Post on 11-May-2015
Dr. Antonio DelgadoProfesor Titular de la Universidad de BarcelonaFacultad de FarmaciaUnidad de Química Farmacéutica (Unidad Asociada al CSIC) (Abril-Mayo 2009)
UNIVERSITAT DE BARCELONA
MC05: SAR and basic drug design concepts
Medicinal Chemistry & Molecular DesignPrograma de doctorado: “Mechmod”
Universitat de Girona
Diseño racional
Azar
Origen Posibles ventajas Posibles limitaciones
Productos naturales Singularidad Solubles en agua
Estructura compleja Pequeñas cantidades
Cribado de colecciones elegidas al azar (HTS)
Diversidad Costosas Posibilidad de compuestos con propiedades físicas inadecuadas (PM, clogP)
Fármacos conocidos Propiedades adecuadas Pocas modificaciones estructurales
Limitaciones derivadas de la propiedad intelectual (patentes)
Ligando endógeno Racional Colecciones dirigidas
Conocimiento del ligando Conocimiento del proceso bioquímico
Diana terapéutica Racional Diversidad Nuevas cabezas de serie
Conocimiento de la diana terapéutica Posibilidad de compuestos con propiedades físicas inadecuadas (PM, clogP)
Posibilidades para el descubrimiento de nuevos fármacos
Diseño a partir de fármacos conocidos
Farmacomodulación modulativaFarmacomodulación conjuntiva
Estudio de metabolitosEstudio de intermedios de síntesis
Estudio de efectos secundarios“Chiral switch”
Optimización racional (QSAR)
Diseño a partir de fármacos conocidos
Farmacomodulación modulativa
•Estudio preliminar relaciones estructura-actividad•Modificación del espectro de acción•Estudio de los efectos secundarios•Modificación de la farmacocinética•Aumento de la estabilidad química•Desarrollo de copias terapéuticas (“mee-too”)
Farmacomodulación modulativaApertura
FormaciónVariación del tamaño
Anillos
Homología VinilogíaIsomerizaciónIntroducción de ramificacionesDobles enlaces (saturación, insaturación)Bioisostería
R X R CH2 X R CH2 CH2 X
Derivados monoalquilados
etc.
Derivados ciclometilénicos
(CH2)n
X Y
(CH2)n+1
X(CH2)n
Derivados difuncionales
Y(CH2)n+1
X X
• Homologous series
• Homologous series
N–CH3CH3CH2–O–CO
N
CH3CH2–O–CO
CH3
petidina etoheptazina
NH
NO
O
CH3
CH3CH2NH
N
CH3CH2
O
O
O
CH3
mefenitoínametilfenobarbital
Angiotensin-converting-enzime inhibitors (enalaprilat analogues).
HOOC NH
N COOH
O
(CH2)n
Size IC50 (nM)n=2 19,000n=3 1,700n=4 19n=5 4.8n=6 8.1
N
NH3C CH3
(CH2)nCOOHCl
Cl
Size IC50 (nM)n=0 1,700n=1 7.8n=2 20
Antagonists of the thromboxane A2 receptor
• Homologous series
• Homologous series
ABCDE
nº de grupos metileno
actividad
EA
B
C
D
CH3 C CH2
O
C
O
H CH3 C CH
O
CH OH CH3 C OH
O
formilacetona
C CY
X
C NY
X
C CX Y
X Y
Z
X Y
X Y
etinílogo
vinílogo
azavinílogo
arenólogo
ciclovinílogo
• Vinilogues and benzologues
• Vinilogues
Cl
NO
OOEt
O
O
Cl
CH3
CH3
OEtO
TA-1801 clofibrate
N
N
O
OH N
N
O
OH
fenilbutazona estirilbutazona
O NHR
OHO NHR
OH
N
R
ariloxipropanolamina azavinílogo de unaariloxipropanolamina
• Arenologues
Farmacomodulación modulativaBioisosteríaIsostería química (Langmuir, 1919): Moléculas con
mismo número de átomos y distribución electrónica
C O
N N
N N N
N C O
O C O
N OO
– – –
––
Ley del desplazamiento del hidruro (Grimm, 1925):X-H propiedades equivalentes a X+1
Farmacomodulación modulativa
Isósteros clásicos
NH2 ; OH ; F ;
PH2 ; SHBr ; iPrI ; tBu
CH2 NH O S Se
COCH2 CONH COO COS
CH N
P AsC Si
C N P
CH CH S
CH N
CH2 NHO S
CH3 ; Cl
Cl ;
A.
