Post on 16-Jul-2015
MEDICAMENTOS BIOLOGICOS
Y BIOSIMILARES
REGLAMENTACION NACIONAL E INTERNACIONAL
DEPARTAMENTO DE FARMACOLOGIA CLINICA Y TERAPEUTICA
www.evidenciaterapeutica.com
Definición de Medicamento
Biológico
• OMS: Obtenido a partir de microorganismos, sangre u otros tejidos
• EMA: Aquel cuyo principio activo es producido por un organismo vivo o a partir de él
• España: “Biofármaco” de origen biológico tales como los microorganismos, órganos o tejidos y los diseños celulares biotecnológicos
Alerany C, et al. Libro blanco de los medicamentos biosimilares en España: Calidad
Sostenible
República de Colombia
Medicamentos derivados de organismos o células vivas o sus partes. Se pueden obtener de fuentes tales como tejidos o células, componentes de la sangre humana o animal
- Citocinas
- Enzimas
- Derivados de sangre y plasma humano
- Sueros inmunes
- Vacunas
- Alergenos
- Antígenos
- HormonasMinisterio de Salud y Protección Social, Bogotá D.C. 26/06/2013
Clasificación de los Medicamentos
Biológicos1. Productos para inmunización activa
– Vacunas bacterianas, elaboradas a partir de Rickettsias, virales
– Toxoides
2. Productos para inmunización pasiva– Anticuerpos monoclonales y policlonales , Antivenenos / Antitoxinas
– Globulinas inmunes
3. Agentes utilizados con fines diagnósticos– Toxinas y tuberculina
4. Sangre humana y derivados sanguíneos
5. Alergenos
Dra. Leticia Cuñeti. Universidad de la República.
http://www.boletinfarmacologia.hc.edu.uy
BIOTECNOLÓGICOS
• Medicamentos que se producen a través de procesos biológicos y que estructuralmente pueden mimetizar a compuestos propios del organismo humano
– Oligonucleótidos
– Proteínas expresadas y producidas mediante métodos de ingeniería genética y tecnología de ADN recombinante
– Anticuerpos poli y monoclonales producidos por tecnología de hibridación
– Vectores para la transferencia génica
– Fragmentos de anticuerpos
Honorato J, et al. Equivalencias terapéuticas de los medicamentos biotecnológicos.
INESME
BIOSIMILAR
Medicamento que contiene una versión del principio activo de un producto original autorizado (producto de referencia). Un biosimilar ha de haber evidenciado similaridad con el producto de referencia en calidad, en actividad biológica, en seguridad y en eficacia, basándose en un exhaustivo ejercicio de comparación
EMA. Guideline on similar biological medicinal products. CHMP/437/04,2005
HISTORIA RECIENTE
• 1982 FDA aprueba la primera insulina humana producida por bacterias genéticamente modificadas
• 1984 Factor estimulador de colonias macrofágica
• 1986 Primera vacuna recombinante para humanos contra el VHB
• 1987 Factor estimulador de colonias granulocíticas
• 1997 Primer Ac monoclonal aprovado por la FDA RITUXIMAB
• 2007 Reunión sobre desafíos en la regulación de productos biológicos biotecnológicos. Montevideo, Uruguay
• 2008 Revisión de la regulación actual de productos biológicos biotecnológicos en LA y el Caribe. Washington DC, USA
CLASIFICACIÓN
• Proteínas o citoquinas recombinantes
• Anticuerpos Policlonales o monoclonales
• Proteínas de fusión
Muchos pasos críticos en la sintesis, mecanismos de
acción no conocidos y metabolismo por degradación
Medicamentos de sintesis
• Estructura no muy compleja
• Bajo peso molecular < 1kD
• Síntesis orgánica
• Estructura caracterizada
• Homogeneidad
• Dosis máxima tolerada
• Curva dosis respuesta lineal
Medicamentos biológicos
• Estructura muy compleja
• Alto peso molecular > 50 kD
• Sintesis a partir de células
• No bien caracterizados
• Complejas mezclas
• Dosis biológica óptima
• Dosis respuesta no lineal
COMO SE DESARROLLAN
LOS MEDICAMENTOS
BIOLÓGICOS
ADN
RECOMBINANTE
CÉLULAS DE
EXPRESIÓN
E. coli
S. cerevisiae
P. pastoris
BHK : Baby Hamster
Kidney
CHO : Chinese Hamster
Ovary
CÉLULAS DE MAMÍFEROS
Habilidad de realizar complejas modificaciones pos-traduccionales
– Formación o la ruptura de enlaces covalentes
– Glicosilación similar a la humana
• Glicoproteínas
– EPO
– Hormona folículo estimulante (FSH)
– Factores VIII y IX
Animal Cell Technology meets Genomics, Springer, The Netherlands, pp. 727-729
Caroline Didier, et al. RSM: Proceedings of ENPROMER 2005 – Río de Janeiro
HIBRIDOMA: Kohler y Milstein
AcMo fluorescentes anti-CD4
Aglutinación AB0
ELISA, RIA y Dipstick
HIBRIDOMA: Problemas
• La generación de hibridomas de origen múrido
1. Proteínas extrañas para el ser humano.
Aparición de una respuesta inmune humana anti-AcMo
El catabolismo de anticuerpos múridos en el humano
2. Moléculas humanas, como los aloantígenos del CMH y los antígenos del sistema sanguíneo Rh, que no son distinguidos apropiadamente por el sistema inmune de los roedores
AcMo de segunda generación
• Son moléculas producidas empleando técnicas de biología molecular y ADN recombinante.
– Inmortalización de los genes que codifican a la molécula de Ig
• Estos genes se organizan en la forma de exones discretos, los cuales corresponden a dominios completos en la proteína, encontrándose separados por intrones
Secuencias intrónicas
• Añadir cambios que permitan la introducción en el gen de nuevas secuencias en lugares específicos, seleccionados previamente, sin implicar riesgo alguno de alterar la secuencia codificadora presente en los exones.
QUIMERIZACIÓN
• Capacidad de reconocer y ligar el antígeno
• Mediar, eficientemente, funciones efectoras como activación de complemento y reconocimiento de receptores Fc
• Reducción de la inmunogenicidad
– Abciximab: Glicoproteína GPIIb/IIIa de plaquetas
– Rituximab: Anti-CD20
– Infliximab: Anti-TNF alfa
ANTICUERPOS HUMANIZADOS
• Algunas moléculas quiméricas aún son capaces de inducir una respuesta inmune humoral cuando son administradas en humanos.
– Epitopos foráneos presentes en las CDR (Complementary Determinig Regions) y en las regiones M de los dominios V múridos
• CDR grafting: 7 CDR en los sitios activos
– 3 CDR en el dominio VL y 4 en el dominio VH
El paratopo, se forma a partir de la combinaciónespacial de las asas hipervariables quecorresponden a las CDR, mientras que las regionesM sólo funcionan como un andamio cuya únicafunción es servir de soporte estructural al paratopo.
