Nefrolitiasis

Dr. Hector Simosa

R2 de Medicina Interna

Primeros intentos

quirúrgicos de extracción de un cálculo del tracto urinario (grabado del

siglo XVII)

EpidemiologíaEpidemiología

• La litiasis del adulto es mucho más frecuente en países desarrollados (cinturones de litiasis), con:

– Tasas de prevalencia que oscilan del 4 al 20 % (12 % de varones y 5 % de mujeres en EUA).

– Tasas de hospitalización del 0,03 al 0,1 % (20 % de los afectados).

• La mayor incidencia se da entre la tercera y quinta décadas, con predominio en varones (3 a 4:1); excepto en litiasis coraliformes, más prevalentes en el sexo femenino.

• Relativamente menos frecuente en afroamericanos.

• Aumento de exposición solar.

• Obesidad 100 Kg >>> 70 Kg.

10-2010-20 20-3020-30 30-4030-40 40-5040-50 50-6050-60 60-7060-70 70-8070-8000

2020

4040

6060

8080

100100

120120

INCIDENCIA SEGUN EDAD Y TIPO DE LITIASISINCIDENCIA SEGUN EDAD Y TIPO DE LITIASIS

CALCICACALCICA

INFECCIOSAINFECCIOSA

URICAURICA

CISTINICACISTINICA

Fisiopatología

ClasificaciónClasificaciónCausas de NefrolitiasisCausas de Nefrolitiasis

Oxalato de Calcio

•Hipercalciuria idiopática•Hipercalciuria asociada a Hipercalcemia.•Hiperparatiroidismo.•Hipocitraturia.•Hiperoxaluria.•Hiperuricosuria.

Fosfato de Calcio•Acidosis Tubular Renal Distal.• Ingesta de Alcalinos Absorbibles.•Hiperparatiroidismo.

Ácido Úrico

•Gota Primaria.•Hemopatías.•Enfermedades Digestivas.• Ingesta Excesiva de Purinas.•Fármacos.•Litiasis Úrica Idiopática.•pH Urinario Bajo.

Fosfato de Amonio y Magnesio

• Infecciones Urinarias por Gérmenes Ureasa (+).

Cistina •Cistinuria.

ClasificaciónClasificación

FisiopatologíaFisiopatología– La orina es una solución salina, que según la concentración

de solutos que contiene se encuentra en tres grados de saturación:

• Hiposaturada:– Baja concentración de sales que no precipitan

• Metaestable:– Orina sobresaturada, pero en equilibrio Inhibidores– Cuando está saturada no se formarán nuevos cálculos pero los

preexistentes no se disolverán y podrán crecer por agregación de cristales.

• Sobresaturada:– Los cálculos presentes podrán crecer y pueden ocurrir nuevas

precipitaciones en el caso de que se supere el "límite metaestable".

FisiopatologíaFisiopatología• Los cálculos son estructuras cristalinas incluidas en una matriz

orgánica, de origen multifactorial.

• Se aceptan 4 etapas litogénicas:– Nucleación.– Agregación.

• Teoría Fisicoquímica.– Los cálculos renales están formados por materiales que

habitualmente son excretados por la orina; así, sólo pueden formarse cuando la orina está sobresaturada con respecto a sus cristales constituyentes.

• Crecimiento.• Fijación del cálculo.

FisiopatologíaFisiopatología– Para la formación de un cálculo se requiere:

• Iniciación de la precipitación (nucleación).• Agregación de los cristales.• Crecimiento cristalino.

– Si la concentración de una sustancia continúa aumentando, la orina se ve incapaz de mantenerla en solución y se inicia la nucleación espontánea, que puede ser:

• Homogénea.• Heterogénea, que es la formación de una partícula cristalina sobre

una partícula preexistente.

– El cristal que se forma, no se disuelve y puede agregarse y crecer sobre otro cristal preformado.

Inhibidores de la Formación de Cálculos

• Existen por lo menos 4 tipos de inhibidores en la orina:– Cationes multivalentes como el Mg– Aniones organicos com el citrato– Aniones inorganicos como el pirofosfato– Macromoleculas como osteopontina y la

proteina de Tamm-Horsfall

FisiopatologíaFisiopatología• Factores de Riesgo y Características Asociadas:

– Obesidad e hipertensión arterial.– Dieta:

• Alta ingesta de proteínas animales.• Baja ingesta de líquidos.• Baja ingesta de calcio.• Alta ingesta de sal.

