Post on 13-Nov-2021
NOTICIERO GENÉTICO (SEGEHU)
Nº 76 – DICIEMBRE DE 2014
Edición
Rubén Bronberg
Comentarios Martín Roubicek
José Dipierri Rubén Bronberg
Alejandra Mampel Vanesa Lotersztein
Este Noticiero está destinado a socios, amigos y colegas del área de Genética
Humana, en Argentina y en otros países hispanoparlantes.
En esta ocasión incluimos los siguientes comentarios sobre temas de interés
*Exostosis múltiples: informe del espectro mutacional en
Latinoamérica.
*Un ejemplo de ‘lumping’ molecular frente al ‘splitting’ clínico.
*¿Un posible tratamiento para acondroplasia y defectos similares?
*El fantasma de Lynch
*Cuál sería la evaluación genética óptima de niños con discapacidad
intelectual y TGD?
*Actualización del Síndrome de Simpson-golabi-behmel.
*Técnicas invasivas de diagnóstico prenatal: ¿La caída de un mito?
Noticiero Genético N° 76 Diciembre 2014
2
Exostosis múltiples: informe del espectro mutacional en Latinoamérica.
En una publicación reciente, los investigadores del CEMECO y de otras instituciones
de la ciudad de Córdoba, Argentina, junto con autores de Barcelona, España, informan los
resultados de la determinación molecular de mutaciones, en 21 de 33 pacientes con
exostosis múltiples. Los pacientes (18 de sexo M y 15 F) procedían de Chile y de la
Argentina. 27 fueron clasificados como casos de osteocondromatosis múltiple y 6 como
osteocondroma solitario (no hereditario). La mayoría de los casos múltiples fueron
considerados ser casos de fenotipo severo; en dos de éstos hubo transformación maligna
en condrosarcoma
Las 21 mutaciones incluidas en el informe son las de los dos genes más conocidos,
el EXT1 y el EXT2, y todas ocurrieron en los casos múltiples. Estos genes localizados en los
cromosomas 8q24.11-q24.13, y 11p12-p11 respectivamente, codifican proteínas con
función glicosiltransferasa, con actividad de adhesión y/o polimerización de las cadenas de
heparan sulfato. De las 21 mutaciones halladas, 11 fueron previamente reportadas, y 10
son noveles. 15 mutaciones fueron en el gen EXT1 y 6 en el EXT2. Tres de ellas consisten
en deleciones amplias, y una de las noveles afecta un intrón con un probable sitio de
empalme donador críptico (cryptic donor splice site).
Los autores analizaron además la región promotora del gen EXT1 sin hallar
mutación patogénica, pero comprobaron heterocigosis G>C en un alelo del SNP
(rs34016643) en la posición -1158, en 4 casos. Esta heterocigosis se había propuesto como
elemento facilitador de la actividad de este promotor.
En los párrafos finales el informe encara con mayor detalle, temas tales como los
tipos de mutaciones halladas; la falta de hallarse mutaciones en 12 pacientes atribuible a
diversas causas, entre ellas un posible tercer gen (EXT3) cuya existencia es discutida; la
correlación fenotipo/genotipo; y la transformación maligna en dos casos.
En síntesis, se trata de un notable ejemplo de estudio colaborativo internacional
entre investigadores de diversas instituciones dedicadas a genética clínica, biología
molecular, pediatría, ortopedia y farmacología. Es de esperar que tales situaciones se
multipliquen en nuestro medio en los próximos años.
NOTA: El artículo completo es libremente accesible en Internet (ver abajo).
Delgado MA, Martinez-Domenech G, Sarrión P, Urreizti R, Zecchini L, Robledo HH, Segura F, Dodelson de
Kremer R, Balcells S, Grinberg D, Asteggiano CG (2014) A broad spectrum of genomic changes in
latinamerican patients with EXT1/EXT2-CDG). Sci.Rep. 4, 6407
Noticiero Genético N° 76 Diciembre 2014
3
Multiple osteochondromatosis (MO), or EXT1/EXT2-CDG, is an autosomal dominant O-linked glycosylation
disorder characterized by the formation of multiple cartilage-capped tumors (osteochondromas). In
contrast, solitary osteochondroma (SO) is a non-hereditary condition. EXT1 and EXT2, are tumor suppressor
genes that encode glycosyltransferases involved in heparan sulfate elongation. We present the clinical and
molecular analysis of 33 unrelated Latin American patients (27 MO and 6 SO). Sixty-three percent of all MO
cases presented severe phenotype and two malignant transformations to chondrosarcoma (7%). We found
the mutant allele in 78% of MO patients. Ten mutations were novel. The disease-causing mutations
remained unknown in 22% of the MO patients and in all SO patients. No second mutational hit was detected
in the DNA of the secondary chondrosarcoma from a patient who carried a nonsense EXT1 mutation.
