Lo que nos espera: ¿El universo en una cáscara de nuez? · Lo que nos espera: ¿El universo en...

Lo que nos espera:

¿El universo en una cáscara

de nuez?Juan José Lasarte,

Centro de Investigación Médica Aplicada, CIMA

Universidad de Navarra, Pamplona

Universo de n dimensiones

El universo en una cáscara de

Stephen Hawking

Tumor de n dimensiones

Stephen Hawking

Universo y cáncer

Cluster globular gigante de estrellas

Omega Centauri - WFC3

Universo y cáncer

Cluster globular gigante de estrellas

Omega Centauri - WFC3

Inmunohistoquímica, Multiplex

Tumor microenvironment

Schreiber et al Science 201 1

Concepto de Inmunoedición del cáncer

Objetivo y fundamentos estratégicosde la inmunoterapia anti-tumoral

Potenciar la respuesta inmunitaria para eliminar a las células tumorales

Inducción de novo de la respuesta inmunitaria antitumoral

VACUNAS

Modulación de la respuesta inmunitaria existente

POTENCIACIÓN ACTIVADORESBLOQUEO INHIBIDORES

Administración de células inmunitarias antitumorales efectoras

TERAPIA CELULAR

ADOPTIVA

Administración de anticuerpos con actividad antitumoral

ANTICUERPOS ANTITUMORALES

Casiopea supernova

Célula cancerosa en divisiónCasiopea supernova

¿Qué ven los linfocitos T antitumorales?

La vía de presentación

citosólica.A

Adaptado de Abbas et al, Cell and Molec Immunol 6th Ed

Estimación del repertorio de neoantígenos en cánceres humanos.

Ton N. Schumacher, and Robert D. Schreiber Science 2015;348:69-74

Coulie et al. Nature Reviews Cancer (2014) 14, 135–146Alexandrov et al, Nature, 2013.

La coestimulación

en la activación linfocitaria

Alegre, Nature Reviews Immunology 1, 220-228, 2001

La coestimulación

Señalización del receptor T

en la sinapsis inmunológica

Chen and Flies, Nature Reviews Immunology

cSMACTCR/pMHC

PD1….

Supernova 1987

Myeloproliferative

neoplasm cells; Jonas 2017.

Immunological synapse

Mossman, 2006

Moléculas co-estimuladoras

y co-inhibidoras de los linfocitos T

cSMACTCR/pMHC

PD1….

Moléculas co-estimuladoras

y co-inhibidoras de los linfocitos T

cSMACTCR/pMHC

PD1….

Mecanismos de evasión tumoralEl ciclo “inmunidad-cancer”

Chen and Mellman. Immunity. 2013

¿Muerte

inmunogénica?

Noelia Casares et al. J Exp Med 2005;202:1691-1701

La inducción de una muerte inmunogénicapromueve la respuesta inmune antitumoral

Noelia Casares et al. J Exp Med 2005;202:1691-1701

La inducción de una muerte inmunogénicapromueve la respuesta inmune antitumoral

Muerte inmunogénica:Necroptosis

Secreción de ATP (“find me” signal) Exposición de calreticulina en la membrana (“eat me”

signal)Secreción de HMGB1

Zitvogel et al, 2013

Imagen del remanente de SN 1572

en luz de rayos X obtenida desde el

observatorio de rayos X Chandra.

Imagen del remanente de SN 1572

en luz de rayos X obtenida desde el

observatorio de rayos X Chandra.

Celula tumoral murinedo tras cisplatino

Rabell et al 2018

2 y 3. Presentación antigénica

y activación de la respuesta inmune

2 y 3. Presentación antigénica

y activación de la respuesta inmune

4 y 5. El endotelio: una barrera física

para el tráfico de células T

AU Microscopii Debris Disk (2014 VLT/SPHERE/IRDIS)

confocal and STED imaged

neurofilaments

Finkenstaedt-Quinn, 2016

T cell trafficking: Miller et al, 2016

Ring Nebula's True Shape

Ring Nebula's True ShapeLymphatic endothelial cell

nebulosa del Velo

parte visible del Bucle de Cygnus,

nebulosa del Velo

parte visible del Bucle de Cygnus,

Fluorescence confocal micrographs of the

engineered brain microvessel viewed from

the top. The fluorescence micrographs

show the cell distributions in 3D BBB chips

containing brain microvascular endothelium

Tráfico linfocitario en cánceres cerebrales

Chongsathidkiet et al, Nat met , Oct 2018

6. Presentación antigénica:

Reconocimiento del Ag en el tumor.

