Post on 06-Feb-2017
HEPATOPATIAS AUTOINMUNES
MI Alarcón Torres.
Servicio de Análisis Clínicos.
Hospital Universitario de Gran Canaria-HUGCDN
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
Hepatitis Colestasis
Clínicos, Bioquímicos
Radiológicos
Histopatológicos
Hepatitis
Autoinmune
HAI Tipo I y II
Cirrosis Biliar Primaria
(CBP)
Colangitis Esclerosante
Primaria (CEP)
Sindromes de
Superposición
• HAI / CBP
• HAI / CEP
• CBP / CEP ?
Espectro de la enfermedad hepática
autoinmune (EHAI)
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
• Por fallo de la tolerancia, el sistema inmune actúa contra los hepatocitos, conductos biliares interlobulares, conductos biliares intra y extrahepáticos
• Enfermedad extrahepática asociada 40-70%
• HAI: Hepatopatía crónica progresiva en que la diana antigénica son los hepatocitos
• CBP y CEP: La diana antigénica son los colangiocitos de los conductos biliares
• Síndrome de Solapamiento: HAI + CBP/CEP
Características de la enfermedad
hepática autoinmune (EHAI)
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
Hepatitis autoinmune (HAI)
HAI
R Liberal et al. Diagnostic criteria of autoimmune hepatitis. Autoimmun Rev. 2014 Apr-May; 13(0): 435-440
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
Enfermedad hepática inflamatoria progresiva con:
• Evidencias bioquímicas de necrosis hepatocelular
(↑ALT/AST)
• Hipergammaglobulinemia y Presencia de autoanticuerpos
• Ausencia de otras causas conocidas de hepatitis
Afecta a niños y adultos (mujeres 70%)
Prevalencia 10-20/100.000
HLA-DR3 / DR4
Hepatitis autoinmune (HAI) Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
Hepatitis autoinmune (HAI)
Biopsia hepática
• Infiltración portal con abundantes células plasmáticas
• Necrosis hepatocelular periportal extensa
• Formación en roseta en área periportal
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
HAI-1 80% HAI-2 20% HAI-3
Hepatitis autoinmune (HAI)
• ANA
• SMA
• p-ANCA
• Anti-SLA
• Anti-LP
• Anti-ASGP-r
• Anti-LKM 1
• Anti-LC1
• Anti-ASGP-r
• Anti-SLA
• Anti-LP ( ausencia de ANA y SMA)
Mujeres 20-40 a Niños 2-14 a
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
-4 SI FÁRMACOS
HEPATOTÓXICOS
+3 REMISIÓN Y
RECIDIVA
+3 NEGATIVO
+2 REMISIÓN RESPUESTA TRATAMIENTO -3 POSITIVO MARCADORES
VIRALES
+1 DR3 o DR4 HLA -4 POSITIVO AMA
-3 Hallazgos atípicos 0 <1:40
-3 Cambios biliares +1 1:40
-5 Nada de lo anterior +2 1:80
+1 Rosetas +3 >1:80 ANA, SMA, anti-LKM
+1 Células plasmáticas 0 <1.0
+3 Hepatitis interfase HISTOPATOLOGÍA +1 1.0-1.5
+2 PRESENTES OTROS AUTOANTICUERPOS +2 1.5-2.0
+2 PRESENTES OTRAS ENFERMEDADES
AUTOINMUNES NO
HEPÁTICAS
+3 >2.0 g-GLOBULINA o IgG
(veces límite superior
valor de referencia)
-2 > 60 g/día +2 <1.5
+2 <25 g/día ALCOHOL -2 >3 FAL/AST(GOT)
+1 NO FÁRMACOS HEPATOTÓXICOS +2 MUJER SEXO
PRES FACTOR CARACTERÍSTICA PRESENTE FACTOR CARACTERÍSTICA
CRITERIOS DIAGNÓSTICOS DE LA HAI SEGÚN EL GRUPO
INTERNACIONAL SOBRE LA HAI (GIHAI)
En Pretratamiento: >15 HAI Cierta; 10-15 HAI Probable
Postratamiento: >17 HAI Cierta; 12-17 HAI Probable; <10 HAI Improbable
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
• Anticuerpos positivos: ANA positivo > 1: 80 SMA positivo > 1: 80 LKM1 positivo > 1: 80
• IgG elevada > 1,5 veces
• Anti-VHC negativo
• No medicamentos hepatotóxicos o alcohol
• Biopsia hepática compatible con HAI
Hepatitis autoinmune (HAI)
definitiva
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
• Títulos bajos de de ANA, ASMA, LKM-1 (<1:80) o ausentes
