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Miogénesis y Diversidad muscular
Mariana Casas 20 de Abril 2010
Diversidad de fibras muscularesMiogénesis: determinación, diferenciación y maduración.Establecimiento de distintos tipos de fibraInteracción nervio-músculo Plasticidad
Organización del músculo esquelético
Fascículo
fasciculos
Fibra muscular
NucleoNucleo
Filamentos finos y gruesos
Axon de una motoneurona
capilar
Sarcomère
Disque Z
Filamento fino (actina)Filamento grueso (miosina)
Musculo esqueletico
Célula satéliteSarcolemaSarcoplasma
Miofibrilla
Molécula de miosina
Diversidad de movimientos
Mantención de la postura
Diversidad del sistema neuromuscular
Diversidad de las unidades motrices:
velocidadfuerzaresistencia a la fatiga
Diversidad de los componentes de la unidad motriz: las fibrasmusculares y las motoneuronas
Fibras musculares lentas/rápidas:Proteínas del aparato contráctil (velocidad de contracción):
Cadenas pesadas de miosina: 1 isoforma lenta y 3 rápidas
Cadenas livianas de miosina
Troponina y tropomiosina
Enzimas metabólicas (resistencia a la fatiga)Preferencia de uso de metabolismo aeróbico o anaeróbico
Clasificación en 4 tipos principales:
Clasificación de las fibras musculares
Velocidades de contracción lentas (~100 ms)Alto contenido de mioglobina (rojas)Menor diámetroBajo contenido de glicogenoMetabolismo oxidativoAlto contenido en mitocondriasResistentes a la fatiga
Velocidades de contracción rápidas (~50 ms)Bajo contenido de mioglobina (blancas)Mayor diámetroAlto contenido de glicógenoMetabolismo principalmente anaeróbicoMenor contenido de mitocondriasFatigables
IIA: expresan MyHC-IIA, metabolismo oxidativoIIX: expresan MyHC-IIX, metabolismo mixtoIIB: expresan MyHC-IIB, metabolismo glicolitico
Lentas (tipo I) Rápidas (tipo II)
Expresión diferencial de proteínas contráctiles
MyHC IMyHC IIaMyHC IIb
Serial cross-sections of rat plantaris muscle. The fibreslabelled 1, 2, 3 and 4 were type I, IIA, IIX and IIB fibres, respectively
Myosin ATPase pH 4.3
Myosin ATPase pH 4.6
Myosin ATPase pH 10.4
SDH Activity
Expresión diferencial de enzimas metabólicas
SDH
A nivel de las motoneuronas…
Motoneuronas lentas/rápidasDiferencias morfológicasElectrofisiológicasEnzimas metabólicas
Patrón de estimulación
1-10 Hz 100-150 Hz
Origen embrionario de los precursores miogénicos
DIFERENCIACION
miogenina
Etapas de la miogénesis esquelética
Somitos en el embrión
Precursoresmesodérmicos
DETERMINACION
Mioblastosembrionarios
MyoDMyf5MRF4
fibras musculares- especialización metabólica
y contráctil- formación de las
unidades motrices- plasticidad
Corte transversal de músculo esquelético adulto
MADURACION
Miotubosmaduros
Célulassatélites
Miotubosprimarios
2 oleadas de miogénesis:primaria y secundaria
Mioblastosfetales
Miotubossecundarios
Ratones deficientes en:
MyoD
Myf5
Miogenina
MRF4
MyoD/Myf5
Miogenina/MyoD
Myogenina/Myf5
MRF4/MyoDMRF4/Myogenina
MRF4/Myf5
Viables y fértiles, problemas de regeneración
Muerte perinatal. Ausencia de la mayoría de las costillas, musculatura normal
Muerte perinatal, miofibras escasas y desorganizadas.
