nueva aplicacioacuten para encontrar y mapear regio‐
nes cromosoacutemicas utilizando versiones del sistema
de edicioacuten CRISPRCas9
Ma H et al Multicolor CRISPR labeling of chromoso‐
mal loci in human cells Proc Natl Acad Sci U S A 2015
Mar 10112(10)3002‐7 doi 101073pnas1420024112
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La identidad de los codones utilizados determina
la estabilidad del ARNm influyendo en la produc‐
cioacuten de proteiacutenas
Presnyak V et al Codon optimality is a major determi‐
nant of mRNA stability Cell 2015 Mar 12160(6)1111‐
24 doi 101016jcell201502029
Arquitectura geneacutetica del sistema inmune hu‐
mano Un estudio con gemelos evaluacutea la relacioacuten
de maacutes de 75000 rasgos inmunes con polimorfis‐
mos distribuidos a lo largo del genoma
Roederer M et al The Genetic Architecture of the Hu‐
man Immune System A Bioresource for Autoimmunity
and Disease Pathogenesis Cell 2015 Mar 11 pii
S0092‐8674(15)00247‐0 doi 101016
jcell201502046
Un estudio del CRG y el ICFO de Barcelona revela
que el ADN no estaacute empaquetado regularmente en
los nucleosomas y que las ceacutelulas madre pluripo‐
tentes presentan una estructura de la cromatina
diferente a las ceacutelulas diferenciadas
Ricci MA et al Chromatin fibers are formed by hetero‐
geneous groups of nucleosomes in vivo Cell 2015 Mar
12160(6)1145‐58 doi 101016jcell201501054
Muchos animales incluyendo los humanos adqui‐
rieron genes de los microorganismos del ambiente
mediante transferencia horizontal resultado que
rebate la asuncioacuten tradicional de que la evolucioacuten
animal se ha producido a traveacutes de la transferencia
de genes a traveacutes de los linajes
Crisp A et al Expression of multiple horizontally ac‐
quired genes is a hallmark of both vertebrate and in‐
vertebrate genomes Genome Biol 2015 Mar 1316
(1)50
Investigadores de la Universidad de Stanford des‐
cubren coacutemo se pueden transformar algunas ceacutelu‐
las leuceacutemicas en ceacutelulas inmunes que contribuyan
a luchar contra el caacutencer
McClellan JS et al Reprogramming of primary human
Philadelphia chromosome‐positive B cell acute
lymphoblastic leukemia cells into nonleukemic macrop‐
hages Proc Natl Acad Sci U S A 2015 Mar 16 pii
201413383
La secuenciacioacuten de exomas completes revela nue‐
vas variantes geneacuteticas de novo implicadas en la
esclerosis lateral amiotroacutefica
Steinberg KM et al Exome sequencing of case‐
unaffected‐parents trios reveals recessive and de novo
genetic variants in sporadic ALS Sci Rep 2015 Mar
1659124 doi 101038srep09124
Ausencia de evidencias de diferencias geneacuteticas
entre poblaciones eacutetnicas que expliquen las dispa‐
ridades asociadas a las enfermedades cardiovascu‐
lares
Kaufman JS et al The Contribution of Genomic Re‐
search to Explaining Racial Disparities in Cardiovascu‐
lar Disease A Systematic Review Am J Epidemiol
2015 Mar 1 pii kwu319
Un estudio identifica nuevas dianas para el desa‐
rrollo de terapias contra el raro y agresivo desor‐
den geneacutetico denominado IBMPFD (Miopatiacutea de
cuerpos de inclusioacuten con enfermedad oacutesea de Pa‐
get y demencia frontotemporal)
Zhang X et al Altered cofactor regulation with disea‐
se‐associated p97VCP mutations Proc Natl Acad Sci
U S A 2015 Mar 16 pii 201418820 Doi 101073
pnas1418820112
Un estudio de la Universidad de Pensilvania revela
el papel de la proteiacutena de unioacuten al ARN MSI2 en el
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caacutencer de colon
Wang S et al Transformation of the intestinal epithe‐
lium by the MSI2 RNA‐binding protein Nat Commun
2015 Mar 1666517 doi 101038ncomms7517
Investigadores de la Universidad de Pensilvania
analizan coacutemo una ARN helicasa MOV10L1 a tra‐
veacutes de una red en la que intervienen maacutes de 20 ge‐
nes protege la integridad de la liacutenea germinal fa‐
voreciendo la produccioacuten de un tipo de ARNs pe‐
quentildeos esenciales para el desarrollo de esperma
Vourekas A et al The RNA helicase MOV10L1 binds
piRNA precursors to initiate piRNA processing Genes
Dev 2015 Mar 11
La obtencioacuten de la estructura tridimensional de la
ADN polimerasa theta cuya expresioacuten aumenta
en algunos caacutenceres como el de mama y ovario
apunta a una posible nueva diana terapeacuteutica con‐
tra el caacutencer
Zahn KE et al Human DNA polymerase θ grasps the
primer terminus to mediate DNA repair Nat Struct
Mol Biol 2015 Mar 16 doi 101038nsmb2993
La kinasa TOPKPBK es identificada como un regu‐
lador maestro de la divisioacuten celular en caacutencer lo
que la convierte en una potencial diana terapeacuteutica
en la lucha contra el caacutencer
Rizkallah R et al Identification of the oncogenic kina‐
se TOPKPBK as a master mitotic regulator of C2H2
zinc finger proteins Oncotarget 2015 Jan 306
(3)1446‐61
Un rastreo geneacutetico en ceacutelulas madre embrionarias
de ratoacuten identifica 63 genes implicados en la sensi‐
bilidad o resistencia a la infeccioacuten con el virus de la
rabia
Wallis D et al High throughput differentiation and
screening of a library of mutant stem cell clones defi‐
nes new host‐based genes involved in rabies virus in‐
fection Stem Cells 2015 Mar 5 doi 101002
stem1983
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I Congreso Internacional de Geneacutetica Cliacutenica y
Consejo Geneacutetico en Enfermedades Raras
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Localizacioacuten Sevilla
Duracioacuten y fechas 16‐17 Abril 2015
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VII Congreso de la Sociedad Espantildeola de
Farmacogeneacutetica y Farmacogenoacutemica
Entidad organizadora Sociedad Espantildeola de
Farmacogeneacutetica y Farmacogenoacutemica
Localizacioacuten Madrid Centro Nacional de Investiga‐
ciones Oncoloacutegicas
Duracioacuten y fechas 20‐21 Abril 2015
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AEGH y XXIII Reunioacuten Anual de la Sociedad Espa‐
ntildeola de Geneacutetica Cliacutenica y Dismorfologiacutea
Entidad organizadora Asociacioacuten Espantildeola de Ge‐
neacutetica Humana
Localizacioacuten Palma de Mallorca
Duracioacuten y fechas 13‐15 Mayo 2015
Informacioacuten httpwwwgeysecoesaegh2015
Congresos
2015 | Nuacutem 20 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 29
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 18 | 2015
revistageneticamedicacom
Un nuevo siacutendrome que combina anomaliacutea de Klip‐
pel‐Feil y miopatiacutea asociado a una mutacioacuten en el
gen MYO18B
Alazami AM et al A novel syndrome of Klippel‐Feil
anomaly myopathy and characteristic facies is linked
to a null mutation in MYO18B J Med Genet 2015 Mar
6 doi 101136jmedgenet‐2014‐102964
Un comentario sobre la legislacioacuten en la era genoacute‐
mica y la realizacioacuten de pruebas geneacuteticas para la
evaluacioacuten del riesgo en caacutencer
Walcott FL Dunn BK Legislation in the genomic era
the Affordable Care Act and genetic testing for cancer
risk assessment Genet Med 2015 Mar 5 doi 101038
gim201518
La identificacioacuten en pacientes con nistagmo
(movimiento involuntario del ojo que resulta en
visioacuten limitada) autosoacutemico dominante de muta‐
ciones en el gen que codifica para la beta manosi‐
dasa enzima implicada en el almacenamiento li‐
sosoacutemico apunta a una nueva entidad cliacutenica y
arroja nueva informacioacuten sobre el papel de los ge‐
nes asociados a la funcioacuten lisosoacutemica en la patogeacute‐
nesis de la condicioacuten
Yu P et al Lysosomal storage disease in the brain
mutations of the β‐mannosidase gene identified in au‐
tosomal dominant nystagmus Genet Med 2015 Mar
5 doi 101038gim201510
Un estudio de la Universidad de Florida evaluacutea re‐
giones genoacutemicas de susceptibilidad a la diabetes
de tipo I y revela variantes causales en regiones
intensificadoras de la expresioacuten de genes relacio‐
nados con funciones linfoides
Onengut‐Gumuscu S et al Fine mapping of type 1
diabetes susceptibility loci and evidence for colocaliza‐
tion of causal variants with lymphoid gene enhancers
Nat Genet 2015 Mar 9 doi 101038ng3245
Identificadas 15 nuevas regiones croacutemosomicas de
riesgo para el caacutencer de mama
Michailidou K et al Genome‐wide association