Neither EXT1 nor EXT2 protein could be detected in this sample. This is the first Latin American research
program on EXT1/EXT2-CDG.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4166712/
Un ejemplo de ‘lumping’ molecular frente al ‘splitting’ clínico.
En 1969 Víctor McKusick planteó un conflicto en la genética humana clínica: Al
intentar clasificar las entidades patológicas, puede encontrarse síndromes y fenotipos
distintos, y sus mecanismos y alteraciones causales resultan ser idénticos o muy similares.
Un mismo gen mutado podrá originar cuadros fenotípicos muy variados (pleiotropía).
Otras veces, se encuentra que un mismo síndrome bien caracterizado, resulta ser
originado por mutaciones en genes diferentes (que suelen tener funciones en procesos
metabólicos relacionados entre sí) (heterogeneidad). [On lumpers and splitters, or the
nosology of genetic disease. VA McKusick, Birth Defects OAS V (1) 1969, 23-30].
Un nuevo ejemplo de la primera situación mencionada, se describe en una
publicación reciente. Es una buena oportunidad para ejemplificar una situación que está
surgiendo con cierta frecuencia, sobre todo desde que se han generalizado dos notables
circunstancias en los últimos años: (1) la posibilidad de efectuar análisis moleculares muy
complejos y amplios en los pacientes, y (2) la muy loable tendencia entre los
investigadores de diversos centros de genética clínica, de compartir sus experiencias y
presentar sus hallazgos conjuntamente, en forma coordinada y coherente.
En el caso que estamos comentando, cerca de 50 autores, algunos muy conocidos,
de centros académicos de los Estados Unidos, Reino Unido, Canadá, Chile, Australia,
Nueva Zelanda, Francia, Países Bajos, Bélgica y Turquía han investigado los casos de
síndromes que tenían rasgos en común, haciendo su distinción difícil. Compartían algunos
rasgos con los síndromes de Gordon (contracturas y paladar hendido), la artrogriposis
distal, y en parte, con el Marden-Walker, otros con contracturas o camptodactilia como el
Noticiero Genético N° 76 Diciembre 2014
4
Schwartz-Jampel, Aase-Smith, o Escobar. En el ADN de 170 familias analizadas, hallaron en
12 de ellas mutaciones en el gen PIEZO2; y añadiendo otras familias con artrogriposis o
Marden-Walker, identificaron un total de 35 familias con mutaciones en este gen. El
proceso del estudio molecular fue complejo, y en última instancia consistió en
secuenciación exómica. En casos adicionales se usó el método MIP (molecular inversion
probes [pruebas de inversión molecular] explicado en detalle en el texto), menos oneroso
en la práctica.
Lo notable es que de las 13 diferentes mutaciones halladas, 8 se hallan en el último
exón [Nº 52] del gen, y dos de ellas se hallaron en (10 y 11 respectivamente) familias
diferentes. Este gen codifica una proteína que es componente de un canal iónico activado
mediante estiramiento u otro estímulo mecánico (presión = piezo en griego), de
importancia para el desarrollo de la función muscular.
Margaret J. McMillin, Anita E. Beck, Jessica X. Chong, Kathryn M. Shively, Kati J. Buckingham, Heidi I.S.
Gildersleeve, Mariana I. Aracena, Arthur S. Aylsworth, Pierre Bitoun, John C. Carey, Carol L. Clericuzio, Yanick
J. Crow, Cynthia J. Curry, Koenraad Devriendt, David B. Everman, Alan Fryer, Kate Gibson, Maria Luisa
Giovannucci Uzielli, John M. Graham, Jr., Judith G. Hall, Jacqueline T. Hecht, Randall A. Heidenreich, Jane A.
Hurst, Sarosh Irani, Ingrid P.C. Krapels, Jules G. Leroy, David Mowat, Gordon T. Plant, Stephen P. Robertson,
Elizabeth K. Schorry, Richard H. Scott, Laurie H. Seaver, Elliott Sherr, Miranda Splitt, Helen Stewart,
Constance Stumpel, Sehime G. Temel, David D. Weaver, Margo Whiteford, Marc S. Williams, Holly K. Tabor,
Joshua D. Smith, Jay Shendure, Deborah A. Nickerson (2014) Mutations in PIEZO2 Cause Gordon Syndrome,
Marden-Walker Syndrome, and Distal Arthrogryposis Type 5 American Journal of Human Genetics 94,
734–744, May 1, 2014
University of Washington Center for Mendelian Genomics, Michael J. Bamshad..
