G. AntiñoloG. Antiñolomar2k6mar2k6

Genética y GenómicaGenética y Genómica: : Nuestra herencia, Nuestro Nuestra herencia, Nuestro

futurofuturoGuillermo Antiñolo Guillermo Antiñolo

Unidad Clínica de Genética y ReproducciónUnidad Clínica de Genética y Reproducción

Hospitales Universitarios Virgen del RocíoHospitales Universitarios Virgen del Rocío

SevillaSevilla

G. AntiñoloG. Antiñolomar2k6mar2k6 Nuestra herenciaNuestra herencia

Nuestro futuroNuestro futuro

Genética ¿el pasado?

Genómica

El Proyecto Genoma Humano

Medicina Genómica

Medicina Genómica, genética e

investigación

Genómica y Sociedad

¿Por qué es importante el genoma?¿Por qué es importante el genoma?

El genoma contiene toda la información necesaria para todos los aspectos relacionados con:

Embriogénesis Desarrollo Crecimiento Metabolismo Reproducción

¿Cómo se organiza el genoma?¿Cómo se organiza el genoma? Los genes, ADN, gracias a diversas

proteínas (estructurales y reguladoras) están empaquetados formando los cromosomas.

Excepto durante la división celular, la cromatina está homogéneamente distribuida en el núcleo.

Genética vs GenómicaGenética vs Genómica

Genética: estudio de los genes y sus efectos (por ejemplo CFTR y la Fibrosis Quística)

Genómica: estudio de TODOSTODOS los genes del genoma, incluyendo sus interacciones con los factores medio ambientales.

Genética, ¿el pasado?Genética, ¿el pasado?

Enfermedades causadas por la presencia o ausencia de un cromosoma o región cromosómica

Enfermedades causadas por mutaciones de un único gen

Carga GenéticaCarga Genética

Enfermedades MonogénicasEnfermedades Monogénicas 3,6/1000 3,6/1000 Autosómicas dominantesAutosómicas dominantes 1,4/1000 1,4/1000Autosómicas recesivasAutosómicas recesivas 1,7/1000 1,7/1000Ligadas al XLigadas al X 0,5/1000 0,5/1000

Anomalias cromosómicasAnomalias cromosómicas

1,8/10001,8/1000

Enfermedades MultifactorialesEnfermedades Multifactoriales

46,4/100046,4/1000

Anomalías congénitasAnomalías congénitas 26,6/100026,6/1000

OtrasOtras 1,6/1000 1,6/1000

El 8% de las personas es diagnosticado antes de los 25 El 8% de las personas es diagnosticado antes de los 25 años de una enfermedad que tiene un componente años de una enfermedad que tiene un componente

genético genético

Enfermedad raraEnfermedad rara

Es aquella enfermedad con una prevalencia de: 1/1350 (National Institute of Health) 1/2000 (Unión Europea)

Entre las enfermedades denominadas raras, más del 80% presenta una base genética.

Prevalencia en R.N. vivos de EBG > 2% 30-50% de los ingresos pediátricos Primera causa de mortalidad en Andalucía hasta los 14 años Afectan a la seguridad reproductiva 5% de la carga de enfermedad en nuestra población Morbimortalidad perinatal, infantil y adulta Dificultad diagnóstica y retraso en el diagnóstico suponen una gran carga social y familiar

EFECTO DE LAS ENFERMEDADES DE EFECTO DE LAS ENFERMEDADES DE BASE GENÉTICABASE GENÉTICA

Esperanza de Vida. Calidad de Vida. Reproducción. Adaptación Individual, Familiar y Social.