analysis of more than 120000 individuals identifies 15
new susceptibility loci for breast cancer Nat Genet
2015 Mar 9 doi 101038ng3242
Mutaciones de novo en el gen KCNA2 que codifica
para un canal de potasio responsables de causar
encefalopatiacuteas epileacutepticas
Syrbe S et al De novo loss‐ or gain‐of‐function muta‐
tions in KCNA2 cause epileptic encephalopathy Nat
Genet 2015 Mar 9 Doi 101038ng3239
Investigadores de la Universidad de California San
Diego desarrollan un meacutetodo geneacutetico para el
diagnoacutestico del autismo a partir de sangre que po‐
driacutea ser la base para futuras pruebas cliacutenicas
Pramparo T et al Prediction of Autism by Translation
and ImmuneInflammation Coexpressed Genes in
Toddlers From Pediatric Community Practices JAMA
Psychiatry 2015 Mar 4 doi 101001
jamapsychiatry20143008
Un estudio del St Jude Childrenrsquos Research Hospi‐
tal analiza la estructura genoacutemica de los tumores
adrenocorticales pediaacutetricos
Pinto EM et al Genomic landscape of paediatric
adrenocortical tumours Nat Commun 2015 Mar
666302 doi 101038ncomms7302
Maacutes de la mitad de los padres deseariacutea conocer el
Geneacutetica Meacutedica News Noticias cortas
24 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 20 | 2015
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
riesgo a desarrollar enfermedades geneacuteticas pro‐
pio y de su descendencia seguacuten un estudio de la
Universidad de Michigan
Dodson DS et al Parent and Public Interest in Whole‐
Genome Sequencing Public Health Genomics 2015
Mar 6
Nuevo meacutetodo de secuenciacioacuten de ARN para de‐
tectar y cuantificar ARNs no codificantes de larga
cadena
Clark MB et al Quantitative gene profiling of long
noncoding RNAs with targeted RNA sequencing Nat
Methods 2015 Mar 9 doi 101038nmeth3321
El estudio de los supervivientes a la infeccioacuten por el
virus del Eacutebola revela una intensa activacioacuten inmu‐
ne y apunta a posibles proteiacutenas virales implicadas
en la respuesta inmune humana que podriacutean dirigir
hacia el desarrollo de tratamientos
McElroy AK et al Human Ebola virus infection results
in substantial immune activation Proc Natl Acad Sci
U S A 2015 Mar 9 pii 201502619
Un estudio de asociacioacuten del genoma completo
revela nuevas variantes geneacuteticas implicadas en la
funcioacuten tiroidea
Taylor PN et al Whole‐genome sequence‐based
analysis of thyroid function Nat Commun 2015 Mar
665681 doi 101038ncomms6681
Un meacutetodo para mapear a alta resolucioacuten los sitios
de unioacuten al genoma de factores de transcripcioacuten
He Q et al ChIP‐nexus enables improved detection of
in vivo transcription factor binding footprints Nat Bio‐
technol 2015 Mar 9 doi101038nbt3121
A pesar de la gran expectacioacuten y promesas de los
programas de terapia geacutenica no existe consenso
sobre el precio y coacutemo se podraacute hacer frente a los
gastos
Morrison C $1‐million price tag set for Glybera gene
therapy Nat Biotechnol 2015 Mar 633(3)217‐8 doi
101038nbt0315‐217
Un estudio identifica marcadores geneacuteticos asocia‐
dos al desorden por estreacutes post‐traumaacutetico relacio‐
nados con redes geacutenicas que regulan la funcioacuten
inmune innata y la sentildealizacioacuten mediada por inter‐
feroacuten
Breen MS et al Gene networks specific for innate im‐
munity define post‐traumatic stress disorder Mol
Psychiatry 2015 Mar 10 doi 101038mp20159
El primer estudio de asociacioacuten del genoma com‐
pleto en la enfermedad croacutenica de la piel denomi‐
nada rosaacutecea identifica dos variantes de riesgo en
los genes HLA‐DRA y BTNL2
Chang AL et al Assessment of the Genetic Basis of
Rosacea by Genome‐Wide Association Study J Invest
Dermatol 2015 Feb 19 doi 101038jid201553
Los pacientes con sensibilidad geneacutetica al anticoa‐
gulante warfarina tienen una mayor tasa de san‐
grado durante los primeros meses de tratamiento
y se benefician del tratamiento con otros faacutermacos
anticoagulantes
Mega JL et al Genetics and the clinical response to
warfarin and edoxaban findings from the randomi‐
seddouble‐blind ENGAGE AF‐TIMI 48 trial Lancet
2015 Mar 10 piiS0140‐6736(14)61994‐2 doi
101016S0140‐6736(14)61994‐2
La proteiacutena inhibidora de la apoptosis BRUCE y la
deubiquitinasa USP8 promueven la reparacioacuten de
dantildeos en el ADN y previenen la inestabilidad geneacute‐
2015 | Nuacutem 20 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 25
revistageneticamedicacom
tica
Ge C et al BRUCE regulates DNA double‐strand break
response by promoting USP8 deubiquitination of
BRIT1 Proc Natl Acad Sci U S A 2015 Mar 2 pii
201418335
La proteiacutena Sall4 que contribuye a que las ceacutelulas
madre embrionarias mantengan su identidad pro‐
mueve tambieacuten la reparacioacuten de dantildeos en el ADN
seguacuten un estudio de la Universidad de California
San Diego
Xiong J et al Stemness factor Sall4 is required for
DNA damage response in embryonic stem cells J Cell
Biol 2015 Mar 2208(5)513‐20 doi 101083
jcb201408106
Un estudio sugiere que la cepa de gripe porcina
responsable del brote que ha matado a maacutes de
1200 personas en India desde diciembre ha adqui‐
rido mutaciones que la convierten en maacutes peligro‐
sa que cepas anteriores del virus
Tharakaraman K Sasisekharan R Influenza Sur‐
veillance 2014‐2015 H1N1 Swine‐Derived Influenza
Viruses from India Cell Host Microbe 2015 Mar 1117
(3)279‐82 doi 101016jchom201502019
Investigadores de la Universidad John Hopkins uti‐
lizan teacutecnicas de edicioacuten del genoma para corregir
un error geneacutetico en ceacutelulas madre de pacientes
con anemia falciforme y obtienen eritrocitos ma‐
duros y sanos de las ceacutelulas modificadas
Huang X et al Production of gene‐corrected adult be‐
ta globin protein in human erythrocytes differentiated
from patient iPSCs after genome editing of the sickle
point mutation Stem Cells 2015 Feb 20 doi 101002
stem1969
Investigadores del Salk Institute for Biological Re‐
search convierten ceacutelulas de pacientes con inmu‐
nodeficiencia severa combinada en ceacutelulas madre
reparan la mutacioacuten responsable de la enfermedad
y dirigen las ceacutelulas hacia su diferenciacioacuten en ceacutelu‐
las NK paso clave en el desarrollo de terapias celu‐
lares para la enfermedad
Menon T et al Lymphoid Regeneration from Gene‐
Corrected SCID‐X1 Subject‐Derived iPSCs Cell Stem
Cell 2015 Mar 11 pii S1934‐5909(15)00061‐2 doi
101016jstem201502005
Investigadores del Walter and Eliza Hall Institute
Australia utilizan una teacutecnica de edicioacuten del geno‐
ma para eliminar un gen necesario para la supervi‐
vencia de las ceacutelulas de linfoma permitiendo la eli‐
minacioacuten de ceacutelulas cancerosas de forma especiacutefica
en un modelo celular de caacutencer de sangre
Aubrey BJ et al An inducible lentiviral guide RNA
platform enables the identification of tumor‐essential
genes and tumor‐promoting mutations in vivo Cell
Rep 2015 Mar 310(8)1422‐32 doi 101016
jcelrep201502002
Un estudio de asociacioacuten del genoma complete
identifica al gen ISL1 como relacionado con una
malformacioacuten congeacutenita del tracto urinario
Draaken M et al Genome‐wide Association Study
and Meta‐Analysis Identify ISL1 as Genome‐wide Sig‐
nificant Susceptibility Gene for Bladder Exstrophy
PLoS Genet 2015 Mar 1211(3)e1005024 doi
101371journalpgen1005024
Nueva aplicacioacuten para encontrar y mapear regio‐
nes cromosoacutemicas utilizando versiones del sistema
de edicioacuten CRISPRCas9
Ma H et al Multicolor CRISPR labeling of chromoso‐
mal loci in human cells Proc Natl Acad Sci U S A 2015
Mar 10112(10)3002‐7 doi 101073pnas1420024112
Geneacutetica Meacutedica News
26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 20 | 2015
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
La identidad de los codones utilizados determina
la estabilidad del ARNm influyendo en la produc‐
cioacuten de proteiacutenas
Presnyak V et al Codon optimality is a major determi‐
nant of mRNA stability Cell 2015 Mar 12160(6)1111‐
24 doi 101016jcell201502029
Arquitectura geneacutetica del sistema inmune hu‐
mano Un estudio con gemelos evaluacutea la relacioacuten
de maacutes de 75000 rasgos inmunes con polimorfis‐