Gordon syndrome (GS), or distal arthrogryposis type 3, is a rare, autosomal-dominant disorder characterized
by cleft palate and congenital contractures of the hands and feet. Exome sequencing of five GS-affected
families identified mutations in piezo-type mechanosensitive ion channel component 2 (PIEZO2) in each
family. Sanger sequencing revealed PIEZO2 mutations in five of seven additional families studied (for a total
of 10/12 [83%] individuals), and nine families had an identical c.8057 G>A (p.Arg2686His) mutation. The
phenotype of GS overlaps with distal arthrogryposis type 5 (DA5) and Marden-Walker syndrome (MWS).
Using molecular inversion probes for targeted sequencing to screen PIEZO2, we found mutations in 24/29
(82%) DA5-affected families and one of two MWS affected families. The presence of cleft palate was
significantly associated with c.8057G>A (Fisher’s exact test, adjusted p value <0.0001). Collectively, although
GS, DA5, and MWS have traditionally been considered separate disorders, our findings indicate that they are
etiologically related and perhaps represent variable expressivity of the same condition.
Noticiero Genético N° 76 Diciembre 2014
5
¿Un posible tratamiento para acondroplasia y defectos similares?
En un artículo que tiene alguna reminiscencia de ciencia ficción, investigadores de
universidades e institutos de renombre del Japón, informan sobre los resultados de sus
estudios experimentales preliminares, del efecto de fármacos de la serie de las estatinas,
sobre células troncales (o estaminales) pluripotentes inducidas (iPSCs) y sobre modelos
murinos de displasias esqueléticas producidas por mutaciones del FGFR3 (receptor tipo 3
del factor de crecimiento fibroblástico) causantes de acondroplasia y de displasia
tanatofórica tipo I.
Estas mutaciones alteran el desarrollo del esqueleto en forma dominante, por efecto
proliferativo excesivo descontrolado (ganancia de función) y están siendo estudiadas
desde hace más de 30 años. Desde hace 5 años se han publicado estudios señalando
diversos compuestos que muestran efectos favorables al reducir la señalización excesiva
del gen, tanto en modelos murinos como en apropiados tejidos cultivados. Las substancias
que mostraron tener actividad favorable fueron el tipo c del péptido natriurético (CNP), la
PTH (hormona paratiroidea), un péptido ligado al FGFR3, y un FGFR3 soluble. Estos
compuestos aun no fueron probados en modelos celulares humanos. Aunque las estatinas
fueron propuestas ya hace 15 años como posible estimulante del desarrollo óseo, su
aplicación para displasias esqueléticas fue encarado sólo en los años recientes
[mayores detalles están disponibles en:
http://nsr.oxfordjournals.org/content/early/2014/08/16/nsr.nwu028.full.pdf+html
especialmente en las páginas 7 – 10 de este documento].
Los autores del trabajo japonés obtuvieron fibroblastos dérmicos de 3 casos
humanos de displasia tanatofórica I (mutación R248C) e indujeron líneas celulares de iPSCs
de cada una. Estudiaron el comportamiento de esas líneas celulares en comparación con
líneas sin mutación. Muestran que se producen relativamente pocos cambios hasta el día
14 del cultivo, pero a partir de entonces surge un aumento de expresión del gen del
colágeno II (COL2A1) y del agrecan (ACAN), mientras la expresión de los genes SOX 9, SOX5
y SOX6 continuó incrementando cuando en el tejido no mutado decreció. Aparte de estos
hallazgos encontraron evidencia de apoptosis en los condrocitos patológicos,
recapitulando las alteraciones ya conocidas en las patologías humanas correspondientes.
Al aplicar lovastatina, se corrigieron los defectos en las alteraciones moleculares
(expresión de genes COL2A, ACAN, SOX9). Otras estatinas (atorvastatina, pravastatina,
rosuvastatina) tuvieron resultados similares.
Noticiero Genético N° 76 Diciembre 2014
6
En un estudio similar pero con fibroblastos de 3 casos de acondroplasia (uno de
ellos homocigota) lograron obtener formación de cartílago normal al añadir lovastatina.