EJEMPLOS
• Daclizumab: Especificidad por la cadena alfa del receptor de la citoquina humana IL-2
• Trastuzumab: Anti-HER2-Neu
• Tocilizumab: Anti IL-6
• Belimumab: Anti-BlyS
• Certolizumab pegol: Anti-TNF pegilado
Proteínas de fusión
• Eliminación del codón de parada de una secuencia de ADNc que codifica para la primera proteína
• Añadiendo la secuencia de ADNc de la segunda proteína en la trama a través de la ligadura o extensión de solapamiento de PCR
• Esa secuencia de ADN se expresa por una célula como una sola proteína.
EJEMPLO
• Etanercept: un bloqueador de TNF alfa creado a través de la combinación de un receptor del factor de necrosis tumoral con el segmento Fc de la inmunoglobulina G1.
• TNFR proporciona especificidad para la diana de fármaco y el segmento Fc de anticuerpo se cree que es para añadir estabilidad y capacidad de entrega de la droga
INMUNOGENICIDAD
• Principal problema de la administración de productos biotecnológicos
• La capacidad de una sustancia específica para inducir una respuesta inmune no deseada
• Anticuerpos anti-fármaco (ADA)
– Efectos dramáticos sobre la eficacia y seguridad
ADAs de naturaleza neutralizante (NAb)
ADAs de naturaleza no neutralizante– Depende del sitio de unión (Epitope Vs porción Fc)
Wadhwa M, et al. Journal of immunological methods (2003)278:1-17
Marco Regulatorio de Medicamentos
Biológicos en Colombia
Decreto No. 1782 de 2014
18 SEP 2014
Ministerio de Salud y Protección Social
Por el cual se establecen los requisitos y el procedimiento para
las Evaluaciones Farmacológica y Farmacéutica de los
medicamentos biológicos en el trámite del registro sanitario
MEDICAMENTOS DE
ORIGEN BIOLÓGICOMEDICAMENTOS DE
BIOTECNOLÓGICOS
Subconjunto especial de
los medicamentos de
origen biológico.Se producen mediante
procesos más sencillos
sin uso de información
genética. Usan información genética
y tecnologías especiales
para que las células
actúen como fábrica de
sustancias convertirlas
en medicamentos.
¿Por qué debe haber una regulación
especial para medicamentos biológicos?
Los desarrollos científicos y tecnológicos para la
producción y las técnicas analíticas de caracterización,
avanzan aceleradamente y deben ser incorporadas a la
normatividad sobre registro sanitario y vigilancia.
El Decreto se expide por razones legales, técnicas y de
funcionamiento del sistema de salud.
Razones de naturaleza legal:
El parágrafo transitorio del Artículo 89 de la ley 1438 del 2011 ordenó la
reglamentación sanitaria de los medicamentos biológicos. También lo hacen el
CONPES 155 de Política Farmacéutica de 2012 y el CONPES 3697 de 2011
sobre el Desarrollo comercial de la biotecnología.
Razones de naturaleza técnica:
Solicitudes de ingreso de medicamentos biológicos nuevos, o de aquellos
basados en patentes que se están venciendo, han aumentado
significativamente.
Se debe contar con una regulación que proteja la salud de la población
garantizando la calidad de los medicamentos biológicos que entrarán en el
mercado, a la vez que para los nuevos medicamentos que serán desarrollados
en las próximas décadas.
Razones asociadas al funcionamiento y sostenibilidad financiera del
sistema de salud:
En el 2013 cerca del 30% del mercado total farmacéutico en Colombia
(2 billones de pesos colombianos anuales) correspondió a
medicamentos de origen biológico.
Estos medicamentos son costeados principalmente con recursos
públicos.
De los 10 principales medicamentos recobrados al sistema público de
salud 8 son de origen biológico
En condiciones de competencia, los precios de estos medicamentos
podrían disminuir, en promedio, entre un 30% y un 60%.
OBJETIVO DEL DECRETO
Establecer los requisitos sanitarios y el
procedimiento para las Evaluaciones
Farmacológica y Farmacéutica de los
medicamentos biológicos para el trámite del
registro sanitario.
¿Qué es evaluación Farmacológica?
Procedimiento
mediante el cual
la autoridad
sanitaria se forma
un juicio sobre la
calidad,
seguridad y
eficacia de un
medicamento.
Eficacia:
Indicaciones, CI, interacciones, precauciones y advertencias
PK/PD
Dosificación
Relación beneficio-riesgo
Seguridad:
Efectos adversos
Inmunogenicidad
Condiciones de comercialización
Restricciones especiales
Relación beneficio-riesgo
El Decreto habla de tres rutas de presentación de
información ¿De qué se tratan?
3 maneras de presentar la información para obtener una
autorización de ingreso al mercado
Ruta del expediente Completo
Ruta de Comparabilidad
Ruta abreviada de Comparabilidad
Requisitos de Información común a
las tres rutas.
El solicitante deberá presentar la siguiente información imprescindible,
referida al medicamento objeto de la solicitud:
Descripción detallada del proceso y lugar de producción
Pruebas de identidad biológica
Evaluación de la potencia
Propiedades fisicoquímicas
Evaluación de la actividad biológica
Evaluación de la pureza
Pruebas de inmunogenicidad
Plan de gestión de riesgo
Ruta del expediente Completo
El solicitante deberá presentar estudios
preclínicos (in-vivo y/o in-vitro) y ensayos
clínicos con el medicamento biológico objeto
de la evaluación
Medicamentos NUEVOS
Ruta de Comparabilidad
Es para medicamentos que no son nuevos, pero que
todavía no son suficientemente conocidos y que tienen
sustancias químicas complejas por lo cual se exigen
estudios pre-clínicos y clínicos comparativos con el
medicamento nuevo.
Ruta Abreviada de Comparabilidad
Es para medicamentos totalmente conocidos y con sustancias
químicas totalmente caracterizadas se conocen sus
propiedades físico-químicas.
Por lo tanto no es necesario repetir todos los experimentos
con animales y humanos, ni hacerlos tan complejos y
extensos.
¿Y si ya ha sido aprobado por otras
agencias diferentes al INVIMA?
La Sala Especializada del INVIMA lo aceptará siempre y cuando
provenga de alguno de los siguientes países y autoridades sanitarias:
Los señalados en el artículo 27 del Decreto 677 de 1995 EEUU,
Canadá, Alemania, Suiza, Francia, Inglaterra, Dinamarca, Holanda,
Suecia, Japón y Noruega.
La EMA, ANVISA, ANMAT.
Los países de alta vigilancia sanitaria miembros de la Organización
para la Cooperación y Desarrollo Económicos (OCDE).
Si algún medicamento deja dudas podrá ser rechazado
¿Cuáles son los criterios para la
evaluación farmacológica?