– Climas calurosos u ocupación relacionada.– Historia familiar.– Anomalías anatómicas.– Infecciones (proteus, pseudomonas, klebsiella, serratia y enterobacter).– Medicaciones.

From Maalouf NM, Cameron MA, Moe OW, Sakhaee K: Novel insights into the pathogenesis of uric acid nephrolithiasis. Curr Opin Nephrol Hypertens 2004a;13:181-189.)

La deaminacion de glutamina y glutamato proveen de amonio. La insulina estimula el metabolismo de glutamina asi como el intercambiador sodio/hidrogeno (NHE3). Este a su vez media el transporte de amonio o por trasnporte directo del amonio o proporcionando el ion hidrogeno luminal para atrapar el amonio.

Flujo de calcio

Metabolismo de Oxalato

PROTEINA

AMINOACIDOS

METABOLISMO

EXCRESION DE AC. URICO H+

Ca + +

FILTRACION DE CALCIOREABSORCION PROXIMAL

DE CITRATO

Etiolog’ia de nefrolitiasis por acido urico. Los 3 mecanismos que m’as contribuyen a la nefrolitiasis por acido urico: bajo pH urinario, bajo volumen urinario e hiperuricosuria. (From Maalouf NM, Cameron MA, Moe OW, Sakhaee K: Novel insights into the pathogenesis of uric acid nephrolithiasis. Curr Opin Nephrol Hypertens 2004a;13:181-189.

Mecanismo fisiopatologico para las caracteristicas clinicas vistas en acidosis tubular renal distal (tipo 1). El defecto primario en excresion acida conlleva directamente y mediante hormonas a anormalidades metabolicas que producen los sindromes clinicos vistos en ATR. (From Kinkead TM, Menon M: Renal tubular acidosis. AUA Update 1995;14:54.)

Medicamentos asociados a Riesgo aumentado de nefrolitiasisMedicamento Efecto

Corticosteroides Hipercalciuria

Vitamina C Hiperoxaluria

Vitamina D Hipercalciuria

Vitamina B6 Hiperoxaluria

Suplemento de calcio / antiacidos

Hipercalciuria

Inh. Anhidrasa carbonica Hipocitraturia, hipercalciuria, aumento

pH

Drogas Insolubles Indinavir, Triamtereno

Vezzoli et al. J Urol 2008

Teorías para litiasis cálcica

TUBULAR

EN SOLUCION LIBRE

INTERSTICIAL

Evan et al. J Clin Invest 2003Worcester. HDCN 2008

Placas de Randall• Sitios de depósito intersticial de cristales en la punta de la papila que son encontrados en todos los pacientes formadores de cálculos de oxalato de calcio idiopáticos

Evan et al. J Clin Invest 2003

Visión endoscópica de cálculos de oxalato de calcio unidas a la papila sobre las placas de Randall

Litiasis urinaria: Composición

Moe O. Lancet 2006

ESTRUCTURA DE LOS CALCULOS DEL APARATO URINARIOESTRUCTURA DE LOS CALCULOS DEL APARATO URINARIO

Acido úricoAcido úrico

Oxalato cálcico dihidratoOxalato cálcico dihidrato

Oxalato cálcico monohidratoOxalato cálcico monohidrato

Fosfato amónico-magnésicoFosfato amónico-magnésico

ESTRUCTURA DE LOS CALCULOS VESICALESESTRUCTURA DE LOS CALCULOS VESICALES

OXALATO CALCICO MONOHIDRATOOXALATO CALCICO MONOHIDRATO

FOSFATO CALCICOFOSFATO CALCICOACIDO URICO - FOSFATOSACIDO URICO - FOSFATOS

Cuadro ClínicoCuadro Clínico

• El cólico nefrítico se caracteriza por:– Dolor lumbar o abdominal de inicio brusco, unilateral,

lancinante, de tipo cólico con exacerbaciones y remisiones, que se irradia a genitales. El paciente no encuentra posición antálgica.

– Generalmente se acompaña de síntomas vegetativos: agitación e inquietud, náuseas, vómitos, sudoración.

– Ocasionalmente presenta polaquiuria, tenesmo y disuria. Asimismo, contractura muscular lumbar.