• Ligeras elevación de gammaglobulinas o IgG
• Presencia de otros autoanticuerpos hepáticos: - Ac anti-receptor de asialoglicoproteína - Ac antígeno hepático soluble (SLA) - Ac anti-hígado/páncreas (LP) - Ac anticitoplasma de neutrófilos (p-ANCA) - Ac anti-citosol hepático 1 (LC1) • Evidencia de la hepatitis después de interrumpir medicamentos hepatotóxicos o alcohol
• Anti-VHC positivo sin evidencia de viremia por PCR
Hepatitis autoinmune (HAI)
probable
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Cirrosis Biliar Primaria (CBP)
CBP
CL Bowlus et al. The diagnosis of primary cirrhosis. biliary . Autoimmun Rev. 2014 Apr-May; 13(0): 441–444
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
Enfermedad autoinmune crónica lentamente progresiva que
induce a células del sistema inmune (linfocitos T) a la destrucción de
conductos biliares intrahepáticos.
Afecta habitualmente a mujeres (9/1) entre 40-60 años
Se caracteriza por producir colestásis crónica y disminución de
excreción de bilis
Factores genéticos y ambientales
Histología: Colangitis y destrucción
de conductos biliares
Prevalencia 5/100.000
Cirrosis Biliar Primaria (CBP) Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
MANIFESTACIONES CLINICAS Puede no presentar síntomas y ser detectada de forma casual
Cirrosis Biliar Primaria (CBP) Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
Autoanticuerpos asociados:
Anti-mitocondriales (MA-M2): Complejo piruvato deshidrogenasa de 74 kDa (nativa)
Anti-M2-3E (BPO): Complejo formado por proteína subunidad E2de a-2-oxoacido deshidrogenasa de la membrana mitocondrial (BCOADH), PDH y 2-oxoglutarato DH (OGDH)
Anti-Sp100: Proteína nuclear granular o nuclear dots
Anti-PML: Componentes de los “nuclear bodies” de la leucemia promielocitica (PML-NB)
Anti-gp210: Proteína de la membrana nuclear o complejo poro nuclear, nucleoporina
Cirrosis Biliar Primaria (CBP) Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
Diagnóstico de laboratorio Marcadores serológicos: Patrón colestásico - Elevación de Fosfatasa alcalina, hiperbilirubinemia
- Presencia de autoanticuerpos: Complejo PDH (95% SE y 96% ES), IgM elevada
- Déficit de vitaminas liposolubles: A, D, E, K
Diagnóstico por imagen - Ecografía abdominal
- Resonancia nuclear magnética, colangioresonancia y colangiografia
retrógrada
Diagnóstico confirmatorio Biopsia hepática: - Infiltrado inflamatorio (linfocitos) en la región portal y daño del conductillo biliar
- Estadío de 0 a 4: Ausencia de fibrosis 0 – Cirrosis 4
• No todos los pacientes están en etapa de cirrosis
Cirrosis Biliar Primaria (CBP) Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
A destacar
Para el diagnóstico de CBP se requieren 2 de los 3 criterios clave:
1- Elevación persistente de la ALP en el suero (1,5x) 2- Presencia de anticuerpos Anti-mitocondriales (AMA) ANA específico (Sp100, PML y gp210) 3- Biopsia de la histología hepática compatible con CBP
Cirrosis Biliar Primaria (CBP) Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
Colangitis Esclerosante Primaria
(CEP)
CEP
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
Enfermedad inflamatoria progresiva con destrucción de
los conductos biliares intra y extrahepáticos
Colestasis clínica - Colangitis recurrente
Se asocia a EII, colitis ulcerosa (CU) (90%)
Menos frecuentemente se asocia a E de Crohn
Afecta predominantemente a hombres (70%)
Prevalencia 3/100.000
HLA-B8 y DR3
Colangitis Esclerosante Primaria (CEP) Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