Finalmente, ensayaron el efecto de rosuvastatina (inyecciones diarias) en ratones
recién nacidos transgénicos con la mutación de acondroplasia (durante 15 días)
mostrando un efecto sobre el crecimiento de hueso largo (fémur) y mediofacial (hocico).
Los autores estiman un posible uso futuro de este tipo de substancias para estimular el
crecimiento óseo deficitario, aunque advierten que deben realizarse muchos estudios
previos. La dosis de rosuvastatina utilizada en estos ratones (1mg/Kg-1) equivaldría a una
dosis de 70 mg para el humano de 70 Kg, considerando que la dosis diaria máxima
recomendada es de 40 mg. Obviamente, queda mucho camino para recorrer...
Statin treatment rescues FGFR3 skeletal dysplasia phenotypes.
Yamashita A, Morioka M, Kishi H, Kimura T, Yahara Y, Okada M, Fujita K, Sawai H, Ikegawa S, Tsumaki N
(2014). Nature 513, 507–511.
Gain-of-function mutations in the fibroblast growth factor receptor 3 gene (FGFR3) result in skeletal dysplasias, such as thanatophoric dysplasia and achondroplasia (ACH). The lack of disease models using human cells has hampered the identification of a clinically effective treatment for these diseases. Here we show that statin treatment can rescue patient-specific induced pluripotent stem cell (iPSC) models and a mouse model of FGFR3 skeletal dysplasia. We converted fibroblasts from thanatophoric dysplasia type I (TD1) and ACH patients into iPSCs. The chondrogenic differentiation of TD1 iPSCs and ACH iPSCs resulted in the formation of degraded cartilage. We found that statins could correct the degraded cartilage in both chondrogenically differentiated TD1 and ACH iPSCs. Treatment of ACH model mice with statin led to a significant recovery of bone growth. These results suggest that statins could represent a medical treatment for infants and children with TD1 and ACH.
El fantasma de Lynch
El cáncer colorectal hereditario está asociado a inestabilidad de microsatélites y
falta de expresión de las proteínas reparadoras, como consecuencia de mutaciones
germinales en los genes reparadores del ADN. ¿Qué pasa cuando esta situación no está
determinada por mutaciones en los genes reparadores (MMR)? ¿Es Síndrome de Lynch (SL)
o estamos ante un diagnóstico fantasma?
Lo cierto es que existen familias con criterios clínicos para síndrome de Lynch con
cribado molecular de sospecha (inestabilidad de microsatélites alta y falta de expresión de
las proteínas asociadas a los genes MMR) y sin mutaciones demostradas que confirmen el
diagnóstico. Estas formas son incluidas en el espectro de Síndrome de Lynch Like (SLL).
Noticiero Genético N° 76 Diciembre 2014
7
¿Por qué es importante esto? Este trabajo muestra que los pacientes con SLL tienen
mayor riesgo de desarrollar un cáncer colorectal que la población general pero menor
riesgo que las familias con mutaciones identificadas en los genes MMR y que conforman
las formas hereditarias. Esto permite definir junto al paciente estrategias de vigilancia y
prevención.
¿Cuáles serían las causas de esta situación clínica?. Se propone que otras mutaciones no identificadas hasta el momento, mutaciones asociadas a EPCAM, limitaciones técnicas y epimutaciones serían las responsables del cuadro y su expresión fenotípica. Tal vez en los próximos años y con la aplicación de nuevas tecnología como los arrays podamos develar el misterio y conocer las diferencias etiopatogénicas entre ambas situaciones clínicas. Sin embargo es esencial tener presente este hallazgo para establecer protocolos de vigilancia en los pacientes y sus familias.
Rodríguez-Soler M, Pérez-Carbonell L, Guarinos C, Zapater P, Castillejo A, Barberá VM, Juárez M, Bessa
X, Xicola RM, Clofent J, Bujanda L, Balaguer F,Reñé JM, de-Castro L, Marín-Gabriel JC, Lanas A, Cubiella
J, Nicolás-Pérez D, Brea-Fernández A, Castellví-Bel S, Alenda C, Ruiz-Ponte C, Carracedo A,Castells A, Andreu
M, Llor X, Soto JL, Payá A, Jover R (2013) Risk of cancer in cases of suspected lynch syndrome without
germline mutation. Gastroenterology 144(5):926-932.
