Post on 13-Jul-2020
MONITORIZACIÓN FARMACOCINÉTICA DE MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS
EN PSORIASIS
Sábado 21 octubre
INDIVIDUALIZACIÓN FARMACOTERAPÉUTICA DE MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS EN
ENFERMEDADES INFLAMATORIAS
Laida Elberdín PazosComplexo Hospitalario Universitario A Coruña
E-mail: laida.elberdin@gmail.com @laida_ep
Tratamientos biológicos para psoriasis moderada-grave
Anti- TNF
Infliximab
Etanercept
Adalimumab
Anti-IL
Ustekinumab
Secukinumab
Ixekizumab
Anti IL- 12/23
Anti IL-17A
Proteína de fusión
Anticuerpo monoclonal quimérico
Anticuerpo monoclonal
humano
Anticuerpo monoclonal
humano
Anticuerpo monoclonal humanizado
Anticuerpo monoclonal
humano
Tratamientos biológicos para psoriasis moderada-grave
Persistencia enfermedad
activa
Aparición reacciones adversas
Pérdida de eficacia
Tratamientos muy eficaces
Sin embargo, en un grupo de pacientes:
Tratamientos biológicos para psoriasis moderada-grave
Registro del 20131.240 pacientes psoriasis2.068 ciclos tratamiento biológico
BIOBADADERM
Registro español de acontecimientos adversos de terapias biológicas en
Dermatología
Supervivencia tratamiento primer año
65%
Supervivencia tratamiento a
los 3 años
35%
24% suspensiones por ineficacia o pérdida de eficacia
Monitorización farmacocinética de medicamentos biológicos
¿Qué puede aportarnos la monitorización?
Cualquier fármaco biológico puede inducir una respuesta inmune en el paciente: INMUNOGENICIDAD.
La presencia de anticuerpos anti-fármaco (ADAs) puede condicionar los niveles y la función del fármaco y,por tanto, el efecto terapéutico e incluso el perfil de seguridad.
La inmunogenicidad es un factor a tener en cuenta sobretodo en el tratamiento a largo plazo y en laevaluación de la pérdida secundaria de respuesta.
Carrascosa JM. Inmunogenicidad en terapia biológica. Implicaciones en Dermatología. Actas Dermosifiliogr. 2013;104(6):471-479.
Carrascosa JM. Inmunogenicidad en terapia biológica. Implicaciones en Dermatología. Actas Dermosifiliogr. 2013;104(6):471-479.
son eliminados con mayor
facilidad
Inmunocomplejos
fármaco-ADA
Etanercept
Infliximab
Adalimumab
Ustekinumab
Secukinumab
Ixekizumab
Garcês S, Demengeot J, Benito-Garcia E. Ann Rheum Dis 2013;72:1947–1955.
Metaanálisis de 17 estudios (865 pacientes)
Objetivo del estudio:
Evaluar el efecto de ADA en la respuesta a adalimumab, infliximab y etanercept
Evaluar el efecto del tratamiento inmunosupresor sobre los ADA
en pacientes con artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, psoriasis y enfermedad
inflamatoria intestinal.
No se detectaron ADA anti-etanercept
Tratamiento concomitante inmunosupresor (metotrexato ó azatioprina/mercaptopurina)disminuye frecuencia de ADA en 47%.
La presencia ADA anti-infliximab o anti-adalimumab
disminuye la tasa de respuesta en un 68%
Metaanálisis 17 estudios (865 pacientes)
Garcês S, Demengeot J, Benito-Garcia E. Ann Rheum Dis 2013;72:1947–1955.
Revisión inmunogenicidad en psoriasis
Carrascosa JM et al. Clinical relevance of immunogenicity of biologics in psoriasis: Implications for treatment strategies. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2014 Nov;28(11):1424-30.
