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LINFOMAS DE CELULAS BAGRESIVOS
DRA. ALEJANDRA ZARATE OSORNOHOSPITAL ESPAÑOL DE MEXICO
LINFOMA DE CELULAS B AGRESIVOS (CELULAS GRANDES)
• Sinónimos: linfosarcoma, linfoma histiocítico, centroblástico-inmunoblástico, células grandes hendidas-no hendidas.
• Espectro de trastornos linfoproliferativos (gama compleja)• Tamaño de las células• Núcleo de tamaño igual o mayor al de un macrófago o el doble
de un linfocito• Burkitt??• Apariencia histológica diversa• Fenotipo y comportamiento clínico diferente
– Said J. Adv Anat Pathol 2009;16:216-235– Prakash S y cols. J Clin Pathol 2007;60:1076-1085
LINFOMAS DE CELULAS B• CELULAS B PEQUEÑAS
– Leucemia linfocítica crónica/ Linfoma de linfocitos pequeños
– Linfoma linfoplasmacítico– Linfoma folicular– Linfoma de la célula del manto– Linfoma de la zona marginal– Leucemia de células peludas
• CELULAS GRANDES– Patrón no específico (NOS)– Subtipos específicos
TAMAÑO DE LA CELULA NEOPLASICA
• Pequeñas (centrocitos):– Núcleos de tamaño menor al de un
macrófago• Grandes:
– Núcleo del mismo tamaño o más grandeque el núcleo de un macrófago
– Dos veces el núcleo de un linfocitomaduro pequeño
LINFOMA DE CELULAS B AGRESIVOS (CELULAS GRANDES)
• Características más comunes:– Proliferación difusa de celulas B de
tamaño intermedio a grandes– Alto índice de proliferación– Sin tratamiento: fatal, de semanas a años– Potencialmente curables
• Anti-CD20 ha mejorado la sobrevidanotablemente
CD20
LINFOMA DIFUSO DE CELULAS B GRANDES
• Subtipo histológico mas común• > 30% de LNH en Occidente• Frecuencia mayor en países subdesarrollados• Cualquier edad, inclusive niños(media 64 años)• Ligero predominio en sexo masculino• 40% localización extraganglionar
– Etapa clínica I o II• Estómago, región ileocecal, testículo, hueso, bazo, anillo de
Waldeyer, glándula salival, tiroides, hígado, riñón y adrenal• Remisión a largo plazo: 50 a 60%• A 5 años: 46%• Libre de enfermedad: 41%
LINFOMA DIFUSO DE CELULAS B GRANDES
• Factores desfavorables– Edad > 60 años– Malas condiciones de salud– Atapa avanzada al momento del diagnóstico (III-
IV)– Afección extraganglionar de más de dos sitios– Aumento de la deshidrogenasa láctica– Factor de riesgo: inmunodeficiencia (HIV)– 10% asociados a VEB– Aumenta con la edad
LINFOMA DIFUSO DE CELULAS B GRANDESPATOGENESIS
• De novo• Progresión de un linfoma de bajo grado
– LLC/LLP– Linfoma folicular– Linfoma de la zona marginal– Linfoma de células B rico en celulas T
asociado a LH-PL
LINFOMA DIFUSO DE CELULAS B GRANDESCARACTERISTICAS HISTOLOGICAS
• Pérdida de la arquitectura• Mantos de células B• Número variable de células T• Esclerosis variable, puede ser prominente• Clasificación OMS
– Entidades claramente definidas– Entidades probables (provisionales)
• Características histológicas, fenotípicas, citogenéticas y moleculares
MARCADORES DE INMUNOHISTOQUIMICA EN LOS LDCGB
• Ag de células B CD19, CD20, CD22, CD79a y PAX-5
• Superficie/citoplasma Ig IgM>IgG>IgA• Variante anaplásica CD30 (variable)• Otros marcadores CD10 (40%)• bcl-6 (60%) • bcl-2 (50%)• CD43 (20%)• CD5 (<10%)• CD30 (10%)• MUM-1 (40%)• p53 (30%)• Ki-67 (40 a 60%)
CD20Bcl 6
Bcl 2
FENOTIPOS ABERRANTES EN LDCGB
• Frecuentemente faltan uno o varios marcadores de células B, CD20, CD19, CD79a y PAX-5
• Coexpresión de MUM-1 y bcl-6 (a diferencia de los centros germinalesnormales)
• Bcl-6+ sin la translocación 14:18• CD3+• CD5+• Ciclina D1+
– Extracopias de Ciclina D1 pueden ser resultado de trisomía de CCND1/cromosoma 11 en casos de LDCGB negativo con CD5
LINFOMA DIFUSO DE CELULAS B GRANDESCONSIDERACIONES DIAGNOSTICAS
• Histología usual• Patrón sinusoidal
– Carcinoma nasofaríngeo, neuroendocrino, seminoma, sarcoma granulocítico, melanoma (AE1/AE3, PLAP, HMB-45, cromogranina)
• Inmunofenotipos aberrantes– Plasmablástico, ALK-1+, Anti-CD20– Linfomas de la zona gris (Burkit, LH, manto