Colorectal cancers (CRCs) with microsatellite instability (MSI) and a mismatch repair (MMR)
immunohistochemical deficit without hypermethylation of the MLH1 promoter are likely to be caused by
Lynch syndrome. Some patients with these cancers have not been found to have pathogenic germline
mutations and are considered to have Lynch-like syndrome (LLS). The aim of this study was to determine the
risk of cancer in families of patients with LLS. We studied a population-based cohort of 1705 consecutive
patients, performing MSI tests and immunohistochemical analyses of MMR proteins. Patients were
diagnosed with Lynch syndrome when they were found to have pathogenic germline mutations. Patients
with MSI and loss of MSH2 and/or MSH6 expression, isolated loss of PMS2 or loss of MLH1 without MLH1
promoter hypermethylation, and no pathogenic mutation were considered to have LLS. The clinical
characteristics of patients and the age- and sex-adjusted standardized incidence ratios (SIRs) of cancer in
families were compared between groups. The incidence of CRC was significantly lower in families of patients
with LLS than in families with confirmed cases of Lynch syndrome (SIR for Lynch syndrome, 6.04; 95%
confidence interval [CI], 3.58-9.54; SIR for LLS, 2.12; 95% CI, 1.16-3.56; P < .001). However, the incidence of
CRC was higher in families of patients with LLS than in families with sporadic CRC (SIR for sporadic CRC, 0.48;
95% CI, 0.27-0.79; P < .001). The risk of cancer in families with LLS is lower that of families with Lynch
syndrome but higher than that of families with sporadic CRC. These results confirm the need for special
screening and surveillance strategies for these patients and their relatives.
Noticiero Genético N° 76 Diciembre 2014
8
Cuál sería la evaluación genética óptima de niños con discapacidad
intelectual y TGD?
Se trata de un reporte de la American Academy of Pediatrics (AAP) dirigido a
sintetizar los pasos diagnósticos genéticos en niños con discapacidad intelectual (DI) y
TGD, excluyendo a los autismos que presentan una DI concurrente.
Requiere por lo tanto definir previamente que se entiende por DI y TGD. La ID se
presenta en la infancia o niñez temprana aunque pueden diagnosticarse hasta los 5 años
de edad. La American Association on Intellectual and Developmental Disability define la ID
mediante el uso de medidas de 3 dominios: 1) inteligencia (CI); 2) Conducta Adaptativa; 3)
Sistemas de soporte proporcionados al individuo. TGD se define como un retraso
significativo en dos o más dominios del desarrollo incluyendo, el motor fino o grueso,
lenguaje/habla, cognitivo, social/personal y actividades de la vida diaria. El artículo abunda
en una serie de consideraciones sobre la definición, diagnóstico específico, prevalencia,
etc. de estas dos condiciones.
Los autores distinguen entre un signo (agenesia del cuerpo calloso) y un
diagnóstico clínico (Sindrome Acrocallosal) que puede ser trasladado a una información de
ayuda clínica para la familia (pronóstico, riesgo de recurrencia y eventual tratamientos). Lo
óptimo es llegar a una etiología (mutación genética o alteración genómica) como un
elemento esencial para la definición de un diagnóstico clínico.
Los aspectos más destacados de estas recomendaciones son las siguientes: 1)
Microarrays cromosómico (CMV) considerada en la actualidad como la prueba diagnóstica
de primera línea de ID y TGD; 2) Identificación de las causas "tratables" de TGD/ID con la
recomendación de considerar la detección de errores congénitos del metabolismo en
todos los pacientes con etiología desconocida para TGD/ID. Desde luego que antes de
llegar a estas consideraciones diagnósticas los pacientes deben ser antes cuidadosamente
estudiados (historia prenatal y nacimiento, historia familiar, genealogía, examen físico y
neurológico, dismorfias, etc.).
Con respecto a CMV en otros números del NG se ha tratado extensamente este
tema. En relación a los errores congénitos del metabolismo, el 1 al 5% de los pacientes con
ID pueden presentar un error congénito del metabolismo. El 62% de estos trastornos
pueden detectarse con los siguientes test de rutina en sangre (aminoácidos, homocisteina,
Noticiero Genético N° 76 Diciembre 2014
9
perfil acilcarnitina) y orina (mucopolisacaridos, ácidos orgánicos, GAA /metabolismo
creatinina, purinas y pirimidinas, oligosacáridos).
En todos los estudios de prevalencia de ID hay una distorsión de género (exceso del
40% de varones) debido fundamentalmente a los trastornos ligados al X, motivo por el
cual si las genealogías lo sugieren se deben excluir estas condiciones, particularmente X
frágil. Existen otras condiciones ligadas al X que causan ID que pueden clasificarse como
sindrómicas (Coffin-Lowry) y no sindrómicas. En este último caso se pueden usar paneles
que examinan muchos genes simultáneamente. El 1.5% de las niñas con ID presentan
mutaciones en el gen MECP2 (Rett), en los varones estas mutaciones causan encefalopatía
neonatal severa y no TGD/ID.