• Suele haber hematuria macro o microscópica, aunque puede estar ausente hasta en un 15 % de los casos.

1) Esplácnico menor1) Esplácnico menor

2) Esplácnico inferior2) Esplácnico inferior

3) Esplácnico lumbar3) Esplácnico lumbar

1

2

3

4

4) Esplácnicos pélvicos4) Esplácnicos pélvicos

D10

D12

D11

L2

L1

S2

S3

INERVACION DEL APARATO URINARIOINERVACION DEL APARATO URINARIO

CISTOIDE LUMBARCISTOIDE LUMBAR

CISTOIDE PELVIANOCISTOIDE PELVIANO

SISTEMA EXCRETOR RENALSISTEMA EXCRETOR RENAL

INFUNDIBULO

UNION PIELO-URETERALUNION PIELO-URETERAL

DECUSACION ILIACADECUSACION ILIACA

URETER INTRAMURALURETER INTRAMURAL

TRIGONOTRIGONO

ANTERIORANTERIORPOSTERIORPOSTERIOR

PUNTO COSTO-PUNTO COSTO-VERTEBRALVERTEBRALPUNTO COSTO-LUMBARPUNTO COSTO-LUMBAR

PUNTO URETERAL SUPERIORPUNTO URETERAL SUPERIOR

PUNTO URETERAL MEDIOPUNTO URETERAL MEDIO

PUNTO URETERAL INFERIORPUNTO URETERAL INFERIOR

PUNTOS DOLOROSOS RENOURETERALESPUNTOS DOLOROSOS RENOURETERALES

ABOMINOGENITALESABOMINOGENITALES

GENITOCRURALGENITOCRURAL

ABOMINOGENITALESABOMINOGENITALESGENITOCRURALGENITOCRURAL

PUBENDO INTERNOPUBENDO INTERNO

RAMO POSTERIOR DEL RAMO POSTERIOR DEL 12ª INTERCOSTAL12ª INTERCOSTAL

RAMO PERFORANTERAMO PERFORANTELATERAL DEL 12ª LATERAL DEL 12ª

INTERCOSTALINTERCOSTAL

CALCULO IMPACTADO EN UNION PIELO-URETERALCALCULO IMPACTADO EN UNION PIELO-URETERAL

ANTERIORANTERIORPOSTERIORPOSTERIOR

PUNTO COSTO-PUNTO COSTO-VERTEBRALVERTEBRALPUNTO COSTO-LUMBARPUNTO COSTO-LUMBAR

ANTERIORANTERIORPOSTERIORPOSTERIOR

PUNTO COSTO-PUNTO COSTO-VERTEBRALVERTEBRALPUNTO COSTO-LUMBARPUNTO COSTO-LUMBAR

PUNTO URETERAL SUPERIORPUNTO URETERAL SUPERIOR

PUNTO URETERAL MEDIOPUNTO URETERAL MEDIO

CALCULO IMPACTADO EN URETER LUMBO-ILIACOCALCULO IMPACTADO EN URETER LUMBO-ILIACO

ANTERIORANTERIORPOSTERIORPOSTERIOR

PUNTO COSTO-PUNTO COSTO-VERTEBRALVERTEBRALPUNTO COSTO-LUMBARPUNTO COSTO-LUMBAR

PUNTO URETERAL SUPERIORPUNTO URETERAL SUPERIOR

PUNTO URETERAL MEDIOPUNTO URETERAL MEDIO

PUNTO URETERAL INFERIORPUNTO URETERAL INFERIOR

CALCULO IMPACTADO EN URETER DISTALCALCULO IMPACTADO EN URETER DISTAL

Cuadro ClínicoCuadro Clínico• Complicaciones.

– Infección urinaria.

– Insuficiencia renal aguda post-renal: Las zonas en las que con mayor frecuencia se produce el enclavamiento e impactación de un cálculo son:

• Los infundíbulos caliciales.

• La unión pieloureteral.

• La unión uréterovesical.

• En el cruce del uréter con los vasos ilíacos.

• En la mujer, además, en la zona del uréter que cruza los vasos pelvianos y el ligamento ancho.

– Insuficiencia renal crónica.

