Post on 12-Jul-2020
Hígado Graso No Alcohólico Diagnóstico, manifestaciones extrahepáticas,
estadificación y tratamiento
Andrés Ruf aruf@fundieh.org.ar
Unidad de Hígado Hospital Privado de Rosario, Argentina
Investigador de FUNDIEH
Semana Médica del Hospital MacielCurso de Actualización para Graduados
Montevideo, 08 y 09 de Mayo del 2018
Etiología de Cirrosis/HCC
Visión Global de un Hepatólogo Sobre el NAFLD
Los registros de trasplante y la cirrosis por NASH SRTR-UNOS (EEUU)
Charlton MR, Gastroenterology 2011
Categoría Diagnóstica “NASH”
Cirrosis por NASH
50% Cirrosis Criptogénicas
(BMI >30 Kg/m2 o Diabetes)
La Cirrosis por NASH Como Indicación de Trasplante
Su prevalencia se incrementó en la última década UNOS-SRTR (2001-2009) n=35.781
Charlton MR, Gastroenterology 2011
2001 20091,2% 9,7% 12,9%
Cirrosis NASH + 50% Cirrosis Cripto
3ra Indicación de Trasplante Hepático
Cirrosis por NASH Como Indicación de Trasplante
El NASH se convertirá pronto en la 1ra indicación de trasplante hepático (EEUU)
Wong RJ, Gastroenterology 2015
NASH
HCV
ALD
HCV + ALD
La Cirrosis por NASH Como Indicación de Trasplante
NASH4°
Incremento del trasplante en Cirrosis+HCC por NASH
Wong RJ, Hepatology 2014
NASH + CC (BMI >25)
NASH + CC (BMI >30)
ALD
2° etiología en frecuenciaHCV
Trasplante Hepático en Cirrosis Más Hepatocarcinoma
Datos de unidades de trasplante individuales
Etiología en Cirrosis Adultos (n=170)
Etiología en Cirrosis + HCC Adultos (n=95)
Gruz F,
(Período 1995-2010)
Ruf AE,
(Período 2010-2015)
Etiología de la Cirrosis al Trasplante Hepático en Argentina
Donante hepáticoEtiología de Cirrosis/HCC
Visión Global de un Hepatólogo Sobre el NAFLD
Riesgo de disfunción primaria del injerto
Ausencia esteatosis
Moderada30-60%
esteatosis
Chu MJ, J Gastrointest Surg 2015
Severa>60%
esteatosis
2%
14%
80%
Esteatosis Hepática en el Donante Hepático Cadavérico
Encuesta Nacional de Factores de RiesgoDiseño muestral probabilístico en etapas múltiples
n=32.365 individuos
(*) Diferencia estadísticamente significativa
http://www.bvs.org.ar/pdf/enfr2014.pdf
6/10 Exceso de peso
Epidemiología de la Obesidad en Argentina
Post-trasplanteDonante hepáticoEtiología de Cirrosis/HCC
Visión Global de un Hepatólogo Sobre el NAFLD
Cirrosis-NASH Cirrosis Criptogénica
( BMI-DBT-HTA)
Patil DT, Liver Transpl 2012
Cirrosis No-NASH (No-HCV) Cirrosis Criptogénica(sin sme metabólico)
recurrencia
Desarrollo de NAFLD/NASH en el injerto
“de novo”
La Importancia del Diagnóstico Etiológico Pre-TH
Los Factores de Riesgo Aumentan en el Post-Trasplante Hepático
n=252 TH por Cirrosis Pre-TH Post-TH Valor p
BMI >30 Kg/m2 11% 28% <0,0001
Diabetes 14% 40% <0,0001
Hipertensión 9% 58% <0,0001
Triglicéridos (>150) 7% 47% 0,003
HDL (<40-H / 50-M) 40% 49% <0,0001
Síndrome metabólico 5% 52% 0,0004Laish I, Liver Transpl 2011
¿Porqué es Tan Frecuente el NAFLD/NASH Post-Trasplante?
https://www.the-nash-education-program.com/our-work/international-nash-day/
Mac’ Livery sus enemigos
Epidemiología
Definiciones importantes
Diagnóstico de hígado graso y de esteatohepatitis
Fisiopatogenia y espectro de manifestaciones clínicas
Manejo en la práctica según grupos de riesgo
Tratamiento clásico y lo nuevo “que se viene”
Enfermedad por hígado graso no alcohólica
Hoja de Ruta: EHGNA o NAFLD
Obesidad: Epidema Global y Silenciosa
http://diabetesatlas.org/resources/2017-atlas.html
Personas (20-79 años) con DM en el mundo Según región – Años 2017 y 2045
Prevalencia (20-79 años) de DM y AGT Según región – Años 2017 y 2045
Prevalencia de NAFLD ajustada según sexo y edad
Consecuencia del Aumento de Obesidad y DMT2: NAFLD
Consecuencias “hepáticas”
Estes C, Hepatology 2018
NAFLD: Epidema Global y Silenciosa
Younossi Z, Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2018
Dirchwolf M, AAEEH 2013
Epidemiología en Argentina ¿Qué tan prevalente es el NAFLD?