Problemas que aparecen en la maquinaria de presentación en el cáncer

Revisado en Leone P et al. JNCI J Natl Cancer Inst 2013;105:1172-1187

•Carcinoma colorectal, vejiga, ovario meduloblastoma, leucemia mieloide aguda carcinoma de cabeza y cuello, esófago, estómago, cervix, astrocitoma, próstata, melanoma…

Imagen del espacio vacio

antes del Big bang

Imagen del espacio vacio

antes del Big bang

Lo que ve un linfocito T

Cuando falla el procesamiento antigénico

La sinapsis inmunológica citotóxica

Inmunología tumoral y la vía PD-L1/PD-1.

Sznol M, Chen L. Clin Cancer Res. 2013;

VACUNAS

TERAPIA CELULAR

ADOPTIVA

Amplio potencial pan-tumoralde los inhibidores anti-PD-L1/PD-1

RS Herbst et al. Nature 515, 563-567 (2014) doi:10.1038/nature14011

Eficacia clínica de anti-PD1 y nivel de expresión tumoral de PD-L1

PC Tumeh et al. Nature 515, 568-571 (2014) doi:10.1038/nature13954

Linfocitos T CD8+ intratumoralesantes y durante el tratamiento con anti-PD-1

Sharma, Allison, Science, 2015:

Tumores inmunogénicos y no inmunogénicos

nebulosa Boomerang, -272ºCEstrella Kelt, 4600ºC

Vormehr et al, Curr Op. Immunol, 2016

Frecuencia de mutaciones y respuesta al tratamiento con anticuerpos anti PD1/PDL-1

VACUNAS

TERAPIA CELULAR

ADOPTIVA

Modalidades de terapia celular adoptivacon linfocitos

Linfocitos T antitumorales inducidos naturalmente

Modalidades de terapia celular adoptivacon linfocitos

Linfocitos T antitumorales inducidos naturalmente

Linfocitos T mdificados genéticamente

TILs Tg TCR-T

policlonal monoclonal

Policlonalidad vs.monoclonalidad

Nature 500, 415–421 (2013)

Inmunoterapia adoptivasegún tipos tumorales

TIL Therapy

tg TCR-T cell therapyNature 500, 415–421 (2013)

CAR-T cell TherapyTIL Therapy

tg TCR-T cell therapyNature 500, 415–421 (2013)

Terapia con TILPrimer ensayo clínico

Preconditioning_

ciclofosfamida

Inmunoterapia con TIL + anti-PD1 en cancer de mama refractario a otras terapias

Zacharakis et al, Nat Med 2018

Expansión y reinfusión de TILs específicos frente a 4

proteínas mutadas (SLC3A2, KIAA0368, CADPS2 y

Star-Forming Region S106

Mamografía de paciente

con cáncer de mama

El enriquecimiento de los TIL PD1+ aumenta la eficacia de la terapia celular adoptiva.

Aislamiento de los TIL específicos antitumorales

Sarita M. Fernandez-Poma et al. Cancer Res, 2017

El enriquecimiento de los TIL PD1+ aumenta la eficacia de la terapia celular adoptiva.

Aislamiento de los TIL específicos antitumorales

•Carcinoma colorectal, vejiga, ovario meduloblastoma, leucemia mieloide aguda carcinoma de cabeza y cuello, •esófago, estómago, cervix, astrocitoma, próstata, melanoma…

Ag de membrana

Brudno and Kochenderfer. Nat Rev Clin Oncol 2017

Linfocitos T redirigidos:TCR vs CAR

Terapia celular adoptiva

CAR-T cells (Chimeric Antigen Receptor)

Optical and X-ray Composite Image of SNR

0509-67.5

Optical and X-ray Composite Image of SNR

0509-67.5Recreación de un CAR-T cell

•Esto puede llevar un total de dos-tres semanas.

SE está reduciendo a una semana (dos días para la transducción, y 4 días para la expansión

cosecha y almacenamiento

•Fallos en la producción (% alto, 20%...)

