Post on 20-Nov-2015
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Tema N 6Metabolismo secundario
Universidad Central de VenezuelaFacultad de Farmacia
Farmacognosia y Medicamentos Herbarios
Prof Nery Margarita Prez IbezAo 2013-2014
METABOLISMO
Reacciones qumicas
Sntesis(Anabolismo)
Degradacin(Catabolismo)
Enzimas, cofactores
METABOLITOS METABOLITOS
METABOLISMO
METABOLISMO PRIMARIO
METABOLISMO SECUNDARIO
Procesos metablicos esenciales que poseen la mayora de los seres vivos: Fotosntesis Gluclisis Ciclo de las pentosas Ciclo de Krebs, etc.
Procesos metablicos especiales que poseen ciertos organismos vivos:
Ruta del cido siqumico Ruta del acetato polimalonato Ruta DOXP MEP Condensacin de aminocidos alifticos
Utilizan y sintetizan sustancias esenciales para la vida, llamadas metabolitos primarios o productos bioqumicos: Carbohidratos (polisacridos) Aminocidos (protenas) cidos grasos comunes (lpidos)
Utilizan y sintetizan sustancias especiales para ciertos organismos, llamadas metabolitos secundarios o productos naturales: Fenoles (flavonoides, cumarinas,
lignanos, quinonas, taninos, etc.) Alcaloides Terpenos
+ Agua + CO2
Ciclo de las pentosas
Gluclisis
FotosntesisGlucosa
Eritrosa-4-fosfato Fosfoenolpiruvato
AcetilCoAAminocidos
alifticos
Rutacido siqumico
Ruta Acetato polimalonato
Ruta cido mevalnico
Aminocidos aromticos ALCALOIDES
COMPUESTOS FENLICOS
TERPENOS
METABOLISMO SECUNDARIO
METABOLISMO PRIMARIO
Ciclo de Krebs
Gliceraldehido-3-fosfatoPiruvato
Ruta DOXP/MEP
Metabolitos secundarios
Se originan de productos del metabolismo primario (precursores biosintticos).
Se les atribuyen una variedad de funciones en el organismo que los contienen.
Muchos poseen propiedades farmacolgicas muy especficas.
Metabolismo secundario
Ruta del cido siqumico Ruta del acetato polimalonato Ruta 1-desoxi-D-xilulosa-5-fosfato (DOXP)
2-C-metil-D-eritritol-4-fosfato (MEP) Condensacin de aminocidos alifticos
Ruta del cido siqumico
Condensacin aldlica
OxidacinEliminacinReduccin
TANINOS
Condensacin aldlica intramolecuar
FEP
DAHP (3-deoxi-D-arabino-heptulosonato-7-fosfato)
cido 3-deshidroqunicocido 3-deshidrosiqumicoCIDO SIQUMICO
Ruta del cido siqumico
1,4 trans-eliminacin
HOOC
OH
COOH
O
CIDO PREFNICO
Reordenamiento de Claisen
TRIPTFANO
Corismatomutasa
NAFTOQUINONASNH
OHO
NH2ALCALOIDES INDLICOS
CIDO SIQUMICO cido siqumico-3-fosfato
FEP
cido 5-enol-piruvilsiqumico-3-fosfatocido corsmicoCIDO PREFNICO
Fenilalanina amonio liasa (FAL)
HOOC
OH
COOH
O
CIDO PREFNICO
HOOC
OH
COOH
NH2
CIDO AROGNICO
OHTIROSINA
NH2
COOH
FENILALANINA
NH2
COOH
CIDO CINMICO
COOH
OH
COOH
CIDO P-CUMRICO
FENILPROPANOSLIGNANOS
CUMARINASFLAVONOIDES
XANTONAS
Tirosina amonio liasa(TAL)
- CO2- H2O
- CO2- H+
Prefenato aminotransferasa
Glutamato
Arogenatodeshidratasa
Arogenato deshidrogenasa
Ruta del cido siqumico
CIDO PREFNICO cido arognico
FENILALANINA TIROSINA
OO
HO
OH
OH
OH
COMPUESTOS FENLICOS DERIVADOS DE LA RUTA DEL CIDO SIQUMICO