Frecuentemente, es asintomática en las etapas iniciales
Fatiga y prurito, en algunos casos
Un 10-15% de pacientes debutan con fiebre, ictericia y
dolor abdominal
Complicaciones de Colestasis:
Esteatorrea, déficit de vit. liposolubles y osteoporosis
Colangitis Esclerosante Primaria (CEP) Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
DIAGNÓSTICO DE LABORATORIO • Marcadores serológicos: Patrón colestásico con elevación de ALP y GGT
• Elevación de Cu urinario con ceruloplamina baja
• Hipergammaglobulinemia (30%), elevación IgM (50%), hiperbilirubinemia
• Presencia de anticuerpos (90%):
• Anti-citoplasmana de neutrófilo patrón periférico (p-ANCA):
Catepsina, Lactoferrina, Catalasa y, Enolasa
DIAGNÓSTICO POR IMAGEN Estudio de vías biliares • Colangiografía retrógrada endoscópica
• Colangiografía por resonancia magnética
BIOPSIA HEPÁTICA • No es necesaria para establecer el diagnóstico
• Establecer la etapa de la enfermedad y pronóstico
• Estadíos 0-4
Colangitis Esclerosante Primaria (CEP) Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
Diagnóstico ERCP Diagnóstico MR- ERCP
Colangitis Esclerosante Primaria (CEP) Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
Autoanticuerpos citoplasmáticos
Musculo liso (SMA) Mitocondrias (MA) Ro 52
Otros ac asociados a EHAI
LKM-1 LC1 SLA/LP gp-210 Sp100 PML p-ANCA
Enfermedad hepática autoinmune (EHAI)
AUTOANTICUERPOS ASOCIADOS
• Diagnóstico
• Clasificación
• Pronóstico
• Presencia más importante que el título
• Título no se corresponde con la actividad
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
Ac anti-Músculo liso (SMA)
Antígeno “diana” Actina y F-actina Asociación clínica HAI-1 CBP, CTD Método de detección IFI Hep2, RS/RK/RL, ELISA, IBlot (F-Actina) Tinción Citoplasmática fibrilar lineal en Hep-2 Fibrillas en estómago de rata
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
Enfermedad hepática autoinmune (EHAI)
Anticuerpos anti-músculo liso - SMA
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
Antígeno diana Citocromo P450 2D6 (CYP2D6) Ac anti-LKM 2 (CYP2D9)
Asociación clínica • Marcador de HAI-2, • Títulos significativos: 1/40 adultos y 1/10 <18 años • No se correlaciona con actividad • Hepatitis C: 5-10% Prevalencia: 1% adultos Metodo de detección: IFI, ELISA y IB Tinción Citoplasma Hep-2 Neg Difusa en túbulos distales Fuerte en túbulos proximales Citoplasma de hepatocitos Positivos
Ac anti-LKM 1 Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
Enfermedad hepática autoinmune (EHAI)
Anticuerpos anti-LKM
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
Antígeno Citosol hepático
(Formiminotransferasa ciclodeaminasa-FTCD) Asociación clínica Marcador de HAI-2 (30%) Actividad Enfermedad Prevalencia: 1-2% Metodo de detección IFI, ID, CIE, ELISA y IBlot Tinción RL Microsomas hepáticos Citoplasma Neg en Hep-2
Ac anti-LC1 Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
Antígeno Ag soluble hepático Proteina citosólica asociada a UGA-s-tRNA (seleno cistein tRNA sintasa) Asociación clínica Sin otros Ac–HAI 3 Ocasionalmente en VHC Peor pronóstico y mas severa Metodo de detección ELISA y IBlot
Ac anti-SLA/LP Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
Antígeno “diana” • Complejo Piruvato DH subunidad E2 (PDC-E2/M2) Ag mas importante en la patogénesis de la CBP • Cadena ramificada del complejo E2 (BCOADC-E2) • 2-oxo-glutarato DH del complejo E2 (OGDC-E2) • Proteína unión, Binding protein, E3 BP/proteina X Asociación clínica
Cirrosis Biliar Primaria. (prevalencia 95%)