Muerte perinatal, malformación de costillas
Muerte perinatal. Malformación de costillas, ausencia de músuculo esquelético
Muerte perinatal, fibras escasas
Muerte perinatal, fibras escasas
Muerte perinatal, fibras escasas
Muerte perinatal, ausencia de mayoria de costillas, musculatura casi normal
Mioblastos Miotubos Fibras muscularesFenotipo
X
X
X
X
X
Determinación precoz de precursores lentos y rápidos
Factores intrínsecosPrimera oleada de mioblastos (mioblastos embrionarios) produce principalmente fibras lentasSegunda oleada de mioblastos (mioblastos fetales) estaría al origen de fibras rápidasExperiencias de injertos en pollo muestran que el músculo injertado mantiene las características de origen independiente de su entorno
Factores extrínsecosEn miotubos de pollo, presencia de tubo neural es capaz de inducir expresión de miosina lentaInjertos de músculos rápidos en ambientes lentos pueden volverse lentosDenervación durante el desarrollo fetal altera la formación y mantención del fenotipo de fibras secundarias
Maduración post-natal del fenotipo rápido
α-MyHC I
En el músculo adulto
Fibras IIFibras I
20%80%Maratonista
80%20%Sprinter
96%4%Daño en medula espinal
50%50 %Media
Plasticidad
Plasticidad
Capacidad del músculo ara adaptar su fenotipo (contráctil y metabólico) frente a un estimulo persistente
Plasticidad ocurre de manera secuencial
I IIA IIX IIB
Experiencias de innervación cruzada:Motoneuronas rápidas forzadas a innervar un músculo lento inducen un cambio en el fenotipo muscular hacia el fenotipo rápido
Rol del nervio
Patrón de estimulación o factores secretados por la motoneurona?
Estimulación exógena de un músculo denervado
Schiaffino, S. et al. Physiology 22: 269-278 2007;
Plasticidad del músculo adulto y en desarrollo
Músculo en desarrollo es mas “plástico” que el músculo adulto
Quien media la acción del nervio?
Diferencias en concentraciones de calcio en reposo 100-300nM fibras lentas50nM fibras rápidas
Tratamientos con ionóforos de calcio inducen transformación de tipos de fibra hacia fenotipo lento
Diferencias en los transientes de calcio por presencia de mecanismos diferentes de recaptura de calcio post-contracción (parvalbumina, SERCA)
Ca2+ y plasticidad
Vías de señalización implicadas- Calcineurina-NFATc
Translocación nuclearde NFATc
-CaMK-Aumento de la actividad CaMKII durante ejercicio prolongado-CaMKII y CaMKIV asociadas a activación de genes de la biogénesis mitocondrial
- Ras-MAPKActivada por ejercicio. Participa en la activación de genes “lentos”
IGF-1Ligada a un favorecimiento del fenotipo rápido. Aumenta el
tamaño de fibras y favorece la sobrevida de las fibras rápidas
Six1/EyaExpresion forzada del factor Six1y su cofactor Eya en fibras
lentas induce expresión de MyHC IIB y transición a fenotipo rápido
Ratones que sobreexpresan PGC1-α
Lin et al, Nature 2002
Naya, F. J. et al. J. Biol. Chem. 2000;275:4545-4548
Ratones que sobreexpresan Calcineurina activada
Schiaffino, S. et al. Physiology 22: 269-278 2007
Resumen de vías de señalización implicadas en el fenotipo lento
Control hormonal
Hormona tiroidea ligada al establecimiento del fenotipo rápido
Hipotiroidismo → fenotipo lentoHipertiroidismo → fenotipo rápido
Acentúa los cambios producidos por la estimulación eléctrica
Hipo + estimulación crónica de baja frecuencia produce cambios IIB →IHiper+actividad reducida produce cambios I →IIB
Modelo de entrenamiento de carrera libre en rueda
Ejercicio físico como estimulo plástico para el músculo
Fibras rápidasglicoliticas
Composición de fibras en el cuadriceps en dos atletas:a) salto altob) maratón
Importancia terapéutica
Diabetes tipo 2 existe una disminución del contenido de enzimas oxidativasLas fibras oxidativas poseen un transporte de glucosa y una oxidación de lípidos mas eficiente El ejercicio que promueve un cambio hacia fibras de tipo oxidativo reducen la resistencia a la insulinaEn diversos modelos de enfermedades neurodegenerativas se ha visto una mayor resistencia a la degeneración por parte de las unidades motrices lentas (tambien observado durante le envejecimiento)