ADAs aparecen en proporción variable
(0-51,5%)
Infliximab
Carrascosa JM et al. Clinical relevance of immunogenicity of biologics in psoriasis: Implications for treatment strategies. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2014 Nov;28(11):1424-30.
Carrascosa JM et al. Clinical relevance of immunogenicity of biologics in psoriasis:
Implications for treatment strategies. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2014 Nov;28(11):1424-
30.
La presencia de ADAs secorrelaciona inversamente conla respuesta clínica y laaparición de reacciones a lainfusión.
Mayor frecuencia entratamientos prolongados.
Infliximab
Pacientes respondedores
>1,0 μg/mL
EC fase III de eficacia y seguridad de tratamientocontinuo de infliximab en psoriasis moderada ygrave durante 46 semanas.
El mantenimiento de la respuesta clínica estuvorelacionado con el alcance de concentraciones séricasestables de infliximab:
Evolución de la concentración de infliximab en pacientes con PASI75 a la semana 10
Pacientes no respondedores
<1,0 μg/mL
Infliximab
Reich et al. Lancet 2005 Oct 15-21;366(9494):1367-74.
20 pacientes (4 ps pustulosa, 2 APs, 14 ps en placa).
Semana 48: 30% ADA anti-infliximab.
Los niveles de fármaco fueronsignificativamente menores en pacientes quedesarrollaron ADA.
Los niveles de infliximab se correlacionaronpositivamente con la respuesta clínica.
Takahashi He t al. J. Dermatol. 40, 39–42 (2013).
Analizar la relación entre lasconcentraciones de infliximab y ADAs.
Concentración infliximab> 0,92 μg/mL
en pacientes respondedores
Infliximab
Dannepond et al. Acta Derm Venereol. 2015. Apr;95(4):401-6.
Revisión sistemática de estudios publicados de pacientes con psoriasis a tratamiento con infliximab y con cuantificación de
concentraciones plasmáticas.
10 estudios 1677 pacientes
Infliximab
Dannepond et al. Acta Derm Venereol. 2015. Apr;95(4):401-6.
Rango concentración tras4 infusiones (semana 22):
0,8 – 3,7 mg/l
Subtipo psoriasis noafecta a farmacocinéticainfliximab
Concentración infliximab en semana 22> 0,1 mg/L (detectable)
parece relacionarse con mantenimiento de respuesta clínica más tiempo
Infliximab
Carrascosa JM et al J Eur Acad Dermatol Venereol. 2014 May 20; Gottlieb AB et al. J Am Acad Dermatol 2004;51:534-42; Menter A. J Am Acad Dermatol 2007;56:31.e1-15.;Reich K et al. Lancet 2005;366:1367-74; Adişen E. J Dermatol 2010;37:708-13.
Adalimumab
Carrascosa JM et al. Clinical relevance of immunogenicity of biologics in psoriasis: Implications for treatment strategies. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2014 Nov;28(11):1424-30
Adalimumab
Menting et al. JAMA Dermatol. 2014 Feb;150(2):130-6.
Niveles medios de adalimumab según títulos de anticuerpos
80 pacientes con psoriasis atratamiento con adalimumab,seguimiento durante 52 semanas
Se detectaron ADA en el 49% de los pacientes (90% antes de la semana 24).
La presencia de ADA está fuertemente correlacionada con las concentraciones de fármaco.
• No ADA titers <12 UA/ml
• Low ADA titers: 12-100 UA/ml
• High ADA titers >100 UA/ml
Adalimumab
La concentración de adalimumab se correlaciona con la respuesta clínica.
La presencia de ADAs se correlaciona inversamente con la respuesta clínica.
Todos los pacientes con títulos altos de ADAs fueron no respondedores.
Los pacientes sin aparición de ADAs en las primeras 24 semanas de tratamiento tienen pocas posibilidadesde desarrollo de anticuerpos en las siguientes 24 semanas.
El acortamiento de intervalo posológico será útil si no existen ADAs. Menting et al. JAMA Dermatol. 2014 Feb;150(2):130-6.