Proceso de preparación de los CAR-T cells

Methods for gene transfer:Viral: lentivirus, retrovirus, Non viral

mRNA, DNAbeauty virus-free system transposon/transposase

Cell sorting….(CD4/CD8), stem cell memory Specific cytokine

cocktails

CAR-T cellsen enfermedades hematológicas.

• ALL: 90% eficacia (Ag: CD19)

• Linfoma: 50% eficacia, (Ag: CD19)

• Mieloma múltiple, 70-80% eficacia (Ag: BCMA, SLAMF7…)

• Leucemia mielogénica aguda, (Ag: Lewis Y)

Obstáculos de la terapia celular con CARs

•Complejidad y coste de la preparación del producto. (400.000 $ por procedimiento)

•Heterogeneidad entre productos

•Pobre persistencia de los CAR-T cells tras la infusión

•Mecanismos de escape de los tumores tras la presión de los CAR-T

•Toxicidades severas del tratamiento

Complejidad/coste de la preparación del CAR-T

Allogenic UCAR-T cells Inserción del CAR

Silenciamiento del TCR endógeno

Silenciamiento del MHC (B2 microglobulina.

Producto “off the shelf”

Reducción del coste

Rapidez en la distribución.

Control de calidad

Heterogeneidad entre productos CAR-T.Variabilidad inter-paciente

Análisis de la polifuncionalidad (PSI: polyfunctional strengt index) y correlación con la respuesta

Rossi et al, Blood, Oct 2018

Pobre persistencia de los CAR-T cells

tras la infusión

tras la infusión• Mejoras modificando los coestímulos??

• Humanización de los ScFv, binding domains. (hCD19 vs mCD19)

• Definir la composición de las células. Cell sorting….(CD4/CD8), células stem memory…

• Modificación génica

Srivastava S and S Riddel, 2018

Señalización en las células T convencionales

y en las CAR-T cells

Pobre persistencia de los CAR-T cells tras la infusión:Dimensiones en la sinapsis inmunológica

cSMACTCR/pMHC

CD28CTLA4PD1….

pSMACLFA

ICAM1…

cSMACTCR/pMHC

CD28CTLA4PD1….

pSMACLFA

ICAM1…

6 millones de años?

cSMACTCR/pMHC

CD28CTLA4PD1….

pSMACLFA

ICAM1…

6 millones de años?100 años?

Ensayos clínicos con CAR-T

Sharma P and Kranz DM. Recent advances in T-cell engineering for use in immunotherapy [version 1]. F1000Research

2016, 5:2344 (doi: 10.12688/f1000research.9073.1)

Mecanismos de escape de los tumores

tras la presión de los CAR-T

Majzner RG and Mackall CL. Cancer Disc. 2018

Mecanismos de escape de los tumores

tras la presión de los CAR-T

Diseño de CAR T-cell multiespecíficos

Majzner RG and Mackall CL. Cancer Disc. 2018

Toxicidades severas del tratamiento

•Toxicidades severas del tratamientoCytokine Release Sindrome (CRS) con la terapia CART19, Neurotoxicidad…(CART19)La toxicidad se correlaciona con eficacia Genes suicidas…, EGFRt, inducible caspase 9 (iC9), Thymidine kinase

Estrategias para mejorarla terapia celular adoptiva con CAR-T cells

Hanren Dai et al. JNCI J Natl Cancer Inst 2016;108:djv439

Evolución de los Ensayos clínicos con CAR-T

VACUNAS

TERAPIA CELULAR

ADOPTIVA

Kindly provided by Enrique Ocio

CD20CD19 CD22

CD79b Polatuzumab

Blinatumomab Inotuzumab ozagamicin

CD52 CD40Alemtuzumab

Galiximab

Brentuximab vedotin

Dacetumumab

TRAILMepatumumabLexatumumab

CD74Milatuzimab

Apolizumab

Rituximab

Ofatumumab

Obinutuzumab

SLAMF7ElotuzumabB cell

(Plasma Cell)

Anticuerpos frente a Ag de superficie: dianas terapéuticas en B-LPD

IsatuximabDaratumumab

Extensively reviewed in Cuesta-Mateos et al 2018

OBT357/MEN1112

BHQ880 IGN523

CD52Alemtuzumab

Ifabotuzumab

Plozalizumab

Ulocuplumab

Mogamulizumab

Cirmtuzumab

PAT-SM6

BI836826

BrotictuzumabB cell

(Plasma Cell)