DiagnósticoDiagnósticoCólico NefríticoCólico Nefrítico

• El diagnóstico diferencial del cólico nefrítico incluye:– Renales: pielonefritis aguda, trombosis de la vena

renal, abscesos.– Abdominales: apendicitis, diverticulitis, trombosis

mesentérica, cólico biliar.– Ginecológicos: embarazo ectópico, anexitis, quiste

ovárico complicado, compresión por masa anexial.– Vasculares: disección aórtica.– Neoplasias: Urológicas, retroperitoneales,

abdominales.– Osteomusculares: lumbalgia mecánica aguda.

Diagnóstico por imágenes

Pielo TAC:

- Scanner helicoidal sin medio de contraste

- Sensibilidad: 96%

- Especificidad: 100%

- Cuando no encuentra cálculos pesquisa anormalidades en 57%

(apendicitis, inflamación pelviana, enfermedad diverticular,

aneurisma aórtico y Cáncer de vejiga)

Pielografía de eliminación:

- Sensibilidad 87%

- Especificidad 84%

Diagnóstico por imágenes

Radiografía abdomen simple:

Es capaz de visualizar cálculo radio opacos

Siempre solicitar ya que PieloTAC no diferencia radioopacidad

Ecografía abdominal:

Sensibilidad 11-24% para ver el cálculo

Muestra frecuentemente signos de hidronefrosis

DATOS POR IMAGEN: RX SIMPLE ABD

Teichman. N Engl J Med 2004

Probabilidad de eliminación espontánea del cálculo

Analisis de Laboratorio

• pH urinario bajo (<5.5) acido Urico.• pH urinario moderadamente alto (6.5–7.2)

acidosis tubular distal completa o incompleta.

• pH moderadamente elevado (>7.4) desdoblamiento de urea en amonio y HCO3 .

• Solicitar nitritos y un cultivo el diagnostico microbiologico.

Estudio metabólico de la litiasis cálcica

1.- Calcemia2.- Orina de 24 horas (1 o 2 mediciones)

- volumen- calcio- ácido úrico- creatinina- sodio- citrato- oxalato- pH orina fresca

3.- PTH4.- Urocultivo

Litiasis UrinariaEstudio metabólico

Hombre Mujer

Calcio 300 250

Ácido úrico < 800 750

Citrato 450 – 600 650 – 800

Oxalato < 45 < 45

Valores normales en mg/24 H.

From Borghi L, Meschi T, Amato F, et al: Urinary volume, water, and recurrences in idiopathic calcium nephrolithiasis: A 5-year randomized prospective study. J Urol 155:839–843, 1996

Recurrencias…

Según ingesta de agua….

From Borghi L, Meschi T, Amato F, et al: Urinary volume, water, and recurrences in idiopathic calcium nephrolithiasis: A 5-year randomized prospective study. J Urol 155:839–843, 1996

Según dieta..

Borghi L, Schianchi T, Meschi T, et al: Comparison of two diets for the prevention of recurrent stones in idiopathic hypercalciuria. N Engl J Med 346:77–84, 2002

Tratamiento farmacológico de la litiasis cálcica

1.- Citrato de potasio. 30 – 60 meq/día- Urocit 10mEq: 30 – 100 mEq/d divididas en 3 dosis después de las comidas.

2.- Diuréticos tiazídicos- Hidroclorotiazida 25 mg cada 12 hrs- Indapamida 1,25-2,5 mg/día- Clortalidona 2,5 mg/día

3.- Alopurinol- 300 mg/día

Tasa de formación de cálculo disminuyó de 1 a 0,13 cálculos/paciente/año (p < 0,05)

Ninguno de los paciente con limonada tuvo progresión o alguna intervención

Limonada: 120 ml de jugo mezclado en 2 litros de agua

Kang et al. J urol 2007

Tratamiento de la litiasis úrica

Medidas generales

Alcalinización urinaria (pH urinario mayor de 6)

Citrato de potasio

Mezclas de citrato de sodio y de potasio

(Uroalquine®)

Alopurinol

Cálculos de fosfato de amonio magnesiano

(estruvita)• Relacionado a infección urinaria por gérmenes

desdobladores de urea aumento del amonio urinario

• Se producen en orina alcalina (pH > 7)

• Frecuentemente coraliformes

• Riesgo de insuficiencia renal crónica

• Tratamiento:– Eliminar cálculo (LEC, ureteroscopía, nefrolitotomía

percutanea, cirugía)– Evaluar anatomía de vía urinaria– Profilaxis antibiótica mantener orina estéril