Evidencia global:
Perfil de eficacia y seguridad, ensayos clínicos y info de FV tanto del
medicamento objeto de evaluación, como del conjunto de medicamentos
que contengan un ingrediente farmacéutico activo altamente similar.
Complejidad de la molécula: Asociada al # y secuencia de aminoácidos, a su
estructura espacial y a su nivel de caracterización.
La Sala Especializada, en todas las rutas, deberá tener en cuenta al menos los
siguientes criterios:
Requisitos de evaluación farmacéutica
Artículo 22 del Decreto 677 de 1995
1. Copia de la licencia de funcionamiento vigente/acta de visita realizada al
establecimiento fabricante
2. Forma farmacéutica y presentación comercial
3. Composición o fórmula cuantitativa del producto
4. Fórmula estructural y condensada de los principios activos
5. Fórmula del lote estandarizado de fabricación
6. Descripción detallada del proceso de fabricación
7. Certificación de los patrones de referencia utilizados para el control de calidad
8. Especificaciones de calidad y resultados de los controles de calidad sobre las
materias primas, durante el proceso de fabricación y para el producto terminado
9. Boceto de etiquetas, envases y empaques del medicamento
10. Resumen: Vía de administración, dosis, frecuencia, indicaciones, CI, efectos
secundarios y advertencias
11. Estudios de estabilidad y período de vida útil del producto
Contar con BPM
Informes técnicos emitidos por la Organización Mundial de la
Salud
El solicitante deberá presentar los certificados de Buenas
Prácticas de Manufactura para:
La planta fabricante del ingrediente farmacéutico activo
Del envasador
Del producto terminado.
Aspectos procedimentales para la Evaluación
farmacológica y Farmacéutica y del Registro Sanitario
En caso de considerar que la información aportada es insuficiente para
demostrar la calidad, seguridad y eficacia del medicamento objeto de
evaluación Sala Especializada requerirá por una sola vez información
adicional a la aportada por el solicitante
Una vez cumplidos y aprobados
Registro Sanitario
Procedimiento para obtención del
Registro Sanitario
Una vez la Sala Especializada apruebe la evaluación farmacológica, el
INVIMA evaluará la información farmacéutica y legal y resolverá si
otorga o no el registro sanitario dentro del término de 3 meses,
contados a partir de la aprobación de la evaluación farmacológica.
Si info es insuficiente requerirá por una sola vez información
complementaria Solicitante deberá darla máximo 60 días hábiles.
Una vez recibida la información complementaria, INVIMA tiene plazo de
3 meses para emitir concepto
Vigencia de Registros Sanitarios
Los registros sanitarios de los medicamentos biológicos y sus
renovaciones, tendrán una vigencia de 5 años
Nomenclatura de los registros sanitarios:
MB: medicamento biológico. Antes del número
consecutivo del registro.
MBT: medicamentos biotecnológicos.
Adaptación y Adopción de Guías
El Ministerio de Salud y Protección Social adaptará y adoptará:
1. Recomendaciones para la Evaluación de Productos Bioterapéuticos
Similares del Comité de Expertos de Estandarización Biológica de la
OMS
2. Serie de Informes Técnicos de BPM de la OMS
3. Buenas Prácticas de Farmacovigilancia para las Américas de la Red
PARF.
4. Guía de Estabilidad de Vacunas y Biológicos de la OMS
Guías de Inmunogenicidad
En un plazo no > a 12 meses a partir de la expedición del Decreto No.
1782 de 2014, el MSPS expedirá la Guía de evaluación de la
inmunogenicidad:
Definirá las pruebas preclínicas (in-sllico/in-vitro/in-vivo) y clínicas
Deberá establecer los principios generales de FV que permitan
establecer reacciones inmunotóxicas hipersensibilidad,
autoinmunidad y/o inmunosupresión y Ac neutralizantes.
Guía de planes de gestión de
riesgo
PGR: deberá permitir la optimización del perfil de
efectividad y seguridad (beneficios/eventos adversos)
del tratamiento en la práctica clínica habitual
Guía de Estabilidad
Establecerá período de vida útil del producto, basado
en su estabilidad natural y en condiciones similares y
normales de almacenamiento a las que estaría
sometido durante su período de comercialización y
utilización.
FARMACOVIGILANCIA
El titular del registrosanitario de unmedicamento biológicodeberá implementarPGR y un programa deFV activa.
Debe presentar alINVIMA informesperiódicos de seguridady de seguimiento al usode éstos medicamentos(periodicidad seráestablecida por INVIMA)
El titular del registro deun medicamentobiológico deberáincorporar la tecnologíade señalización quepermita su identificaciónde info
¿En qué momento comienza a
operar el Decreto?
El decreto, sólo entrará a operar una vez el Ministerio
expida dos guías importantes (inmunogenicidad y
estabilidad).
El decreto otorga al Ministerio un año para expedirlas.
Regulación para Biológicos y Biosimilares
Perspectiva de la OMS
Regulaciones
para Biosimilares
Biologics and biosimilars. AMGEN 2014
Imágenes tomadas de www.consultaderemedio.com.br y www.veracruzinforma.com.mx gestionlegalyempresarial.com.co
Productos
Biosimilares
Objetivo
Proporcionar principios globalmente aceptables para la concesión de licencias de productos bioterapéuticos que se afirma son similares a los productos bioterapéuticos de comprobada calidad, seguridad y eficacia,
autorizados a partir de un expediente de licencia completa
Similarity
Absence of a relevant difference in the parameter of interest
A través de un ejercicio de comparabilidad (para demostrar atributos de
calidad altamente similares)
Consideraciones científicas y concepto
para licenciar biosimilares
Dos procesos diferentes crean dos productos distintos PK/PD, eficacia y seguridad
Consideraciones científicas y concepto
para licenciar biosimilares
“Una caracterización extensa y comparación en su nivel de calidad son las bases para una posible reducción de datos
en el desarrollo no-clínico y clínico”
Bases para la concesión de licencias de
biosimilares
El desarrollo de biosimilares
comprende un proceso de
comparabilidad, iniciando con
la CALIDAD, prerrequisito
para reducir datos clínicos y
no clínicos para licencia
Si existen diferencias relevantes en Calidad,
datos clínicos y no clínicos, el producto
probabl. no calificará como similar y se
requerirán mas datos clínicos y no clínicos
Si los ejercicios de
comparabilidad no se realizan
como se establece, el
producto final no debe
referirse como un biosimilar
Los biosimilares NO son
“medicinas genéricas”
Calidad
≈ Eficacia
Seguridad
Calidad
Demostración de SIMILITUD molecular entre la referencia el similar
Caracterización de un numero de lotes representativos de la
referencia y luego la ingeniería de un proceso de fabricación
Reproducirá un producto altamente similar a la referencia en todos los
atributos de calidad del producto clínicamente relevante
PROCESO DE
MANUFACTURACARACTERIZACIÓN
Demostrar consistencia y robustez
implementando BPM, proc de control de
calidad moderno y un proceso de validación
Utilizando técnicas analíticas, biológicas,
biofísicas, bioquímicas apropiadas
PROCESO DE MANUFACTURA
blogs.creamoselfuturo.com
CARACTERIZACION
Propiedades físico químicas
Determ. de estruct 1,2,3,4 y otras prop biofísicas usando métodos analíticos apropiados
Actividad biológica
Habilidad específica que el producto logre su efecto biológico, a través de un ensayo
biológico (medida de calidad de la “función” del producto)
Propiedades inmunoquímicas
Por ej, Ac. Deben ser comparables en términos de especifcidad, afinidad, cinetica de
unión y actividad funcional de Fc
Impurezas
Debido al proceso de manufactura ≠ e influye en eficacia, seguridad (inmunogenicidad)
Estabilidad
Diferencias en degradacion. Bajo condiciones de estres (agitacion, luz, calor, humedad).