CD37CD98DKK-1

CD157GRP78

ROR-1NOTCH-1

EPHA3 CCR-4

Antibodies targeting the tumor niche: cytokines

Extensively reviewed in Cuesta-Mateos et al 2018

NivolumabPembrolizumab

Hu5F9-G4

CC-900002Lucatumumab

Dacetuzumab

Ontuxizumab Bevacizumab

Natalizumab

RG7356

AtezolizumabDurvalumabAvelumabMDX-1105

ARGX-10

B cell(Plasma Cell)

CD70CD40LCD47

Antibodies targeting immune checkponts and adhesion molecules

CTLA4Ipilimumab

Tremelimumab

LAG-3BMS-986016

TIM-3MBG453

CD137Urelumab

Utornilumab

OX40MEDI6469

Adapted from Brody J et al. 20115 and Bakema JE et al. 2014.1

Anticuerpos antitumoralesInmunoterapia pasiva

Macrophage-mediated

• Macrophages recruited to engulf

tumor cells

Apoptosis

NK cell–mediated ADCC2

• Target cell death induced via release

of cytotoxic granules or expression of cell death–inducing molecules

Complement protein-

mediated CDC2

• Complement proteins recruited to initiate complement cascade,

resulting in cell death via plasma

membrane pore formation

Direct induction of

tumor cell

apoptosis3,4

• Antibodies block proteins

required for tumor survival/ induce apoptotic

signaling cascades

Apoptosis

Growth

factors

Antibody drug conjugates ADC

Circumstellar Disk - HD 181327 Poro de perforina producido

en la memebrana celular

Tumor-directed MoAb: Passive immunotherapy

Anticuerpos bi-específicos para redirigir la actividad citotóxica de los linfocitos T

Myeloma

Breast cancer Lymphoma

Anticuerpos bi-específicos para redirigir la actividad citotóxica de los linfocitos T

Myeloma

Breast cancer Lymphoma MyelomaSeckinger et al, Cancer cell, 2017

Anticuerpos biespecíficos en desarrollo clínico

Wu and Cheung, Pharm. and Ther. 2017

VACUNAS

TERAPIA CELULAR

ADOPTIVA

Hu, Ott and Wu, Nature, 2018

Vacunas de Neoantígenos

Ensayos clínicosClinicalTrials.gov

Carreno et al, Science, 2015NCT 00683670

La vacunación potencia la diversidad y la

amplitud de la respuesta inmune

antitumoral

Ott et al, Nature 2017

NCT 01970358

6 patients:

4 Melanoma grado III: no recurrencia

2 Melanoma. Grado IV. Recurrencia tras

vacuna pero remisión en comb con anti-

Sahin et al, Nature 2017NCT 02035956

13 patients with melanoma

8 Pacientes: no recurrencia

5 con metástasis: 2 respuestas

objetivas, una remisión completa con

anti-PD1

Desarrollo de vacunas: “Targeting” de antígenos a las células

dendríticas in vivo

a-Modulin-Ag

EDA-Ag

Cirp-Ag

Programa Vacunas “targeting”

