Manejo del

Deterioro Cognitivo Ligero

Dr. Guillermo García Ribas Servicio de Neurología

H. Universitario Ramón y Cajal (Madrid)

Conflictos de InterésFinanciación para Ensayos Clínicos / Panelista / Presentaciones

Novartis Lilly

Roche-Genentech Merck

Fundación CIEN Nutricia Biocross Biogen

Araclon-Grifols Piramal

GE Krka

Schwabbe

Cambios de definiciones y paradigmas• Evitar, en la medida de lo posible, la palabra Demencia, sustituir por

Deterioro Cognitivo (DC)

- Ligero (no hay repercusión funcional importante)

- DC con repercusión funcional - Leve GDS= 4

- Moderado GDS= 5

- Moderado-Grave GDS= 6

- Grave o Avanzado GDS= 7

Cambios de definiciones y paradigmas: Evitar la confusión entre enfermedades (anatomía patológica) y fenotipos

(que se les puso nombre de enfermedades). Evitar probable/posible en diagnóstico principal

• Utilizar Síndrome Clínico Alzheimer (SCAZ) o Deterioro Cognitivo Tipo Alzheimer (DTA) para el fenotipo predominantemente amnésico de deterioro cognitivo

• Utilizar Afasia Progresiva Primaria (APP) para el fenotipo de deterioro cognitivo predominantemente del lenguaje

• Utilizar Atrofia Cortical Posterior (ACP) para el fenotipo de deterioro cognitivo predominantemente visuoespacial

• Utilizar Síndrome Corticobasal (SCB) para el fenotipo de deterioro cognitivo y motor cortical

• Utilizar Deterioro Frontotemporal (DFT) para el fenotipo de deterioro cognitivo y conductual

• Utilizar Demencia con Cuerpos de Lewy (DLB) para el fenotipo de deterioro cognitivo y motor con fluctuaciones y parkinsonismo

• Utilizar Deterioro Cognitivo asociado a Enfermedad de Parkinson (PDD) • Utilizar deterioro cognitivo vascular

Deterioro Cognitivo

Deterioro Cognitivo

Entidad Clínica Concreta

Síndrome

Síntoma

Martin-Carrasco M. Bulvena A. Deterioro Cognitivo Ligero, ¿una entidad necesaria? Rev Col Psiquatria 2007;36:471-507. Gutierrez Rodriguez J, Guzman Gutierrez G. Definición y prevalencia del deterioro cognitive leve. Rev Esp Geriatr Gerontol. 2017;52:2-5.

Presente en síndromes/enfermedades - Enfermedad de Alzheimer - Trastornos del estado del ánimo - Síndrome confusional agudo - Esquizofrenia - Post-traumático - Síndromes metabólicos - Enfermedades nutricionales y carenciales - Epilepsia - Asociado a fármacos - Infecciosas - Tumorales - Vasculares - Déficits sensoriales

Valoración Cognitiva

Neuroimagen

Biomarcadores

Tests breves de despistaje

Historia ClínicaAntecedentes

Familiares

Dia

gn

óstico

Sin

tom

atol

ogía

Clín

ica

Manejo del Paciente

Dia

gn

óstico

Dia

gn

óstico

• Estado transicional entre normalidad y dependencia • Entenderlo y abordarlo como un síndrome clínico (no como una entidad clínica) • En un 50% de los casos en > 65 años es una Enfermedad de Alzheimer prodrómica

Síndrome de Deterioro Cognitivo Ligero

Valoración Cognitiva

Neuroimagen

Biomarcadores

Tests breves de despistaje

Historia ClínicaAntecedentes

Familiares

Diagnóstico

Sin

tom

atol

ogía

Clín

ica

Manejo del Paciente

Diagnóstico

Diagnóstico

• Estado transicional entre normalidad y dependencia • Entenderlo y abordarlo como un síndrome clínico (no como una entidad clínica) • En un 50% de los casos en > 65 años es una Enfermedad de Alzheimer prodrómica