NEFROLITOTOMIANEFROLITOTOMIA PERCUTANEAPERCUTANEA

VSVSPIELOLITOTOMIA + LECPIELOLITOTOMIA + LEC

LITOTRIPCIA ENDOSCOPICALITOTRIPCIA ENDOSCOPICAvsvs

CIRUGIA ABIERTACIRUGIA ABIERTA

LITOTRIPCIALITOTRIPCIA EXTRACORPOREAEXTRACORPOREA

TRATAMIENTO QUIRURGICO DE LA LITIASIS RENALTRATAMIENTO QUIRURGICO DE LA LITIASIS RENAL

CISTOLITOTOMIACISTOLITOTOMIAVSVS

LITOTOTRIPCIA ENDOSCOPICALITOTOTRIPCIA ENDOSCOPICA

TratamientoTratamientoIntervenciones UrológicasIntervenciones Urológicas

• Litotricia Extracorpórea.– Indicaciones: Cálculos en las cavidades renales,

incluida la pelvis renal, inferiores a 25 mm.– Contraindicaciones:

• Absolutas: coagulopatía no corregida, gestación, obstrucción distal no corregida.

• Relativas: ITU no tratada, HTA no controlada, marcapasos.

TratamientoTratamientoIntervenciones UrológicasIntervenciones Urológicas

– Complicaciones:• Tempranas:

– Lesión de órganos vecinos, hematuria y hemorragia en parénquima a nivel subcapsular y en el área perinefrítica.

– También puede darse sepsis.• Tardías: alteración de la función renal, aunque no

es afectada de forma significativa.

TratamientoTratamientoIntervenciones UrológicasIntervenciones Urológicas

• Litotricia Percutánea: Indicaciones– Cálculos grandes (> 25 mm), múltiples, coraliformes.– Cálculos en divertículos caliciales, riñones mal rotados,

en cáliz inferior, > 20 mm.– Fallo de la litotricia extracorpórea (cálculo de cistina y

de oxalato de calcio monohidratado).– Contraindicaciones de la litotricia extracorpórea.– Deseo de certeza de estado libre de litiasis.– Obstrucción distal concomitante.– Obesidad mórbida.

• Contraindicaciones: Coagulopatía no corregida.

TratamientoTratamientoIntervenciones UrológicasIntervenciones Urológicas

• Complicaciones:– Sangrado. – Hemorragias tardías (< 0,5 %), que pueden ser debidas a

fístulas arteriovenosas y requerir embolización selectiva.– Fallos en el acceso.– Perforación de órganos vecinos (< 1 %).– Sepsis (< 1 %), es importante tratar cualquier infección

urinaria previa y ante cualquier proceso infeccioso agudo no sospechado hacer el procedimiento en dos tiempos.

– Litiasis residual.

TratamientoTratamientoIntervenciones UrológicasIntervenciones Urológicas

• Ureteroscopía: Indicaciones– La ureterolitotricia intracorpórea es la técnica más usada en

los cálculos ureterales a nivel del uréter iliaco y pelviano.

• Contraindicaciones: son relativas.– Cirugía pélvica previa.– Radiación.– Trauma.– Estrechez en uretra.– Hiperplasia prostática.– Coagulopatía no corregida.

TratamientoTratamientoIntervenciones UrológicasIntervenciones Urológicas

– Complicaciones:• Agudas:

–Perforaciones menores, laceraciones.–Lesiones mayores durante el avance o

la extracción del cálculo que puede llevar a una avulsión.

• Tardías: Estenosis (1-2 %).

TratamientoTratamientoIntervenciones UrológicasIntervenciones Urológicas

• Cirugía Abierta: Indicaciones– Anormalidad anatómica que requiera

reconstrucción.– Contraindicación de la litotricia.– Enfermedad litiásica muy extensa que requeriría

múltiples procedimientos percutáneos y/o ondas de choque.

– Exclusión renal.