Pueden reveler propiedades ocultas que necesitaran evaluacion adicional.
Consideraciones científicas y concepto
para licenciar biosimilares
“Una caracterización extensa y comparación en su nivel de calidad son las bases para una posible reducción de datos
en el desarrollo no-clínico y clínico”
Evaluación No ClínicaEVALUACION FARMACO-TOXICOLOGICA DEL BIOSIMILAR
Cuando se necesitan????
Evaluación No Clínica
Consideraciones científicas y concepto
para licenciar biosimilares
“Una caracterización extensa y comparación en su nivel de calidad son las bases para una posible reducción de datos
en el desarrollo no-clínico y clínico”
Evaluación Clínica
Estudios PK/PD
Estudios de eficacia
Seguridad
Inmunogenicidad
Farmacovigilancia
El fabricante DEBERIA presentar un plan de Farmacovigilancia y especificación de seguridad al momento de la aplicación
La especificación de la seguridad debe describir problemas de seguridad presentados o potenciales del referencia, clase de sustancia o específicos del similar
El plan de FV debe describir las actividades post marketing planeadas
Medidas de minimización de riesgo como material educativo a pacientes o médicos puede aumentar el uso seguro del similar
Después de la comercialización la ANR debe asegurar la adherencia del fabricante a sus obligaciones de FV
Información de prescripción y etiqueta
Claramente identificable por un nombre de marca
Si se define un INN debe también estar anotado
El número de lote es necesario (info de producción) para trazabilidad en casos donde haya problemas
Debe ser tan similar al de referencia, excepto en aspectos específicos del producto (excipientes).
La autoridad Nal regulatoria puede incluir info del producto de referencia o instrucciones para el medico prescriptor sobre como usar el similar
Papel de las autoridades regulatorias
nacionales
Establecer la supervisión regulatoria adecuada para el concesión de licencias y vigilancia post-comercialización de Biosimilares
Para ello se requiere de experiencia y experticia: determinará un marco normativo para la concesión de licencias
Posee autonomía para la autorización de nuevos fármacos puede proveer vías abreviadas de autorización
Ligado a políticas de “innovación”, puede coordinar con las partes interesadas para consistencia
Gracias por su atención
No os echéis para atrás en el trabajo,
tened buen ánimo (…)Romanos 12,11
Clinical Pharmacology data to
support a Demonstration of
BiosimilarityGuidance for Industry
2014
‘’Un producto biosimilar es aquel producto de origen
biotecnológico que es altamente similar al producto
biológico de referencia, y que a pesar de tener
pequeñas diferencias en componentes clínicamente
inactivos, no tienen diferencias importantes
clínicamente en términos de seguridad, pureza y
potencia del producto’’
Introducción
biosimilaridad
Definiciones
CLÍNICA
Estudios en Animales
IntroducciónEs
tud
ios
An
alít
ico
sPapel de la Farmacología Clínica
biosimilaridad basada
Estudio Clínico (s)
Inmunogenicidad
Farmacocinética
Farmacodinamia
Determinación de
Perfil de seguridad
A menos que la FDA determine que ciertos estudios son innecesarios para la
aplicación
Farmacología Clínica en biosimilaridad
Tres conceptos fundamentales para el desarrollo de un producto biosimilar:
Consideraciones Críticas
Exposición y evaluación de la respuesta
Evaluación de la incertidumbre residual
Determinación de al calidad analítica y similitud
Farmacología Clínica en biosimilaridad
El objetivo de un estudio clínico sobre PK y PDbien diseñado el desarrollo de biosimilares esnecesario para la determinación de seguridad,pureza y potencia.
1. Exposición y evaluación de la respuesta
• Dosis administrada• CMax, Cmin, Ctroughss
• AUC
ExposiciónFarmacocinética
• Uso de marcadores objetivos de PD para eficacia.
• Determinación de toxicidad
RespuestaFarmacodinamia
Farmacología Clínica en biosimilaridad
1. Exposición y evaluación de la respuesta
Marcador PD sea relativo a la dosis.
El rango dinámico del marcador PD ante la exposición al producto.
Sensibilidad del marcador PD a las diferencias clínicas entre el Biosimilar y el producto de referencia.
La relevancia del marcador PD con el mecanismo de accion del farmaco.
Relación entre los cambios del marcados PD y los desenlaces clínicos.
Cuando se usan marcadores de PD es importante tener
en cuenta:
Si esos criterios se alcanzan la confiabilidad de los resultados del
estudio puede ser suficiente evitando la necesidad de ensayos clínicos
adicionales.
Farmacología Clínica en biosimilaridad
2. Evaluación de la incertidumbre residual
Caracterización físico/química.
Evaluaciones no clínicas.
Estudios clínicos.
Estudios de Inmunogenicidad.
Investigaciones de seguridad.
Efectividad clínica cuando considere
necesario.
Posterior a la aplicación a la FDA , esta considerara la totalidad de
la información presentada, incluyendo:
Esta información se evaluará paso a paso, y dependiendo del grado de
incertidumbre residual posterior a cada paso, se determinara la necesidad
de estudios adicionales.
Farmacología Clínica en biosimilaridad
3. Determinación de la calidad analítica y biosimilaridad
Peso molecularOrden estructural y modificación post-
translacionalheterogeneidad
Propiedades funcionales
Perfil impurezas y degradación
(estabilidad)
Simultáneamente se desarrolla un analisis profundo comparativo
sobre las características estructurales y funcionales
Las diferencias en la caracterización analítica determina gran parte de la
semejanza entre los dos productos, es útil para comparar atributos de
calidad
Farmacología Clínica en biosimilaridad
3. Determinación de la calidad analítica y biosimilaridad
• Diferencias analíticas considerables
• No se recomienda continuar el proceso de desarrollo
• A menos que se realicen las modificaciones en manufactura.No similar
• Se observan diferencias dentro de un rango aceptable.
• Se requiere mas información para determinar si es altamente similar
• O resolver las pequeñas diferencias analíticasSimilar
• Cumple los criterios de similitud analítica.