Deterioro Cognitivo

Deterioro Cognitivo Ligero Tipo Alzheimer Afasia Progresiva PrimariaDeterioro Cognitivo Incipiente/Ligero Frontotemporal Deterioro Cognitivo Ligero inespecífico Deterioro Cognitivo Ligero Vascular Deterioro Cognitivo Ligero de posible causa neurodegenerativa

Enfermedad de Alzheimer ProdrómicaEnfermedad de Alzheimer atípica (Afasia Progresiva Primaria / Atrofia Cortical Posterior / Síndrome Corticobasal / Variante frontal-conductual) Degeneración Frontotemporal con ELA

DETERIORO COGNITIVO OBJETIVO

RM / TCANALÍTICA, RX

FENOTIPO TÍPICO ALTERACIÓN ESTRUCTURAL

DIAGNÓSTICO

VALORAR SI ES NECESARIO AÑADIR PRECISIÓN AL DIAGNÓSTICO CON

BIOMARCADORES

FENOTIPO TÍPICO SIN ALTERACIÓN ESTRUCTURAL

FENOTIPO ATÍPICO SIN ALTERACIÓN ESTRUCTURAL

OTROS BIOMARCADORES

NO DIAGNÓSTICO

TAU

<60 >60

Comorbilidad Importante Vascular Metabólica

Tóxica Infecciosa Psiquiátrica

LENGUAJE CONDUCTA

LCR

FDG al AÑO

NfL

Propuesta de Algoritmo de Decisión en Deterioro Cognitivo. G. Garcia-Ribas, con aportaciones de: Laforce R Jr, Soucy JP, Sellami L, Dallaire-Théroux C, Brunet F, Bergeron D, Miller BL, Ossenkoppele R. Molecular imaging in dementia: Past, present, and future. Alzheimers Dement. 2018. pii: S1552-5260(18)33033-4. Nobili F, Arbizu J, Bouwman F, et al; EANM-EAN Task Force for the Prescription of FDG-PET for Dementing Neurodegenerative Disorders. European Association of Nuclear Medicine and European Academy of Neurology recommendations for the use of brain (18) F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography in neurodegenerative cognitive impairment and dementia: Delphi consensus. Eur J Neurol. 2018;25(10):1201-1217.

PATRÓN COGNITIVO

MOTOR

PATRÓN COGNITIVO PATRÓN COGNITIVO

BIOMARCADORES

FDG

DIAGNÓSTICO

LCR

BIOMARCADORES

TAU

AMI

FDG

AMI

LCR

NfL

Marcadores LCR

PET Amiloide

PET Tau

Cadena Ligera de Neurfilamentos

A B C

ApoE4

ApoE4 Status ApoE4

DIAGNÓSTICO

ApoE4

FDG PET FDG

DIAGNÓSTICO Considerar Deterioro

Cognitivo no progresivo

Los pacientes desean ser informados

Riva M, et al. Diagnosis disclosure and advance care planning in Alzheimer disease: opinions of a sample of Italian citizens. Aging Clin Exp Res. 2014;26:427-34. Lladó A, Antón-Aguirre S, Villar A, Rami L, Molinuevo JL. Impacto psicológico del diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer. Neurologia 2008;23:294-298

Encuesta poblacional n=1111, 83% querrían saber si tienen EA* Estudio clínico en Unidad de Memoria. No impacto psicológico en pacientes. Impacto significativo en familiares

A favor de revelar el diagnóstico En contra

Facilitar un plan de cuidados Derecho a la información Deber de informar

Ansiedad Diagnóstico impreciso Ausencia de terapias modificadoras Igualar diagnóstico de EA prodrómica a fase avanzada de Alzheimer

• Comunicar al paciente y familiares que no hay ninguna terapia farmacológica que haya mostrado beneficios sintomáticos en la fase de Deterioro Cognitivo inicial. Es razonable no prescribir inhibidores de colinesterasa (IACEs)