NAFLD Enfermedad por hígado graso no alcohólicaNAFL: Esteatosis simpleNASH: Esteatohepatitis no-alcohólica
NAFLDNAFL NASH
Tipo 1: Esteatosis EsteatosisTipo 2: Esteatosis más inflamación lobular
Inflamación lobular+
Tipo 3: BalonizaciónTipo 4: Hialina de Malloryy/o fibrosis perisinusoidal
Definiciones Importantes: NAFLD, NAFL y NASH
Diagnóstico de NAFLD
Diagnóstico de esteatosis
Diagnóstico diferencial NAFL Vs. NASH
Establecer la presencia de esteatosis hepática
Confirmar la naturaleza “no alcohólica” de la enfermedad
Descartar o diagnosticar la asociación (Siempre!)
- enfermedades hepáticas virales (HCV, HBV), autoimmunes o metabólicas (HH, Wilson)
- causas secundarias de esteatosis (drogas)
¿Cómo Diagnosticar Hígado Graso o NAFLD?
Biopsia Hepática: esteatosis macrovacuolar > 5% (centrozonal o zona 3)
Histología: Diagnóstico de NAFLD
Incremento de la ecogenicidad hepática (comparada con riñón)
Suprahepáticas con límites poco netos y difícil
visualización del diafragma
Ultrasonido Hepático: NAFLD
Esteatosis
Hígado hipodenso en comparación con el bazo (UH 40)Visualización de las estructuras vasculares en
ausencia de contraste intravenoso
Normal
Tomografía Computada: NAFLD
T1-weighted dual-echoEspectroscopía
Esteatosis Normal
Esteatosis
Normal
Resonancia Magnética: NAFLD
Se realiza simultáneamente con el Fibroscan
Se expresa dB/m
Mide la atenuación de la amplitud de las ondas
ultrasónicas cuando se propagan a través del hígado
http://www.echosenscorporate.com/es/cap.html
CAP (Controlled Attenuation Parameter) en NAFLD
Establecer la presencia de esteatosis hepática
Confirmar la naturaleza “no alcohólica” de la enfermedad
Descartar o diagnosticar la asociación (Siempre!)
- enfermedades hepáticas virales (HCV, HBV), autoimmunes o metabólicas (HH, Wilson)
- causas secundarias de esteatosis (drogas)
¿Cómo Diagnosticar Hígado Graso o NAFLD?
Gramos de Alcohol Puro_ _ _ _ mL x _ _ G° x 0.8
100
¿Cómo Cuantificar la Ingesta de Alcohol?
Gramos de Alcohol Puro1000 mL x 6 G° x 0.8
100
486°Cerveza
Gramos por 1000 mL
Graduación alcohólicaTipo de bebida
8010°Vino
32040°Ginebra-Vodka
¿Cómo Cuantificar la Ingesta de Alcohol?
Consumo significativo de alcohol (últimos 2 años)
- Hombre >210 g (21 tragos) por semana >30 g (3 tragos ) por día
- Mujer >140 g (14 tragos) por semana >20 g (2 tragos) por día
Riesgo de Cirrosis (comparado con 0-20 gr/día)- 6 veces mayor con 40-60 gr/día- 14 veces mayor con 60-80 gr/día
10 g alcohol puro = 1 Trago
¿A Qué Llamamos No-Alcohólica?
Sanyal AJ, Hepatology 2011
Establecer la presencia de esteatosis hepática
Confirmar la naturaleza “no alcohólica” de la enfermedad
Descartar o diagnosticar la asociación (Siempre!)
- enfermedades hepáticas virales (HCV, HBV), autoimmunes o metabólicas (HH, Wilson)
- causas secundarias de esteatosis (drogas)
¿Cómo Diagnosticar Hígado Graso o NAFLD?
Consumo excesivo de alcohol
Drogas
Enfermedad de Wilson
HCV genotipo 3
Hipobetalipoproteinemia familiar
Enfermedad por depósito de esteres de colesterol (LAL-D)
Antecedentes Cociente AST/ALT GGT
Interrogatorio
Ceruloplasmina Cobre urinario
Anti-HCV
C-LDL y de triglicéridos
C-LDL y de triglicéridos (microvacuolar)
Hay Esteatosis Hepática No NAFLD
ElevaciónFerritina
Saturación transferrina
PositividadAutoanticuerpos: FAN-ASMA
Gammaglobulinas
21%ANA 1:160 o ASMA 1:40
(n=864 NAFLD)
Vuppalanchi R, Hepatol Int 2011
30%Ferritina 1000 (n=587 NAFLD)
Valenti L, Gastroenterology 2010
Diagnóstico Diferencial de HH y HAI
Dysmetabolic Iron Overload Syndrome (DIOS)
Sanyal AJ, Hepatology 2011
DIOS: Resistencia a la Insulina con Ferritina Elevada
Meta-análisis del efecto de la depleción de hierro La flebotomías no mejora enforma significativa IR, la ALT ni la histología comparado con dieta/ejercicio
Murali AR, Hepatol Res 2018
Asociación “epidemiológica” hierro corporal con insulina resistencia (algún componente del síndrome metabólico con o sin NAFLD)
Ferritina elevada con % saturación transferrina normalLeve aumento del hierro hepático (SER)
Varón 64 años, Obesidad Central, DMT2 y consumo de 120 gr/día etanol con Cirrosis Compensada más VE (HTP-CS)
Al diagnóstico (05-2017) 3° mes Sorafenib (08-2017)
Combinación de Etiologías: EH por Alcohol + NAFLD
Sospechar EH Alcohol si en NAFLD Macrocitosis sin cirrosis
Cociente AST/ALD > 2
GGT muy elevada
Efecto “sinérgico” en la progresión de la enfermedad
Formas mas severas a edad más tempranaBoyle M, J Hepatol 2018
Combinación de Etiologías: EH por Alcohol + NAFLD
Sospechar NAFLD si en EH Alcohol Persistencia de esteatosis y progresión a pesar de abstinencia Concurrencia DMT2 u obesidad
Discordancia entre severidad EH alcohol y magnitud consumo
Anuncio del año 2017Anuncio del año 1957
Cambio en las Tendencias… y en la manera de razonar!