Átomos y grupos monovalentes
Isósteros clásicos que pueden funcionar como bioisósteros
B.C.
;
D.
; ;
A.
Bivalentes
B.
; ; ; ;
;;
A.
Tetravalentes
A.
Trivalentes
B.
;
B.
;
;
Equivalentes cíclicos
(p. ej.: benceno, tiofeno)A.
B.
C.
;
; (p. ej.: benceno, piridina)
;;; (p. ej.: tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, ciclopentano, pirrolidina)
Farmacomodulación modulativaBioisósteros
• Bioisósteros: Grupos o moléculas similares en algunas de sus propiedades físicas o químicas y con el mismo tipo de actividad biológica.
1.Tamaño, volumen2.Hibridación, geometría3.Distribución electrónica4.Hidrofobicidad5.Acidez6.Capacidad para formar enlaces de hidrógeno
OCN
CNSO SO2 N
RSO2 N CO
CH
CN
Bioisósteros no clásicos
NO
OH
O
O
OHN
NN
NH
COO
N
N
O N
S NOMe
CONH CONMe CSNH
CH2NH NHCO CH2SC C
OH NHCOR NHSO2R CH2OH NHCONH2 NHCN CH(CN)2
X N
HO
HO
N
NH
O
HO
O
HO
Grupo carbonilo
Grupo ácido carboxílico COOH
CONHCN
PO(OH)OEt
SO2NHR
CONHOH
PO(OH)NH2
Grupo éster carboxílico
Grupo amida
Grupo hidroxilo
Catecol
X = O, NR
Halógeno
Tiourea
SO3H
F Cl Br I CF3 CN NCN2 C(CN)3
NHC(=S)NH2 NHC(=NCN)NH2 NHC(=CHNO2)NH2
NN
N
• Bioisósteros no clásicos
Diseño a partir de fármacos conocidos
Farmacomodulación conjuntiva
•Reunión de elementos estructurales de varios modelos
•Duplicaciones: elementos idénticos
•Híbridos: elementos distintos
O
HO
NH
CH3
CH3
O CH3
O
HO
NH
CH3
CH3
O
O
OHHN
CH3
CH3
O
O
O
NO
O
N
N
O
O
OHN O
oxprenolol
OH OH
FF
antagonista 1 selectivo
piperoxano(bloqueador adrenérgico)
dibozano
nebivolol (antagonista 1 selectivo)
Duplicaciones no reversibles metabólicamente
OHO
HOHO
NH
CH3
O
OO
paracetamol
HONH
CH3
O+ híbrido
ácido salicílico benorilato
Híbridos reversibles metabólicamente: profármacos
N
S
HN CH3
CH3O
O
NH2
O OO O
N
SH3C
H3C O
O O
AC
Bsultamicilina
A: ampicilinaC: ácido clavulánico (inhibidor de -lactamasas)
SNH
HN O
Cl
H2NO2SO O
OHNH
N
HN
HN
NH
HOOC O
CH3 COOH O
O NH
CH3
CH3
OH
derivado de la clorotiazida(diurético)
pindolol(bloqueador 1 adrenérgico)
inhibidor del ECA
N
S
N
N
OCOOH
HN
O
R'N
O
COOH
2
Híbridos no reversibles metabólicamente
Broad spectrum antibiotics
Hypertension
Diseño a partir de fármacos conocidos
Farmacomodulación modulativaFarmacomodulación conjuntiva
Estudio de metabolitosEstudio de intermedios de síntesis
Estudio de efectos secundarios“Chiral switch”
Optimización racional (QSAR)
Diseño a partir de fármacos conocidosEstudio de los metabolitos
OH
HN
O
CH3
OCH2CH3
HN
O
CH3HN
O
CH3
acetofenetidinaparacetamolacetanilida
N
NCH3
CH3
N
NH
CH3
desipraminaimipramina
Metabolito de N-desalquilación
Uso racional del metabolismo en el diseño de fármacos
Diseño de fármacos bio-reversibles
Profármacos (bioprecursores): se activan metabólicamente
Fármacos de inactivación controlada (“soft drugs”)