Enfermedad conEnfermedad conComponente GenéticoComponente Genético

Localización del genLocalización del gen

Identificación del genIdentificación del gen

FunciónFunciónDiagnósticoDiagnóstico

T i e

m p

oT i e

m p

o

ProyectoProyectoGenomaGenomaHumanoHumano

G. AntiñoloG. Antiñolomar2k6mar2k6

Diagnóstico Genético y

Medicina Molecular

Diagnóstico Genético y

Medicina Molecular

ConsejoGenéticoConsejoGenético

DiagnósticoPrenatal

DiagnósticoPrenatal

DiagnósticoPresintomático

DiagnósticoPresintomático

Tie

mp

oTie

mp

o

Exo

n 1 Exo

n 12

b

Exo

n 25

a

90 Kb

165 KbWHSCR

Región 4p16.3

cenTel

Síndrome de Wolf-HirschhornSíndrome de Wolf-Hirschhorn

Síndrome de DiGeorge/VCFSSíndrome de DiGeorge/VCFS

3’ T

UP

LE 1

D22

S5

53D

22S

609

D22

S9

42

110 Kb

N25

D2

2S7

5

CT

P

CLA

TH

RI

N

LSI TUPLE 1

22q11.2

cen Tel

Fibrosis QuísticaFibrosis Quística

Desequilibrio iónico por alteración del transporte del ion cloro lo cual Desequilibrio iónico por alteración del transporte del ion cloro lo cual

provoca la formación de moco obstructivo en pulmones y páncreas y provoca la formación de moco obstructivo en pulmones y páncreas y

elevadas concentraciones de cloro en las secreciones sudoríparas.elevadas concentraciones de cloro en las secreciones sudoríparas.

Enfermedad de herencia autosómica recesiva.Enfermedad de herencia autosómica recesiva.

Gen responsable: CFTR (Cystic Fibrosis transmembrane regulator)Gen responsable: CFTR (Cystic Fibrosis transmembrane regulator)

Localización molecular: 7q31Localización molecular: 7q31

Alteración molecular: mutaciones en el gen CFTRAlteración molecular: mutaciones en el gen CFTR

Análisis de las mutaciones mas Análisis de las mutaciones mas frecuentes en Fibrosis Quísticafrecuentes en Fibrosis Quística

F508 G542X G551D

R553X 1717-1G>A

N1303K

R117H 621+1G>T

W1282X

1078 del T

R334W R1162X

A455E 3659 del C 3849+10kbC>T

D1507 S1251N R347P

D1152H E60X 2183AA>G

711+1G>T

1898+1G>A

3120+1G>A

2184delA G85E 2789+5G>A

I148T R560T

AmniocentesisAmniocentesis

G. AntiñoloG. Antiñolomar2k6mar2k6 DIAGNÓSTICO GENÉTICO

PREIMPLANTATORIO

Biopsia d +3

Fijación

núcleo

citoplasmanúcleo

FISH

Verde - Cromosoma XAcqua - Cromosoma 18Verde – Cromosoma 13Rojo – Cromosoma 21

Día +4

Blastocisto

Análisis de la expansión en Corea de Análisis de la expansión en Corea de HuntingtonHuntington

Nº de repeticion

es

Edad de aparición de síntomas

39 72-59

40 61-56

41 56-52

42 50-48

43 45-42

44 43-40

45 39-36

46 37-35

47 35-31

48 34-30

49 32-25

50 30-24

Cáncer hereditarioCáncer hereditario

¿Cual es mi riesgo de ¿Cual es mi riesgo de desarrollar cáncer?desarrollar cáncer?

G. AntiñoloG. Antiñolomar2k6mar2k6

Genetic Susceptibility is Genetic Susceptibility is NOTNOT Health Destiny Health Destiny

Genetics is Genetics is just one piece just one piece of the of the “puzzle”“puzzle”

Factores que afectan a la penetranciaFactores que afectan a la penetrancia

Genes Genes modificadoresmodificadores CarcinógenCarcinógen

osos

No todo el que tiene un gen alterado desarrolla No todo el que tiene un gen alterado desarrolla cáncercáncer