Bessone F, EASL 2013
2°- 2°- 3°
DILI por Hierbas / Suplementos Dietarios en los Registros
La mitad de los ciudadanos de EEUU toman suplementos dietarios/hiervas La mayoría no los considera medicamentos
Los médicos suelen estar de acuerdo con su uso
Musculación Reducir peso
Creciente Uso de Suplementos Dietarios: Prevalencia ~50%
15,5% (n=130) H y SD
Reporte del DILIN Network (NIDDK) Registro prospectivo de 8 centros en EEUU
2004 – 2013 n=839 casos DILI
n= 217 productos 81% se identificaban los ingredientes
Solo el 18 % tenían un solo componente
Navarro VJ, Hepatology 2014
DILI por Hierbas y Suplementos Dietarios
Suplementos musculación
(n=45)
Suplementos reducir peso
(n=85)
Drogas de prescripción
(n=709)
Edad (años) 33 48 50
Hombres (%) 100 35 37
Co-morbilidades (%) 21 53 69
Ictericia (%) 100 78 68
Prurito (%) 84 48 53
p< .001
Diferentes Características Clínicas
DILI por Hierbas y Suplementos Dietarios
Navarro VJ, Hepatology 2014
Suplementos musculación
(n=45)
Suplementos reducir peso
(n=85)
Drogas de prescripción
(n=709)
Latencia (días) 44 30 26Patrón de laboratorio
Colestático (%) Hepatocelular (%)
42 28
13 71
25 53
Al inicio del cuadro:ALT (U/L)
FA (U/L) Bilirrubina (mg/dL)
173 116 9,8
1019 212 7,5
505 222 4,3
Bilirubina T < 2,5 mg/dL (días) 91 44 35Trasplante / Muerte (%) 0 / 0 13 / 4 3 / 7
p< .001
DILI por Hierbas y Suplementos Dietarios
Navarro VJ, Hepatology 2014
Patrocinada NIDDK – NLM
Web Site Sobre DILI: LIVERTOX
http
://liv
erto
x.ni
h.go
v/ab
outu
s.ht
ml
Bosch J, Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2015
Para las enfermedades hepáticas las estatinas … pasaron de ser drogas “peligrosas” a “maravillosas”
- Disminuye la presión portal
- Mejora la función hepática
- Disminuye la progresión de la fibrosis
- Reduce el riesgo de hepatocarcinoma
- Efecto antiviral frente a la hepatitis HCV
Efectos Beneficiosos de las Estatinas en la Cirrosis
Efecto Pleiotrópico de las Estatinas
Moctezuma-Velázquez C, Curr Treat Options Gastroenterol. 2018
Reducción del colesterol Inhibición de la 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A
(HMG-CoA) reductase
Abraldes JG, Gastroenterology 2009
Estudio Randomizado Controlado n=59 Cirróticos con GPVH 12 mmHg
Simvastatina 20 mg/d 40 mg/día durante 1 mes
La Simvastatina Reduce la Presión Portal
Abraldes JG, Gastroenterology 2016
RCT (doble ciego) - 14 Centros Europeosn=147 Cirróticos que se recuperan de un sangrado
Simvastatina durante 24 meses Resangrado / Muerte
Resangrado 28% Placebo Vs. 25% Simvastatina p=NS
Muerte 22% Vs. 9% p=0.03
Mortalidad según la severidad de cirrosis- Child-Pugh A/B: 21% Vs. 5% p=0.03- Child-Pugh C: 25% Vs. 27% p=NS
La Simvastatina Reduce la Mortalidad en la Cirrosis
La Simvastatina Reduce Descompensación / Muerte en HCV
Mohanty A, Gastroenterology 2016
Statinas Reducen Descompensación / Muerte en Cirrosis
Kim RG, Clin Gastroenterol Hepatol 2017
Exposición a EstatinasRiesgo Descompensación de Cirrosis
Riesgo Muerte (Todas las causas)
Meta-análisis 13 estudios (3 RCT y 10 CS)
n=121.058 (84% HCV)
Tsan YT, J Clin Oncol 2012
HBVTaiwán n=33.413
Tsan YT, J Clin Oncol 2013
HCVTaiwán n=260.864
Las Estatinas Reducen el Riesgo de Hepatocarcinoma
Shi M, BMJ Open 2014
Las Estatinas Reducen el Riesgo de Hepatocarcinoma
Meta-análisis 12 estudios – n=5.640.313
RR 0,58 (0,51-0,67)
Fisiopatogenia
AASLD Practice Guideline, Hepatology 2012
Síndrome Metabólico
HTA Diabetes
Dislipemia Obesidad
NAFLD
Componente Hepático del Síndrome Metabólico
Adult Treatment Panel III, JAMA 2001
- Circunferencia abdominal > 102 cm H y > 88 cm M
- Triglicéridos ≥150 mg/dl
- HDL-Colesterol <40 mg/dl H y <50 mg/dl M
- Tensión arterial >130/85 mmHg
- Glucemia en ayunas ≥110 mg/dl
Diagnóstico 3 o más criterios