Diseño de fármacos bio-resistentes
“Fármacos duros” (“hard drugs”)
ProfármacosMejoras de tipo galénico
HO
O
O
HO
O
O
OH
OO–
O
O
Na+
prednisolona hemisuccinato de prednisolona:Mayor solubilidad en agua
ProfármacosMejoras de tipo farmacocinético
O
OH
O
O (CH2)14CH3
O
testosterona palmitato de testosterona:Adecuado para formas de depósito
(liberación controlada)
ProfármacosMejoras de tipo farmacocinético
O
H
HO
H H
OHOH
O
hidrocortisona
H
HHN
SEtO2C
H
H
HN
S
EtO2Cprofármaco
H
H
HN
S
EtO2C
S
proteínasde la piel
hidrólisis lenta
Forma de depósito de la hidrocortisona (liberación controlada)
ProfármacosMejoras de tipo farmacocinético
NH2
O
HN
NO
S CH3
CH3
COOH
NH2
O
HN
NO
S CH3
CH3
OOO
O
H3CCH3
CH3
NH
EtOOC
O
N
CH3
COOHNH
HOOC
O
N
CH3
COOH
ampicilina pivampicilina
H H
enalapriloenalaprilato
Profármacos en los que se mejora la absorción oral
ProfármacosMejoras de tipo farmacocinético
Profármacos en los que se mejora la absorción cutánea
OH
NHCH3O
O
O
O
t-Bu
t-Bu
OH
NHCH3HO
HO
N N
O
COOH
Et
CH3 N N
O
Et
CH3
O
O O
O
CH3
adrenalina dipivefrina
clioquinol éster acetoximetílicodel clioquinol
ProfármacosMejoras de tipo farmacocinético
Profármacos de distribución controlada
ProfármacosMejoras de tipo farmacocinético
Profármacos de distribución controlada (bioprecursores para su localización en el SNC)
O HNC
O
C
O
(CH3)3C OO
N
CH3
O HNC
O
(CH3)3C
C
O
(CH3)3C OO
N
CH3
O HNC
O
(CH3)3C
C
O
(CH3)3C OO
N+CH3
HN
O
N+CH3
HO
HO
HN
O
N+CH3
HO
HO
HOOC
N+CH3
oxido-reductasa
NADP+
NADPH + H+
hidrolasa
dopamina
metabolito no tóxico
eliminación rápida por la orina
Barrera hematoencefálica
Plasma
(CH3)3C
SNC
ProfármacosMejoras de tipo farmacocinético
N
Cl
Cl
O2N
N
Cl
Cl
N
N
Cl
Cl
S
NAr
O
H2N
S
N
Cl
Cl
N
Cl
+
N
Cl
Cl
H2N
N
Cl
+S
Cl
Cl
reducción
metabólica
reducciónmetabólica
Profármacos de distribución controlada (metabolización mayoritaria en las células diana)
ProfármacosMejoras de tipo farmacocinético
Profármacos de distribución controlada Antibody-directed enzyme prodrug therapy (ADEPT)
E
Tumor
antígeno
anticuerpo
E
Tumor
profármaco fármacoE: enzima
ON
Cl
S
XHN
COOH
COOH
O
O
CH3
carboxipeptidasa
ON
Cl
S
XH2N
COOH
COOH
O
O
CH3
OH
X = CO, O-CO, NH-CO
fármacos activosprofármacos ácido L-glutámico
Antibody-drug conjugates
Tumor
antígeno
anticuerpo
Tumor
linker
fármaco
linker
fármaco
ProfármacosMejoras de tipo farmacocinético
Uso racional del metabolismo en el diseño de fármacos
Diseño de fármacos bio-reversibles
Profármacos: se activan metabólicamente
Fármacos de inactivación controlada (“soft drugs”)
Diseño de fármacos bio-resistentes
“Fármacos duros” (“hard drugs”)
Fármacos de inactivación controlada (“soft drugs”)
Fármacos que se administran en un forma activa capaz de experimentar una inactivación metabólica rápida, predecible y controlada.