mos distribuidos a lo largo del genoma
Roederer M et al The Genetic Architecture of the Hu‐
man Immune System A Bioresource for Autoimmunity
and Disease Pathogenesis Cell 2015 Mar 11 pii
S0092‐8674(15)00247‐0 doi 101016
jcell201502046
Un estudio del CRG y el ICFO de Barcelona revela
que el ADN no estaacute empaquetado regularmente en
los nucleosomas y que las ceacutelulas madre pluripo‐
tentes presentan una estructura de la cromatina
diferente a las ceacutelulas diferenciadas
Ricci MA et al Chromatin fibers are formed by hetero‐
geneous groups of nucleosomes in vivo Cell 2015 Mar
12160(6)1145‐58 doi 101016jcell201501054
Muchos animales incluyendo los humanos adqui‐
rieron genes de los microorganismos del ambiente
mediante transferencia horizontal resultado que
rebate la asuncioacuten tradicional de que la evolucioacuten
animal se ha producido a traveacutes de la transferencia
de genes a traveacutes de los linajes
Crisp A et al Expression of multiple horizontally ac‐
quired genes is a hallmark of both vertebrate and in‐
vertebrate genomes Genome Biol 2015 Mar 1316
(1)50
Investigadores de la Universidad de Stanford des‐
cubren coacutemo se pueden transformar algunas ceacutelu‐
las leuceacutemicas en ceacutelulas inmunes que contribuyan
a luchar contra el caacutencer
McClellan JS et al Reprogramming of primary human
Philadelphia chromosome‐positive B cell acute
lymphoblastic leukemia cells into nonleukemic macrop‐
hages Proc Natl Acad Sci U S A 2015 Mar 16 pii
201413383
La secuenciacioacuten de exomas completes revela nue‐
vas variantes geneacuteticas de novo implicadas en la
esclerosis lateral amiotroacutefica
Steinberg KM et al Exome sequencing of case‐
unaffected‐parents trios reveals recessive and de novo
genetic variants in sporadic ALS Sci Rep 2015 Mar
1659124 doi 101038srep09124
Ausencia de evidencias de diferencias geneacuteticas
entre poblaciones eacutetnicas que expliquen las dispa‐
ridades asociadas a las enfermedades cardiovascu‐
lares
Kaufman JS et al The Contribution of Genomic Re‐
search to Explaining Racial Disparities in Cardiovascu‐
lar Disease A Systematic Review Am J Epidemiol
2015 Mar 1 pii kwu319
Un estudio identifica nuevas dianas para el desa‐
rrollo de terapias contra el raro y agresivo desor‐
den geneacutetico denominado IBMPFD (Miopatiacutea de
cuerpos de inclusioacuten con enfermedad oacutesea de Pa‐
get y demencia frontotemporal)
Zhang X et al Altered cofactor regulation with disea‐
se‐associated p97VCP mutations Proc Natl Acad Sci
U S A 2015 Mar 16 pii 201418820 Doi 101073
pnas1418820112
Un estudio de la Universidad de Pensilvania revela
el papel de la proteiacutena de unioacuten al ARN MSI2 en el
2015 | Nuacutem 20 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 27
revistageneticamedicacom
caacutencer de colon
Wang S et al Transformation of the intestinal epithe‐
lium by the MSI2 RNA‐binding protein Nat Commun
2015 Mar 1666517 doi 101038ncomms7517
Investigadores de la Universidad de Pensilvania
analizan coacutemo una ARN helicasa MOV10L1 a tra‐
veacutes de una red en la que intervienen maacutes de 20 ge‐
nes protege la integridad de la liacutenea germinal fa‐
voreciendo la produccioacuten de un tipo de ARNs pe‐
quentildeos esenciales para el desarrollo de esperma
Vourekas A et al The RNA helicase MOV10L1 binds
piRNA precursors to initiate piRNA processing Genes
Dev 2015 Mar 11
La obtencioacuten de la estructura tridimensional de la
ADN polimerasa theta cuya expresioacuten aumenta
en algunos caacutenceres como el de mama y ovario
apunta a una posible nueva diana terapeacuteutica con‐
tra el caacutencer
Zahn KE et al Human DNA polymerase θ grasps the
primer terminus to mediate DNA repair Nat Struct
Mol Biol 2015 Mar 16 doi 101038nsmb2993
La kinasa TOPKPBK es identificada como un regu‐
lador maestro de la divisioacuten celular en caacutencer lo
que la convierte en una potencial diana terapeacuteutica
en la lucha contra el caacutencer
Rizkallah R et al Identification of the oncogenic kina‐
se TOPKPBK as a master mitotic regulator of C2H2
zinc finger proteins Oncotarget 2015 Jan 306
(3)1446‐61
Un rastreo geneacutetico en ceacutelulas madre embrionarias
de ratoacuten identifica 63 genes implicados en la sensi‐
bilidad o resistencia a la infeccioacuten con el virus de la
rabia
Wallis D et al High throughput differentiation and
screening of a library of mutant stem cell clones defi‐
nes new host‐based genes involved in rabies virus in‐
fection Stem Cells 2015 Mar 5 doi 101002
stem1983
Geneacutetica Meacutedica News
28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 20 | 2015
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
I Congreso Internacional de Geneacutetica Cliacutenica y
Consejo Geneacutetico en Enfermedades Raras
Entidad organizadora Genetic insidER
Localizacioacuten Sevilla
Duracioacuten y fechas 16‐17 Abril 2015
Informacioacuten httpwwwgenetic‐insidercomes
indexphp
VII Congreso de la Sociedad Espantildeola de
Farmacogeneacutetica y Farmacogenoacutemica
Entidad organizadora Sociedad Espantildeola de
Farmacogeneacutetica y Farmacogenoacutemica
Localizacioacuten Madrid Centro Nacional de Investiga‐
ciones Oncoloacutegicas
Duracioacuten y fechas 20‐21 Abril 2015
Informacioacuten httpcongreso2015seffes
XXVIII Congreso Nacional de Geneacutetica Humanamdash
AEGH y XXIII Reunioacuten Anual de la Sociedad Espa‐
ntildeola de Geneacutetica Cliacutenica y Dismorfologiacutea
Entidad organizadora Asociacioacuten Espantildeola de Ge‐
neacutetica Humana
Localizacioacuten Palma de Mallorca
Duracioacuten y fechas 13‐15 Mayo 2015
Informacioacuten httpwwwgeysecoesaegh2015
Congresos
2015 | Nuacutem 20 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 29
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Un nuevo siacutendrome que combina anomaliacutea de Klip‐
pel‐Feil y miopatiacutea asociado a una mutacioacuten en el
gen MYO18B
Alazami AM et al A novel syndrome of Klippel‐Feil
anomaly myopathy and characteristic facies is linked
to a null mutation in MYO18B J Med Genet 2015 Mar
6 doi 101136jmedgenet‐2014‐102964
Un comentario sobre la legislacioacuten en la era genoacute‐
mica y la realizacioacuten de pruebas geneacuteticas para la
evaluacioacuten del riesgo en caacutencer
Walcott FL Dunn BK Legislation in the genomic era
the Affordable Care Act and genetic testing for cancer
risk assessment Genet Med 2015 Mar 5 doi 101038
gim201518
La identificacioacuten en pacientes con nistagmo
(movimiento involuntario del ojo que resulta en
visioacuten limitada) autosoacutemico dominante de muta‐
ciones en el gen que codifica para la beta manosi‐
dasa enzima implicada en el almacenamiento li‐
sosoacutemico apunta a una nueva entidad cliacutenica y
arroja nueva informacioacuten sobre el papel de los ge‐
nes asociados a la funcioacuten lisosoacutemica en la patogeacute‐
nesis de la condicioacuten
Yu P et al Lysosomal storage disease in the brain
mutations of the β‐mannosidase gene identified in au‐
tosomal dominant nystagmus Genet Med 2015 Mar
5 doi 101038gim201510
Un estudio de la Universidad de Florida evaluacutea re‐
giones genoacutemicas de susceptibilidad a la diabetes
de tipo I y revela variantes causales en regiones
intensificadoras de la expresioacuten de genes relacio‐
nados con funciones linfoides
Onengut‐Gumuscu S et al Fine mapping of type 1
diabetes susceptibility loci and evidence for colocaliza‐
tion of causal variants with lymphoid gene enhancers
Nat Genet 2015 Mar 9 doi 101038ng3245
Identificadas 15 nuevas regiones croacutemosomicas de
riesgo para el caacutencer de mama
Michailidou K et al Genome‐wide association
analysis of more than 120000 individuals identifies 15
new susceptibility loci for breast cancer Nat Genet
2015 Mar 9 doi 101038ng3242
Mutaciones de novo en el gen KCNA2 que codifica
para un canal de potasio responsables de causar
encefalopatiacuteas epileacutepticas
Syrbe S et al De novo loss‐ or gain‐of‐function muta‐
tions in KCNA2 cause epileptic encephalopathy Nat
Genet 2015 Mar 9 Doi 101038ng3239
Investigadores de la Universidad de California San
Diego desarrollan un meacutetodo geneacutetico para el
diagnoacutestico del autismo a partir de sangre que po‐
driacutea ser la base para futuras pruebas cliacutenicas