blastoide y pleomórfico)
LDCGB, VARIANTES, SUBGRUPOS Y SUBTIPOS CLASIFICACION OMS 2008
• Linfoma difuso de células grandes NOS (patrón no específico)
• Subtipos• Otros linfomas difusos de células
grandes• Casos limítrofes
LDCGB, VARIANTES, SUBGRUPOS Y SUBTIPOS CLASIFICACION OMS 2008
• Linfoma difuso de células grandes NOS (patrón no específico)– Centroblástico– Inmunoblástico– Anaplásico
• Variantes morfológicas raras
» Clasificacion OMS 2008
CentroblásticoBcl-2
CD20
CD30Anaplásico
Inmunoblástico
CD20
Células Multilobuladas
Células claras
Células en anillo de sello
CD20Sarcomatoide
LDCG/ esclerosis
LDCGB, VARIANTES, SUBGRUPOS Y SUBTIPOS CLASIFICACION OMS 2008
• Subgrupos moleculares– Células B similares a las del centro germinal
(BCG)– Células B similares a las activadas (ABC)
• Subgrupos inmunohistoquímicos– LCDGB CD5 positivo– Células B similares a las del centro germinal
(BCG)– Células B similares a las post-centro germinal (no
BCG)» Clasificacion OMS 2008
LINFOMA DIFUSO DE CELULAS GRANDES BSUBGRUPOS MOLECULARES
• Perfiles de expresión génica– Células B del centro germinal
• Menos agresivos• Mejor sobrevida global (60% a 5 años)
– Células B activadas• Pronóstico adverso• Menor sobrevida global (35% a 5 años)• MUM-1+ CD138+
• Expresión de bcl-2: factor pronóstico adverso• Proteína p53 y Ki-67: variables pronósticas independientes
• Expresión inmunohistoquímica como indicadores pronósticos• Fenotipo del centro germinal
– CD10 + (>30% de las células)– CD10-, bcl-6+ y MUM-1 -
• Fenotipo de células B activadas (ABC)– Bcl-6-, CD10-, MUM-1+– Bcl-6+ MUM-1+
CD10
BCL-6
TIPO DEL CG
MUM-1
TIPO NO CG
+
+
--
-+
CD10 bcl-6 MUM-1
Bcl-2
LDCGB, VARIANTES, SUBGRUPOS Y SUBTIPOS CLASIFICACION OMS 2008
• Subtipos– Linfoma de células B rico en células
T/histiocitos– Primario del SNC– Primario cutáneo, tipo pierna– Del anciano, positivo al VEB
LINFOMA DE CELULAS B RICO EN CELULAS T
• 10% de los LDCGB• Etapa clínica avanzada (III o IV)• Presentación ganglionar; médula osea,
hígado y bazo (60%)• Refractario a terapia• VEB-, CD30- y CD15_• Diagnóstico diferencial con LH,
especialmente NLP
LCBRCTH
CD20
CD3
LINFOMA PRIMARIO DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
• < 1% de los LDCGB• Exclusión: linfomas de
la dura, intraventriculares, extensión al SNC, HIV+
• Mayores de 60 años, sexo masculino
• Lesiones múltiples(30%)
• Espacios perivascularesCD20
LINFOMA PRIMARIO CUTANEO TIPO “PIERNA”
• Mayores de 60 años, predomina en sexofemenino
• Más frecuente en la pierna(80%)
• Mantos de centroblastos e inmunoblastos
• CD10-, bcl-2+, bcl-6+, MUM-1+
• Tratamiento: quimioterapia• Sobrevida a 5 años: 50%
LDCGB DEL ANCIANO ASOCIADO A VIRUS DE EPSTEIN BARR
• Asociado a senilidad• Sin causa conocida para
inmunodeficienciaconocida ni linfoma previo
• Patogénesis: envejecimiento del sistema inmune
• Edad: mayor de 50 años(puede ocurrir en másjóvenes)
• Descartar otros linfomasasociados a VEB
LDCGB, VARIANTES, SUBGRUPOS Y SUBTIPOS CLASIFICACION OMS 2008
• Otros linfomas difusos de células grandes– Mediastinal primario– Intravascular– Asociado a inflamación crónica– Granulomatosis linfomatoide– Positivo a ALK– Plasmablástico– Linfoma de células grandes B que aparece en
enfermedad de Castleman multicéntrica asociada a HHV-8
– Linfoma primario de cavidad
LINFOMA MEDIASTINAL PRIMARIO DE CELULAS B
• Involucra el mediastino• 2 a 4% de los LNH• Adultos jóvenes, (35 años)• Predomina en sexo
femenino• Masa mediastinal, disnea
y síndrome de vena cava superiorEtapas I y II
• Agresivo, de prosnósticofavorable
• CD20 (100%), CD30 (80%), CD23 (70%) mal (70%)
CD20 CD30
LINFOMA INTRAVASCULAR
• Angiotrópico• 65años• CNS y piel• Mal pronóstico,
poca respuesta al tratamiento
• Variante cutáneaaislada, buenpronóstico
CD20
GRANULOMATOSIS LINFOMATOIDE
• Sitiosextraganglionares, especialmente pulmón