•No ADA titers <12 UA/ml
•Low ADA titers: 12-100 UA/ml
•High ADA titers >100 UA/ml
Adalimumab
Adalimumab
32 pacientes (7 APs, 25 Ps)
Semana 48 15,6% (5/32) ADA.
Los niveles de fármaco fueronsignificativamente menores en pacientes quedesarrollaron ADA.
Los niveles de adalimumab se correlacionaronpositivamente con la respuesta clínica.
Takahashi He t al. J. Dermatol. 40, 39–42 (2013).
Analizar la relación entre lasconcentraciones de adalimumab y ADAs.
Concentración adalimumab >7,84 μg/mL
en pacientes respondedores
Adalimumab
Estudio multicéntrico (135 pacientes)
Concentración de adalimumab por encima de7 mg/L no aporta valor adicional a la respuestaclínica.
Menting et al. JAMA Dermatol. 2015 Jun;151(6):616-22
Establecer rango terapéutico deconcentración de adalimumab enpacientes con psoriasis.
Propuesta de rango terapéutico de adalimumab en psoriasis
3,51-7 mg/L
Adalimumab
Chiu HY et al. Acta Derm Venereol. 2015 Jul;95(6):711-6.
Investigar factores predictores deformación de anticuerpos anti-adalimumab y la consecuencia de suformación.
53 pacientes (47,2% artritis psoriásica)
50,9% anticuerpos anti-adalimumab
Adalimumab
Chiu HY et al. Acta Derm Venereol. 2015 Jul;95(6):711-6.
Factores predictivos formación anticuerpos anti-adalimumab
Interrupción tratamiento Baja concentración adalimumab No tratamiento concomitante con MTX Switching entre biológicos
Etanercept
Carrascosa JM et al J Eur Acad Dermatol Venereol. 2014 May 20; Gottlieb AB et al. J Am Acad Dermatol 2004;51:534-42; Menter A. J Am Acad Dermatol 2007;56:31.e1-15.;Reich K et al. Lancet 2005;366:1367-74; Adişen E. J Dermatol 2010;37:708-13.
Etanercept
Carrascosa JM et al. Clinical relevance of immunogenicity of biologics in psoriasis: Implications for treatment strategies. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2014 Nov;28(11):1424-30.
ADA:anticuerposantifármacoNR:noreportado
Etanercept
Ensayo clínico para valorar la eficacia y la seguridad en psoriasis moderada/gravedel tratamiento con etanercept (50 mg/2 veces semana).
% de mejoría PASI75 en pacientes CON
anticuerpos anti-ETN
% de mejoría PASI75 en pacientes SIN
anticuerpos anti-ETN
18,3% pacientes desarrollaron anticuerpos anti-ETN
No tuvieron impacto en la eficacia a largo plazo
Placebo
Etanercept
Tyring et al. Arch Dermatol. 2007 Jun;143(6):719-26.
Etanercept
Análisis de pacientes de 3 ensayos clínicosfase III durante 1,5 años en psoriasismoderada/grave.
15,2% de los pacientes desarrollaron anticuerpos noneutralizantes anti-ETN.
La presencia de anticuerpos anti-ETN no se relacionócon pérdida de eficacia ni aumento de reaccionesadversas.
% pacientes con respuesta PASI75
Leonardi et al. J Drugs Dermatol.2010 Aug;9(8):928-37.
Etanercept
Estudiar la relación entre las concentraciones deetanercept, anticuerpos anti-etanercept y la respuestaclínica
25 pacientes. Niveles a las semanas 4, 12 y 24 detratamiento.
Mahil et al. Br J Dermatol. 2013 Aug;169(2):306-13.
No diferencias entre concentración de etanercept entre respondedores y no
respondedores a las 4 semanas.Datos insuficientes a la semanas 12 y 24
No se detectaron anticuerpos anti-etanercept
Etanercept
Estudiar la relación entre lasconcentraciones de etanercept, anticuerposanti-etanercept y la respuesta clínica.