Dos estrategias de diseño: Precursores de un metabolito inactivo Análogos fácilmente metabolizables del fármaco activo
Fármacos de inactivación controlada (“soft drugs”)
Precursores de un metabolito inactivo
ALREX® (loteprednol etabonate ophthalmic
suspension)
O
F
HO
OO
O
fluocortin butyl ester
Fármacos de inactivación controlada (“soft drugs”)
Análogos fácilmente metabolizables del fármaco activo
O
O
OH
NH
CH3
CH3
O
O N
CH3
H3C
O
OHHN
CH3
CH3 R
R'
O
O
análogo "blando" de unaariloxipropanolamina
análogo "blando" de unanticolinérgico
ariloxipropanolamina anticolinérgico
R
CH3
CH3
CH3
N
• Topical use
• Ultrashort action
• Oral use
N OCH3
NH3C
O
12
análogo blando(antiséptico de uso tópico)DL50 (ratón): 4110 mg/kg
O
OH
NH
CH3
CH3
COOH
inactivos
n
O
O
CH3
NEt
Et I
I
amiodarona(antiarrítmico,
toxicdad a largo plazo)t1/2: 60 días
O
O
O
NEt
Et I
I OEt
CH3
ATI-2042antiarritmicot1/2: 90 min
Deactivation control: Soft drugs
NCH3
cetilpiridinio(antiséptico de uso tópico)
DL50 (ratón): 108 mg/kg
12
O
OH
NH
CH3
CH3
OCH3
metoprolol(bloqueador -adrenérgico)
t1/2: 5-15 h
O
OH
NH
CH3
CH3
OCH3
O
esmolol(bloquador -adrenèrgic)
t1/2: 2-4 h
Uso racional del metabolismo en el diseño de fármacos
Diseño de fármacos bio-reversibles
Profármacos: se activan metabólicamente
Fármacos de inactivación controlada (“soft drugs”)
Diseño de fármacos bio-resistentes
“Fármacos duros” (“hard drugs”)
Suppression of metabolic susceptible groups
• Hard drugs
Cl S NH
O
O
C
O
NHC3H7
clorpropamida
metabolismo bloqueado(mayor duración de la acción)
CH3 S NH
O
O
C
O
NHC4H9
tolbutamida(hipoglucemiante oral)
rápida inactivación metabólica
NO
O
F
SCH 53079 metabólicamente estable
(inhibidor de la absorciónde colesterol)
NO
SCH 48461(inhibidor de la absorción
de colesterol)
Diseño a partir de fármacos conocidos
Farmacomodulación modulativaFarmacomodulación conjuntiva
Estudio de metabolitosEstudio de intermedios de síntesis
Estudio de efectos secundarios“Chiral switch”
Optimización racional (QSAR)
Diseño a partir de fármacos conocidosEstudio de los intermedios de síntesis
OHOCH2
N3
N
HN
O
O
CH3
OHOCH2
NH2
N
HN
O
O
CH3
AZT 3'-amino-2',3'-didesoxitimidina
H2
Desarrollado como anti-SIDA
Diseño a partir de fármacos conocidosEstudio de los efectos secundarios
H2N
S
Cl
S
HN
SO
OH2NOO
NH
HNO
OR
SNO
OCH2CH2CH3
CH3
S
HNO
OC
HO
O
CH2CH2CH3
O
HN
CH2CH2CH2CH3
NN
S SO2NH2NH
CH3
O
Cl
S
HN
COOHO
OH2N
O
SN
CH3
NH
O O
OH O
R
sulfonamidasantibacterianas
probenecida(uricosúrico)
hidroclorotiazida(diurético)
tolbutamida(hipoglucemiante oral)
acetazolamida(diurético)
furosemida(diurético)
oxicams(antiinflamatorios)
Problemas con el racémico (efectos secundarios debidos
al distómero)Actividad concentrada en un solo enantiómero o ventaja
predecible para el eutómero.Farmacología y modo de acción establecido para el
eutómero.Producción factible del eutómero.Disponibilidad para patentar el eutómeroMenores costes de desarrollo en un “chiral switch”
Diseño a partir de fármacos conocidos“Chiral switch”
(desarrollo del eutómero a partir del racémico)
Advantages in the administration of a single enantiomer
Dose reduction.
Less variability of effects.
Toxicity reductions.