El 30% de los niños con TGD/ID presentan hallazgos anormales en la RMN, de los
cuales una pequeña fracción conduce a un diagnóstico etiológico o sindrómico, razón por
la cual se discute si este estudio es o no mandatorio.
El articulo provee finalmente un cuidadoso y detallado proceso de diagnóstico y
planificación de la atención genética en niños con ID/TGD que en la medida de lo posible
deben llevarse a cabo en colaboración con el pediatra y/o el médico de familia.
Moeschler JB, Shevell M; Committee on Genetics (2014) Comprehensive evaluation of the child with
intellectual disability or global developmental delays. Pediatrics 134(3):e903-18.
Global developmental delay and intellectual disability are relatively common pediatric conditions. This
report describes the recommended clinical genetics diagnostic approach. The report is based on a review of
published reports, most consisting of medium to large case series of diagnostic tests used, and the
proportion of those that led to a diagnosis in such patients. Chromosome microarray is designated as a first-
line test and replaces the standard karyotype and fluorescent in situ hybridization subtelomere tests for the
child with intellectual disability of unknown etiology. Fragile X testing remains an important first-line test.
The importance of considering testing for inborn errors of metabolism in this population is supported by a
recent systematic review of the literature and several case series recently published. The role of brain MRI
remains important in certain patients. There is also a discussion of the emerging literature on the use of
whole-exome sequencing as a diagnostic test in this population. Finally, the importance of intentional
comanagement among families, the medical home, and the clinical genetics specialty clinic is discussed.
Noticiero Genético N° 76 Diciembre 2014
10
Actualización del Síndrome de Simpson-Golabi-Behmel.
Este trabajo presenta una revisión de los aspectos clínico, moleculares y de
seguimiento del Síndrome Simpson Golabi Behmel, de utilidad para genetistas y médicos
de atención primaria.
A continuación se describen algunos de los lineamientos más relevantes.
El Sindrome de Simpson Golabi Behmel (SSGB) es un síndrome de
sobrecrecimiento que se caracteriza clinicamente por anomalías congénitas múltiples,
sobrecrecimiento pre y post natal, dismorfias faciales, macrocefalia y organomegalia.
Puede o no existir retraso madurativo, y se asocia a un incrementado riesgo de tumores
mayormente tumor de Wilms y de hígado.
Los reordenamientos genómicos y las mutaciones puntuales que incluyen el gen
GCP3 (glypican 3) son las causantes de esta patología. Se halla localizado en el cromosoma
X brazo largo y región q26, transmitiéndose en forma dominante ligada al X. También
puede estar involucrado el gen del GLP4. Los glipicanos son proteoglicanos de heparan
sulfato que actúan controlando el crecimiento y la división celular.
No existe correlación genotipo fenotipo. La penetrancia es del 100%. Todos los
varones afectados con mutaciones del GPC3 tienen hallazgos clínicos de SGBS. La
penetrancia en mujeres heterocigotas se desconoce.
Se debe realizar una genealogía completa de tres generacionesy solicitando los
examenes complementarios correspondientes. Ante la sospecha clínica, primero se
realizará un cariotipo con alta resolución para el cromosoma X. Puede realizarse un CGH o
un MLPA. También recientemente pueden ofrecerse paneles de genes de
sobrecrecimiento con las tecnologías de secuenciación de última generación. Es posible
realizar el diagnóstico la secuenciación de todo el exoma.
En el laboratorio no hay ningún hallazgo patognomónico ni bioquímico o
endocrinológico., pero si puede haber alteraciones en la tomografía y en la resonancia
magnética nuclear de cerebro como alteraciones de la línea media lipoma central
alteración del cuerpo calloso o hidrocefalia.
Noticiero Genético N° 76 Diciembre 2014
11
Es heredado ligado al X dominante. Las mutaciones de novo representanel 20 al
30% de los casos. Cuando se encuentra en el propósito una delección del GPC3 hay que
realizarle a la mama un FISH ,CGH o MLPA. El Mosaicismo somático es raro.
Manejo de los afectados con SGB: Monitoreo de hipoglucemia en el periodo
neonatal, búsqueda de escoliosis, ecografías renales periódicas , función renal,
monitoreos de tumor cada tres meses hasta los 4 años y cada 4 meses hasta los 7 y
bianualmente luego de 7.