Pramparo T et al Prediction of Autism by Translation
and ImmuneInflammation Coexpressed Genes in
Toddlers From Pediatric Community Practices JAMA
Psychiatry 2015 Mar 4 doi 101001
jamapsychiatry20143008
Un estudio del St Jude Childrenrsquos Research Hospi‐
tal analiza la estructura genoacutemica de los tumores
adrenocorticales pediaacutetricos
Pinto EM et al Genomic landscape of paediatric
adrenocortical tumours Nat Commun 2015 Mar
666302 doi 101038ncomms7302
Maacutes de la mitad de los padres deseariacutea conocer el
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riesgo a desarrollar enfermedades geneacuteticas pro‐
pio y de su descendencia seguacuten un estudio de la
Universidad de Michigan
Dodson DS et al Parent and Public Interest in Whole‐
Genome Sequencing Public Health Genomics 2015
Mar 6
Nuevo meacutetodo de secuenciacioacuten de ARN para de‐
tectar y cuantificar ARNs no codificantes de larga
cadena
Clark MB et al Quantitative gene profiling of long
noncoding RNAs with targeted RNA sequencing Nat
Methods 2015 Mar 9 doi 101038nmeth3321
El estudio de los supervivientes a la infeccioacuten por el
virus del Eacutebola revela una intensa activacioacuten inmu‐
ne y apunta a posibles proteiacutenas virales implicadas
en la respuesta inmune humana que podriacutean dirigir
hacia el desarrollo de tratamientos
McElroy AK et al Human Ebola virus infection results
in substantial immune activation Proc Natl Acad Sci
U S A 2015 Mar 9 pii 201502619
Un estudio de asociacioacuten del genoma completo
revela nuevas variantes geneacuteticas implicadas en la
funcioacuten tiroidea
Taylor PN et al Whole‐genome sequence‐based
analysis of thyroid function Nat Commun 2015 Mar
665681 doi 101038ncomms6681
Un meacutetodo para mapear a alta resolucioacuten los sitios
de unioacuten al genoma de factores de transcripcioacuten
He Q et al ChIP‐nexus enables improved detection of
in vivo transcription factor binding footprints Nat Bio‐
technol 2015 Mar 9 doi101038nbt3121
A pesar de la gran expectacioacuten y promesas de los
programas de terapia geacutenica no existe consenso
sobre el precio y coacutemo se podraacute hacer frente a los
gastos
Morrison C $1‐million price tag set for Glybera gene
therapy Nat Biotechnol 2015 Mar 633(3)217‐8 doi
101038nbt0315‐217
Un estudio identifica marcadores geneacuteticos asocia‐
dos al desorden por estreacutes post‐traumaacutetico relacio‐
nados con redes geacutenicas que regulan la funcioacuten
inmune innata y la sentildealizacioacuten mediada por inter‐
feroacuten
Breen MS et al Gene networks specific for innate im‐
munity define post‐traumatic stress disorder Mol
Psychiatry 2015 Mar 10 doi 101038mp20159
El primer estudio de asociacioacuten del genoma com‐
pleto en la enfermedad croacutenica de la piel denomi‐
nada rosaacutecea identifica dos variantes de riesgo en
los genes HLA‐DRA y BTNL2
Chang AL et al Assessment of the Genetic Basis of
Rosacea by Genome‐Wide Association Study J Invest
Dermatol 2015 Feb 19 doi 101038jid201553
Los pacientes con sensibilidad geneacutetica al anticoa‐
gulante warfarina tienen una mayor tasa de san‐
grado durante los primeros meses de tratamiento
y se benefician del tratamiento con otros faacutermacos
anticoagulantes
Mega JL et al Genetics and the clinical response to
warfarin and edoxaban findings from the randomi‐
seddouble‐blind ENGAGE AF‐TIMI 48 trial Lancet
2015 Mar 10 piiS0140‐6736(14)61994‐2 doi
101016S0140‐6736(14)61994‐2
La proteiacutena inhibidora de la apoptosis BRUCE y la
deubiquitinasa USP8 promueven la reparacioacuten de
dantildeos en el ADN y previenen la inestabilidad geneacute‐
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tica
Ge C et al BRUCE regulates DNA double‐strand break
response by promoting USP8 deubiquitination of
BRIT1 Proc Natl Acad Sci U S A 2015 Mar 2 pii
201418335
La proteiacutena Sall4 que contribuye a que las ceacutelulas
madre embrionarias mantengan su identidad pro‐
mueve tambieacuten la reparacioacuten de dantildeos en el ADN
seguacuten un estudio de la Universidad de California
San Diego
Xiong J et al Stemness factor Sall4 is required for
DNA damage response in embryonic stem cells J Cell
Biol 2015 Mar 2208(5)513‐20 doi 101083
jcb201408106
Un estudio sugiere que la cepa de gripe porcina
responsable del brote que ha matado a maacutes de
1200 personas en India desde diciembre ha adqui‐
rido mutaciones que la convierten en maacutes peligro‐
sa que cepas anteriores del virus
Tharakaraman K Sasisekharan R Influenza Sur‐
veillance 2014‐2015 H1N1 Swine‐Derived Influenza
Viruses from India Cell Host Microbe 2015 Mar 1117
(3)279‐82 doi 101016jchom201502019
Investigadores de la Universidad John Hopkins uti‐
lizan teacutecnicas de edicioacuten del genoma para corregir
un error geneacutetico en ceacutelulas madre de pacientes
con anemia falciforme y obtienen eritrocitos ma‐
duros y sanos de las ceacutelulas modificadas
Huang X et al Production of gene‐corrected adult be‐
ta globin protein in human erythrocytes differentiated
from patient iPSCs after genome editing of the sickle
point mutation Stem Cells 2015 Feb 20 doi 101002
stem1969
Investigadores del Salk Institute for Biological Re‐
search convierten ceacutelulas de pacientes con inmu‐
nodeficiencia severa combinada en ceacutelulas madre
reparan la mutacioacuten responsable de la enfermedad
y dirigen las ceacutelulas hacia su diferenciacioacuten en ceacutelu‐
las NK paso clave en el desarrollo de terapias celu‐
lares para la enfermedad
Menon T et al Lymphoid Regeneration from Gene‐
Corrected SCID‐X1 Subject‐Derived iPSCs Cell Stem
Cell 2015 Mar 11 pii S1934‐5909(15)00061‐2 doi
101016jstem201502005
Investigadores del Walter and Eliza Hall Institute
Australia utilizan una teacutecnica de edicioacuten del geno‐
ma para eliminar un gen necesario para la supervi‐
vencia de las ceacutelulas de linfoma permitiendo la eli‐
minacioacuten de ceacutelulas cancerosas de forma especiacutefica
en un modelo celular de caacutencer de sangre
Aubrey BJ et al An inducible lentiviral guide RNA
platform enables the identification of tumor‐essential
genes and tumor‐promoting mutations in vivo Cell
Rep 2015 Mar 310(8)1422‐32 doi 101016
jcelrep201502002
Un estudio de asociacioacuten del genoma complete
identifica al gen ISL1 como relacionado con una
malformacioacuten congeacutenita del tracto urinario
Draaken M et al Genome‐wide Association Study
and Meta‐Analysis Identify ISL1 as Genome‐wide Sig‐
nificant Susceptibility Gene for Bladder Exstrophy
PLoS Genet 2015 Mar 1211(3)e1005024 doi
101371journalpgen1005024
Nueva aplicacioacuten para encontrar y mapear regio‐
nes cromosoacutemicas utilizando versiones del sistema
de edicioacuten CRISPRCas9
Ma H et al Multicolor CRISPR labeling of chromoso‐
mal loci in human cells Proc Natl Acad Sci U S A 2015
Mar 10112(10)3002‐7 doi 101073pnas1420024112
Geneacutetica Meacutedica News
26 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 20 | 2015
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
La identidad de los codones utilizados determina
la estabilidad del ARNm influyendo en la produc‐
cioacuten de proteiacutenas
Presnyak V et al Codon optimality is a major determi‐
nant of mRNA stability Cell 2015 Mar 12160(6)1111‐
24 doi 101016jcell201502029
Arquitectura geneacutetica del sistema inmune hu‐
mano Un estudio con gemelos evaluacutea la relacioacuten
de maacutes de 75000 rasgos inmunes con polimorfis‐
mos distribuidos a lo largo del genoma
Roederer M et al The Genetic Architecture of the Hu‐
man Immune System A Bioresource for Autoimmunity
and Disease Pathogenesis Cell 2015 Mar 11 pii
S0092‐8674(15)00247‐0 doi 101016
jcell201502046
Un estudio del CRG y el ICFO de Barcelona revela
que el ADN no estaacute empaquetado regularmente en
los nucleosomas y que las ceacutelulas madre pluripo‐
tentes presentan una estructura de la cromatina
diferente a las ceacutelulas diferenciadas
Ricci MA et al Chromatin fibers are formed by hetero‐
geneous groups of nucleosomes in vivo Cell 2015 Mar
12160(6)1145‐58 doi 101016jcell201501054
Muchos animales incluyendo los humanos adqui‐
rieron genes de los microorganismos del ambiente
mediante transferencia horizontal resultado que