• Valorar el uso de suplementos nutricionales

• Si el paciente muestra interés, valorar posibilidad de referencia para registros y seguimientos longitudinales o ensayos clínicos

• Recomendar ejercicio físico regular (2 veces/semana)

• Recomendar intervenciones cognitivas

• Hacer inteligible el diagnóstico y las incertidumbres pronósticas actuales

• Comentar las acciones de planificación sobre conducción de vehículos, economía y voluntades anticipadas

• Análisis de las medicaciones del paciente: Suspender las medicaciones que pueden contribuir al deterioro cognitivo del paciente y tratar los factores de riesgo modificables (cardiovasculares, hipoacusia, depresión)

• Valorar sintomatología neuropsiquiátrica

Gestión del Diagnóstico

Terapia

Estilo de Vida

Manejo: Guía clínica de la AAN en Deterioro Cognitivo

AAN Summary of Practice Guideline for Clinicians. 2017. Disponible en: https://www.aan.com/Guidelines/home/GetGuidelineContent/887 (Acceso noviembre 2019)

Ensayos Clínicos

No dañar

Una neurona (dopaminérgica) humana da lugar a 1.000.000 – 2.500.000 de sinapsis

Matsuda W, et al. Single Nigrostriatal Dopaminergic Neurons Form Widely Spread and Highly Dense Axonal Arborizations in the Neostriatum . J Neurosci. 2009; 29: 444–453.

La sinapsis está en el centro de la neurodegeneración

Intervenciones no farmacológicas en EA prodrómica

Kivipelto M, Mangialasche F, Ngandu T. Lifestyle interventions to prevent cognitive impairment, dementia and Alzheimer disease. Nat Rev Neurol. 2018; 14: 653-666.

Las intervenciones no farmacológicas han demostrado beneficios significativos (modestos) en rendimiento cognitivo de pacientes en DCL (sin biomarcadores) y en pacientes con riesgo elevado de deterioro cognitivo

Intervención cognitiva en DCL

Diferencia vs control en medidas cognitivas

generales:

0.37 (P=0.02)

Ejercicio físico en DCL

Diferencia vs control en medidas cognitivas

generales:

0.25 (P=0.003)

Ejercicio físico / Estimulación

cognitiva en DCL

Diferencia vs control en medidas cognitivas

generales:

2.17 (P<0.0001)

Intervención Multidimensional en

ancianos a riesgo

Diferencia vs control en cognición:

25% (P= 0.03)

Intervenciones no farmacológicas en EA prodrómica LipiDiDiet

Hartmann T, et al. On behalf of the LipiDiDiet Study Group. ADPD 2019. Soinien H, et al. 24-month intervention with a specific multinutrient in people with prodromal Alzheimer's disease (LipiDiDiet): a randomised, double-blind, controlled trial. Lancet Neurol. 2017;16:965-975.

LipiDiDiet es el primer ensayo aleatorizado, controlado, doble ciego, multicéntrico de una intervención no farmacológica (multinutriente) en DCL debido a EA

No hubo diferencias significativas entre los grupos para el objetivo primario neuropsicológico ni en conversión a demencia a los 2 años

Hubo algunas evidencias de efectos beneficiosos de la intervención en ensayo a nivel cognitivo-funcional (detectado por la CDR-SB) y menor impacto estructural (volúmenes hipocampal y ventricular) en los análisis de Resonancia Magnética

Resultados positivos tras 3 años de intervención

LipiDiDiet resultados

Soininen H, Solomon A, Visser PJ, Hendrix SB, Blennow K, Kivipelto M, Hartmann T; LipiDiDiet clinical study group. 24-month intervention with a specific multinutrient in people with prodromal Alzheimer's disease (LipiDiDiet): a randomised, double-blind, controlled trial. Lancet Neurol. 2017;16:965-975.

CDR-SB: Análisis por MMSE basal

Soininen H, et al. Lancet Neurol. 2017;16:965-975.