FENILPROPANOSCUMARINAS
LIGNANOS
FLAVONOIDES
HO
OH
OH
O
O
HO
HO O
OH
HO
H3CO
OH
OCH3
OH
HO
OH
O
O
OH
OH
XANTONAS
ALCALOIDES INDLICOS derivados del aminocido aromtico triptfano
NH
OHO
NH2
L-Triptfano
INDOL SIMPLES
-CARBOLINAS
ERGOLINAS PIRROLINDLICOS
INDOL MONOTERPNICOS
Ruta del cido siqumico
NH2HO
OH
O
NH2
OH
O
L-Lisina L-Tirosina
ALCALOIDES derivados de aminocidos aromticos
TETRAHIDRO-ISOQUINOLINAS
BENCILTETRAISOQUINOLINAS
MORFINANOS APORFINAS PROTOBERBERINAS
Ruta del cido siqumico
SCoA
O
HOOC
MALONIL-SCoA
Ruta del acetato polimalonato
SCoA
O
HOOC
MALONIL-SCoA
SCoA
O
H3C
COOH
OACETILMALONIL-SCoA
H3C SCoA
OACETIL-SCoA
H3C SCoA
OACETIL-SCoA
SCoA
O
H3C
OACETOACETIL-SCoA
SCoA
COOH
OOO
H3C
SCoA
OOO
H3C SCoA
O
HOOC
MALONIL-SCoA
POLI--CETOCIDO (Polictido)
Acetilmalonil-CoA-decarboxilasa
HSCoA
CO2HSCoA
HSCoA
CO2
CO2
HIDRLISIS
+
+
+
CO2-BIOTINA
SCoA
OOOO
H3COH
OOOO
H3C
Acetil-CoA-carboxilasa
Acetilmalonil-CoA-sintetasa
Condensacin de Claisen
Condensacin de Claisen
Condensacin de Claisen
Condensacin de Claisen
Decarboxilacin
Decarboxilacin
Decarboxilacin
COMPUESTOS FENLICOS DERIVADOS DE LA RUTA ACETATO-POLIMALONATO
FENOLES SIMPLES
ISOCUMARINAS CROMONAS
OH
OHHO
OH3C
O
OH O
OHO
OH
CH3
OOH
O
O
NAFTOQUINONAS
O
O
OH OH
HO CH3
ANTRAQUINONAS
HO
OH
O
O
OH
OH
FLAVONOIDES XANTONAS
O
O
HO
OH
OH
Poli--cetoster
Condensacin aldlica
Deshidratacin favorecida por
formacin de un sistema conjugado
EnolizacinHidrlisis
Enolizacin favorecida por
formacin de un anillo aromtico
Adicin aldlica sobre el carbonilo
Condensacin de Claisen
Enolizacin
Reformacin de carbonilo posible por expulsin de grupo saliente
Reacciones intramoleculares de los polictidos
OHO
SCoA
O
Reacciones intramoleculares de los polictidos
O
O
CoAS OO
O
O
OH
HO
OLactonizacin
SCoA
OOOOO
Cromonas
Condensacin aldlica
-Pironas
SCoA
OOO
OO
SCoA
O
O O
OH
Lactonizacin
OH
OH
HO
O
O
Condensacin Aldlica y Condensacin de Claisen
Anin enolato estabilizado por
resonancia
Prdida de un buen grupo
salienteAdicin nucleoflica
sobre el carbonilo
Si no hay un adecuado grupo saliente ocurre la
protonacin
Producto de la condensacin aldlica
Producto de la condensacin de Claisen
R = X = H, acetaldehdoR = H, X = OEt, acetato de etilo
R = X = H, aldol
R = H, X = OEt, aceto acetato de etilo
Reacciones caractersticas de los polictidos
C-Metilaciones usando SAM
Posiciones orto y para son
activadas por OH
grupos carbonilos incrementan la
acides y formacin del anin enolato
(S-adenosilmetionina)
O S
R2
H3C R1H OH CH3
OCH3
O-Metilaciones usando SAM
H
(S-adenosilmetionina)
Reacciones secundarias de los polictidos
O
H
O H
HO H
H H
Reducciones
(del NADPH)
Reacciones de oxidacin y reduccin
Deshidrogenasas: NAD+ y NADP+
Deshidrogenasas: FAD y FMN
Reacciones secundarias de los polictidos
Oxidasas
Mono-oxigenasas
Reacciones secundarias de los polictidos
O O
OH
HO
OH
OH
OH
H3C
HO CH3
CH3
Sugiera una ruta biosinttica razonable para los compuestos 1-4.
