MR3 OSCAR MALPARTIDA TABUCHIHOSPITAL GUILLERMO ALMENARASERVICIO MEDICINA INTERNA 1-

INFECTOLOGÍA11 DE JULIO 2016

HIV y enfermedad cardiovascular

Resumen

IntroducciónEfectos de HIV/TARV sobre aparato

cardiovascularEvaluación de riesgo cardiovascular

FR tradicionales Marcadores subclínicos

Tratamiento No farmacológico Farmacológico

Caso clínico

Varón 50 añosObesidad abdominal

D4T/3TC/INDINAVIRCV indetectableCD4: 500

Diagnóstico?Manejo?

Introducción

En países desarrollados morbi-mortalidad por OI ha sido superada por condiciones no asociadas al SIDA

Prevalencia de eventos cardiovasculares 1.5 veces mayor en HIV vs no infectados

Al parecer relacionado con mayor aterogénesis, disfunción endotelial y alteraciones en la coagulación Por inflamación y disregulación inmunológica

Klein D, Hurley LB, Quesenberry CP Jr, Sidney S. Do protease inhibitors increase the risk for coronary heart disease in patients with HIV-1 infection? J Acquir Immune Defic Syndr. 2002 Aug 15;30(5):471-7.

Estudio observacional examinó CHD (enfermedad cardiovascular)/MI (infarto miocardio) antes y después de cARV y PI

Incidencia de pacientes hospitalizados por CHD/MI entre HIV+ vs no infectados Diferencias entre PI vs no PI y cARV vs no cARV no

estadísticamente significativasSin embargo al comparar HIV+ vs no

infectados se encontró incidencia significativamente superior en los primeros tanto para CHD como MI

Hospitalizaciones por CHD

Hospitalizaciones por MI

Efecto de TARV

ControversialEl espectro total del riesgo cardiovascular en

TARV será más claro en el tiempo La población HIV+ es relativamente joven/CHD

infrecuente

Friis-Møller N, Sabin CA, Weber R, d'Arminio Monforte A, El-Sadr WM, Reiss P, Thiébaut R, Morfeldt L, De Wit S, Pradier C, Calvo G, Law MG, Kirk O, Phillips AN, Lundgren JD; Data Collection on Adverse Events of Anti-HIV Drugs (DAD) Study Group. Combination antiretroviral therapy and the risk of myocardial infarction. N Engl J Med. 2003 Nov 20;349(21):1993-2003. Erratum in: N Engl J Med. 2004 Feb 26;350(9):955.,

23648 pacientes (DIC 1999-ABR 2001)Se calcularon RR para MI en pacientes con

HIV que recibían cARV (PI/NNRTI)361999 pacientes-año, 126 pacientes con MI,

incidencia aumentaba con tiempo de exposición a cARV

RR ajustado por año de exposición 1.26 (1.12-1.41); p<0.001

También otros factores asociados para MI fueron edad, tabaquismo, antecedente de CHD, colesterol total, triglicéridos y diabetes

ConclusionescARV independientemente asociado con 26%

de aumento relativo de incidencia de MI en los primeros 4-6 años de uso

Riesgo absoluto de MI es bajo vs marcado beneficio de cARV

Friis-Møller N, Sabin CA, Weber R, d'Arminio Monforte A, El-Sadr WM, Reiss P, Thiébaut R, Morfeldt L, De Wit S, Pradier C, Calvo G, Law MG, Kirk O, Phillips AN, Lundgren JD; Data Collection on Adverse Events of Anti-HIV Drugs (DAD) Study Group. Combination antiretroviral therapy and the risk of myocardial infarction. N Engl J Med. 2003 Nov 20;349(21):1993-2003. Erratum in: N Engl J Med. 2004 Feb 26;350(9):955.,

Incidencia de MI según duración de TARV

Friis-Møller N, Sabin CA, Weber R, d'Arminio Monforte A, El-Sadr WM, Reiss P, Thiébaut R, Morfeldt L, De Wit S, Pradier C, Calvo G, Law MG, Kirk O, Phillips AN, Lundgren JD; Data Collection on Adverse Events of Anti-HIV Drugs (DAD) Study Group. Combination antiretroviral therapy and the risk of myocardial infarction. N Engl J Med. 2003 Nov 20;349(21):1993-2003. Erratum in: N Engl J Med. 2004 Feb 26;350(9):955.