Definición del Síndrome Metabólico por ATPIII
54
167 6 4
0
20
40
60
India Corea EEUU Argentina TaiwanDas 2010 Kim 2004 Yaunosi 2012 Chen 2006Dirchwolf 2013
En Individuos con BMI 25 kg/m2 y sin obesidad abdominal
Proporción de Sujetos Delgados en Estudios de NAFLD
Cusi K, Hepatology 2016
2-48%IR – TG Similar severidad
El NAFLD y el NASH en Delgados es Igual al de los Obesos
MetS
No es un componente más del síndrome metabólico ambos comparten IR
El hígado graso es la manifestación “hepática” de Insulino-Resistencia
El NAFLD/NASH…
Cusi K, Hepatology 2016
AASLD Practice Guideline, Hepatology 2012
Resistencia a la insulina
HTA Diabetes
Dislipemia Obesidad
NAFLD
Trombofilia
HiperuricemiaOvario
poliquístico
Litiasis vesicular
Disfunción endotelial
Componente Hepático del Síndrome Metabólico
NAFLD en Sujetos Delgados: Pensar en …
Younossi Z, Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2018
HipobetalipoproteinemiaColesterol LDL – VLDL muy bajo ( Apo B)
Deficiencia de LAL Colesterol LDL y TG Elevados y HDL bajo ( Apo B)
Adams LA, Gut 2017
Manifestaciones Extrahepáticas de NAFLD y NASH
NAFLDPasa de ser una
enfermedad hepática
Enfermedad multisistémica
Compleja Interrelación NAFLD HTA - DMT2 – ECV (SM)
Lonardo A, J Hepatol 2018
Compleja Interrelación NAFLD HTA - DMT2 – ECV (SM)
DMT2
HTA
ECV
NAFLD
Ayer
Síndrome Metabólico
DMT2
HTA
ECV
Hoy
Compleja Interrelación
NAFLD
DMT2-HTA favorece desarrollo/progresión NAFLDNAFLD favorece el desarrollo DMT2-HTA-ECV
Lonardo A, J Hepatol 2018
Interrelación Bidireccional NAFLD HTA
Aumento presión arterial Riesgo desarrollo/progresión NALFD
Relación entre HTA y NAFLD Relación entre TA () y NAFLD Relación HTA y Progresión Fibrosis
Zhang T, Atherosclerosis 2015 Wu SJ, Medicine 2015
TAS en mmHgG4: 120 - 129 G3: 110 - 119G2: 100 - 109 G1: 90 - 99
Meta-análisis de 5 estudios
HTA OR:1.94 (1.00-3.74) p=0.05
Singh S, Clin Gastroenterol Hepatol 2015
HTA
Interrelación Bidireccional NAFLD HTA
La presencia de NALFD (ALT/US) Predice el desarrollo de HTA
Hallazgos basales
p< 0.05
Hallazgos en el follow-up (5 años)
Hallazgos basales y en el follow-up en n=2417 individuos sin medicación antihipertensiva: OR (IC 95%)
Sin NAFLDSin NAFLD
basalCon NAFLDCon NAFLD
basal
Lau K, J Hypertens 2010
Interrelación Bidireccional NAFLD DMT2
La DMT2 Riesgo desarrollo de NAFLD y progresión a NASH / Fibrosis
Lonardo A, J Hepatol 2018 Porepa L, CMAJ 2010
Riesgo de Cirrosis y TH en DM
Prevalencia de NASH y Fibrosis
Interrelación Bidireccional NAFLD DMT2
El NAFLD Incrementa el riesgo de desarrollar DMT2
Ballestri S, J Gastroenterol Hepatol 2016
NAFLD por ALTMeta-Análisis: NAFLD por US
RR: 1,86 RR: 1,97
Interrelación Bidireccional NAFLD DMT2
Sung KC, J Hepatol 2014
A mayor severidad del NAFLD Mayor el riesgo de desarrollar DMT2
Interrelación Bidireccional NAFLD DMT2
Bjorkstrom K, Clin Gastroenterol Hepatol 2017
A mayor severidad por histología Mayor el riesgo de desarrollar DMT2
p<0,001
p<0,001
n=396
Angulo P, Gastroenterology 2015
La ECV es la Principal Causa de Muerte en NAFLD
NAFLD con biopsia hepática en 619 pacientes Seguimiento medio 13 años (0,3 -35)
Sobrevida libre de complicaciones cirrosis
Causas de muerte
Enfermedad cardiovascular 38%
Cáncer no hepático 19%
Complicaciones de la cirrosis 8%
Infecciones 8%
Angulo P, Gastroenterology 2015
Causas de muerte
Enfermedad cardiovascular 38%
Cáncer no hepático 19%
Complicaciones de la cirrosis 8%
Infecciones 8%
Sobrevida global (libre de trasplante)
NAFLD con biopsia hepática en 619 pacientes Seguimiento medio 13 años (0,3 -35)
La ECV es la Principal Causa de Muerte en NAFLD
Interrelación Bidireccional NAFLD ECV
Targher G, J Hepatol 2016
El NAFLD incrementa el riesgo de enfermedad cardiovasular¿Factor de riesgo independiente para ECV?