• Los resultados permiten con confianza establecer la similitud.
• Es apropiado para el patrocinador desarrollar los estudios consecutivos
Altamente Similar
• Cumple los criterios de similitud analítica.
• Ha sido analizado con métodos altamente sensibles en identificarlas diferencias analíticas, permite una gran confianza de similitud.
• Es apropiado continuar con estudios consecutivos en animales y humanos.
A.S. con similitud
‘‘Fingerprint’’
CONSIDERACIONES EN ENSAYOS
DE BIOSIMILARIDAD
Integridad de los Métodos Bioanalíticos
Consideraciones generales de ensayos PK - PD
El patrocinador debe escoger el ensayo analítico mas pertinente que sea capaz de detectar concentraciones activas/ libres del producto.
Principalmente si la unión a un ligando es necesario para su mecanismo de acción.
El patrocinador debe proporcionar el rationale para la elección de ese ensayo, y la relevancia en la actividad del medicamento
La incapacidad de desarrollar ese tipo de ensayos debe ser ampliamente justificada, incluyendo como esto no afecta la evaluación de similitud de PK
Integridad de los Métodos Bioanalíticos
Consideraciones de ensayos PK - PD
Ensayos de unión Ligando/Rc
• Debe realizarse para medir anticuerpos, proteínas de fusión
• Interacción macromolecular
Ensayos de concentración y actividad
• Para medir biológicos con fines de reemplazo enzimático.
Integridad de los Métodos Bioanalíticos
Consideraciones de ensayos PK - PD
Ensayos PD
• Marcadores de PD no siempre están disponibles parasoportar determinado producto biosimilar.
• El patrocinador debe proporcionar el rationale de laselección de determinado marcador PD y endpoints asícomo datos que demuestren la calidad y sensibilidad delensayo.
• Idealmente la actividad medida en el EPD debería serrelevante en el desenlace clínico, sin embargo debe ser almenos relevante en el efecto farmacológico.
• Si el endpoint no es estrechamente relacionado con eldesenlace clínico se debe usar otros EPD complementarios
Integridad de los Métodos Bioanalíticos
Seguridad e Inmunogenicidad
Los estudios de seguridad e inmunogenicidad deben serincluidos dentro de la demostración de biosimilaridad.
La FDA reconoce que parte de la evidencia sobreseguridad debe provenir de estudios postaprobación.
Sin embargo se deben llevar a cabo los estudios defarmacología clínica, que demuestre que no haydiferencias clínicas importantes entre los dos productos.
Desarrollo de datos en Farmacología
Clínica
Los patrocinadores deben discutir con la FDA los aspectos del plan de desarrollo de los estudios tempranamente
Diseño del estudio
Producto de referencia
Población a estudio
Selección de la dosis
Ruta de administración
Medición PK Medición PDComparación
Estadística
Desarrollo de datos en Farmacología
Clínica
Al evaluar PK/PD clínica para el desarrollo de biosimilares hay dos tipo de estudio con una relevancia particular:
Diseño de estudio
• Estudio cruzado, aleatorizado, de dosis única es elpreferido para evaluación de similitud PK
• Especialmente en productos de vida media corta, rapidarespuesta PD, baja inmunogenicidad.
• Para evaluacion PD multiples dosis es apropiado cuando elefecto es tardio
Crossover
• Apropiado para productos con vida media larga, o en loscuales dosis repetidas puede generar una respuestainmune que pueda afectar el resultado de similitud PK/PD
• También se recomienda en enfermedades que muestrencambios asociados a la exposición al producto después deun tiempo.
Paralelo
Desarrollo de datos en Farmacología
ClínicaDiseño de estudio
Producto de Referencia
• Licenciado en US
• No licenciado en US
Población a estudio
• Voluntario Sano Vs Pacientes
• Grupo demográfico
Seleccion de dosis
Desarrollo de datos en Farmacología
ClínicaMediciones Farmacocinéticas
Dosis Única Dosis Múltiples
AUC 0 -∞ AUC 0 - tau
Cmax
IV
SC
C troughss
Cmax
Desarrollo de datos en Farmacología
ClínicaMediciones Farmacodinámicas
Se requiere un PD que refleje el mecanismo de acción del producto
Cuando la medida PD tiene un rango dinámico grande y no tiene relación con la concentración se debe complementar con estudio de seguridad e inmunogenicidad antes o posterior a la aprobación.
Si la respuesta PD es tardía, debe realizarse estudio de múltiples dosis.
La comparación de los marcadores PD entre los productos debe realizarse determinando el AUEC
Endpoints clínicos son información adicional de alto impacto para la aprobación.
ConclusionesComparación rstadística de los resultados PK/PD
Criterios que permitan la comparación
• Parámetros PK/PD en log
Un intervalo de confianza definido para los criterios
• FDA recomienda usar métodos estadísticos de equivalencia promedio
• Este método provee un calculo de 90% de confianza para el ratio entre las medias de los parámetros comparados
Limites aceptables
• El intervalo de confianza debe caer sobre limites aceptables.
• Los IC y los limites pueden variar entre productos y se discutirá previo al estudio, se recomienda el rango de 80% - 125%-
La evaluación de similitud entre los productos se basa en
Desarrollo de datos en Farmacología
ClínicaComparación rstadística de los resultados PK/PD
La farmacología Clínica juega un papel importante en el desarrollo de un producto biosimilar.
Esos estudios son parte de un proceso cauteloso para demostrar la biosimilaridad, agregan la totalidad de la evidencia que la soportan.
La aprobación de un biosimilar se basa en la demostración que no hay diferencias clínicas importantes entre ellos
La evaluación de similitud entre los productos se basa en
Maria Fernanda Vargas BResidente 1º año Farmacología Clínica
1. Listado D de la Food and Drugs Act.
2. Derivado de la actividad metabólica deorganismos vivos, que tienden a sersignificativamente más variables yestructuralmente más complejo que unfármaco de síntesis química.
• SEB: “Biológicos de ingreso posterior”.
• Medicamento biológico que ingresa almercado posterior a una versión previamenteautorizada en Canadá, con demostradasimilaridad a biológico de referencia.
• Los SEB no son “biológicos genéricos”, por locual muchas carácterísticas asociadas con elproceso de autorización y mercadeo usadapara estos últimos no aplica.
• La autorización de un SEB no es unadeclaración de equivalencia al producto dereferencia.
• Health Canada no avala la sustituciónautomática de un biológico de referencia porun SEB.
• La extensión de los estudios necesarios parademostrar comparabilidad dependerán de:
Naturaleza del producto
Disponibilidad de las técnicas analíticas para
detectar diferencias potenciales del
producto
Relación entre los atributos de seguridad y
eficacia basado en la experiencia clínica y no
clínica
TECNICAS ANALÍTICAS
Se optimizarán para maximizar el potencial de detectar diferencias
relevantes en las carácterísticas de calidad.