TARV

van Lelyveld SF, Gras L, Kesselring A, Zhang S, De Wolf F, Wensing AM, Hoepelman AI; ATHENA national observational cohort study. Long-term complications in patients with poor immunological recovery despite virological successful HAART in Dutch ATHENA cohort. AIDS. 2012 Feb 20;26(4):465-74. doi: 10.1097/QAD.0b013e32834f32f8.

CD4 bajo y CV alta se asocian con mayor riesgo cardiovascular

IP Lopinavir/ritonavir, indinavir Darunavir, atazanavir

Strategies for Management of Antiretroviral Therapy (SMART) Study Group, El-Sadr WM, Lundgren J, Neaton JD, Gordin F, Abrams D, Arduino RC, Babiker A, Burman W, Clumeck N, Cohen CJ, Cohn D, Cooper D, Darbyshire J, Emery S, Fätkenheuer G, Gazzard B, Grund B, Hoy J, Klingman K, Losso M, Markowitz N, Neuhaus J, Phillips A, Rappoport C. CD4+ count-guided interruption of antiretroviral treatment. N Engl J Med. 2006 Nov 30;355(22):2283-96

IP/Ritonavir

Collot-Teixeira S, De Lorenzo F, Waters L, Fletcher C, Back D, Mandalia S, Pozniak A, Yilmaz S, McGregor JL, Gazzard B, Boffito M. Impact of different low-dose ritonavir regimens on lipids, CD36, and adipophilin expression. Clin Pharmacol Ther. 2009 Apr;85(4):375-8.

Asociado a aumento de trigliceridemia , CT, y disminucion de HDL

En dosis de “booster”Al parecer es más común en BIDDarunavir-R/Atazanavir-R>lopinavir-R

Efecto TARV LPV/r vs DRV/r sobre lípidos a las 96 semanas

NNRTI

Cohen CJ, Andrade-Villanueva J, Clotet B, Fourie J, Johnson MA, Ruxrungtham K, Wu H, Zorrilla C, Crauwels H, Rimsky LT, Vanveggel S, Boven K; THRIVE study group. Rilpivirine versus efavirenz with two background nucleoside or nucleotide reverse transcriptase inhibitors in treatment-naive adults infected with HIV-1 (THRIVE): a phase 3, randomised, non-inferiority trial. Lancet. 2011 Jul 16;378(9787):229-37. doi: 10.1016/S0140-6736(11)60983-5

Nevirapina, Rilpivirina >EfavirenzEtravirina >placebo

NRTI

Sax PE, Zolopa A, Brar I, Elion R, Ortiz R, Post F, Wang H, Callebaut C, Martin H, Fordyce MW, McCallister S. Tenofovir alafenamide vs. tenofovir disoproxil fumarate in single tablet regimens for initial HIV-1 therapy: a randomized phase 2 study. J Acquir Immune Defic Syndr. 2014 Sep 1;67(1):52-8.

Modesto mejor perfil de TDF/3TC vs ABC/3TC

TAF vs TDF

Inhibidores de integrasa

Ofotokun I, Na LH, Landovitz RJ, Ribaudo HJ, McComsey GA, Godfrey C, Aweeka F, Cohn SE, Sagar M, Kuritzkes DR, Brown TT, Patterson KB, Para MF, Leavitt RY, Villasis-Keever A, Baugh BP, Lennox JL, Currier JS; AIDS Clinical Trials Group (ACTG) A5257 Team; AIDS Clinical Trials Group ACTG A5257 Team. Comparison of the metabolic effects of ritonavir-boosted darunavir or atazanavir versus raltegravir, and the impact of ritonavir plasma exposure: ACTG 5257. Clin Infect Dis. 2015 Jun 15;60(12):1842-51.