Respuesta al Respuesta al daño del ADNdaño del ADN

Otros Otros factoresfactores

G. AntiñoloG. Antiñolomar2k6mar2k6

PROVISIÓN DE SERVICIOS DE SALUDPROVISIÓN DE SERVICIOS DE SALUD

Prevención primaria y secundaria en enfermedades de base genética

Resultados e impacto de los servicios de genética en pacientes y familias

Validez y utilidad clinica de los análisis genéticos

Bases de datos de pacientes

Integración de la genética médica en la práctica clínica

Life Science and Biotechnology - A strategy for Europe

Second Progress report and future orientations

(07/04/2004)

Priorities for future actions by Commission and Member States

• to engage in EU-wide co-ordination of efforts to ensure the highest quality of genetic testing in the EU and beyond EU-25,

• to establish EU-wide networking of national centres for exchanges of information regarding quality assurance of genetic testing, including training activities, and EU-wide networking for genetic testing of rare diseases.

QA IN GENETIC TESTINGQA IN GENETIC TESTING

Enfermedad conEnfermedad conComponente GenéticoComponente Genético

Localización del genLocalización del gen

Identificación del genIdentificación del gen

MedicinaMedicinaPredictivaPredictiva

FunciónFunciónDiagnósticoDiagnóstico

Terapia GénicaTerapia Génica

FarmacogenéticaFarmacogenética

TerapiaTerapiaFarmacológicaFarmacológica

T i e

m p

oT i e

m p

o ProyectoProyectoGenomaGenomaHumanoHumano

G. AntiñoloG. Antiñolomar2k6mar2k6

Investigación Investigación en Genéticaen Genética

Entender la Entender la enfermedadenfermedad

Entender la Entender la respuesta al respuesta al tratamientotratamiento

Nuevas Nuevas TerapiasTerapias

Individualizar Individualizar el tratamientoel tratamiento

Enfermedades complejas o Enfermedades complejas o multifactorialesmultifactoriales

Identificación de factores genéticos involucrados en el

desarrollo y progresión de enfermedades

complejas

Identificación de factores genéticos involucrados en el

desarrollo y progresión de enfermedades

complejas

Bases moleculares de

la neoplasia endocrina

múltiple y el cáncer

medular de tiroides

familiar

Bases moleculares de

la neoplasia endocrina

múltiple y el cáncer

medular de tiroides

familiar

Identificación y caracterización

molecular de nuevos loci de

susceptibilidad para la enfermedad de

Hirschsprung y el cáncer medular de

tiroides

Identificación y caracterización

molecular de nuevos loci de

susceptibilidad para la enfermedad de

Hirschsprung y el cáncer medular de

tiroides

De la genética médica a la De la genética médica a la medicina genómicamedicina genómica

Genética y genómica: herramientas Genética y genómica: herramientas disponiblesdisponibles

DatabasesDatabases

Técnicas de detección de

mutaciones: SSCP, análisis de

heterodúplex, dHPLC y

secuenciación

Técnicas de detección de

mutaciones: SSCP, análisis de

heterodúplex, dHPLC y

secuenciación

Genotipación de marcadores

microsatélites

Genotipación de marcadores

microsatélites

Herramientas

bioinformáticas

Herramientas

bioinformáticas

Análisis de SNPs mediante

genotipación espectral y

minisecuenciación

Análisis de SNPs mediante

genotipación espectral y

minisecuenciación

Banco DNABanco DNA

G. AntiñoloG. Antiñolomar2k6mar2k6

““Family history is very genomic”Family history is very genomic” --Sharon Kardia, Univ of Michigan--Sharon Kardia, Univ of Michigan

• Shared genes, environments, behaviors,and their interactions

The Family History Public Health Initiativehttp://www.cdc.gov/genomics/activities/famhx.htm

Perfil genético: preparados, listos, YA!!!Perfil genético: preparados, listos, YA!!!