Presencia de NAFLD Severidad de NAFLD
1.64(1.26-2.13)
2.58(1.78-3.75)
Mantovani A, Dig Dis Sci 2016
Manifestaciones Cardiovasculares del NAFLD
NAFLD Enfermedad Renal Crónica (eGFR <60 mL/min/1.73 m2)
Targher G, Clin J Am Soc Nephrol 2010
Prevalencia de Albuminuria y CKD n=80 NASH Vs. n=80 no-NAFLD
Media (±DS) de eGFR (MDRD) en n=80 NASH s/ Estadío de Fibrosis
El NAFLD (ECO) Riesgo de desarrollar CKD
Chang Y, Metab Clin Exp 2008
1,4 a 2
Mejoría del NAFLD Incremento del eGFR
Cambios dinámicos del eGFR durante el seguimiento (52 sem) n=261 NASH con biopsia basal y modificaciones del estilo vida
eGFR S/ Evolución Fibrosis eGFR S/ Resolución NASH
Vilar-Gomez E, Aliment Pharmacol Ther 2017
Tendencia en Aumento de Trasplantes H-R en NASH
Singal AK, Transplantation 2016
Tendencias (UNOS: 2002-2011) en el % de Cambio en Trasplantes Simultáneos Hepato-Renales (n=2162)
Cirrosis NASHCirrosis Cripto + BMI >30
Cirrosis CBP y CEPCirrosis ALD
Cirrosis HBV y HCVHCC
p< 0.0001
White DL, Clin Gastroenterol Hepatol 2012
Asociación de HCC y NAFLD
Meta-analisis17 cohort studies + 18 case-control or cross-sectional studies + 26 case-series,
NAFLD y el NASH sin cirrhosis Mínimo riesgo de HCC Mortalidad por HCC: 0–3% en estudios con follow-ups hasta 20 años
Cirrosis NASH Elevado riesgo de cancer Incidencia acumulativa HCC de 2,4% a 12,8% con follow-up de 3 a 7 años
Cirrosis-HCV tiene mayor riesgo de HCC que cirrosis-NASH
Independiente de haber alcanzado RVS (HVC) o del grado de replicación viral (HBV)
Cirrosis de cualquier etiología . CP-A o CP-B . CP-C en lista de espera para TH
Fibrosis severa de cualquier etiología METAVIR F3 o ISHAK F4/5
Infección crónica HBV (riesgo I/E PAGE-B) Enfermedades metabólicas (glucogenosis, tirosinemia)
Se recomienda Iniciar un Programa de Vigilancia para HCC
CPG-EASL 2018
Población de Riesgo Para el Desarrollo HCC
Ascha MS, Hepatology 2010
Incidencia de HCC en Cirrosis-HCV Vs. Cirrosis-NASH
Cirrosis HCV tiene mayor riesgo de HCC que cirrosis NASH
Incidencia anual de HCC
Cirrosis-NASH n= 195Cirrosis-HCV n= 315
Incidencia acumulativa anual de HCC
HCV
NASH
Ascha MS, Hepatology 2010
Consumo Alcohol e Incidencia de HCC
Cirrosis HCV tiene mayor riesgo de HCC que cirrosis NASH
Incidencia anual de HCC
Cirrosis-NASH n= 195Cirrosis-HCV n= 315
Incidencia acumulativa anual de HCC
Alcohol
Alcohol
No-alcohol No-alcohol
Seshasai SR, N Engl J Med 2011
La DMT2 Incrementa el Riesgo Muerte por Cáncer
n= 820.900
97 estudios prospectivos
Muerte por Cáncer
La DMT2 Incrementa el Riesgo de HCC y CC
Riesgo Relativo de Hepatocarcinoma
Riesgo Relativo de Colangiocarcinoma
Schleisenger S, Ann Oncol 2013
Yang YJ, PloS One 2017
Asociación de Neoplasias Colorectales y NAFLD
Estudio retrospectivo (propensity score matching) n=882 Colonoscopías en una institución
Unidad de HígadoHepatología, Cirugía Hepatobiliar y Trasplante Hepático
Hospital Privado de Rosario
Hígado Graso No Alcohólico Diagnóstico, manifestaciones extrahepáticas,
estadificación y tratamiento
Andrés Ruf aruf@fundieh.org.ar
Unidad de Hígado Hospital Privado de Rosario, Argentina
Investigador de FUNDIEH
Semana Médica del Hospital MacielCurso de Actualización para Graduados
Montevideo, 08 y 09 de Mayo del 2018
Diagnóstico Diferencial: ¿NAFL o NASH?
NAFLD
NAFL NASHTipo 1: Esteatosis Esteatosis
Tipo 2: Esteatosis más inflamación lobular
Inflamación lobular+
Tipo 3: BalonizaciónTipo 4: Hialina de Mallory y/o fibrosis perisinusoidal
Biopsia hepática
Métodos no-invasivos
- Bioquímicos: Fragmentos CK18
- Scores clínicos/bioquímicos (fibrosis): APRI, FIB-4, NAS, BARD
- Mecánicos: FibroScan, RMN, US
¿Cómo Diferenciar NAFL de NASH?