Si es necesario se realizará más de una prueba analítica para detectar
diferencias SEB vs referencia.
Puntos clave:
1. Propiedades fisicoquímicas: orden estructuralsuperior 2rio, 3rio y 4rio comparables.
1. Actividad biológica: limitaciones porvariabilidad.
Cuando las pruebas fisicoquímicas
y biológicas de comparabilidad no
resultan adecuadas se
requerirán estudios clínicos y no-
clínicos.
1. El conocimiento actual deambos productos es suficientepara predecir que cualquierdiferencia en calidad no tendráimpacto adverso en la seguridad yeficacia del SEB.
2. Los Datos Clínicos y no Clínicosgenerados previamente por elbiológico de referencia sonrelevantes para el SEB.
La demostración de Similaridad no significa que la calidad de los dos
productos es idéntica, sino que son altamente similares con 2
consecuencias:
In vitro In vivo
In vivo
Deben incluir:
• Estudios PD en animales relevantes para lasaplicaciones clínicas
• Por lo menos un estudio de toxicidad a dosisrepetida, con duración suficiente para detectardiferencias.
• Otras observaciones de seguridad relevantes: p. Ej.Tolerancia local.
No se requieren otros estudios
toxicológicos (mutagenicidad,
teratogenicidad) para el
sometimiento de un SEB al Health
Canada
PK
Deben tener en cuenta:
1. Vida media de los biológicos.
2. Linealidad de ls parámetros PK.
3. Niveles endógenos y variaciones diurnas de laproteína en estudio.
4. Condiciones y enfermedades a tratar
5. Vía de administración
6. Indicaciones para las que el SEB está aplicando.
Sujetos con la condición clínica a tratar con el SEB
PD
• Se recomienda que sean agregados marcadores PD alos estudios PK siempre que sea posible.
• Los factores PD deben ser seleccionados en base a surelevancia clínica.
• Normalmente, se requieren ensayos de eficacia parala demostración de comparabilidad clínica.
• Demostrar eficacia clínica comparable del biosimilar con respecto alreferencia.
• Se debe utilizar un diseño de equivalencia: confirmar la ausencia deuna diferencia entre 2 tratamientos.
• En algunos casos puede ser aceptable un estudio de no-inferioridad: un nuevo tratamiento no es menos efectivo (pero nosignifica que sea superior).
• Su objetivo no es demostrar eficacia per se (ya que ésta ha sidodemostrada previamente en el referencia), sino investigar si haydiferencias clínicamente significativas entre biosimilar y referencia.
• Dentro del procedimiento para la autorización el aplicantedebe presentar una descripción detallada del sistema defarmacovigilancia y el plan de control de riesgos de acuerdo ala legislación actual.
• En la identificación definitiva de una reacción adversa porbiosimilares es de particular importancia lo relacionado a sumanufactura.
Reglamentación medicamentos
biotecnológicos - Argentina
ANMAT
Organismo descentralizado de la AdministraciónPública Nacional
Jurisdicción en todo el territorio nacional
Tiene competencia en:
• Control y fiscalización sobre la sanidad y la calidad de losmedicamentos, productos químicos, reactivos, formasfarmacéuticas, elementos de diagnóstico, materiales y tecnologíasbiomédicas y todo otro producto de uso y aplicación en medicinahumana
Disposición 7075
“Medicamento comprende, entre otros, a aquellos deorigen sintético, semisintético y a los de origenbiológico, cuya diferencia consiste básicamente en queéstos últimos se encuentran compuestos por proteínas,ácidos nucleicos, azúcares o una combinación complejade esas sustancias o son entidades vivientes tales comocélulas o tejidos o son derivados de éstos, pudiendo seraislados de una variedad de fuentes naturales de origenhumano, animal o microorganismos, u obtenidos pormétodos biotecnológicos u otras tecnologías, siendo porende más complejos de caracterizar, requiriéndose paraello una descripción más detallada de su estructura y desu proceso de manufactura.”
Disposición 7075
Artículo 2
• Especialidades medicinales de origen biológico deuso humano, fabricados industrialmente o en cuyafabricación intervenga un proceso industrial
• Hemoderivados
• Productos obtenidos por la vía del ADNrecombinante
• Anticuerpos monoclonales
• Medicamentos biológicos obtenidos a partir defluidos biológicos o de tejidos de origen animal
• Otros
Disposición 7075
Certificado de inscripciónNúmero de
identificación del certificado
Nombre del producto Forma farmacéutica Presentación (es)
Número de registro de la especialidad
medicinal
Fecha de inscripción en el registro
Fecha de vencimiento en el registro
Composición (incluye referencias de calidad)
Período de validezCondiciones de
almacenamientoTitular del registro, país
Fabricante(es), país del ingrediente
farmacéutico activo (IFA), intermedios, semielaborados y
medicamento
Indicaciones Contraindicaciones Precauciones Advertencias
Resumen técnico del producto
Disposición 7075
• Relación beneficio-riesgo no sea favorable
• No se justifica suficientemente la eficacia terapéutica
• Medicamento no tenga la composición cualitativa y cuantitativa declarada, o carezca de calidad adecuada
• Datos de la documentación provista por el solicitante resulten erróneos, incumplan las normativas vigentes, resulten inconsistentes yfo no sustenten lo proclamado;
• Casos en que la Administración Nacional lo estime pertinente sobre la base de consideraciones de salud pública.
Artículo 7 - Solicitud denegada
Disposición 7075
• Índice
• Capítulo I
• Información administrativa e información de indicaciones
• Capítulo II
• Resumen de los capítulos siguientes
• Capítulo III
• Información de calidad: fisico-química, farmacéutica y biológica
• Información del ingrediente farmacéutico activo
• Información del medicamento
• Capítulo IV
• Información preclínica
• Capítulo V
• Información clínica
Solicitud (anexo I)
Disposición 7075 – Capítulo I
Nombre del medicamento (comercial)
Nombre del (los) ingrediente/s farmacéutico activo (s)
Forma/s farmacéutica/s Vía/s de administración
Clasificación farmacológica Código/s ATC Indicaciones propuestasPotencia, concentración o dosis
por unidad posológica
Fórmula completa por dosis, unidad de forma farmacéutica o
porcentual incluyendo excipientes
Origen del/ de los ingredientes farmacéuticos activos
Descripción sucinta de fuente de obtención del/ de los
ingredientes farmacéuticos activos
Presentación (es) que incluya(n) el envase primario y secundario
tanto paradispensación al público como para uso
hospitalario
Contenido por unidad de venta
Período de vida útil y condiciones de conservación propuestas para el
producto sin reconstituir y reconstituido (rango de
temperatura, influencia de humedad y sensibilidad a la luz)
Disposición 7075 – Capítulo I
Condición de expendio propuesta
Restricciones de uso Acción terapéutica
Propiedades farmacodinámicas, farmacocinéticas y
toxicológicas.