Mejor perfil lipídico de ARV Mejor que EFV Mejor que IP

Factores de riesgo cardiovascular tradicionales

DislipidemiaHTADMTabaquismo

Son comunes en HIV pero no suficientes para explicar mayor incidencia de enfermedad cardiovascular en dicha población

Marcadores subclínicos de enfermedad cardiovascular

Aterosclerosis subclínica : predictor de eventos cardsiovasculares

Medición del espesor íntima-media carotídeoDetección de placa aterosclerótica y

calcificación de arterias coronarias

Dislipidemia

Grunfeld C, Pang M, Doerrler W, Shigenaga JK, Jensen P, Feingold KR. Lipids, lipoproteins, triglyceride clearance, and cytokines in human immunodeficiency virus infection and the acquired immunodeficiency syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 1992 May;74(5):1045-52

Pacientes con SIDA menos HDL, LDL, y TG elevados

TARV aumenta LDL y colesterol total, no mucho cambio en HDL

Otros modificadores de riesgo cardiovascular

Hadigan C, Meigs JB, Wilson PW, D'Agostino RB, Davis B, Basgoz N, Sax PE, Grinspoon S. Prediction of coronary heart disease risk in HIV-infected patients with fat redistribution. Clin Infect Dis. 2003 Apr 1;36(7):909-16

Síndrome de lipodistrofia Por redistribución de grasa

Síndrome metabólico Mayor riesgo por redistribución

Coinfección por HCV Al parecer altera metabolismo de lipoproteínas

Evaluación FR CV

Aberg JA, Gallant JE, Ghanem KG, Emmanuel P, Zingman BS, Horberg MA; Infectious Diseases Society of America. Primary care guidelines for the management of persons infected with HIV: 2013 update by the HIV medicine association of the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2014 Jan;58(1):e1-34. doi: 10.1093/cid/cit665

Visita médica inicial Perfil lipídico Glucosa en ayunas/HbA1C Tabaquismo Dieta Actividad física Historia familiar de CAD/DM/HTA PA basal Circunferencia abdominal IMC

Cálculo de riesgo cardiovascular

Kaplan RC, Kingsley LA, Sharrett AR, Li X, Lazar J, Tien PC, Mack WJ, Cohen MH, Jacobson L, Gange SJ. Ten-year predicted coronary heart disease risk in HIV-infected men and women. Clin Infect Dis. 2007 Oct 15;45(8):1074-81

Score de Framingham Subestima en HIV

AHA/ACC pooled cohort CV risk calculator

Minimizar riesgo de enfermedad cardiovascular

Aberg JA, Gallant JE, Ghanem KG, Emmanuel P, Zingman BS, Horberg MA; Infectious Diseases Society of America. Primary care guidelines for the management of persons infected with HIV: 2013 update by the HIV medicine association of the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2014 Jan;58(1):e1-34. doi: 10.1093/cid/cit665

Cambios de estilos de vidaManejo de dislipidemiaARV

Riesgo cardiovascular es frecuentemente pasado por alto (aspirina)

Screening para dislipidemia

Aberg JA, Gallant JE, Ghanem KG, Emmanuel P, Zingman BS, Horberg MA; Infectious Diseases Society of America. Primary care guidelines for the management of persons infected with HIV: 2013 update by the HIV medicine association of the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2014 Jan;58(1):e1-34. doi: 10.1093/cid/cit665