Tumores a pesquisar: Wilms y tumores hepáticos (ecografía), gonadoblastoma
(Alfafetoproteina, gonadotrofina coriónica), neuroblastoma (catecolaminas urinarias,
vainillimandelico y acido homovainillico y catecolaminas urinarias libres) y radiografías de
tórax anuales. Tenorio J, Arias P, Martínez-Glez V, Santos F, García-Miñaur S, Nevado J, Lapunzina P (2014) Simpson-golabi-
behmel syndrome types I and II. Orphanet J Rare Dis 20;9(1):138.
Simpson-Golabi-Behmel syndrome (SGBS) is a rare overgrowth syndrome clinically characterized by multiple
congenital abnormalities, pre/postnatal overgrowth, distinctive craniofacial features, macrocephaly, and
organomegaly. Abnormalities of the skeletal system, heart, central nervous system, kidney, and
gastrointestinal tract may also be observed. Intellectual disability, early motor milestones and speech delay
are sometimes present; however, there are a considerable number of individuals with normal
intelligence.Genomic rearrangements and point mutations involving the glypican-3 gene (GPC3) at Xq26
have been shown to be associated with SGBS. Occasionally, these rearrangements also include the glypican-
4 gene (GPC4). Glypicans are heparan sulfate proteoglycans which have a role in the control of cell growth
and cell division.Although a lethal and infrequent form (also known as SGBS type II) has been described, only
the classical form of SGBS is reviewed in this work, whereas only some specific features on SGBS type II are
commented.We review all clinical and molecular aspects of this rare disorder, updating many topics and
suggest a follow-up scheme for geneticists and primary care clinicians.
Técnicas invasivas de diagnóstico prenatal: ¿La caída de un mito?
Los dos autores, Antoni Borrell e Iosifina Stergioutou (Unidad de Medicina Fetal,
Hospital Clinic, de la Universidad de Barcelona) replantean en una revisión la tasa de
pérdida fetal en técnicas de diagnóstico prenatal y la definición del término de invasividad.
Comentan que el término "prueba prenatal no invasiva " ha sido seleccionado para
describir la no invasividad de la nueva técnica de diagnóstico, en lugar de su característica
Noticiero Genético N° 76 Diciembre 2014
12
intrínseca como las pruebas de ADN fetal. Sostienen que es engañoso como la detección la
prueba combinada del primer trimestre y del suero materno segundo trimestre, son
ambos también pruebas no invasivas, desde el punto de vista fetal.
Según el diccionario médico Merriam-Webster define no invasiva como "hecho sin
cortar el cuerpo o poner algo en el cuerpo ", de manera similar a la definición de la
enciclopedia médica MedlinePlus, "Que no impliquen herramientas que rompen la piel o
entran físicamente el cuerpo." Los autores afirman que bajo esta perspectiva, la toma de
muestras de sangre para las pruebas de células de ADN libre fetal se debe considerar un
procedimiento invasivo materno, ya que implica poner una aguja en el brazo de una
mujer.
Por lo tanto, según los autores la atención debe centrarse en la diferenciación
entre la invasividad fetal y materna dado que la primera implica un cierto grado de
pérdida fetal. Sin embargo, ponen un mayor énfasis en que el término "prueba no
invasiva" se ha utilizado para fines de marketing, ya que puede ser fácil de entender, y se
espera que cualquier procedimiento no invasivo (así recibida por parejas embarazadas)
pueda ser comercialmente exitoso.
En relación al asesoramiento a los padres sobre las opciones de diagnóstico
prenatal, sostienen que es crucial que se les proporcione una exacta información sobre
ambas técnicas "invasivas" y "no invasivas".
Es históricamente citado, un 1% más de riesgo de pérdida fetal por procedimientos
invasivos. Este riesgo fue derivado de una publicación en el año 1986 de un único ensayo
aleatorizado. Se obtuvo un riesgo del 1% mayor a partir de una diferencia significativa
entre al 1,7% de tasa de pérdida fetal en casos, frente a 0,7% en los controles (Tabor et al.,
1986). Luego en 2006, un subestudio prospectivo llegó a la conclusión de que la tasa de
pérdida fetal relacionada con la amniocentesis fue del 0,06%., no hubo diferencia
significativa en las tasas de pérdida entre las mujeres sometidas a amniocentesis y los
controles (1% vs. 0,94%) (Eddleman et al., 2006). En ese momento, los resultados de este
estudio recibieron más críticas que apoyo.