Nature Rev., Drug Discovery, Vol. 1, Oct. 2002, p.753-768
Market evolution
NC
ON
CH3
CH3
citalopraminhibidor de la recaptación
de serotonina
bupivacainaanestésico local
CH3 HN
CH3O
N
Bu
NH
NH3CO
SO
N
H3C OCH3
CH3
omeprazolantisecretor gástrico
Ejemplos de “Chiral Switch”
levobupivacaina
CH3 HN
CH3O
N
BuS
No produce arritmia por vía endovenosaAmpliación del campo de aplicación
NC
ON
CH3
CH3
escitalopram
Reducción de la dosis, menos metabolitos potencialmente cardiotóxicos
NH
NH3CO
SO
N
H3C OCH3
CH3
esomeprazol
Mucho más activo, reducción de la dosis, menor variabilidad individual
Diseño a partir de fármacos conocidos
Farmacomodulación modulativaFarmacomodulación conjuntiva
Estudio de metabolitosEstudio de intermedios de síntesis
Estudio de efectos secundarios“Chiral switch”
Optimización racional (QSAR)
Diseño a partir de fármacos conocidosMétodos QSAR (2D QSAR)
lipophylicity; polarizability; electronic; steric
Métodos QSAR (2D QSAR)
(X - 0 )2 / ba • e
d(respuesta)
dt= kX • • C (9.17)
Ecuación de Hansch
log (1/C) = - k2 + k'0 - k"(0)2 + log kX + k'" (9.18)
log (1/C) = k1 - k22 + + k4 (9.19)
logK'X
K'H= XHammett
Para n compuestos: sistema de n ecuaciones con 4n incógnitas
(k1, k2, ρ, k4)
Análisis de regresión multilineal
Métodos QSAR (2D QSAR)
A: fracción de fármaco que alcanzala diana
log (1/C) = -0,25 2 + 0,38 +1,08 + 4,54; (n=9, r=0,955)
Diversos formatos para la ecuación de Hansch
Recordemos que (cte del sustituyente) y P (coef. de reparto de la molécula) están
correlacionados
Información de la ecuación de Hansch
log (1/C) = -1,3 2 + 0,67 +2,12 + 3,19; (n=12, r=0,988)
>0: Grupos atrayentes de electrones son favorables para la actividadPuede deducirse el valor óptimo de lipofilia (P) para la serie de moléculas en estudio
Métodos QSAR (2D QSAR)
Capacidad de predecir las actividad de nuevas moléculas a partir de las propiedades de otras conocidas
• Válido solamente para moléculas de una misma serie (no permite descubrir nuevos cabezas de serie).
• Las propiedades se estudian de forma independiente (no se consideran las propiedades de la molécula en su conjunto).
• Limitado a sustituyentes con propiedades tabuladas.
Diseño a partir de un ligando (3D-QSAR)
Se define una red y se calculan las interacciones en cada punto con un grupo sonda (“probe”: protón o carbocatión con hibridación sp3)
Una de las metodologías de 3D-QSAR más utilizadas es el CoMFA (“comparative molecular
field analysis”)
CoMFA
Se basa en la hipótesis de que las interacciones más importantes en la interacción ligando-receptor son de tipo no covalente y que la variación de la actividad biológica se correlaciona mejor con las variaciones de parámetros estéreos y electrostáticos de la molécula (los parámetros hidrofóbicos pueden considerarse pero no son tan frecuentes en los estudios de CoMFA).La mecánica molecular es adecuada para interpretar muchas de las propiedades moleculares basadas en estos parámetros.
Ventajas sobre 2D-QSARVentajas sobre 2D-QSAR
No depende de valores experimentalesNo depende de valores experimentalesPueden estudiarse moléculas de distintos tipos estructuralesPueden estudiarse moléculas de distintos tipos estructurales
• Definir la malla y la orientación espacial de la molécula de referencia
• Minimizar las estructuras de los ligandos• Superponer todos ellos con la molécula de referencia (similitud
estructural o criterios de alineación previamente establecidos)
Superposición de 40 derivados de tipo 1,5‑diarilpirazol utilizados en un estudio 3D‑QSAR de inhibidores del enzima COX‑2
Metodología
• Cálculo de las distintas propiedades seleccionadas para cada una de las moléculas.
• Los datos resultantes se correlacionan con los valores de actividad biológica, utilizando para ello métodos estadísticos.
• Al final del proceso, la representación gráfica de la correlación “estructura tridimensional‑actividad” resultante permite visualizar, en forma de mapas de contorno, las regiones del espacio en las que las propiedades estudiadas son favorables o desfavorables para una determinada actividad biológica.
Campos eléctricos y electrostáticos Campos hidrofóbicos
Campos dadores y aceptores de puente
de hidrógeno
• Los resultados obtenidos tienen un valor predictivo • La importancia de cada una de las zonas de interacción sobre la actividad biológica
puede expresarse numéricamente en forma de una ecuación.• Los coeficientes de la ecuación para cada una de las zonas indican si su aportación
es favorable (signo positivo) o desfavorable (signo negativo) para la actividad.