rebate la asuncioacuten tradicional de que la evolucioacuten
animal se ha producido a traveacutes de la transferencia
de genes a traveacutes de los linajes
Crisp A et al Expression of multiple horizontally ac‐
quired genes is a hallmark of both vertebrate and in‐
vertebrate genomes Genome Biol 2015 Mar 1316
(1)50
Investigadores de la Universidad de Stanford des‐
cubren coacutemo se pueden transformar algunas ceacutelu‐
las leuceacutemicas en ceacutelulas inmunes que contribuyan
a luchar contra el caacutencer
McClellan JS et al Reprogramming of primary human
Philadelphia chromosome‐positive B cell acute
lymphoblastic leukemia cells into nonleukemic macrop‐
hages Proc Natl Acad Sci U S A 2015 Mar 16 pii
201413383
La secuenciacioacuten de exomas completes revela nue‐
vas variantes geneacuteticas de novo implicadas en la
esclerosis lateral amiotroacutefica
Steinberg KM et al Exome sequencing of case‐
unaffected‐parents trios reveals recessive and de novo
genetic variants in sporadic ALS Sci Rep 2015 Mar
1659124 doi 101038srep09124
Ausencia de evidencias de diferencias geneacuteticas
entre poblaciones eacutetnicas que expliquen las dispa‐
ridades asociadas a las enfermedades cardiovascu‐
lares
Kaufman JS et al The Contribution of Genomic Re‐
search to Explaining Racial Disparities in Cardiovascu‐
lar Disease A Systematic Review Am J Epidemiol
2015 Mar 1 pii kwu319
Un estudio identifica nuevas dianas para el desa‐
rrollo de terapias contra el raro y agresivo desor‐
den geneacutetico denominado IBMPFD (Miopatiacutea de
cuerpos de inclusioacuten con enfermedad oacutesea de Pa‐
get y demencia frontotemporal)
Zhang X et al Altered cofactor regulation with disea‐
se‐associated p97VCP mutations Proc Natl Acad Sci
U S A 2015 Mar 16 pii 201418820 Doi 101073
pnas1418820112
Un estudio de la Universidad de Pensilvania revela
el papel de la proteiacutena de unioacuten al ARN MSI2 en el
2015 | Nuacutem 20 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 27
revistageneticamedicacom
caacutencer de colon
Wang S et al Transformation of the intestinal epithe‐
lium by the MSI2 RNA‐binding protein Nat Commun
2015 Mar 1666517 doi 101038ncomms7517
Investigadores de la Universidad de Pensilvania
analizan coacutemo una ARN helicasa MOV10L1 a tra‐
veacutes de una red en la que intervienen maacutes de 20 ge‐
nes protege la integridad de la liacutenea germinal fa‐
voreciendo la produccioacuten de un tipo de ARNs pe‐
quentildeos esenciales para el desarrollo de esperma
Vourekas A et al The RNA helicase MOV10L1 binds
piRNA precursors to initiate piRNA processing Genes
Dev 2015 Mar 11
La obtencioacuten de la estructura tridimensional de la
ADN polimerasa theta cuya expresioacuten aumenta
en algunos caacutenceres como el de mama y ovario
apunta a una posible nueva diana terapeacuteutica con‐
tra el caacutencer
Zahn KE et al Human DNA polymerase θ grasps the
primer terminus to mediate DNA repair Nat Struct
Mol Biol 2015 Mar 16 doi 101038nsmb2993
La kinasa TOPKPBK es identificada como un regu‐
lador maestro de la divisioacuten celular en caacutencer lo
que la convierte en una potencial diana terapeacuteutica
en la lucha contra el caacutencer
Rizkallah R et al Identification of the oncogenic kina‐
se TOPKPBK as a master mitotic regulator of C2H2
zinc finger proteins Oncotarget 2015 Jan 306
(3)1446‐61
Un rastreo geneacutetico en ceacutelulas madre embrionarias
de ratoacuten identifica 63 genes implicados en la sensi‐
bilidad o resistencia a la infeccioacuten con el virus de la
rabia
Wallis D et al High throughput differentiation and
screening of a library of mutant stem cell clones defi‐
nes new host‐based genes involved in rabies virus in‐
fection Stem Cells 2015 Mar 5 doi 101002
stem1983
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revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
I Congreso Internacional de Geneacutetica Cliacutenica y
Consejo Geneacutetico en Enfermedades Raras
Entidad organizadora Genetic insidER
Localizacioacuten Sevilla
Duracioacuten y fechas 16‐17 Abril 2015
Informacioacuten httpwwwgenetic‐insidercomes
indexphp
VII Congreso de la Sociedad Espantildeola de
Farmacogeneacutetica y Farmacogenoacutemica
Entidad organizadora Sociedad Espantildeola de
Farmacogeneacutetica y Farmacogenoacutemica
Localizacioacuten Madrid Centro Nacional de Investiga‐
ciones Oncoloacutegicas
Duracioacuten y fechas 20‐21 Abril 2015
Informacioacuten httpcongreso2015seffes
XXVIII Congreso Nacional de Geneacutetica Humanamdash
AEGH y XXIII Reunioacuten Anual de la Sociedad Espa‐
ntildeola de Geneacutetica Cliacutenica y Dismorfologiacutea
Entidad organizadora Asociacioacuten Espantildeola de Ge‐
neacutetica Humana
Localizacioacuten Palma de Mallorca
Duracioacuten y fechas 13‐15 Mayo 2015
Informacioacuten httpwwwgeysecoesaegh2015
Congresos
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riesgo a desarrollar enfermedades geneacuteticas pro‐
pio y de su descendencia seguacuten un estudio de la
Universidad de Michigan
Dodson DS et al Parent and Public Interest in Whole‐
Genome Sequencing Public Health Genomics 2015
Mar 6
Nuevo meacutetodo de secuenciacioacuten de ARN para de‐
tectar y cuantificar ARNs no codificantes de larga
cadena
Clark MB et al Quantitative gene profiling of long
noncoding RNAs with targeted RNA sequencing Nat
Methods 2015 Mar 9 doi 101038nmeth3321
El estudio de los supervivientes a la infeccioacuten por el
virus del Eacutebola revela una intensa activacioacuten inmu‐
ne y apunta a posibles proteiacutenas virales implicadas
en la respuesta inmune humana que podriacutean dirigir
hacia el desarrollo de tratamientos
McElroy AK et al Human Ebola virus infection results
in substantial immune activation Proc Natl Acad Sci
U S A 2015 Mar 9 pii 201502619
Un estudio de asociacioacuten del genoma completo
revela nuevas variantes geneacuteticas implicadas en la
funcioacuten tiroidea
Taylor PN et al Whole‐genome sequence‐based
analysis of thyroid function Nat Commun 2015 Mar
665681 doi 101038ncomms6681
Un meacutetodo para mapear a alta resolucioacuten los sitios
de unioacuten al genoma de factores de transcripcioacuten
He Q et al ChIP‐nexus enables improved detection of
in vivo transcription factor binding footprints Nat Bio‐
technol 2015 Mar 9 doi101038nbt3121
A pesar de la gran expectacioacuten y promesas de los
programas de terapia geacutenica no existe consenso
sobre el precio y coacutemo se podraacute hacer frente a los
gastos
Morrison C $1‐million price tag set for Glybera gene
therapy Nat Biotechnol 2015 Mar 633(3)217‐8 doi
101038nbt0315‐217
Un estudio identifica marcadores geneacuteticos asocia‐
dos al desorden por estreacutes post‐traumaacutetico relacio‐
nados con redes geacutenicas que regulan la funcioacuten
inmune innata y la sentildealizacioacuten mediada por inter‐
feroacuten
Breen MS et al Gene networks specific for innate im‐
munity define post‐traumatic stress disorder Mol
Psychiatry 2015 Mar 10 doi 101038mp20159
El primer estudio de asociacioacuten del genoma com‐
pleto en la enfermedad croacutenica de la piel denomi‐
nada rosaacutecea identifica dos variantes de riesgo en
los genes HLA‐DRA y BTNL2
Chang AL et al Assessment of the Genetic Basis of
Rosacea by Genome‐Wide Association Study J Invest
Dermatol 2015 Feb 19 doi 101038jid201553
Los pacientes con sensibilidad geneacutetica al anticoa‐
gulante warfarina tienen una mayor tasa de san‐
grado durante los primeros meses de tratamiento
y se benefician del tratamiento con otros faacutermacos
anticoagulantes
Mega JL et al Genetics and the clinical response to
warfarin and edoxaban findings from the randomi‐
seddouble‐blind ENGAGE AF‐TIMI 48 trial Lancet
2015 Mar 10 piiS0140‐6736(14)61994‐2 doi
101016S0140‐6736(14)61994‐2
La proteiacutena inhibidora de la apoptosis BRUCE y la
deubiquitinasa USP8 promueven la reparacioacuten de
dantildeos en el ADN y previenen la inestabilidad geneacute‐
2015 | Nuacutem 20 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 25
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tica
Ge C et al BRUCE regulates DNA double‐strand break
response by promoting USP8 deubiquitination of
BRIT1 Proc Natl Acad Sci U S A 2015 Mar 2 pii
201418335
La proteiacutena Sall4 que contribuye a que las ceacutelulas
