Inestabilidad genomica facilitador de la malignidad

Bustos Biurcos Nancy Lizeth

Cabrera César Noé

Calacich Calderón Alejandro

Camargo Celis María de Jésus

Carmona Salgado Karla

Equipo #3

Cánceres relativamente raros

Nancy Lizeth Bustos Biurcos

Seres humanos

AGENTES AMBIENTALES MUTAGÉNICOS

Estado de acontecimientos deriva:

Capacidad reparar el daño del ADN

Muerte de las células con daño irreparable

Otros mecanismos

Senescencia inducida por oncogenes

Vigilancia inmunitaria

INESTABILIDAD GENOMICA: FACILITADOR DE LA MALIGNIDAD

Importancia de la reparación del ADN

Integridad del genoma Importancia

Trastornos hereditarios

Genes que codifican proteínas

Reparación del ADN

Defectos hereditarios

Proteínas de reparación

Riesgo cáncer

Esporádicos

reparación

Defectos

Ca humanos

Propios genes Reparación DNA

No son oncógenos

Anomalías

Mutaciones

Inestabilidad genómica

Se pierden ambas copias

Gen reparación DNA

Haploinsuficiente

Cánceres

Erroresdeemparejamiento

Escisión nucleótidos

Recombinación

Sx de Ca Colón No Polipósico Hereditario (Sx CCNPH)

Carcinomas

familiares

Errores de

emparejamiento

del DNA

Microsatélites

G-T A-T

XERODERMIA PIGMENTARIA

Trastornos con defectos de la reparación del ADN por recombinación homóloga

Nancy Lizeth Bustos BiurcosNancy Lizeth Bustos Biurcos

SX DE BLOOM

ATAXIA-TELANGIECTASIA

Nancy Lizeth Bustos BiurcosNancy Lizeth Bustos Biurcos

ANEMIA DE FANCONI

Tumores

Células de numerosos

estirpes

Ejemplo: Rotura de

componentes de la

matriz

César Noé Cabrera Pérez

MICROAMBIENTE ESTROMAL Y CARCINOGENIA

Almacena

factores de

crecimiento

Células

tumorales

exitosas

Promueve el

cáncer

Secreción de

sanguíneos de

Cáncer de

próstata

MICROAMBIENTE ESTROMAL Y CARCINOGENIA

César Noé Cabrera Pérez

Alejandro Calacich Calderon

EFECTO WARBURG

EFECTO WARBURGG

lisis A

EFECTO WARBURG

90% 60%

DESREGULACION DE LOS GENES ASOCIADOS AL CANCER

Vías por las cuales se afectan:

• Mutaciones puntuales• Error marco de lectura

• Deleción cromosómica • Traslocación

María de Jesús Camargo Celis

CAMBIOS CROMOSOMICOS

• Comunes (no al azar)

• Anomalías Específicas

• Aneuploidia

• Tardíos

• Iniciadores del Crecimiento tumoral

• Puntos de rotura• Deleciones

Id y Rápida detección: oncogenes y genes supresores

• diagnostico• Predicción del curso clínico

Gen ABL en la LMC c-MYC en L Burkitt

IMPORTANCIA EN LOS CAMBIOS CROMOSOMICOS

PROTONCOGENES

Traslocaciones Inversiones

Activarse

Tumores linfoides Hematopoyéticos

Sobreexpresión genes híbridos

proteínas quimericasPromotoras

del crecimiento.

ej. Burkitt

Afecta al cromosoma • 8q24 (MYC)

• IgH

• La translocación produce mutaciones o perdida de la sec reguladora

• se expresa a niveles altos• El gen puede trasladarse a los loci • Act. En linfocitos en desarrollo

LINFOMA DE BURKITT

LINFOMAS DE LAS CELULAS DEL MANTO

• Gen CICLINA D1 11q23 • Sobreexpresado (yuxtaposición)

TUMORES DE CELULAS T

Translocación de oncogenes

locus del receptor del Ag de células T

Sobreexpresión protoncogenes

• Leucemia mieloide crónica

– Leucemias linfoblasticas agudas .

tirosin-cinasa constitutiva

210 kD 190kD

CROMOSOMA FILADELFIA

BCR-ABL

Apoptosis

requerimiento de factores de crecimiento

Se une a componentes del citoesqueleto

adhesión celular

Vías RAS, cinasa PI-3 y STAT

Reparación DNA

Inestabilidad genómica

• Factores de transcripción

• Ej:

– MLL (11q23)

25 translocaciones dif. Con varios

Genes asociados distintos

• Transcripción

El gen sarcoma de Ewing 22q12

F de transcripción

*tumor de Ewing

EWS-FLI 1 Transformación

APLIFICACION DE GENES

Asociada sobreexpresión

Detectable por: Hibridación molecular con sondas de DNA

• Múltiples estructuras parecidas a cromosomas, pequeñas (DMS)

• Regiones de tinción homogénea (HSR)

• N-MYC neuroblastoma 25-30%

– dms y HSR

• ERB-2 canceres de mama 20%

C-MYC, L-MYC, N-MYC progresión

CICLINA D1: • carcinomas de mama• cabeza• Cuello • otros carcinomas escamosos

CÉLULAS CANCEROSAS

hipometilación global del DNA e hipermetilacion de promotores

EPIGENETICA

Postraducciónde histonas

Metilación del DNA

Hipermetilacion de supresores tumorales

CAMBIOS EPIGENETICOS

CDKN2A

P14/ARF P16/INK4a

Cáncer de colon y gástrico

Gran variedad de canceres

DesmetilaciónDesmetilación

Hipometilación genómica - inestabilidadcromosómica induce tumores en ratones.

Complejo represor 2 polycomb

EZH2 en líneas celulares la sobreexpresiónconduce a la represión de p21.

EZH2 se sobre expresan en carcinomas de mamay próstata.

• ARNmi: pequeños ARN que no codifican.

• Median el silenciamiento génico postranscripcional

• Cáncer- cambios en la expresión de RNAmi

OncogenesSupresorestumorales NEOPLASIA

ARNmi Y CANCER

• Fármacos que aumenten o inhiban las funciones de ARNmipodrían ser útiles en quimioterapia

ARNmi Y CANCER

Leucemias y linfomas: Expresión aumentada de BCL proteína antiapoptótica

• Leucemias y linfomas: Expresión aumentada de BCL proteína antiapoptótica

Inestabilidad genomica facilitador de la malignidad

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