a-Modulin-Ag

Tissue

Immature DC

1. Binding

EDA-Ag

Cirp-Ag

2. Activation of

signalling

a-Modulin-Ag

Tissue

Immature DC

1. Binding

EDA-Ag

Cirp-Ag

Lymph node

Mature DC

2. Activation of

signalling

MHC-I MHC-IICD54

Citoquinas

3. DC maturation

a-Modulin-Ag

Tissue

Immature DC

1. Binding

EDA-Ag

Cirp-Ag

Lymph node

Mature DC

2. Activation of

signalling

MHC-I MHC-IICD54

Citoquinas

3. DC maturation

4. Ag presentation

a-Modulin-Ag

Tissue

Immature DC

1. Binding

EDA-Ag

Cirp-Ag

T lymphocyte

Lymph node

Mature DC

2. Activation of

signalling

MHC-I MHC-IICD54

Citoquinas

3. DC maturation

4. Ag presentation

a-Modulin-Ag

Tissue

Immature DC

1. Binding

EDA-Ag

Cirp-Ag

T lymphocyte

Lymph node

Mature DC

2. Activation of

signalling

MHC-I MHC-IICD54

Citoquinas

3. DC maturation

4. Ag presentation

5. T cell activationa-Modulin-Ag

Tissue

Immature DC

1. Binding

EDA-Ag

Cirp-Ag

T lymphocyte

Lymph node

Mature DC

2. Activation of

signalling

MHC-I MHC-IICD54

Citoquinas

3. DC maturation

4. Ag presentation

5. T cell activationa-Modulin-Ag

Tissue

Immature DC

1. Binding

EDA-Ag

Lasarte et al, J Immunol, 2007

Mansilla et al, J Hepatol, 2009

Durantez et al,Vaccine 2010

Mansilla et al, Int J Cancer, 2011

Rudilla et al, Vaccine, 2012

Román BS, Vet Res, 2012

Arribillaga et al, Biomed Res Int, 2013

Villanueva, L et al, Oncoimmunol, 2018

Cirp-Ag

Treatment of TC-1 stablished tumors

Tumor volume

TC-1 cells Peptide + poly(I:C)

Day 20. Tumor diameter 5mm

Tumor volume

TC-1 cells Peptide + poly(I:C)

Day 20. Tumor diameter 5mm

0 20 40 60 800

Saline

20 40 60 800

E7(49-57)

20 40 60 80

aMod-E7(49-57)

20 40 60 80

aMod-SIINFEKL

Days after tumor challenge

Durantez et al, Vaccine,2010

Tumor volume

TC-1 cells

0 20 40 60 800

Saline

20 40 60 800

E7(49-57)

20 40 60 80

aMod-E7(49-57)

20 40 60 80

aMod-SIINFEKL

Days after tumor challenge

Durantez et al, Vaccine,2010

Tumor volume

TC-1 cells

Tumor volume

TC-1 cells EDA-HPV-E7 + CpG

Day 40. Tumor diameter 15 mm

Tumor volume

0 25 50 75 1000

0/17 (0%)

CPA + CpG

25 50 75 100

1/8 (12.5%)

Days after tumor inoculation

CPA + CpG+EDA-HPVE7

25 50 75 100

8/16 (50%)p=0.0064

0 50 1000

100PBS

CPA+CpG/DOTAP+EDA-HPVE7

CPA+CpG/DOTAP

Days after tumor inoculation

Mansilla et al, Int J Cancer, 2011

Microambiente tumoral

Inhibicion de las Treg

Omega Centauri - WFC3 Inmunohistoquímica, Multiplex

Tumor microenvironment

Muthu Raja et al, PLoS One, 2012

Feyler et al PLoS One, 2012

Tang et al Cell Mol Immunol, 2005

Muthu Raja et al, Leuk Lymphoma, 2012

Giannopoulos K et al, Br.J.Cancer 2012

Feng et al, Clin Can Res, 2017

Las células T reguladoras en la progresiónde la enfermedad en en el mieloma múltiple

• CD4+ Tregs (Foxp3+) play a role in MM progression– CD4+ Tregs are elevated in newly diagnosed and relapsed MM patients.

– high numbers of Tregs are associated to shorter time-to-progression.

• Myeloma cells promote the differentiation of Tregs from CD4+ T cells in a cell contact-dependentmanner

Inhibición de las células T reguladoras:

Posibles dianas

CD73/CD39

Ezquerro et al, Cytokine, 2003Dotor et al, Cytokine, 2007Gil-Guerrero et al, J Immunol. 2008

Llopiz et al, Int J Cancer. 2009

Diaz Valdes et al, Hepatology. 2011

Treg cell

Celay et al, Haematologica, 2018

Programa Treg inhibitors

Posibles dianas

CD73/CD39

Treg cell

Posibles dianas

CD73/CD39

Treg cell

Posibles dianas

CD73/CD39

Treg cell

Posibles dianas

CD73/CD39

Treg cell

El inhibidor de Treg P60 aumentala eficacia antitumoral de las vacunas

Casares et al, 2010 Jimmunol.

Lozano et al, Oncotarget 2018

El inhibidor de Treg P60 aumentala eficacia antitumoral de las vacunas

Casares et al, 2010 Jimmunol.

Lozano et al, Oncotarget 2018Moreno-Ayala et al, 2017 Breast Can Res Treat.