madre embrionarias mantengan su identidad pro‐
mueve tambieacuten la reparacioacuten de dantildeos en el ADN
seguacuten un estudio de la Universidad de California
San Diego
Xiong J et al Stemness factor Sall4 is required for
DNA damage response in embryonic stem cells J Cell
Biol 2015 Mar 2208(5)513‐20 doi 101083
jcb201408106
Un estudio sugiere que la cepa de gripe porcina
responsable del brote que ha matado a maacutes de
1200 personas en India desde diciembre ha adqui‐
rido mutaciones que la convierten en maacutes peligro‐
sa que cepas anteriores del virus
Tharakaraman K Sasisekharan R Influenza Sur‐
veillance 2014‐2015 H1N1 Swine‐Derived Influenza
Viruses from India Cell Host Microbe 2015 Mar 1117
(3)279‐82 doi 101016jchom201502019
Investigadores de la Universidad John Hopkins uti‐
lizan teacutecnicas de edicioacuten del genoma para corregir
un error geneacutetico en ceacutelulas madre de pacientes
con anemia falciforme y obtienen eritrocitos ma‐
duros y sanos de las ceacutelulas modificadas
Huang X et al Production of gene‐corrected adult be‐
ta globin protein in human erythrocytes differentiated
from patient iPSCs after genome editing of the sickle
point mutation Stem Cells 2015 Feb 20 doi 101002
stem1969
Investigadores del Salk Institute for Biological Re‐
search convierten ceacutelulas de pacientes con inmu‐
nodeficiencia severa combinada en ceacutelulas madre
reparan la mutacioacuten responsable de la enfermedad
y dirigen las ceacutelulas hacia su diferenciacioacuten en ceacutelu‐
las NK paso clave en el desarrollo de terapias celu‐
lares para la enfermedad
Menon T et al Lymphoid Regeneration from Gene‐
Corrected SCID‐X1 Subject‐Derived iPSCs Cell Stem
Cell 2015 Mar 11 pii S1934‐5909(15)00061‐2 doi
101016jstem201502005
Investigadores del Walter and Eliza Hall Institute
Australia utilizan una teacutecnica de edicioacuten del geno‐
ma para eliminar un gen necesario para la supervi‐
vencia de las ceacutelulas de linfoma permitiendo la eli‐
minacioacuten de ceacutelulas cancerosas de forma especiacutefica
en un modelo celular de caacutencer de sangre
Aubrey BJ et al An inducible lentiviral guide RNA
platform enables the identification of tumor‐essential
genes and tumor‐promoting mutations in vivo Cell
Rep 2015 Mar 310(8)1422‐32 doi 101016
jcelrep201502002
Un estudio de asociacioacuten del genoma complete
identifica al gen ISL1 como relacionado con una
malformacioacuten congeacutenita del tracto urinario
Draaken M et al Genome‐wide Association Study
and Meta‐Analysis Identify ISL1 as Genome‐wide Sig‐
nificant Susceptibility Gene for Bladder Exstrophy
PLoS Genet 2015 Mar 1211(3)e1005024 doi
101371journalpgen1005024
Nueva aplicacioacuten para encontrar y mapear regio‐
nes cromosoacutemicas utilizando versiones del sistema
de edicioacuten CRISPRCas9
Ma H et al Multicolor CRISPR labeling of chromoso‐
mal loci in human cells Proc Natl Acad Sci U S A 2015
Mar 10112(10)3002‐7 doi 101073pnas1420024112
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La identidad de los codones utilizados determina
la estabilidad del ARNm influyendo en la produc‐
cioacuten de proteiacutenas
Presnyak V et al Codon optimality is a major determi‐
nant of mRNA stability Cell 2015 Mar 12160(6)1111‐
24 doi 101016jcell201502029
Arquitectura geneacutetica del sistema inmune hu‐
mano Un estudio con gemelos evaluacutea la relacioacuten
de maacutes de 75000 rasgos inmunes con polimorfis‐
mos distribuidos a lo largo del genoma
Roederer M et al The Genetic Architecture of the Hu‐
man Immune System A Bioresource for Autoimmunity
and Disease Pathogenesis Cell 2015 Mar 11 pii
S0092‐8674(15)00247‐0 doi 101016
jcell201502046
Un estudio del CRG y el ICFO de Barcelona revela
que el ADN no estaacute empaquetado regularmente en
los nucleosomas y que las ceacutelulas madre pluripo‐
tentes presentan una estructura de la cromatina
diferente a las ceacutelulas diferenciadas
Ricci MA et al Chromatin fibers are formed by hetero‐
geneous groups of nucleosomes in vivo Cell 2015 Mar
12160(6)1145‐58 doi 101016jcell201501054
Muchos animales incluyendo los humanos adqui‐
rieron genes de los microorganismos del ambiente
mediante transferencia horizontal resultado que
rebate la asuncioacuten tradicional de que la evolucioacuten
animal se ha producido a traveacutes de la transferencia
de genes a traveacutes de los linajes
Crisp A et al Expression of multiple horizontally ac‐
quired genes is a hallmark of both vertebrate and in‐
vertebrate genomes Genome Biol 2015 Mar 1316
(1)50
Investigadores de la Universidad de Stanford des‐
cubren coacutemo se pueden transformar algunas ceacutelu‐
las leuceacutemicas en ceacutelulas inmunes que contribuyan
a luchar contra el caacutencer
McClellan JS et al Reprogramming of primary human
Philadelphia chromosome‐positive B cell acute
lymphoblastic leukemia cells into nonleukemic macrop‐
hages Proc Natl Acad Sci U S A 2015 Mar 16 pii
201413383
La secuenciacioacuten de exomas completes revela nue‐
vas variantes geneacuteticas de novo implicadas en la
esclerosis lateral amiotroacutefica
Steinberg KM et al Exome sequencing of case‐
unaffected‐parents trios reveals recessive and de novo
genetic variants in sporadic ALS Sci Rep 2015 Mar
1659124 doi 101038srep09124
Ausencia de evidencias de diferencias geneacuteticas
entre poblaciones eacutetnicas que expliquen las dispa‐
ridades asociadas a las enfermedades cardiovascu‐
lares
Kaufman JS et al The Contribution of Genomic Re‐
search to Explaining Racial Disparities in Cardiovascu‐
lar Disease A Systematic Review Am J Epidemiol
2015 Mar 1 pii kwu319
Un estudio identifica nuevas dianas para el desa‐
rrollo de terapias contra el raro y agresivo desor‐
den geneacutetico denominado IBMPFD (Miopatiacutea de
cuerpos de inclusioacuten con enfermedad oacutesea de Pa‐
get y demencia frontotemporal)
Zhang X et al Altered cofactor regulation with disea‐
se‐associated p97VCP mutations Proc Natl Acad Sci
U S A 2015 Mar 16 pii 201418820 Doi 101073
pnas1418820112
Un estudio de la Universidad de Pensilvania revela
el papel de la proteiacutena de unioacuten al ARN MSI2 en el
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caacutencer de colon
Wang S et al Transformation of the intestinal epithe‐
lium by the MSI2 RNA‐binding protein Nat Commun
2015 Mar 1666517 doi 101038ncomms7517
Investigadores de la Universidad de Pensilvania
analizan coacutemo una ARN helicasa MOV10L1 a tra‐
veacutes de una red en la que intervienen maacutes de 20 ge‐
nes protege la integridad de la liacutenea germinal fa‐
voreciendo la produccioacuten de un tipo de ARNs pe‐
quentildeos esenciales para el desarrollo de esperma
Vourekas A et al The RNA helicase MOV10L1 binds
piRNA precursors to initiate piRNA processing Genes
Dev 2015 Mar 11
La obtencioacuten de la estructura tridimensional de la
ADN polimerasa theta cuya expresioacuten aumenta
en algunos caacutenceres como el de mama y ovario
apunta a una posible nueva diana terapeacuteutica con‐
tra el caacutencer
Zahn KE et al Human DNA polymerase θ grasps the
primer terminus to mediate DNA repair Nat Struct
Mol Biol 2015 Mar 16 doi 101038nsmb2993
La kinasa TOPKPBK es identificada como un regu‐
lador maestro de la divisioacuten celular en caacutencer lo
que la convierte en una potencial diana terapeacuteutica
en la lucha contra el caacutencer
Rizkallah R et al Identification of the oncogenic kina‐
se TOPKPBK as a master mitotic regulator of C2H2
zinc finger proteins Oncotarget 2015 Jan 306
(3)1446‐61
Un rastreo geneacutetico en ceacutelulas madre embrionarias
de ratoacuten identifica 63 genes implicados en la sensi‐
bilidad o resistencia a la infeccioacuten con el virus de la
rabia
Wallis D et al High throughput differentiation and
screening of a library of mutant stem cell clones defi‐
nes new host‐based genes involved in rabies virus in‐
fection Stem Cells 2015 Mar 5 doi 101002
stem1983
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I Congreso Internacional de Geneacutetica Cliacutenica y
Consejo Geneacutetico en Enfermedades Raras
Entidad organizadora Genetic insidER
Localizacioacuten Sevilla
Duracioacuten y fechas 16‐17 Abril 2015
Informacioacuten httpwwwgenetic‐insidercomes