Elberdín et al. Int J Clin Pharm. 2016 Oct;38(5):1142-8.
Concentración (µg/ml)
Respondedores (n=26) 2,7 (0,7 – 5,6)
Respondedores parciales(n=5)
2,2 (1,0 – 3,5)
No respondedores (n=7) 1,7 (0,1 – 2,3)
p=0,085
No se detectaron anticuerpos
anti-etanercept
Correlación positiva entre concentración de etanercept y % disminución PASI con respecto al valor basal
Etanercept
Estudiar la relación entre las concentracionesde etanercept, anticuerpos anti-etanercept y larespuesta clínica durante el primer año detratamiento.
Gyldenløve et al. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2017 May 30.
Concentración (µg/ml)
Todos los pacientes (n=28) 3,0 ± 1,6
Respondedores (n=8) 3,4 ± 1,9
Respondedores parciales y no respondedores (n=20)
2,9 ± 1,5
p=0,80
No parece haber relación entre lasconcentraciones de etanercept y respuestaclínica en psoriasis
No se detectaron anticuerpos anti-etanercept
¿Qúe se sabe de la monitorización farmacocinética e inmunogenicidad
de anti-IL en psoriasis?
Ustekinumab
Carrascosa JM et al J Eur Acad Dermatol Venereol. 2014 May 20; Gottlieb AB et al. J Am Acad Dermatol 2004;51:534-42; Menter A. J Am Acad Dermatol 2007;56:31.e1-15.;Reich K et al. Lancet 2005;366:1367-74; Adişen E. J Dermatol 2010;37:708-13.
Ustekinumab
Hsu, L. et al Br. J. Dermatol. (2013); Leonardi, C. L. et al. Lancet 371, 1665–74 (2008); Papp, K. A. et al. Lancet 371, 1675–84 (2008).
Mayoría de anticuerpos anti-USK fueron neutralizantes.
Los pacientes respondedores presentaban concentraciones de USK a la semana 28 más altasque los respondedores parciales (0,39 mcg/ml vs 0,14 mcg/ml).
Ustekinumab
Menting et al. Br J Dermatol. 2015 Sep;173(3):855-7.
Analizar la correlación entre eficaciaclínica, concentración de ustekinumab yanticuerpos anti-ustekinumab en prácticaclínica.
41 pacientes
7,0% anticuerpos anti-ustekinumab
Sólo 15 pacientes seguimiento hasta semana 52
Ustekinumab
Menting et al. Br J Dermatol. 2015 Sep;173(3):855-7.
No diferencias en las concentraciones de ustekinumab entre los 3 grupos de pacientes segúnrespuesta clínica a las semanas 16 y 28.
No se encontró correlación entre las concentraciones de ustekinumab, anticuerpos anti-ustekinumab y respuesta clínica.
Semana 16
0,40 mg/L(<0,02 – 2,00)
0,53 mg/L (<0,02 – 1,00) 0,36 mg/L
(0,10 – 2,08)42% pacientes
Aumento dosis óacortamiento intervalo en
práctica clínica
Probablemente por papel de
inmunogenicidad
Datosinmunogenicidad ensayos clínicos
pivotales
Secukinumab
<1%
0,5%
Anticuerpos neutralizantes
No pérdida de eficacia
No modificación farmacocinética fármaco
Ixekizumab
9-17%
1%
Anticuerpos neutralizantes
Concentraciones bajas fármaco
Disminución respuesta clínica
No establecida asociación con efectos adversos
Secukinumab e Ixekizumab
Secukinumab e Ixekizumab
Pacientes con:
Pérdida de eficacia al tratamiento o que no respondan desde el inicio del tratamiento.
Efectos adversos al tratamiento.
Modificaciones en la posología o candidatos a ésta.