• Multifocal, extensión a otros órganos (piel, riñon, SNC, hígado)
• Grados 1 y 2 (tempranos) y 3 (avanzada)
• Asociación con el virus de Epstein Barr
LMP-1CD20
LINFOMA PLASMABLASTICO
• Morfología plasmablástica o inmunoblástica• Entidad heterogénea• Diagnóstico diferencial con plasmocitoma o mieloma anaplásico
• MUCOSA ORAL, asociado a VEB y otras inmunodeficiencias 75%• Ganglionar no está asociado a VEB y apariencia plasmacítica• Diagnóstico diferencial: mieloma plasmablástico, PEL, Castleman
multicéntrica• Inmunofenotipo
– Ausencia de marcadores de células B (CD20 negativo)– Expresión de CD38, CD138, EMA y MUM1– CD79a + en 50 a 85%– Inmunoglobulina citoplásmica IgG– CD56 negativo (diferenciarlo de mieloma)
Plasmablástico
CD138
EBER
LINFOMA DE BURKITT
• Morfología, inmunohistoquímica, genética y perfiles de expresión génica contribuyen al diagnóstico
• 1 a 2% de LNH• En niños 30 al 50%• Tres variantes clínicas
– Endémica mandíbula, gónadas y riñones, EBV 100%– Esporádico íleon y anillo de Waldeyer, 40% VEB, adultos jóvenes– Asociado a VIH, VEB 100%, ganglios y médula ósea
• INmunofenotipo (del centro germinal)• CD10+, bcl6+, bcl2-, TdT-, Ki-67 100%• Translocación c-MYC• Sobreposición inmunofenotípica y de morfología con otros
linfomas
CD10
Ki-67Bcl 6
Bcl 2
Burkitt
LDCGB, VARIANTES, SUBGRUPOS Y SUBTIPOS CLASIFICACION OMS 2008
• Casos limítrofes– Linfoma de células B, no clasificables, con
características intermedias entre linfoma difuso de células grandes y linfoma de Burkitt
– Linfoma de células B, no clasificable, con características intermedias entre linfoma difuso de células grandes B y linfoma de Hodgkin clásico
LINFOMA DE CELULAS B NO CLASIFICABLE (BURKITT vs LDCGB)
• Características morfológicas, inmunofenotípicas y genéticas que se sobreponen entre LB y LDCGB
• Linfomas doble y triple hit t 14:18 y c-MYC• Conducta clínica agresiva• Adultos, algunos con linfoma folicular previo• Adenopatía generalizada o enfermedad
extraganglionar• Enfermedad agresiva con evolución clínica pobre• Ag asociados a células B • CD10, bcl-6, MUM-1 y bcl-2 positivos• Ki-67 casi 100%
CD20
BCL-2
BCL-6
LINFOMA DIFUSO DE CELULAS B GRANDES
LINFOMA DE BURKITT
Edad Usualmente mayores, pero puede ser cualquier edad
Niños, adultos jóvenes
Velocidad de crecimiento Rápida Muy rápida
Etapa Distribución igual (Etapa 1 y 2)
Usualmente etapa avanzada
Afección de médula ósea y sangre
Rara, frecuentemente terminal
Común
Afección del Sistema Nervioso Central
InusualNueva categoría de la OMSLinfoma primario de SNC
Común
Respuesta a tratamiento 60 a 80% de respuesta Hasta 85 a 95% de respuesta
Said J. Adv Anat Pathol 2009;16:216-235
HALLAZGOS MOLECULARES Y GENETICOS EN LCDGB
Anormalidad molecular
Incidencia Hallazgo Citogenética
Tipo de LDCG
Bcl-6 35 a 40% 3q27 Tipo ABC
Bcl-2 40% 14:18 Tipo CG
C-MYC 10% t(8;14)t(8;2)
t(8;22)t(8;?)
Tipo CG
LINFOMA DE CELULAS B NO CLASIFICABLE (LHC vs LDCGB)
• Linfomas B son sobreposición clínica, morfológica e inmunofenotípica con LH clásico, EN
• Comparten perfiles de expresión génica• Se originan de una células tímica común precursora• Más frecuentes en hombres jóvenes• Masa mediastinal, pueden afectar otras regiones
(supraclavicular)• CD45, CD20 y CD15 positivos• Curso clínico agresivo• Tratamiento controvertido
RELACION ENTRE LH Y LNH
• LH Predominio Linfocitario: evolución a linfoma no Hodgkin difuso de células grandes• Linfomas compuestos: LH + LNH• LNH posterior a LH• LH posterior a LNH• Leucemia linfocítica crónica con LH
• CONCLUSIONES– LH y LNH se presentan juntos con relativa frecuencia– Origen de la célula RS: células B– Relación clonal entre ambas lesiones– Proliferación clonal acentuada por el virus de Epstein-Barr
»Jaffe y cols. Sem Diag Pathol 1992; 9:297-303»Ann Oncol 1994; 5:s7-s11
CD45
CD20 CD30
HL, EN vs. LDCGB
CD20CD30
CD15
MUCHAS GRACIAS PORSU ATENCION