USA: Dx, al iniciar TARV, al cambiar TARV y luego cada 6-12meses

En países de bajos recursos OMS no recomienda

Indicaciones de hipolipemiantes

Igual que en no HIVVerificar interacciones con cARV

Diabetes Mellitus

Slama L, Palella FJ, Abraham AG, et al. Hemoglobin A1c is a poor predictor of fasting glycemia in HIV-infected men with low CD4 count, high mean corpuscular hemoglobin and red cell volume: the Multicenter AIDS Cohort Study (MACS). Presented at the 21st Co

HbA1C puede infraestimar riesgo de diabetes en HIV Comparado con glicemia basal

Rol de TARV

Strategies for Management of Antiretroviral Therapy (SMART) Study Group, El-Sadr WM, Lundgren J, Neaton JD, Gordin F, Abrams D, Arduino RC, Babiker A, Burman W, Clumeck N, Cohen CJ, Cohn D, Cooper D, Darbyshire J, Emery S, Fätkenheuer G, Gazzard B, Grund B, Hoy J, Klingman K, Losso M, Markowitz N, Neuhaus J, Phillips A, Rappoport C. CD4+ count-guided interruption of antiretroviral treatment. N Engl J Med. 2006 Nov 30;355(22):2283-96

Inicio previene eventos cardiovasculares fatales/no fatales

Algunos ARV han sido asociados con mayor riesgo CV Indinavir, lopinavir/r Abacavir (riesgo de MI, controversial)

TARV pacientes naive

Inhibidores de integrasa efecto neutro en perfil lipídico

NNTI: Rilpivirina> EFVRAL>ATZ/r, DRV/r>LPV/r

Switch pacientes experimentados

LPV/rATZ/r mejora perfil lipídicoLPV/r RAL *IPEFV/NVP

Estatinas

Indicaciones son parecidas a población general PI-Pitavastatin: interacción mínima, dosis inicial 10

mg PI-Atrovastatina: eficaz/experiencia, 10 mg/d Rosuvastatina: poca interacción, mayor disminución

LDL, puede exacerbar resistencia a insulina

Estatinas

Metabolizadas por CYP3A4 IP NNRTI, Inhibidores de integrasa no significativo

Empezar con dosis bajasMonitorizar toxicidad: rabdomiolisis

Estatinas e inflamación

Funderburg NT, Jiang Y, Debanne SM, Storer N, Labbato D, Clagett B, Robinson J, Lederman MM, McComsey GA. Rosuvastatin treatment reduces markers of monocyte activation in HIV-infected subjects on antiretroviral therapy. Clin Infect Dis. 2014 Feb;58(4):588-95

Estudios observacionales asociaron uso de estatinas y disminución de marcadores inflamatorios hsCRP, IL-6 , TNF

Rosuvastatina disminuye marcadores celulares de activación de monocitos CD14 soluble También mejora densidad mineral ósea

Monitorización con estatinas

Funderburg NT, Jiang Y, Debanne SM, Storer N, Labbato D, Clagett B, Robinson J, Lederman MM, McComsey GA. Rosuvastatin treatment reduces markers of monocyte activation in HIV-infected subjects on antiretroviral therapy. Clin Infect Dis. 2014 Feb;58(4):588-95

Perfil lipídico C/3-4 mesesSólo medir marcadores de daño muscular si

hay síntomas

Manejo de hipertrigliceridemia

Asociada a CAD y pancreatitisSi hipertrigliceridemia aislada

Fibratos: Gemfibrozilo 600 mb BID o fenofibrato No interacciones significativas (CYP4a)

Otros agentes

Niacina: disminuye LDL, triglicéridos y aumenta HDL, poco estudiado en HIV

Omega 3: estudios pequeños en población HIV indican que reducen triglicéridos y son seguros

Conclusiones

HIV condición inflamatoria crónicaPacientes mayor riesgo de enfermedad

cardiovascular por multiples factores Impacto de TARV es aun no del todo

entendidoIntervenciones a nivel de prevención primaria

pueden mejorar pronóstico desde el punto de vista cardiovascular

Gracias