Buena respuesta.
¿En qué pacientes hacemos niveles
de terapia biológica?
¿Es posible disminuir la formación de anticuerpos?
Intensificación del tratamientoEl incremento de dosis de fármaco o acortamiento del intervalo de dosificación favorece una nueva situación de desequilibrio a favor del fármaco.
Inconvenientes:
Exposición a dosis mayores de fármaco. Incremento del coste terapéutico.
Adición de fármacos inmunosupresores
Interfieren en la capacidad del sistema inmunológico para desarrollar ADA.
METOTREXATO
Mecanismo de acción no del todo conocido Utilización a dosis bajas (subterapéuticas). Indiferente la vía de administración (oral o subcutánea).
¿Es posible disminuir la formación de anticuerpos?
Tratamiento concomitante inmunosupresor
Metotrexato reduce la aparición de ADAs y retrasa su formación en AR y EII, bibliografía
limitada en Dermatología.
Aumenta la concentración de fármaco y la supervivencia al tratamiento con anti-TNF.
Mecanismo de acción desconocido.
Efecto independiente de la vía de administración (oral o subcutánea).
1. Menting et al. JAMA Dermatol. doi:10.1001/jamadermatol.2013.8347; 2. Llecluse et al. Arch Dermatol 2010;146:127-32. 3. Hoffmann JH et al. Br J Dermatol 2011;165:1355-8; 4. Krathen RA et al. JDD. 2006;5:251-4; 5. Bartelds, et al. JAMA 2011;305:1460-1468; 6. Adisen E, et al. J Dermatol 2010;37:708-13
¿Es posible disminuir la formación de anticuerpos?
Metotrexato como tratamiento concomitante
Farhangian et al. Am J Clin Dermatol (2015) 16:285–294
Revisión publicada en mayo 2015 sobre elpotencial efecto de metotrexato como inhibidor de lainmunogenicidad en pacientes con psoriasis.
¿Es posible disminuir la formación de anticuerpos?
Pacientes con patologías dermatológicas a tratamiento con infliximab.
Se inició metotrexato (7,5 mg/semanal) al detectar anticuerpos anti-infliximab (ATIs) odisminución de concentración de infliximab.
Cuantificación de concentración de infliximab y anticuerpos a la 2ª y 4ª dosis despuésde iniciar metotrexato.
Elberdín et al. 60 Congreso Nacional SEFH.
¿Es posible disminuir la formación de anticuerpos?
Elberdín et al. 60 Congreso Nacional SEFH.
Pacientes con anticuerpos positivos
Carrascosa JM. Inmunogenicidad en terapia biológica. Implicaciones en Dermatología. Actas Dermosifiliogr. 2013;104(6):471-479.
Propuestas de algoritmos terapéuticos
Propuestas de algoritmos terapéuticos
Carrascosa JM. Inmunogenicidad en terapia biológica. Implicaciones en Dermatología. Actas Dermosifiliogr. 2013;104(6):471-479.
Conclusiones
• Creciente evidencia utilidad monitorización farmacocinética
Infliximab
Adalimumab
• Beneficios poco clarosEtanercept
• Estudios limitados sugieren cierta ventaja
Ustekinumab
• Datos muy limitadosSecukinumab
Ixekizumab
Conclusiones La inmunogenicidad de terapia biológica juega un papel muy importante en la psoriasis.
La determinación de anticuerpos ayuda a detectar la pérdida de respuesta clínica yanticiparnos a la aparición de reacciones adversas e intensificaciones detratamiento.
El tratamiento concomitante con metotrexato disminuye la formación de ADAs.
La monitorización farmacocinética de terapias biológicas, junto con la inmunogenicidad,puede ser de gran ayuda para una adecuada optimización terapéutica.
Sin embargo, son necesarios más estudios que permitan definir claramente el papel de lamonitorización en psoriasis así como adecuados algoritmos terapéuticos.