1 2 3
+ 3 malonil-SCoA
4
Ruta del cido mevalnico
H3C SCoA
O O
SCoACOOH
OH
O
ACETOACETIL-CoA
HMG-CoA(3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA)
COOH
OH
HO(3R) CIDO MEVALNICO
H3C SCoA
O+
H3C SCoA
OACETIL-CoA
2x
Acetoacetil-CoA-tiolasa
Condensacin de Claisen
HMG-CoA-sintetasa
Condensacin aldlica Hidrlisis
2 NADPH
HMG-CoA-reductasa
COOH
OH
PP-O
Mevalonato-quinasa
2ATP2ADP
Fosfomevalonato-quinasa
O-P
PP-O OO
H
ADP
ATPcido mevalnico-5-difosfato
PP-O
IPPPP-O
DMAPP
HO-PCO2
Mevalonato-pirofosfato-descarboxilasa
Isopentenilpirofosfato--isomerasa
Ruta 1-desoxi-D-xilulosa-5-fosfato (DOXP) / 2-C-metil-D-eritritol-4-fosfato (MEP)
Acidopirvico
Gliceraldehdo-3-fosfato
1-desoxi-D-xilulosa-5-fosfato sintasa
1-desoxi-D-xilulosa-5-fosfato-reducto-
isomerasa2-C-metil-D-eritritol-
4-fosfato
2-C-metil-D-eritritol 4-fosfato citidililtransferasa
4-difosfocitidil-2-C-metil-D-eritritol quinasa
2-C-metil-D-eritritol 2,4-ciclodifosfato sintasa
4-hidroxi-3-metilbut-2-en-1-il difosfato
sintasa
4-hidroxi-3-metilbut-2-enil difosfato reductasa
DMAPF
IPPF
1-desoxi-D-xilulosa-5-fosfato
AC. MEVALNICO DOXP/MEP
DMAPF (C5) IPPF (C5)
C10
C25
C20
C15
C30
X 2IPPF
IPPF
Hemiterpenos (C5)
Monoterpenos (C10)Iridoides
Sesquiterpenos (C15)
Diterpenos (C20)
Sesteterpenos (C25)
Triterpenos (C30)
Esteroides (C18-C30)
Tetraterpenos (C40)Carotenoides
IPPFX 2
C40
Geranilpirofosfato (GPF)
Farnesilpirofosfato (FPF)
Geranilgeranilpirofosfato (GGPF)
Ecualeno
Fitoeno
Geranilfarnesilpirofosfato (GFPF)
Politerpenos (> C45)
Biosntesis de terpenos
MONOTERPENOS DITERPENOSSESQUITERPENOS
TRITERPENOS ESTEROIDES
CAROTENOIDES
Terpenos derivados de la ruta del cido mevalnico y ruta DOXP/MEP
Ciclopentanoperhidrofenantreno
Biosntesis de terpenosRUTA DOXP/MEP(Monoterpenos,
diterpenos, carotenoides) CLULA VEGETAL
CLOROPLASTO
CITOPLASMARUTA MEV
(Triterpenos, politerpenos)
IPPF
Geranilpirofosfato (GPF)
DMAPF
Catin allico estabilizado por resonancia
1. Adicin electroflca2. Formacin del catin terciario
Prdida estereoespecfica de un protn
CABEZACOLA
MonoterpenosSesquiterpenos
DiterpenosSesteterpenosPoliterpenos
Biosntesis de terpenos
Catin allico estabilizado por resonancia
1. Adicin electroflica2. Formacin del catin terciario
Geranilpirofosfato (GPF)
Prdida estereoespecfica de un protn
Farnesilpirofosfato (FPF)
Biosntesis de terpenos
Biosntesis de terpenos
Catin allico estabilizado por resonancia
1. Adicin electroflica2. Formacin del catin terciario
Farnesilpirofosfato (FPF)
Prdida estereoespecfica de un protn
Geranilgeranilpirofosfato (GGPF)
Catin allicoAdicin electroflicaFormacin del catin terciario
Prdida de protn con formacin de un anillo ciclopropano
Prdida del difosfato origina el catin primario
Desplazamiento 1-3 de alquilo genera un nuevo anillo
ciclopropano y favorece la formacin del catin terciario
Ruptura del enlace origina un alqueno y favorece el catin allico
Biosntesis de terpenos
Triterpenos
Catin inactivado por ataque de hidruro
ESCUALENO
COLA
COLA
W-MDesplazamiento
1,3 de alquilo
FPF
FPF
Catin allicoAdicin electroflicaFormacin del catin terciario
GGPF
GGPF
Prdida de protn con formacin de un anillo ciclopropano
Ruptura del enlace origina un alqueno y favorece el catin allico
W-MDesplazamiento
1,3 de alquilo
Prdida de protn genera un alqueno
Prdida del difosfato origina el catin primario
Z-FITOENO
COLA
COLA
Biosntesis de terpenos
Tetraterpenos
Generacin de carbocatin
Prdida de un grupo saliente Protonacin de alquenos
Protonacin y apertura del anillo del epxido
Metilacin de alqueno va SAM
Adiciones inter- e intramolecular
Intramolecular adicin: ciclacin
IPPF GPFAdicin electroflica del
catin sobre el doble enlace