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VII Congreso de la Sociedad Espantildeola de
Farmacogeneacutetica y Farmacogenoacutemica
Entidad organizadora Sociedad Espantildeola de
Farmacogeneacutetica y Farmacogenoacutemica
Localizacioacuten Madrid Centro Nacional de Investiga‐
ciones Oncoloacutegicas
Duracioacuten y fechas 20‐21 Abril 2015
Informacioacuten httpcongreso2015seffes
XXVIII Congreso Nacional de Geneacutetica Humanamdash
AEGH y XXIII Reunioacuten Anual de la Sociedad Espa‐
ntildeola de Geneacutetica Cliacutenica y Dismorfologiacutea
Entidad organizadora Asociacioacuten Espantildeola de Ge‐
neacutetica Humana
Localizacioacuten Palma de Mallorca
Duracioacuten y fechas 13‐15 Mayo 2015
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tica
Ge C et al BRUCE regulates DNA double‐strand break
response by promoting USP8 deubiquitination of
BRIT1 Proc Natl Acad Sci U S A 2015 Mar 2 pii
201418335
La proteiacutena Sall4 que contribuye a que las ceacutelulas
madre embrionarias mantengan su identidad pro‐
mueve tambieacuten la reparacioacuten de dantildeos en el ADN
seguacuten un estudio de la Universidad de California
San Diego
Xiong J et al Stemness factor Sall4 is required for
DNA damage response in embryonic stem cells J Cell
Biol 2015 Mar 2208(5)513‐20 doi 101083
jcb201408106
Un estudio sugiere que la cepa de gripe porcina
responsable del brote que ha matado a maacutes de
1200 personas en India desde diciembre ha adqui‐
rido mutaciones que la convierten en maacutes peligro‐
sa que cepas anteriores del virus
Tharakaraman K Sasisekharan R Influenza Sur‐
veillance 2014‐2015 H1N1 Swine‐Derived Influenza
Viruses from India Cell Host Microbe 2015 Mar 1117
(3)279‐82 doi 101016jchom201502019
Investigadores de la Universidad John Hopkins uti‐
lizan teacutecnicas de edicioacuten del genoma para corregir
un error geneacutetico en ceacutelulas madre de pacientes
con anemia falciforme y obtienen eritrocitos ma‐
duros y sanos de las ceacutelulas modificadas
Huang X et al Production of gene‐corrected adult be‐
ta globin protein in human erythrocytes differentiated
from patient iPSCs after genome editing of the sickle
point mutation Stem Cells 2015 Feb 20 doi 101002
stem1969
Investigadores del Salk Institute for Biological Re‐
search convierten ceacutelulas de pacientes con inmu‐
nodeficiencia severa combinada en ceacutelulas madre
reparan la mutacioacuten responsable de la enfermedad
y dirigen las ceacutelulas hacia su diferenciacioacuten en ceacutelu‐
las NK paso clave en el desarrollo de terapias celu‐
lares para la enfermedad
Menon T et al Lymphoid Regeneration from Gene‐
Corrected SCID‐X1 Subject‐Derived iPSCs Cell Stem
Cell 2015 Mar 11 pii S1934‐5909(15)00061‐2 doi
101016jstem201502005
Investigadores del Walter and Eliza Hall Institute
Australia utilizan una teacutecnica de edicioacuten del geno‐
ma para eliminar un gen necesario para la supervi‐
vencia de las ceacutelulas de linfoma permitiendo la eli‐
minacioacuten de ceacutelulas cancerosas de forma especiacutefica
en un modelo celular de caacutencer de sangre
Aubrey BJ et al An inducible lentiviral guide RNA
platform enables the identification of tumor‐essential
genes and tumor‐promoting mutations in vivo Cell
Rep 2015 Mar 310(8)1422‐32 doi 101016
jcelrep201502002
Un estudio de asociacioacuten del genoma complete
identifica al gen ISL1 como relacionado con una
malformacioacuten congeacutenita del tracto urinario
Draaken M et al Genome‐wide Association Study
and Meta‐Analysis Identify ISL1 as Genome‐wide Sig‐
nificant Susceptibility Gene for Bladder Exstrophy
PLoS Genet 2015 Mar 1211(3)e1005024 doi
101371journalpgen1005024
Nueva aplicacioacuten para encontrar y mapear regio‐
nes cromosoacutemicas utilizando versiones del sistema
de edicioacuten CRISPRCas9
Ma H et al Multicolor CRISPR labeling of chromoso‐
mal loci in human cells Proc Natl Acad Sci U S A 2015
Mar 10112(10)3002‐7 doi 101073pnas1420024112
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La identidad de los codones utilizados determina
la estabilidad del ARNm influyendo en la produc‐
cioacuten de proteiacutenas
Presnyak V et al Codon optimality is a major determi‐
nant of mRNA stability Cell 2015 Mar 12160(6)1111‐
24 doi 101016jcell201502029
Arquitectura geneacutetica del sistema inmune hu‐
mano Un estudio con gemelos evaluacutea la relacioacuten
de maacutes de 75000 rasgos inmunes con polimorfis‐
mos distribuidos a lo largo del genoma
Roederer M et al The Genetic Architecture of the Hu‐
man Immune System A Bioresource for Autoimmunity
and Disease Pathogenesis Cell 2015 Mar 11 pii
S0092‐8674(15)00247‐0 doi 101016
jcell201502046
Un estudio del CRG y el ICFO de Barcelona revela
que el ADN no estaacute empaquetado regularmente en
los nucleosomas y que las ceacutelulas madre pluripo‐
tentes presentan una estructura de la cromatina
diferente a las ceacutelulas diferenciadas
Ricci MA et al Chromatin fibers are formed by hetero‐
geneous groups of nucleosomes in vivo Cell 2015 Mar
12160(6)1145‐58 doi 101016jcell201501054
Muchos animales incluyendo los humanos adqui‐
rieron genes de los microorganismos del ambiente
mediante transferencia horizontal resultado que
rebate la asuncioacuten tradicional de que la evolucioacuten
animal se ha producido a traveacutes de la transferencia
de genes a traveacutes de los linajes
Crisp A et al Expression of multiple horizontally ac‐
quired genes is a hallmark of both vertebrate and in‐
vertebrate genomes Genome Biol 2015 Mar 1316
(1)50
Investigadores de la Universidad de Stanford des‐
cubren coacutemo se pueden transformar algunas ceacutelu‐
las leuceacutemicas en ceacutelulas inmunes que contribuyan
a luchar contra el caacutencer
McClellan JS et al Reprogramming of primary human
Philadelphia chromosome‐positive B cell acute
lymphoblastic leukemia cells into nonleukemic macrop‐
hages Proc Natl Acad Sci U S A 2015 Mar 16 pii
201413383
La secuenciacioacuten de exomas completes revela nue‐
vas variantes geneacuteticas de novo implicadas en la
esclerosis lateral amiotroacutefica
Steinberg KM et al Exome sequencing of case‐
unaffected‐parents trios reveals recessive and de novo
genetic variants in sporadic ALS Sci Rep 2015 Mar
1659124 doi 101038srep09124
Ausencia de evidencias de diferencias geneacuteticas
entre poblaciones eacutetnicas que expliquen las dispa‐
ridades asociadas a las enfermedades cardiovascu‐
lares
Kaufman JS et al The Contribution of Genomic Re‐
search to Explaining Racial Disparities in Cardiovascu‐
lar Disease A Systematic Review Am J Epidemiol
2015 Mar 1 pii kwu319
Un estudio identifica nuevas dianas para el desa‐
rrollo de terapias contra el raro y agresivo desor‐
den geneacutetico denominado IBMPFD (Miopatiacutea de
cuerpos de inclusioacuten con enfermedad oacutesea de Pa‐
get y demencia frontotemporal)
Zhang X et al Altered cofactor regulation with disea‐
se‐associated p97VCP mutations Proc Natl Acad Sci
U S A 2015 Mar 16 pii 201418820 Doi 101073
pnas1418820112
Un estudio de la Universidad de Pensilvania revela
el papel de la proteiacutena de unioacuten al ARN MSI2 en el
2015 | Nuacutem 20 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 27
revistageneticamedicacom
caacutencer de colon
Wang S et al Transformation of the intestinal epithe‐
lium by the MSI2 RNA‐binding protein Nat Commun
2015 Mar 1666517 doi 101038ncomms7517
Investigadores de la Universidad de Pensilvania
analizan coacutemo una ARN helicasa MOV10L1 a tra‐
veacutes de una red en la que intervienen maacutes de 20 ge‐
nes protege la integridad de la liacutenea germinal fa‐
voreciendo la produccioacuten de un tipo de ARNs pe‐
quentildeos esenciales para el desarrollo de esperma
Vourekas A et al The RNA helicase MOV10L1 binds
piRNA precursors to initiate piRNA processing Genes
Dev 2015 Mar 11
La obtencioacuten de la estructura tridimensional de la
ADN polimerasa theta cuya expresioacuten aumenta
en algunos caacutenceres como el de mama y ovario
apunta a una posible nueva diana terapeacuteutica con‐
tra el caacutencer
Zahn KE et al Human DNA polymerase θ grasps the
primer terminus to mediate DNA repair Nat Struct
Mol Biol 2015 Mar 16 doi 101038nsmb2993
La kinasa TOPKPBK es identificada como un regu‐