El Grupo de la Universidad de Washington en St. Louis publicó algo similar a
Eddleman et al. (2006) en 2008 sobre su experiencia de 11.746 amniocentesis y 5243 CVS.
Llegaron a la conclusión de que la tasa de pérdida fetal fue 0,13% atribuible a
amniocentesis y 0,7% atribuible a CVS y no fueron significativamente diferentes de los
observados en mujeres embarazadas con ningún procedimiento (Odibo et al, 2008a.;
Odibo et al, 2008b).
Noticiero Genético N° 76 Diciembre 2014
13
Un estudio del grupo de Nicolaides mostró que la mayor parte de las pérdidas
fetales después de CVS podría ser predicha por características de la madre y el embarazo
(Akolekar et al., 2011). Un modelo de predicción se desarrolló entre 33.856 embarazos
únicos a los que se les realizó una ecografía entre las 11 a 13 semanas.
El riesgo aumentó con ciertos factores maternos (edad materna y peso, origen
africano, abortos espontáneos o mortinatos previos, diabetes mellitus preexistente y la
concepción con técnicas de inducción de la ovulación) y con los marcadores de detección
trimestre primeros anormales (bajos PAPP- A, translucencia nucal aumentada y ductus
venoso reverso). Posteriormente, este modelo se aplicó a un grupo de 2.396 pacientes
sometidos a CVS, y la predicción del número de abortos involuntarios fue de 45, no
significativamente diferente de la observada 44 (p = 0,881).
Recientemente un meta-análisis conducido por Akolekar et al. concluyó que los
riesgos relacionados con el procedimiento, de aborto involuntario después de la
amniocentesis y la CVS son muy inferiores a los tradicionalmente citados.
Los riesgos estimados de aborto involuntario antes de la semana 24 en mujeres
sometidas a amniocentesis y CVS son 0,81% y 2,18%, respectivamente. Las tasas de
antecedentes de aborto involuntario en los controles que no se sometieron a cualquier
procedimiento son 0,67% para la amniocentesis y 1,79% para el grupo de CVS. Un
combinado ponderado de riesgos relacionados con el procedimiento de aborto
involuntario de la amniocentesis y la CVS fueron de 0,11% (IC del 95%, -0,04 a 0,26) y
0,22% (IC del 95%, -0,71 a 1,16), respectivamente, ambos estadísticamente no significativa
(Akolekar et al., 2014). Los autores concluyen en que proporcionar a las mujeres una
información precisa y actualizada de las pruebas de diagnóstico prenatal tanto invasiva y
no invasiva es crucial para permitir decisiones basadas en la evidencia.
Borrell A, Stergioutou I (2014) Invasiveness: The Decline of the Dogma of the 1% Fetal Loss Rate. Prenatal
Perspectives 2(3):10-11.
References interesantes:
1- Tabor A, Philip J, Madsen M, Bang J, Obel, EB, Nørgaard-Pedersen B (1986) Randomised controlled trial of
genetic amniocentesis in 4606 low-risk women. Lancet 1: 1287-93.
2- Eddleman KA, Malone FD, Sullivan L,et al (2006) Pregnancy loss rates after midtrimester amniocentesis.
Obstet Gynecol 108: 1067-72.
3- Odibo AO, Gray DL, Dicke JM, Stamilio DM, Macones GA, Crane JP (2008a) Revisiting the fetal loss rate
after second-trimester genetic amniocentesis: a single center’s 16-year experience. Obstet Gynecol 111:589-
95.
4- Odibo AO, Dicke JM, Gray DL, Oberle B, Stamilio DM, Macones GA, Crane JP (2008b) Evaluating the rate
and risk factors for fetal loss after chorionic villus sampling. Obstet Gynecol 112:813-9.
Noticiero Genético N° 76 Diciembre 2014
14
5- Akolekar, R., Bower, S., Flack, N., Bilardo, C.M., Nicolaides, K.H. (2011). Prediction of miscarriage and
stillbirth at 11-13 weeks and the contribution of chorionic villus sampling. Prenat Diagn;3138-45.
6- Akolekar R, Beta J, Picciarelli G, Ogilvie C, D’Antonio F (2014) Procedure-related risk of miscarriage
following amniocentesis and chorionic villus sampling: a systematic review and meta-analysis.Ultrasound
Obstet Gynecol doi: 10.1002/uog.14636.
(Accesible en: http://cmg-ispd.informz.net/CMG-
ISPD/data/images/Documents/ISPD_NL_Vol2_3_oct14.pdf)