Post on 29-Dec-2015
Herencia
poligénica
Abril 2013
Los caracteres complejos son variantes entre losindividuos en la secuencia del DNA, los cualescontribuyen entre otras cosas a la susceptibilidada enfermedades, manifestaciones clínicas o respuesta a una terapia.
Sin embargo los mecanismos que controlan la expresión de un fenotipo además se ser variantes en secuencia, también participan en la expresión de genes por medio de:
- Modificación a las histonas- Micro RNAs- Modificaciones postraduccionales-Secuencias no codificantes largas- Epigenética-Variantes de corte y empalme-Factores ambientales
Una porción importante de la variación en la secuencia del DNA entre los Individuos es debido a diferencias en un sólo nucleótido. Estas diferencias son los SNPs. Los “Genome-wide association studies” exploran el genoma en busca de SNPs que sean comunes en una población en particular que posee una característica por ejemplo: una enfermedad.
Nucleótidos 3.2 X 109
Genes codificantes 23500
DSVs (variantes en secuencia) 4 X 106
SNPs 3.5 X 106
nsSNPs (polimorfismos no sinónimos) 10000
SV/CNVs 103 - 105
Variantes conocidas asociadas con enfermedades hereditarias 50-100
Variantes de novo 30
Características básicas del genoma humano
SVs: deleciones, inserciones, duplicaciones y rearreglos de fragmentos grandes
de DNA que pueden incrementar o disminuir el número de copias de genes
( CNVs) .
LA ESTATURA ES UNA DE LAS CARACTERÍSTICAS VISIBLES HUMANAS FACIL DE MEDIR CON PRESICIÓN
En estudios de GWAS se han identificado un total de 180 variantes genéticas que podrían influenciar la estatura.La estatura de un individuo es el resultado de procesos de crecimiento y desarrollo y no sólo el incremento en lalongitud del hueso.
Los varones Duch han incrementado su estatura más de 20 cm en 150 años.Este hecho demuestra que existen factores no genéticos que influyen la estatura. Anteriormente se pensaba que la estatura se debía en un 60 a 80 % a factores genéticos mientras que el 20 al 40 se podía atribuir a factores ambientales, principalmente la nutrición de la variación se debe a diferencias genéticas.
A t ravés de estudios de GWAS se han asociado 44
genes en la determinación de la estatura y se pueden
agrupar en :
a) Transducción de señal: genes importantes para el
crecimiento del esqueleto y desarrollo.
La mayoría actúan en la placa de crecimiento ( el
cart ílago en el ex t remo del hueso) : IHH ( indian
hedgehog) , PTCH1 ( patched 1) y HHIP ( hedgehog
interact ing protein) .
b) Proteínas morfogénicas del hueso:
BM P2,BM P6 y GDF5 y sus reguladores.
c) Componentes de la mat r iz ex t racelular :
- Agrecán: proteoglicano componente est ructural
del cart ílago.
- Proteínas estabilizadoras de la ECM : f ibulina 5 y
f ibulina 3 que se unen a:
a) Fibras elást icas.
b) M embranas basales.
c) Componentes “ t urnover ” de la mat r iz.
d) Est ructura de la cromat ina y regulación:
- DOT1-like: histona met il t ransfersa.
- Sexcomb.
- Proteínas no histonas involucradas en
remodelación de cromat ina.
e) Genes de la regulación del ciclo celular y la
mitosis
- CDK6: cinasa dependiente de ciclina, G1
M .
- CDK5 y Abl ( CABLES1 proteìna que se
une a
CDKs) .
- Complejo I promotor de anafase
( ANAPC13) .
- Subunidad reguladora del complejo de la
condensina ( NCAPG) . Se requiere para la
condensación de los cromosomas después
de interfase.
f) Represores t ranscripcionales
variantes de ZBTB38.
Regulador
Factores de crecimientoy citocinas que inducenla formación de hueso ycartílago
Hormona parecida a la paratiroides
FT
Las regiones rojas y rosas representan bandas que se han ligado con la estatura en estudiosde ligamiento de todo el genoma. Las lìneas azules representan loci que se han asociadode GWAS
SNP Crom Gen Patología
El estudio del color de los ojos humanos comouna característica física se basa en el desarrollo, morfología, química y genes que regulan una estructura conocida como iris.
El iris café tiene melanocitos abundantes y melanina en la capa del borde anterior y en elestroma mientras que el iris azul contiene muy poca melanina.
Cuando la luz atraviesa estas capas relativamente libres demelanina, las fibras de colágena de la superficie reflejanlas longitudes de onda corta azules hacia la superficie.
SNPs
Modificacionesen la
cromatina
Medio externo
Modificacionesal DNA
Modificacionespostraduccionales
Variantesde cortey empalme
CNV/SV
Micro RNAs
RNAs largosno codificantes
mtDNACromosomal y
otros
Determinates dehipertrófiacardiaca
Un fenotipocomplejo