Indicaciones ContraindicacionesAdvertencias y precauciones
Uso en embarazo y lactancia
Interacciones e incompatibilidades
Efectos secundarios
Intoxicación, síntomas, tratamiento
de urgencia y antídotos
Modo de preparación
PosologíaRótulos del envase
primarioRótulos del envase
secundarioProspecto
Disposición 7075 – Capítulo III
Estudios de desarrollo farmacéutico
• Forma farmacéutica
• Componentes
• Proceso de producción
• Proceso de envase
• Período de validez propuesto
• Instrucciones de uso
Disposición 7075 – Capítulo III
•Por unidad de dosis o por ciento (peso o volumen)
Composición cualitativa y cuantitativa del medicamento
Ingredientes farmacéuticos activos y otras materias primas
Función de cada sustancia en la formulación
Disposición 7075 – Capítulo III
Ingrediente farmacéutico activo
Diagrama del flujode producción
Materiales departida
• Tejidos animales ovegetales, fluidos,microorganismos,cepas, líneas celulares,plasma o componentesde sangre y organismosmulticelularesgenéticamentemodificados
Otros materialesbiológicos
• Sustratos celulares,medios de cultivo,anticuerposmonoclonales, enzimas,etc.
• Fuente, origen y susespecificaciones decalidad
Disposición 7075
Estudios de estabilidad
Diagrama del flujo de producción
Procedimientos mantenimiento de cadena de frío
Disposición 7075 – Capítulo IV
Información preclínica
• Información debe adecuarse a Régimen de Buenas Prácticas de Investigación en Estudios de Farmacología Clínica
• Estudios de toxicidad
• Dos especies de animales relevantes
Disposición 7075 – Capítulo IV
Evaluación toxicológica de impurezas y contaminantes
Determinar reacciones de antigenicidadSegún las características del producto
Determinar inmunotoxicidad
Disposición 7075 – Capítulo VIn
form
ació
n c
línic
a • Propiedades farmacológicas del producto
• Eficacia farmacológica e inocuidad
• Resultados independientes de estudios
• Diseño
• Buenas prácticas clínicas
• Métodos analíticos
Disposición 7075 – Capítulo VIn
form
ació
ncl
ínic
aCaracterísticas de la poblaciónestudiada
Resultados de eficacia
• Evaluación clínica y biológica
• Resultados clínicos y biológicos relativos a laseguridad
• Evaluación estadística de los resultados
• Presentación de resultados clínicos y delaboratorio en forma de tablas.
• Discusión y conclusiones
• Anexos
• Información sobre inmunogenicidad
Disposición 7075 – Capítulo V
Estudios clínicos
• Fase I
• Fase II
• Fase III
Disposición 7075 – Capítulo V
Información post-comercialización
• Reportes espontáneos
• Estudios Fase IV
Reportes periódicos de seguridad
Plan de vigilancia post-comercialización
Aparición de eventos/efectos adversos
imprevistos asociados con el mismo que pudieran
implicar restricciones en su uso.
Disposición 7075
Estudios post-comercialización
Número de pacientes expuestos
Evaluación de reacciones adversas y de sus notificaciones
Estudio de la influencia de los
factores fisiopatológicos
Estudios de impacto en el Sistema Nacional
de Salud
Disposición 7075
Solicitud –Documentación
Evaluación de documentación
Emisión informe
• Información adicional/Aclaraciones
Autorización
Biosimilares
http://www.osecac.org.ar/documentos/guias_medicas/GPC%202008/Reumatologia/Reu-35%20Biosimilares_v0-13.pdf
Biosimilares - Definiciones
BiosimilarOMS y Unión Europea
• “Un producto bioterapéutico el cual es similar en términos de calidad, seguridad y eficacia a un producto bioterapéutico de referencia ya comercializado”
FDA
• “Un producto biológico que es altamente similar a un producto bioterapéutico de referencia, a pesar de pequeñas diferencias en componentes clínicamente inactivos, y que no muestra diferencias clínicamente relevantes en términos de seguridad, pureza y potencia”.
Disposición 7729 – Artículo 1
Biológico de referencia o comparador
Aprobado por alguna Autoridad
Sanitaria Reguladora
Evidencia de comercialización
efectiva
Caracterización de perfil
riesgo/beneficio
Disposición 7729 – Artículo 2
Solicitud
Información fisicoquímica, farmacéutica y
biológica
Estudios
Similar comportamiento en términos de identidad,
potencia y perfil de pureza (ejercicio de
comparabilidad)
Evidencia que permita juzgar similar seguridad y
eficacia
Disposición 7729 – Artículo 4
Biosimilar – Comparador
Forma farmacéutica, concentración,
vía de administración
IndicaciónAutorizado por
ANMAT* y comercializado
Si el principio activo es aislado
• Estudios adicionales no hay modificaciones (estructura, función, pureza y heterogeneidad)
Disposición 7729 – Artículo 5
Propiedades físico-químicas:estructura primaria, secundaria,terciaria y cuaternaria, proteínas con osin modificaciones post-transduccionales, así como también elgrado de glicosilación y modificacionesN/C terminal, entre otros
Disposición 7729 – Artículo 5
Estu
dio
s
Preclínicos
Clínicos
Naturaleza de sustancia activa
Relación estructura-función
Comportamiento “in vivo”
Impurezas
Comportamiento post-comercialización de
biosimilares
Relación entre efectos adversos conocidos y sus
características moleculares
Objetivo la similitud o equivalencia entre el medicamento dereferencia y el biosimilar, lo cual no sólo se traduce en noinferioridad, sino que también en no superioridad.
Disposición 7729 – Artículo 8
Solicitud
Evaluación información
Aprobación
Ampliación en aporte de datos
Aprobación
Denegación
Garantizar sistema apropiado de vigilancia post-comercialización
Biosimilares
Biosimilares
El agente biológico es consideradosimilar o comparable en eficacia ala droga de referencia ("noinferior" y "No superior") cuandosu eficacia se encuentra dentro delintervalo de confianza de 95% delos márgenes predefinidos)
Regulación de medicamentos
Biológicos en México
Contexto
“Los medicamentos biológicos son moléculascomplejas cuyo proceso de elaboración impidereplicar con gran exactitud la sustanciaoriginal, por lo que no existe una equivalenciaABSOLUTA entre el fármaco original(innovador) y el biocomparable.”
EDICAMENTOS BIOCOMPARABLES EN MÉXICO LA POSTURA DEL COLEGIO MEXICANO DE
REUMATOLOGÍA, 2012
Contexto
• Transición epidemiológica. (Aumento de enf. crónicas ydegenerativas).
• Adecuado acceso a medicamentos biotecnológicos.• Expiración de patentes de medicamentos biotecnológicos:
Desarrollo de fármacos estructuralmente similares yPROBABLEMENTE con eficacia y seguridad comparable a losinnovadores.
• El reto no está en establecer los requisitos de los medicamentosbiotecnológicos innovadores, sino en establecer los requisitos delos medicamentos de entrada subsecuente. (¿Biocomparables?)