Esteatosis macrovacuolar > 5%
Inflamación lobular
Balonización(Hialina de Mallory)
Fibrosis perisinusoidal
Histología del NAFLD: NAFL Vs. NASH
NAFL
NASH
Fragmentos CK-18 niveles séricos (ELISA)
Diagnóstico NASH AUROC: 0,83
(IC 95% 0.75-0.91)NASH Clinical Research Network (NASH CRN)
Feldstein AE, Hepatology 2009
n=139 NAFLD y n=150 Controles sanos Multicéntrico EEUU (n=8 centros)
Predictor independiente de NASH
Niveles Séricos de Fragmentos CK-18: NAFL Vs. NASH
Síndrome metabólico (nº criterios)
Diabetes tipo 2
Elevación persistente de AST/ALT
Edad 40 años
BMI 30
Mayor severidad y riesgo de progresión de la fibrosis hepática
Características Clínicas Asociadas con NASH
APRI ScoreLin ZH, Hepatology 2011
ASTPlaquetas
FIB-4 indexSterling RK, Hepatology 2006
EdadAST ALT
Plaquetas
http://www.hepatitisc.uw.edu
Métodos No-Invasivos de Fibrosis: No Específicos NAFLD
APRI (AST to Platelets Ratio Index)
Mientras mayor es el APRI
mayor el estadío
0,5 bajo> 1,5 alto
http://www.hepatitisc.uw.edu
Métodos No-Invasivos Fibrosis: APRI Score
FIB-4 Index
Mientras mayor es el FIB-4
mayor el estadío
1,3 bajo> 2,6 alto
http://www.hepatitisc.uw.edu
Métodos No-Invasivos Fibrosis: FIB-4 Index
Score de NAFLDAngulo P, Hepatology 2007
EdadBMI
AST / ALTHiperglucemia / DBT
PlaquetasAlbúmina
Score de BARD Harrison SA, Gut 2008
BMIAST / ALT
DBT
http://www.hepatitisc.uw.edu
Métodos No-Invasivos de Fibrosis: Específicos NAFLD
> 0,675: Presencia de Fibrosis significativa (F3-F4)
Angulo P, Hepatology 2007 (disponible en nafldscore.com)
Métodos No-Invasivos de Fibrosis: NAFLD Fibrosis Score
< -1,455: Ausencia de Fibrosis significativa (F0-F2)
-1,455 a ≤ 0,675: Indeterminado
Harrison SA, Gut 2008
Métodos No-Invasivos de Fibrosis: BARD Score
Score de NAFLD
Score de BARD
AUROC 0,82 0,81
VPP 82% 43%
VPN 88% 96%
Angulo P, Hepatology 2007; Harrison A, Gut 2008
Score de NAFLD < -1,455 o Score de BARD < 2
Probabilidad ~ 90% No-Tener Fibrosis Significativa
Eficacia de los Scores Específicos de NAFLD
FibroScan
Métodos No-Invasivos de Fibrosis: Elastografía Hepática
F-3 corte: 7,9 kPa
F-4 corte: 10,3 kPa
AUROC 0,93 0,95VPP 52% 46%VPN 97% 99%
VPP bajo valor 7,9 kPa biopsiar
VPN alto valor 7,9 kPa probabilidad >95% de no-presentar fibrosis severa
Wong F, Hepatology 2010
n=246
Eficacia del FibroScan en NAFLD
AUROC (IC 95%) VPN VPP
FibroScan 0,93 (0.89-0.96) 89% 48%
APRI 0,74 (0.67-0.82) 87% 42%
FIB-4 0,80 (0.74-0.87) 88% 59%
NAS 0,75 (0.67-0.83) 89% 61%
BARD 0,69 (0.61-0.77) 85% 36%
Wong F, Hepatology 2010
Eficacia de los Métodos No-Invasivos de Fibrosis: F-3
Rinella ME, Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2016
Reconocer la Enfermedad Hepática Crónica
Avanzada
Fibrosis Severa y Cirrosis METAVIR F3-4 (0-4) o
Ishak F4-5-6 (0-6)
Progresión de la Fibrosis
F-0/1 F-2 F-3 F-4
FibrosisHígado Normal CirrosisEHC-A
Inflamación Fibrosis Hepática Progresiva
Diagnóstico diferencial difícil- Error de muestreo - Progresión de la fibrosis en el tiempo PBH F3 (2015) F4 (2018)
F3 (puentes fibrosis)
F4 (cirrosis)
¿Porqué Juntar en una Entidad (EHCA) los Dos Estadíos
Incremento del riesgo complicaciones- Descompensación (SAE, HDA, EPS)- Hepatocarcinoma - Muerte de causa hepática Vigilancia de VE (VEDA) y HCC (US)
Moorman AC, AASLD Meeting 2014
F2 n= 810
Descompensación HCCMuerte
3,6%1%
4,9%
F3 n= 461
10,1%2,7%10,4%
F4 n= 364
27,7%8,3%23,7%
Infección Crónica HCV (n=1635 Chronic Hepatitis Cohort Study)
Seguimiento medio 4 años luego de la biopsia
Fibrosis Hepática y Pronóstico en HCV
n=3.927 con Hepatitis HCV n=1046 con cirrosis
Poynard T, J Hepatol 2014
Sobrevida libre de Complicaciones F0: 0,28
F1: >0,28 y 0,48
F2: >0,48 y 0,58
F3: >0,58 y 0,74
F4.1: >0,74 y 0,85
F4.2: >0,85 y 0,95
F4.3: >0,95
Eficacia del FibrotestTM para Predecir: Desc-HCC-Muerte
Sobrevida global
Poynard T, J Hepatol 2014
Eficacia del FibrotestTM para Predecir: Desc-HCC-Muerte
n=3.927 con Hepatitis HCV n=1046 con cirrosis
Sobrevida libre de Complicaciones
Deben saber reconocer la cirrosis establecida
HistologíaVs.