Abra la boca y diga: ACGT

ENFERMEDADENFERMEDAD

METABOLOMAMETABOLOMA

PROTEOMAPROTEOMA

TRANSCRIPTOMATRANSCRIPTOMA

GENOMAGENOMA

G. AntiñoloG. Antiñolomar2k6mar2k6

Consulta Médica

Datos del paciente seguros y confidenciales

Medicina Personalizada

• Diagnóstico individualizado• Prescripción mas eficaz• Mejores resultados en salud• Reducción de costes sanitarios

Transcriptoma MetabolomaProteomaGenomaHistoria clínica

Bioinformática

Análisis y cruce de datos en tiempo real

medicina genómica?medicina genómica?

G. AntiñoloG. Antiñolomar2k6mar2k6

(2020?) - Alzheimer Disease, for example

5 or 6 genetic variations identified that strongly predispose for Alzheimer disease; another 10 or 12 with weaker association

Chip-based genetic test gives personal likelihood of developing the condition

Chip-based genetic test identifies the drug most likely to be effective for given individual

Chip-based genetic test determines individual likelihood of drug side effects

medicina genómica?medicina genómica?

G. AntiñoloG. Antiñolomar2k6mar2k6

How Do Health Professionals Prepare for Genomic Medicine?How Do Health Professionals Prepare for Genomic Medicine?

Need to learn to “think genetically” - to: realize when genetic factors play a role effectively use family hx & genetic tests be able to explain genetics concepts deal with “risk” & genetic predisposition realize personal and societal impact of

genetic information protect genetic privacy use genetics to individualize patient care use genetics to preserve health

MisperceptionsMisperceptions

“Genomics isn’t relevant to me or the area of public health in which I work”

Did you know that …

99 of the top of the top 1010 causes of causes of death in the death in the U.S. have a genetic component?U.S. have a genetic component?

Top 10 Causes of Death in the U.S. (2000)Top 10 Causes of Death in the U.S. (2000)

HEART DISEASE CANCER CEREBROVASCULAR DISEASE CHRONIC LOWER RESPIRATORY DISEASE? ACCIDENTS/UNINTENTIONAL INJURIES DIABETES PNEUMONIA/INFLUENZA ALZHEIMER’S DISEASE KIDNEY DISEASE SEPTICEMIA

G. AntiñoloG. Antiñolomar2k6mar2k6

MisperceptionsMisperceptions

“There are no interventions based on genomics”

It’s true, we can’t change our genes. BUT we can use this knowledge to …

G. AntiñoloG. Antiñolomar2k6mar2k6

Potential InterventionsPotential Interventions

Modify screening and medical recommendations More Frequent Screenings Genetic Testing/Evaluation Interventions or Prevention

G. AntiñoloG. Antiñolomar2k6mar2k6

Potential InterventionsPotential Interventions

Target messages and interventions aimed at changing behaviors of high-risk groups Diet Physical Activity Smoking Cessation Alcohol Avoidance Others?

Aspectos éticosAspectos éticos

Equidad Confidencialidad Uso adecuado de la información genética Investigación biomédica

¿Cómo preparar a la sociedad en la ¿Cómo preparar a la sociedad en la era de la genómica?era de la genómica?

Educación e información accesible con los objetivos de entender: La base científica de la genética La utilización de la genética en la práctica clínica Riesgo y predisposición Como afecta la información genética individualmente El impacto de la genética en la sociedad

G. AntiñoloG. Antiñolomar2k6mar2k6

La desinformación genéticaLa desinformación genética

Elija el sexo de su hijo, de forma natural.

Al menos el 50% de las veces acertamos.

““To wrest from nature the secrets To wrest from nature the secrets which have perplexed philosophers which have perplexed philosophers in all ages, to track to their sources in all ages, to track to their sources the causes of diseases, to correlate the causes of diseases, to correlate the vast stores of knowledge, that the vast stores of knowledge, that they may be quicly avalaible for the they may be quicly avalaible for the prevention and cure of disease - prevention and cure of disease - these are our ambitions.” these are our ambitions.”

(William Osler, Montreal Medical (William Osler, Montreal Medical Journal, 1902).Journal, 1902).