Método de detección
IFI, ELISA, IBlot (anti-M2, anti-3E-BPO)
Tinción
• Células HEp-2 Citoplasmático Moteado Reticular
• Riñón de rata, túbulos renales distales y proximales
Ac anti-Mitocondriales (AMA) Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
Enfermedad hepática autoinmune (EHAI)
Anticuerpos anti-mitocondriales- MA
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
Antígeno “diana” Complejo multiprotéico unido a la matriz nuclear Cuerpos Nucleares (“Nuclear bodies”) al menos 4 antígenos: Sp100, Sp140, PML y SUMO1/2 Asociación clínica MUY ESPECÍFICO de CBP, con MA Neg (50%) EHAI menos severa Prevalencia 30% Método de detección: IFI, IB y ELISA Tinción: Citoplasma Negativo y Puntos nucleares
Patrón Múltiples Puntos Nucleares: Sp100
Ac anti-Sp100 Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
Ac anti-Sp100 Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
Antígeno “diana” Laminina, Nucleoporina • Glicoproteína 210 del complejo de poro nuclear (gp210) • Proteína 62 del complejo de poro nuclear (p62) Asociación clínica Cirrosis Biliar Primaria: • gp-210: prevalencia 30 %, • 50% con MA Neg • p-62: prevalencia 14-32 % • Alta especificidad • Mas severa, peor pronóstico Método de detección: IFI y IB
Tinción con Refuerzo perinuclear Complejo poro nuclear
Ac anti-gp 210 Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
EHA Definición y prevalencia Pronóstico y Tratamiento
HAI I y II Mayoría mujeres
Patología crónica que cursa con inflamación, fibrosis hepática y evoluciona a cirrosis e insuficiencia hepática
Tratamiento: Corticoides Pronóstico: Cirrosis avanzada descompensada, trasplante hepático.
CBP Mayoría mujeres
Colestasis crónica que cursa con lesión de conductos biliares de pequeño tamaño.
Tratamiento: Ácido ursodeosicólico (AUDC) Pronóstico: Variable Si progreso, trasplante hepático Buen pronóstico.
CEP Mayoría hombres
Enfermedad colestásica inflamatoria y progresiva de los conductos biliares inter y extrahepáticos que origina estenosis múltiple y lleva a la aparición de cirrosis biliar, hipertensión portal e insuficiencia hepática
Tratamiento: Ácido ursodeosicólico (AUDC) Pronóstico: Normalmente progresivo, trasplante hepático Complicaciones: colangiocarcinoma
Enfermedad hepática autoinmune (EHAI) Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
HAI-1 Insuficiencia hepática crónica, etc Síntomas inespecíficos: fatiga, malestar, fiebre, dolor abdominal
HAI-2
CBP Asintomático Síntomas inespecíficos: Fatiga, dolor abdominal, ictericia
CEP Asintomático Síntomas inespecíficos: Fatiga, prurito, dolor abdominal, déficit de vit liposolubles, ictericia
Enfermedad hepática autoinmune (EHAI)
Clínica inespecífica
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
HAI-1 ↑AST, ALT, GGT moderado ↑TBIL ALP ↑ o N ↑ IgG, IgM policlonal ↓Albumina y ↓C4
HAI-2
CBP Perfil bioquímico de colestasis:
↑ALP, GGT (AST y ALT N o ligeramente ↑) ↑TBIL tardíamente
CEP Perfil bioquímico de colestasis:
↑ALP, GGT (AST y ALT N o ligeramente ↑) ↑TBIL tardíamente ↑ IgG, IgM
Enfermedad hepática autoinmune (EHAI)
Perfil bioquímico
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
Enfermedad hepática autoinmune (EHAI)
Perfil autoanticuerpos
HAI-1 ANA, SMA, p-ANCA,
SLA/LP,Anti-ASGP-R
HAI-2 Anti-LKM1 y LC1
HAI-3 Anti- SLA/LP
CBP MA, M2, Sp100, gp210, PML
CEP P-ANCA
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
MUCHAS GRACIAS
ialator@gobiernodecanarias.org
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015