Reacciones caractersticas en la biosntesis de terpenos
Reordenamiento de Wagner- Meerwein
Carbocatin secundarios
Carbocatin secundario
Carbocatin terciario
Carbocatin secundario
Carbocatin terciario
desplazamiento 1,2- de hidruro
desplazamiento 1,2- de metilo
desplazamiento 1,2- de alquilo
desplazamiento 1,2- de hidruro
Carbocatin terciario
Catin allico estabilizado por resonancia
Carbocatin terciario, pero anillo de cuatro
miembro tenso
Carbocatin terciario, pero anillo tenso de
cuatro miembro
Carbocatin secundario, pero la tensin del anillo reducida en el anillo de
cinco miembro
una serie de desplazamientos concertados 1,2 de hidruro y metilo
Reacciones caractersticas en la biosntesis de terpenos
Descarga del carbocatin
Prdida de protn Ciclacin / Prdida de protn
O- Alquilacin
Carbocatin estabilizado por
resonancia
DMAPFdifosfato es un
buen grupo saliente o
Adicin de agua, formacin de alcoholes
Reacciones caractersticas en la biosntesis de terpenos
OW-MDesplazamiento
1,2 de alquilo
H2O
W-MDesplazamiento 1,3 de hidruro
Biosntesis de AlcaloidesAminocidos precursores
L-Triptfano L-Tirosina L-Lisina cido antranlico L-Histidina (Aminocido bsico) L-Ornitina L-Lisina cido nicotnico
Aminocidos aromticos
Aminocidos alifticos bsicos
L-Triptfano cido antranlicoL-Fenilalanina L-Tirosina
L-Ornitina L-Lisina
HN
N COOH
H2N
Histidinacido nicotnico
Aminocidos precursores de los alcaloides
Lisina
Ornitina
Histidina
Antranilato
Triptfano Tirosina Fenilalanina
cido nicotnico
Condensacin de aminocidos alifticos
CH3
NH3C
Alcaloides derivados de la L-Ornitina
PIRROLIZIDINA
ORNITINA
PIRROLIDINATROPANO
NN
NCLEOS BSICOS
Alcaloides derivados de la L-Lisina
PIPERIDINAQUINOLIZIDINA INDOLIZIDINA
LISINA
NH
N N
NCLEOS BSICOS
NN
N
N
NH
N
N
Alcaloides derivados del cido Nicotnico-L-Ornitina/-L-Lisina
PIRIDINA
PIRIDINA-PIRROLIDINA PIRIDINA-PIPERIDINA
Reacciones caractersticas de la biosntesis de alcaloides
Formacin de Base de Shiff Condensacin de Mannich Condensacin aldlica entre grupos
iminos
Formacin de Base de Schiff
Condensacin de Mannich
Reacciones caractersticas de la biosntesis de alcaloides
Ataque nucleoflico sobre el carbonilo
Amina primaria
Amina secundaria
Equilibrio entre especies, protn pede estar sobre el
N sobre el O Eliminacin de agua
Imina o Base de Shiff
Base de Shiff cuaternaria
Ion iminium
Adicin nucleoflica sobre el ion iminium
Nuclefilo tipo carbanin (ion enolato)
Condensacin aldlica entre grupos iminos
Reacciones caractersticas de la biosntesis de alcaloides
Imina
Enamina
Enamina
Imina protonada
Producto de la adicin tipo aldol
Tautamerismo imina-enamina
Reaccin tipo aldol entre dos sistemas de iminas
NCH3
O
Alcaloides derivados de la L-ornitina
H2NCOOH
NH2
H2N
NH2NH
CH3
NH2NH
CH3
o
N
CH3
H2C SCoA
O
N
CH3
SCoA
O
N
CH3
O
SCoA
O
L-Ornitina
-CO2PLP
Putrescina
N-metilacin
SAM
Desaminacin oxidativa
N-metil-putrescina
Base de Shiff
N-metil-1-catin pirrolinio
Condensacin de Mannich intermolecular
HIGRINA
Hidrlisis-CO2
Acetil-SCoA
Condensacin de Claisen
H2C SCoA
O
N
O
COSCoA
H3C
N
O
COSCoA
H3CN
OH
COOCH3
H3C
O
N
COOCH3
H3C O
CoAS
O
Oxidacin para generar el catin pirrolinio; formacin del anin enolato en la cadena
O
Condensacin de Mannich intramolecular
+
+
Acetil-SCoA
L-fenilalanina
Formacin del metilester y reduccin estereoespecfica del carbonil para dar 3-alcohol
SAMNADPH
Formacin del ster
COCANA
Metilecgonina
Bencil-CoA
NH2
NH2
H2N
NH2
N
NH2NH2
HN
NH2NH2
HN
CHO
NH2
N
NH2
N
CHOH
N
OHHHO
Putrescina Putrescina
NAD+ NADH
Homoespermidina
Base de Shiff
Condensacin de Mannich
intramolecular
Desaminacin oxidativa
RETRONECINA
Desaminacin oxidativa
Homoespermidina sintetasaL-Ornitina
Oxid. y Reduc.