lador maestro de la divisioacuten celular en caacutencer lo
que la convierte en una potencial diana terapeacuteutica
en la lucha contra el caacutencer
Rizkallah R et al Identification of the oncogenic kina‐
se TOPKPBK as a master mitotic regulator of C2H2
zinc finger proteins Oncotarget 2015 Jan 306
(3)1446‐61
Un rastreo geneacutetico en ceacutelulas madre embrionarias
de ratoacuten identifica 63 genes implicados en la sensi‐
bilidad o resistencia a la infeccioacuten con el virus de la
rabia
Wallis D et al High throughput differentiation and
screening of a library of mutant stem cell clones defi‐
nes new host‐based genes involved in rabies virus in‐
fection Stem Cells 2015 Mar 5 doi 101002
stem1983
Geneacutetica Meacutedica News
28 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 20 | 2015
revistageneticamedicacom
Geneacutetica Meacutedica News
I Congreso Internacional de Geneacutetica Cliacutenica y
Consejo Geneacutetico en Enfermedades Raras
Entidad organizadora Genetic insidER
Localizacioacuten Sevilla
Duracioacuten y fechas 16‐17 Abril 2015
Informacioacuten httpwwwgenetic‐insidercomes
indexphp
VII Congreso de la Sociedad Espantildeola de
Farmacogeneacutetica y Farmacogenoacutemica
Entidad organizadora Sociedad Espantildeola de
Farmacogeneacutetica y Farmacogenoacutemica
Localizacioacuten Madrid Centro Nacional de Investiga‐
ciones Oncoloacutegicas
Duracioacuten y fechas 20‐21 Abril 2015
Informacioacuten httpcongreso2015seffes
XXVIII Congreso Nacional de Geneacutetica Humanamdash
AEGH y XXIII Reunioacuten Anual de la Sociedad Espa‐
ntildeola de Geneacutetica Cliacutenica y Dismorfologiacutea
Entidad organizadora Asociacioacuten Espantildeola de Ge‐
neacutetica Humana
Localizacioacuten Palma de Mallorca
Duracioacuten y fechas 13‐15 Mayo 2015
Informacioacuten httpwwwgeysecoesaegh2015
Congresos
2015 | Nuacutem 20 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 29
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La identidad de los codones utilizados determina
la estabilidad del ARNm influyendo en la produc‐
cioacuten de proteiacutenas
Presnyak V et al Codon optimality is a major determi‐
nant of mRNA stability Cell 2015 Mar 12160(6)1111‐
24 doi 101016jcell201502029
Arquitectura geneacutetica del sistema inmune hu‐
mano Un estudio con gemelos evaluacutea la relacioacuten
de maacutes de 75000 rasgos inmunes con polimorfis‐
mos distribuidos a lo largo del genoma
Roederer M et al The Genetic Architecture of the Hu‐
man Immune System A Bioresource for Autoimmunity
and Disease Pathogenesis Cell 2015 Mar 11 pii
S0092‐8674(15)00247‐0 doi 101016
jcell201502046
Un estudio del CRG y el ICFO de Barcelona revela
que el ADN no estaacute empaquetado regularmente en
los nucleosomas y que las ceacutelulas madre pluripo‐
tentes presentan una estructura de la cromatina
diferente a las ceacutelulas diferenciadas
Ricci MA et al Chromatin fibers are formed by hetero‐
geneous groups of nucleosomes in vivo Cell 2015 Mar
12160(6)1145‐58 doi 101016jcell201501054
Muchos animales incluyendo los humanos adqui‐
rieron genes de los microorganismos del ambiente
mediante transferencia horizontal resultado que
rebate la asuncioacuten tradicional de que la evolucioacuten
animal se ha producido a traveacutes de la transferencia
de genes a traveacutes de los linajes
Crisp A et al Expression of multiple horizontally ac‐
quired genes is a hallmark of both vertebrate and in‐
vertebrate genomes Genome Biol 2015 Mar 1316
(1)50
Investigadores de la Universidad de Stanford des‐
cubren coacutemo se pueden transformar algunas ceacutelu‐
las leuceacutemicas en ceacutelulas inmunes que contribuyan
a luchar contra el caacutencer
McClellan JS et al Reprogramming of primary human
Philadelphia chromosome‐positive B cell acute
lymphoblastic leukemia cells into nonleukemic macrop‐
hages Proc Natl Acad Sci U S A 2015 Mar 16 pii
201413383
La secuenciacioacuten de exomas completes revela nue‐
vas variantes geneacuteticas de novo implicadas en la
esclerosis lateral amiotroacutefica
Steinberg KM et al Exome sequencing of case‐
unaffected‐parents trios reveals recessive and de novo
genetic variants in sporadic ALS Sci Rep 2015 Mar
1659124 doi 101038srep09124
Ausencia de evidencias de diferencias geneacuteticas
entre poblaciones eacutetnicas que expliquen las dispa‐
ridades asociadas a las enfermedades cardiovascu‐
lares
Kaufman JS et al The Contribution of Genomic Re‐
search to Explaining Racial Disparities in Cardiovascu‐
lar Disease A Systematic Review Am J Epidemiol
2015 Mar 1 pii kwu319
Un estudio identifica nuevas dianas para el desa‐
rrollo de terapias contra el raro y agresivo desor‐
den geneacutetico denominado IBMPFD (Miopatiacutea de
cuerpos de inclusioacuten con enfermedad oacutesea de Pa‐
get y demencia frontotemporal)
Zhang X et al Altered cofactor regulation with disea‐
se‐associated p97VCP mutations Proc Natl Acad Sci
U S A 2015 Mar 16 pii 201418820 Doi 101073
pnas1418820112
Un estudio de la Universidad de Pensilvania revela
el papel de la proteiacutena de unioacuten al ARN MSI2 en el
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caacutencer de colon
Wang S et al Transformation of the intestinal epithe‐
lium by the MSI2 RNA‐binding protein Nat Commun
2015 Mar 1666517 doi 101038ncomms7517
Investigadores de la Universidad de Pensilvania
analizan coacutemo una ARN helicasa MOV10L1 a tra‐
veacutes de una red en la que intervienen maacutes de 20 ge‐
nes protege la integridad de la liacutenea germinal fa‐
voreciendo la produccioacuten de un tipo de ARNs pe‐
quentildeos esenciales para el desarrollo de esperma
Vourekas A et al The RNA helicase MOV10L1 binds
piRNA precursors to initiate piRNA processing Genes
Dev 2015 Mar 11
La obtencioacuten de la estructura tridimensional de la
ADN polimerasa theta cuya expresioacuten aumenta
en algunos caacutenceres como el de mama y ovario
apunta a una posible nueva diana terapeacuteutica con‐
tra el caacutencer
Zahn KE et al Human DNA polymerase θ grasps the
primer terminus to mediate DNA repair Nat Struct
Mol Biol 2015 Mar 16 doi 101038nsmb2993
La kinasa TOPKPBK es identificada como un regu‐
lador maestro de la divisioacuten celular en caacutencer lo
que la convierte en una potencial diana terapeacuteutica
en la lucha contra el caacutencer
Rizkallah R et al Identification of the oncogenic kina‐
se TOPKPBK as a master mitotic regulator of C2H2
zinc finger proteins Oncotarget 2015 Jan 306
(3)1446‐61
Un rastreo geneacutetico en ceacutelulas madre embrionarias
de ratoacuten identifica 63 genes implicados en la sensi‐
bilidad o resistencia a la infeccioacuten con el virus de la
rabia
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screening of a library of mutant stem cell clones defi‐
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I Congreso Internacional de Geneacutetica Cliacutenica y
Consejo Geneacutetico en Enfermedades Raras
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Duracioacuten y fechas 16‐17 Abril 2015
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VII Congreso de la Sociedad Espantildeola de
Farmacogeneacutetica y Farmacogenoacutemica
Entidad organizadora Sociedad Espantildeola de
Farmacogeneacutetica y Farmacogenoacutemica
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Duracioacuten y fechas 20‐21 Abril 2015
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AEGH y XXIII Reunioacuten Anual de la Sociedad Espa‐
ntildeola de Geneacutetica Cliacutenica y Dismorfologiacutea
Entidad organizadora Asociacioacuten Espantildeola de Ge‐
neacutetica Humana
Localizacioacuten Palma de Mallorca
Duracioacuten y fechas 13‐15 Mayo 2015
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analizan coacutemo una ARN helicasa MOV10L1 a tra‐
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quentildeos esenciales para el desarrollo de esperma
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piRNA precursors to initiate piRNA processing Genes
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ADN polimerasa theta cuya expresioacuten aumenta
en algunos caacutenceres como el de mama y ovario
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Mol Biol 2015 Mar 16 doi 101038nsmb2993
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