Criterios clínicos, bioquímicos, mecánicos y por imágenes
Diagnóstico de cirrosis
Histología Métodos no invasivos
-Criterios clínicos -Bioquímicos -Imágenes -Mecánicos
Caldwell SH, Hepatology 1999
Esteatosis NASH NASH-Fibrosis Cirrosis
Progresión de la NAFLD
Reducción o desaparición de las características distintivas:- esteatosis- inflamación
Fase de “Burn-Out” de la Cirrosis por NASH
Estadíos de Laennec
Kim MY, J Hepatol 2011
F4a
F4b
F4c
Septos finos y nódulos hipertróficos
Septos gruesos y nódulos atróficos
Clasificación Histológica de Cirrosis
F4a
F4b
F4c
n=123
Kim MY, J Hepatol 2011
Utilidad Clínica de la Clasificación Histológica
Estadíos de Laennec
F4a
F4b
F4c
n=123
Kim MY, J Hepatol 2011
Utilidad Clínica de la Clasificación Histológica
Estadíos de Laennec
F4a
F4b
F4c
n=123
Kim MY, J Hepatol 2011
Utilidad Clínica de la Clasificación Histológica
Estadíos de Laennec
F4a
F4b
F4c
n=123
Kim MY, J Hepatol 2011
Utilidad Clínica de la Clasificación Histológica
Estadíos de Laennec
Septos finosNódulos prominentes
F-4a F-4b F-4c
Septos gruesosNódulos atróficos
Reversibilidad Según el Estadío de Laennec
Histología Métodos no invasivos
-Criterios clínicos -Bioquímicos -Imágenes -Mecánicos
Diagnóstico de cirrosis
Histología Métodos no invasivos
-Criterios clínicos -Bioquímicos-Imágenes -Mecánicos
Trombocitopenia Cociente AST/ALT: 1-2 Hiper-globulinemia Coagulopatía Ictericia APRI: AST / Plaquetas
Fibrotest:bilirrubina total haptoglobina GGT 2-macroglobulina apolipoproteína-A
>0,742
Diagnóstico de cirrosis
Histología Métodos no invasivos
-Criterios clínicos -Bioquímicos -Imágenes-Mecánicos
Diagnóstico de cirrosis
Histología Métodos no invasivos
-Criterios clínicos -Bioquímicos -Imágenes -Mecánicos
Elastografía hepática (Fibroscan®)
< 5 minutos
>12,5 kPa
Diagnóstico de cirrosis
No Todas las Cirrosis son Iguales
Reconocer Diferentes Estadíos: Criterios clínicos
Métodos no invasivos Hemodinámicos
Histológicos
Compensada Descompensada
Complicaciones Mayores
Ascitis Hemorragia Encefalopatía Infección
5-7% - año
Larga evolución Excelente sobrevidaCurso asintomático
Corta evolución Pobre sobrevida
Curso sintomático
Estadios de la Cirrosis Hepática
D’Amico G, J Hepatol 2006
95%
61%
90%
54%
Sobrevida Según el Estadío de Cirrosis
n=3.927 con Hepatitis HCV n=1046 con cirrosis
Sobrevida libre de Complicaciones
F0: 5 kPa
F1: >5 y 7,1
F2: >7,1 y 9,5
F3: >9,5 y 12,5
F4.1: >12,5 y 20
F4.2: >20 y 50
F4.3: >50
Poynard T, J Hepatol 2014
Eficacia del FibroScanTM para Predecir: Desc-HCC-Muerte
n=3.927 con Hepatitis HCV n=1046 con cirrosis
Sobrevida globalSobrevida libre de Complicaciones
Poynard T, J Hepatol 2014
Eficacia del FibroScanTM para Predecir: Desc-HCC-Muerte
Gradiente de Presión Venoso Hepático
GPVH= PSHEnclavada – PSHLibre
Normal 3-5 mmHgHTP >5 mmHg
(HTP-CS 10mmHg)
Hemodinamia Hepática: GPVH
GPVH y Descompensación Clínica
Ripoll C, Gastroenterology 2007
n=213 Cirrosis compensada con HTP (>5 mmHg) sin várices
51 meses follow-up
Ascitis 22%Encefalopatía 8%
Hemorragia variceal 3%
GPVH10 mmHg
<10 mmHg
- 0% a 20 meses - VPN 90% a 48 meses
Hipertensión Portal Clínicamente Significativa
GPVH 10 mmHg
Evocadores
Hemodinamia
Clínicos
Encefalopatía
Hipertensión Portal Clínicamente Significativa
GPVH 10 mmHg Hemodinamia
Otros EvocadoresElastografía (>20 kPa)
Plaquetas (<150 mil)Esplenomegalia (>12 cm)
“Su ausencia solo se demuestra mediante hemodinamia (GPVH)”
Compensada Descompensada
Complicaciones Mayores
Ascitis Hemorragia Encefalopatía Infección
Estadios de la Cirrosis Hepática (HTP)
Hipertensión portal significativa (10)
Sin Varices Con Varices
HTTP (5-9)
Tratamiento de NAFLD-NASH
Modificaciones del estilo de vida (reducción de peso)
- Dieta
- Ejercicio físico
- Cirugía bariátrica
Tratamiento farmacológico