N
CHO
N
CHO
Alcaloides derivados de la L-ornitina
NH2 NH2
COOH
NH2 NH2 NH2 O N
NH
COSCoA
O
COSCoA
ONH
O
COSCoA
NH
O
N
O
CH3
NH
O
NH
NH
N
O
H3C
-CO2PLP
Desaminacin oxidativa
Base de Shiff
Condensacin de Mannich
intermolecularHidrlisis
-CO2
Condensacin de Mannich
intramolecular
Condensacin de Mannich
intermolecular
L-Lisina Cadaverina 1-piperideina
H+
Acetoacetil-CoA
2 x Acetil-CoA
SAM
PELLETIERINA
N-METILPELLETIERINAANAFERINA
PSEUDOPELLETIERINA
+
1-catinpiperidinio
Alcaloides derivados de la L-lisina
1-catinpiperidinio
Alcaloides derivados del cido nicotnico-L-ornitina/L-lisinaOP
O
HO COOH
H2N COOH N
HO COOH
COOH N
COOH
COOH N
COOH
H
H
NH
HH
C
H
O
O H
NH
H
H
H
NCH3
NH
H
NCH3
H
H
N
NCH3H
Deshidratacin y Deshidrogenacin
cido quinolnico CIDO NICOTNICO
-CO2
1,4-Reduccin de piridina
a dihidropiridina
cido dihidronicotnico1,2-dihidropiridina
-CO2
N-metil-1-catin pirrolinio
Aldolizacin entre la enamina y el ion
iminio
Oxidacin de dihidropiriridina
NADP+
NICOTINA
L-ORNITINA
Gliceraldehido-3-fosfato
L-cido asprtico
Putrescina
NH
H
NH
L-LISINA
Cadaverina
N
HNH
ANABASINA
1-catin piperidinio1,2-dihidropiridina
Sugiera una ruta biosinttica razonable para los compuestos 1-3 a partir de sus precursores inmediatos.
1
2
3
3 MalonilCoA +
+
+
Tema N 6Metabolismo secundarioNmero de diapositiva 2Nmero de diapositiva 3Nmero de diapositiva 4Metabolitos secundariosMetabolismo secundarioNmero de diapositiva 7Nmero de diapositiva 8Nmero de diapositiva 9COMPUESTOS FENLICOS DERIVADOS DE LA RUTA DEL CIDO SIQUMICOALCALOIDES INDLICOS derivados del aminocido aromtico triptfanoNmero de diapositiva 12Ruta del acetato polimalonatoCOMPUESTOS FENLICOS DERIVADOS DE LA RUTA ACETATO-POLIMALONATONmero de diapositiva 15Reacciones intramoleculares de los polictidosCondensacin Aldlica y Condensacin de ClaisenNmero de diapositiva 18Nmero de diapositiva 20Nmero de diapositiva 21Nmero de diapositiva 22Ruta del cido mevalnicoRuta 1-desoxi-D-xilulosa-5-fosfato (DOXP) / 2-C-metil-D-eritritol-4-fosfato (MEP) Nmero de diapositiva 25Nmero de diapositiva 26Biosntesis de terpenosNmero de diapositiva 28Nmero de diapositiva 29Nmero de diapositiva 30Nmero de diapositiva 31Nmero de diapositiva 32Nmero de diapositiva 33Nmero de diapositiva 34Reacciones caractersticas en la biosntesis de terpenosNmero de diapositiva 36Biosntesis de AlcaloidesAminocidos precursoresNmero de diapositiva 38Nmero de diapositiva 39Alcaloides derivados de la L-OrnitinaAlcaloides derivados de la L-LisinaAlcaloides derivados del cido Nicotnico-L-Ornitina/-L-LisinaReacciones caractersticas de la biosntesis de alcaloidesFormacin de Base de SchiffCondensacin aldlica entre grupos iminosAlcaloides derivados de la L-ornitinaNmero de diapositiva 47Nmero de diapositiva 48Alcaloides derivados del cido nicotnico-L-ornitina/L-lisinaNmero de diapositiva 50