Contexto
Los medicamentos biotecnológicos representan un RETO para lasautoridades sanitarias. ¿Hay experiencia en la regulación?
Diferencias en el mercado farmacéutico: Medicamentos innovadoresVS medicamentos de “entrada subsecuente” ( Expiración de patente +pocos estudios para su aprobación – Bioequivalencia- Perfil deseguridad y eficacia).
La demostración de bioequivalencia de un producto químico suele seradecuada y suficiente para inferir equivalencia terapéutica, sinembargo esto no aplica para los BIOSIMILARES.
Definiciones
Medicamento Biotecnológico: Sustanciaproducida por medio de biotecnologíamolecular, con efectos ya sea para laprevención, el tratamiento o la rehabilitación,y presentada en forma farmacéutica. Seidentifica como tal dadas su actividadfarmacológica y sus propiedades físicas,químicas y biológicas.
Medicamento biotecnológico innovador:
Definiciones
Biotecnológico biocomparable: Medicamentobiotecnológico no innovador, que demuestraser biocomparable en términos de seguridad,calidad y eficacia con el medicamentobiotecnológico de referencia.
Biotecnológico de referencia: Medicamentobiotecnológico innovador que se utiliza comoreferencia para el registro de medicamentosbiotecnológicos.
Definiciones
El MBC (BIOSIMILAR) se desarrolla después deque termina la patente de un fármacobiológico originalmente autorizado(medicamento biológico de referencia) ypresenta una actividad similar.
Estudios de biocomparabilidad: Pruebas,ensayos y análisis indispensables parademostrar que un medicamentobiotecnológico biocomparable tiene lasmismas características de calidad, seguridad yeficacia que un medicamento biotecnológico
Evolución de la regulación en
México de los medicamentos
Biotecnológicos
1990: Reformas para regulara los medicamentos
biológicos innovadores
1997: Reforma a la LGS: Contemplación
de productos biotecnológicos en
general.
1998: Modificación del reglamento de los
Insumos para la salud: Requisitos para
aprobación (170)
2009: Reforma a la LGS: Bases y
principios generales del mercado de los biotecnológicos de
entrada subsecuente. (BIOCOMPARABLES)
REGLAMENTO MINUCIOSO.
APROBACION 2011: Modificación RIS
Marco Regulatorio de los
Biocomparables en México
Ley General de Salud
(Art. 222)
Reglamento de insumos para la
Salud. (Art. 81,177)
Normas oficiales Mexicanas
Marco regulatorio de los
Biocomparables en México. Ley General de la Salud. Reglamento de Insumos para la salud. Norma Oficial Mexicana NOM-177-SSA1-2013, Que
establece las pruebas y procedimientos para demostrar que un medicamento es intercambiable.
Norma Oficial Mexicana NOM-072-SSA1-2012, Etiquetado de medicamentos.
Norma Oficial Mexicana NOM-059-SSA1-2013, Buenas prácticas de fabricación de medicamentos.
Norma Oficial Mexicana NOM-220-SSA1-2012, Instalación y operación de la farmacovigilancia.
Características Generales del
sistema de aprobación de
Biocomparables.1. Los medicamentos biotecnológicos de entrada subsecuente se
denominan biocomparables, que es un término que los separaclaramente del esquema de genéricos de los medicamentos químicosconvencionales y que hace referencia al criterio de evaluaciónadoptado de comparabilidad.
2. Para la aprobación de un biocomparable, es necesario presentarestudios preclínicos y clínicos, pero sólo en la medida en que seannecesarios para demostrar un perfil comparable de calidad, seguridady eficacia respecto al medicamento innovador de referencia.
Características Generales del
sistema de aprobación de
Biocomparables.3. En principio solamente los medicamentos biotecnológicos innovadorespueden ser medicamentos de referencia. Sin embargo, de no existir unoen México, puede usarse un biocomparable previamente registrado en elpaís.
4. Una vez transcurridos 12 años de la fecha de presentación de la patentedel innovador, se podrá presentar una solicitud de medicamentobiocomparable y realizar los estudios, pruebas y producción experimentalcorrespondientes, en cuyo caso la autorización sólo se otorgará una vezconcluida la vigencia de la patente.
Características Generales del
sistema de aprobación de
Biocomparables.5. Los proyectos se presentan primero ante el Comité de MoléculasNuevas, donde serán estudiados en el Subcomité de Evaluación deProductos Biotecnológicos.
6. En la etiqueta, los biocomparables serán identificados con las siglasMBB (Medicamentos Biotecnológicos Biocomparables) y los innovadorescon las siglas MB (Medicamentos Biotecnológicos), y en ambos casos seincluirá la denominación común internacional.
7. En la receta debe anotarse la denominación común internacional y, demanera opcional, la denominación distintiva.
Características Generales del
sistema de aprobación de
Biocomparables.8. La venta y el suministro de los medicamentos deberánapegarse a la receta, lo que implica que de colocarse ladenominación distintiva, no podrá sustituirse en farmacia.9. Deberá implementarse la farmacovigilancia de losmedicamentos biotecnológicos que permita su identificaciónespecífica y constante durante todas las etapas deltratamiento.10. Los establecimientos donde se fabriquen medicamentosbiotecnológicos deberán contar con licencia, tenerinstalaciones apropiadas para los procesos que realicen yáreas separadas para evitar contaminación cruzada. En casode estar en el extranjero, deberán comprobar la certificaciónde buenas prácticas de fabricación.
Características Generales del
sistema de aprobación de
Biocomparables.11. Se realizarán en México los estudios clínicos para biocomparablescuando así lo indique la autoridad.
12 .Se realizarán en México los estudios clínicos para innovadores cuandose fabriquen en territorio nacional, o cuando así lo indique la autoridad.
13. Para el registro de ambos tipos de medicamentos biotecnológicos, serequiere presentar estudios de inmunogenicidad y reportes de efectosadversos, pero para los biocomparables solamente en la medida en quesean necesarios para demostrar comparabilidad de perfiles.
Características Generales del
sistema de aprobación de
Biocomparables.14. Para medicamentos biocomparables, se detallan los tipos de pruebastoxicológicas que deberán hacerse en animales, las características de losestudios farmacodinámicos y las características mínimas de los estudiosclínicos comparativos.
15. Los requerimientos específicos serán definidos caso por caso por laautoridad, pero una vez definidos para un tipo de biocomparable, losrequisitos serán publicados para que sean exigidos a los de su mismadenominación común internacional, aunque la autoridad podrácambiarlos, previa publicación, de acuerdo a los avancestecnicocientíficos.
Características Generales del
sistema de aprobación de
Biocomparables.• 16. Mientras mejor caracterizada esté una
sustancia activa y mejor se demuestre sucomparabilidad fisicoquímica, menorevidencia clínica se requerirá para laaprobación de un medicamentobiocomparable.