Modificaciones en el Estilo de Vida y NAFLD
DietaRestricción calórica en 500-1000 kcal/d
(control de porciones)
Promover
Baja en carbohidratos 40-45%
Rica en vegetales (3-5 porciones/día)
Rica en frutas (2-4 porciones/día)
Evitar
Comidas hipercalóricas
Bebidas azucaradas Jarabe de fructosa
Suplementos (vitaminas) nutricionales o hierbas
Grasas trans
Modificaciones en el Estilo de Vida y NAFLD
Ejercicio físico
Promover
Estilo de vida “activo”
Ejercicio aeróbico (5 veces/sem)
Ejercicio intenso (2 veces/sem)
Respetar horas sueño
Combatir
Las barreras psicológicas y físicas para el cambio
Elevado consumo de alcohol
Efecto del Descenso de Peso Sobre el NAFLD
Objetivo deseable es una reducción 5-10% del peso corporal inicial
n= 293 NASH reducción peso con dieta y ejercicio Biopsias hepáticas pre y post (52 semanas)
- Mejoría histológica sólo cuando peso 5% (objetivo logrado en 30% de la población)
Vilar-Gomez E, Gastroenterology 2015
Regresión fibrosis 45%
17%
Resolución del NASH90% peso >10% 64% peso 7-10% 26% peso 5-7%
Tratamiento de NAFLD-NASH
Cirugía Bariátrica- BMI >40 kg/m2
- BMI >35 kg/m2 más comorbilidades: HTA, DMT2, apnea del sueño o miocardiopatía - El NASH no es una indicación
Taitano A, J Gastrointest Surg 2015
Resolución esteatosis 75% Resolución del NASH 90%Reversión fibrosis 59% (F-2) - 29% (F-3)
n=160 bypass gástrico (92%) o banda gástrica (8%) Biopsia hepática pre y post (31 meses)
Tratamiento Farmacológico: ¿A Quien Tratar?
Candidatos “naturales” al tratamiento: NASH con fibrosis
NAFLD NASH Fibrosis (F-0/1) Ausente / Leve
NASH Fibrosis (F-2) Significativa
NASH Fibrosis (F-3) Avanzada
Tratamiento Farmacológico ¿Con Qué Tratar?
Drogas disponibles con eficacia demostrada “débil” en NASH
Vitamina E (más utilizada)
Pioglitazona
Liraglutide (GLP-1)
Uso no aprobado FDA o EMA
(Off-label)
Tratamiento Farmacológico ¿Con Qué Tratar?
Konerman MA, J Hepatol 2018
Meta-análisis de la Seguridad
Seguridad a Largo Plazo de la Vitamina E
Miller ER, Ann Intern Med 2005
Bjelakovic G, JAMA 2007
Aumento de la mortalidad (Cáncer próstata y ACV hemorrágico)
Sin efecto sobre la mortalidadBerry D, Clin Trials 2009
Gerss J, Cell Mol Biol 2009
Dietrich M, Atherosclerosis 2009
Seguridad a Largo Plazo de la Pioglitazona
Efectos Indeseables
Aumento peso y retención de líquido Falla cardíaca congestiva
Cáncer de vejiga Pérdida de masa ósea Riesgo fracturas
Meta-análisis sobre seguridad (19 RCT n=16.390 DMT2)
18% mortalidad (IAM-Stroke) p=0,005 41% falla cardíaca congestiva p=0,002
Lincoff A, JAMA 2007
Tratamiento Farmacológico ¿Con Qué Tratar?
Drogas en fase III (Registro) “Pipeline of drugs”
Elafibranor (PPAR α/σ)
Ácido Obeticolico (FXR)
Selonsertib (ASK-1)
Cenicriviroc (CCR2/CCR5)
20 drogas en fase IIa y IIb
Drogas disponibles con eficacia demostrada “débil” en NASH
Vitamina E (más utilizada)
Pioglitazona
Liraglutide (GLP-1)
Uso no aprobado FDA o EMA
(Off-label)
Konerman MA, J Hepatol 2018
Fase IIb
Fase IIa
Fase III
OCA
Elafibranor
Cenicriviroc
Selonsertiv
Tratamiento Farmacológico ¿Con Qué Tratar?
Konerman MA, J Hepatol 2018
Tratamiento Farmacológico ¿Con Qué Tratar?
Konerman MA, J Hepatol 2018
Tratamiento Farmacológico ¿Con Qué Tratar?
Konerman MA, J Hepatol 2018
El Futuro de los Hepatólogos y el NAFLD …
Científico
No podemos biopsiar a todos los Hígados Grasos (NAFLD)
Next generation “omic” technologies para determinar
Actividad - Estadío
Social
Las drogas van a ser caras! Debemos combatir esta realidad
Regulaciones del estado(evitar empresas protegidas e
individuos indefensos)No debería pasar lo mismo que con los AAD (HCV) – Biológicos - OCA (CBP)
Unidad de Hígado del Hospital HPR-Rosario
- Hepatología clínica y crítica
- Cirugía Hepato-biliopancreática
- Trasplante Hepáticounidaddehígado@grupogamma.com