Breast cancer model

Lung cancer model

Time after tumour challenge

0 20 40 60 800

control

p602A5A

Unpublished

Terapias que podrían afectar al ciclo “inmunidad-cancer”.

QuimioterapiaRadioterapiaTerapias ablativas

Vacunas

Anti-Chkpnt

Vacunas

Terapia celularLinfocitos T

Anti-Chkpnt

Vacunas

Anti-Chkpnt

Estroma y vascularizacióntumoral

Vacunas

Anti-Chkpnt

Anticuerposanti-tumorales

Vacunas

Inhibidores delinfocitos Treg

Anti-Chkpnt

Vacunas

Epigenéticos

Anti-Chkpnt

Vacunas

Epigenéticos

Anti-Chkpnt

Toxicidades…

Vacunas

Epigenéticos

Anti-Chkpnt

El universo en una cáscara de nuezEl universo tiene múltiples historias, cada una de ellas determinada por una

diminuta nuez. Podría estar encerrado en una cáscara de nuez y sentirme rey de un estado inmenso...

Shakespeare, Hamlet, segundo acto, escena 2

"La ventura va guiando nuestras cosas

mejor de lo que acertáramos a desear;

porque ves allí, amigo Sancho Panza,

donde se descubren treinta o poco más desaforados gigantes

con quien pienso hacer batalla, y quitarles a todos las vidas,

con cuyos despojos comenzaremos a enriquecer:

que esta es buena guerra,

y es gran servicio de Dios

quitar tan mala simiente de sobre la faz de la tierra."

("Don Quijote de la Mancha" - Cervantes)

Acknowledgements

Lab. “small molecule discovery”. CIMA

Teresa Lozano Marta GorraizNoelia Casares

Uxua MancheñoEdurne ElizaldeSandra Hervás-Stubbs

Marta RuizPablo Sarobe

Julen OyarzabalJuan Antonio SanchezObdulia Rabal

Immunology and Immunotherapy program. CIMA

Dept. of Hematology. CUN

Felipe Prosper, Juanro Rdrgez MadozJosé Angel Climent, Sergio RoaAcen López, Susana InogésBruno PaivaJesús San Miguel

En un mundo que fuera como una nuez nosotros viviríamos en la cáscara o, dicho de otra manera, en la

frontera de la nuez. Lo que esto quiere decir es que estamos pensando en una nuez un poco especial cuya

cáscara fuera como nuestro universo, es decir, que tuviera cuatro dimensiones, largo, ancho, alto y tiempo, y

que existiera una dimensión adicional con la que describiríamos el interior de la nuez. Preguntémonos si el

interior de la nuez está vacío o lleno. La respuesta es que en el interior de la nuez sí hay algo y este algo es la

gravitación

De esta manera, es importante que el modelo del universo como una cáscara de nuez, al menos si deseamos

un universo mínimamente parecido al nuestro, nos explique por qué tanto los constituyentes de la materia

como sus interacciones fundamentales quedan confinadas en la cáscara, incapaces de transitar hacia el

interior de la nuez. La respuesta a esta pregunta es la que lleva a Hawking a introducir en su libro las

membranas. La cáscara de la nuez es como una membrana que atrapa sobre su superficie a electrones,

quarks, fotones y neutrinos. En suma, a todos los constituyentes de la materia. Es posible en física dar una

explicación de este fenómeno de confinamiento en la membrana, pero exige parte de la artillería más pesada

de la teoría de cuerdas y está, por tanto, obviamente fuera de lugar dentro del marco permitido por una

reseña

• : el conocido como principio holográfico. Una primera idea sobre el sentido de dicho principio la puede encontrar el lector en el capítulo dedicado a la física de los agujeros negros. La información contenida en el interior del agujero negro está completamente codificada en la superficie del mismo. Por este procedimiento, como en el caso de los hologramas, logramos representar en una pantalla plana objetos con volumen. Cuando extendemos esta idea al universo como una nuez, la pantalla se convierte en la cascara, es decir, en nuestro universo, y el principio holográfico lo que nos dice es que en esta cáscara queda codificada toda la información sobre lo que ocurra en el interior de la nue

Lo que nos espera: ¿El universo en una cáscara de nuez? · Lo que nos espera: ¿El universo en...

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