Pun

tuac

ión

CD

R-S

B

MMSE Basal

Em

peor

amie

nto

Hendrix SB, 13th Annual Drug Discovery for Neurodegeneration, ADDF 2019 Hendrix SB, et al J Prev Alz Dis 2019

ADCOMS (AD Composite Score)

SaludEnfermedad

Polo Funcional

Polo Cognitivo

ADCOMS

CDR-SB

ADAS-Cog

NormalDCL

EA leve

• Las escalas agregadas delinean mejor la progresión cognitivo funcional que ocurre en la EA

• ADCOMS es una escala agregada utilizando los ítems más sensibles al cambio del MMSE, ADAS-cog y CDR-SB

• Se ha evaluado en múltiples ensayos clínicos realizados con colinesterásicos, memantina y anticuerpos monoclonales

• La escala es válida y reproducible y se alinea en el eje de progresión de enfermedad con más precisión que otras escalas como ADAS-cog y CDR-SB

Hendrix SB, et al J Prev Alz Dis 2019

ADCOMS (AD Composite Score)

p=0.023

36% menos empeoramiento

Tamaño del efecto (d de Cohen)0,31 (-0,01-0.63)

Souvenaid

Hartmann T, et al. On behalf of the LipiDiDiet Study Group. ADPD 2019

• En el seguimiento a 3 años, Souvenaid consigue diferencias significativas en las escalas cognitivas, memoria, CDR-SB y mantiene una menor atrofia del hipocampo

• Estos datos serían más congruentes con un efecto modulador del curso de la enfermedad (¿sinapsis?) y menos de un efecto sintomático

LipiDiDiet a 3 años

NO SOUVENAIDSOUVENAID

Manzano MS, et al. J Alzh Dis Rep. 2019: 95–102Todos los contenidos de esta presentación son titularidad de Nutricia S.R.L., y protegidos por las leyes de propiedad intelectual e industrial. En consecuencia, no podrá realizarse ninguna modificación de su contenido salvo permiso expreso de Nutricia S.R.L

Más de un 70% de los que recibieron Souvenaid notaron mejoría o estabilidad en sus capacidades cognitivas

No Souvenaid Souvenaid

Souvenaid estabiliza el deterioro cognitivo

Primer ensayo en 20 años con un objetivo primario positivo

VerubecestatSolanezumab

Bapineuzumab IVIG

Egan MF, et al. N Engl J Med. 2019;380:1408-1420. Cummings JL, et al. Neurology. 2018;90:e1889-e1897. Honig LS, et al. N Engl J Med. 2018;378:321-330.

Livingston G, et al. Dementia prevention, intervention, and care. Lancet. 2017. pii: S0140-6736(17)31363-6. doi: 10.1016/S0140-6736(17)31363-6.

Contribución de los factores de riesgo de demencia

El único nutriente médico con indicación en Alzheimer estadio muy leve, es Souvenaid Si quiere prevenir o ralentizar la progresión - No fumar - Mantener sueño regular y sin hipnóticos - Hacer ejercicio físico y no ganar peso - Seguir una dieta mediterránea y con poca sal - Mantenga un ritmo intestinal adecuado - Mantenga una vida social y cultural activa (hable mucho y lea un poco más)

Manejo del Deterioro Cognitivo

•Se puede realizar una detección del deterioro cognitivo y hay elementos actuales para manejarlo

•Se recomienda una intervención multimodal: modificaciones del estilo de vida, cardiovasculares y nutricionales. No están recomendadas medidas farmacológicas, salvo que se detecten comorbilidades

•Considerar una suplementación nutricional amplia

•Los ensayos clínicos muestran beneficios de Souvenaid sobre todo a largo plazo. Queda por determinar si esto responde a modificaciones estructurales en conectividad cerebral

•Las personas con Deterioro Cognitivo deben de tomar Souvenaid por 2 o más años si hay evidencia de un beneficio prolongado

Conclusiones