M E NO S D E 4 m mT T O . E X PUL S IV OO BS E RV A C IO N

E NT RE 4 -6 m mT T O . E X PUL S IV O

T T O . Q UIRURG IC O

M A S D E 6 m mT T O . Q UIRURG IC O

L IT IA S ISC O NF IRM A D A

URO G RA F IA S

S O S PE C HAD E L IT IA S IS

RX S IM PL E

V IA D IL A T A D A

C rea tin inaE le c tro l i tosS edim e nto

Urinocultivo

E S PO RA D IC O

T E S T S D ES O S BRE C A RG A

T E S T S D EA C ID IF IC A C IO N

PT HC a+ + M g+ + PO =

A C ID O URIC O

RE C ID IV A NT E

E S T UD IO S D EL A BO RA T O RIO

L IT IA S ISC O NF IRM A D A

D E S C A RT A RO T RA S

PA T O L O G IA S

NO L IT IA S ISV IA NO RM A L

URO G RA F IAD E URG E NC IA

V IA NO RM A L

E C O G RA F IA

E X PL O RA C IO NF IS IC A

D O L O R L UM BA RHE M A T URIA

ALGORITMO DIAGNOSTICO Y TERAPEUTICO DE LA LITIASIS RENALALGORITMO DIAGNOSTICO Y TERAPEUTICO DE LA LITIASIS RENAL

Conclusiones

• Ingesta de agua mayor de 2 a 2,5 litros al dia disminmuye la incidencia de litiasis.

• Limitar la ingesta de sodio a 2000mg al dia.

• La proteina de la dieta genera aumento en la excreción de acido urico y en un pH urinario bajo 0,8-1 gr/kg dia.

• Ingesta de calcio adecuada a edad: 1000 mg de calcio elemental en edades 19 a 50 y luego 1200 mg de calcio sin uso de suplementos parece ser prudente.

• Una baja ingesta de calcio no solo aumenta la formación de calculos, sino que tambien aumenta el riesgo de desmineralizacion osea, y una dieta rica en calcio tambien aumenta el riesgo de nefrolitiasis sin aumentar sustancialmente la DMO.

– El cristal crecerá siempre que se encuentre en la zona metaestable o de sobresaturación. Si se forman múltiples núcleos cristalinos, éstos se juntan y forman masas.

• Los factores que desencadenan la litiasis son:– Aumento transitorio en la sobresaturación por encima del

grado de metaestabilidad.– Cambio mantenido en el pH urinario.– Adición de sustancias que constituyen el núcleo interno o

matriz orgánica de los cálculos.– Disminución de los inhibidores de la cristalización,

sustancias con las que se forma habitualmente una sal soluble.

• La reabsorcion de calcio ocurre primariamente en el intestino delgado a una tasa dependiente de la ingesta de calcio.

• 1,25-Dihidroxivitamina D3 es el estimulante mas potente para la absorcion intestinal de calcio.

• PTH estimula la 1α-hidroxilasa en el tubulo proximal para convertir 25-dihidroxivitamina D3 a 1,25(OH)2D3.

• PTH aumenta la reabsorci’on renal de calcio y reduce la excresion de fosfato.

• La absorcion intestinal de oxalato es influenciada por el calcio luminal, magnesio y la flora bacteriana degradadora de oxalato.

PronósticoPronóstico

• Las tasas de recurrencia a los 5 años llegan al 35 a 50 % y bajan al 12 % en aquellos individuos que aumentan la ingesta de líquidos.

• A los 10 años las recidivas alcanzan el 65 % pero existen variaciones entre individuos.

• El 80 % tendrán recurrencia alguna vez en su vida si no se tratan.

• En pacientes sometidos a litotricia por litiasis recidivantes las recurrencias a los 7 años alcanzan al 51 % de los sujetos.

Bibliografia• Wein: Campbell-Walsh Urology, 9th ed. Copyright © 2007

Saunders, An Imprint of Elsevier• Brenner: Brenner and Rector's The Kidney, 8th ed. Copyright ©

2007 Saunders, An Imprint of Elsevier• Guias de practica clinica basada en la evidencia; asociacion

colombiana de facultades de medicina – ASCOFAME • Hospital Physician February 1999 - Liang et al: Nephrolithiasis: p p .

2 2 – 3 7• Rev. Med. Uruguay 1988; 4: 72 – 85 Nefrolitiasis - La historia

natural de Cálculos renales • Prim Care Clin Office Pract 35 (2008) 369–391 – Nephrolithiasis• Nephrolithiasis: Treatment, causes, and prevention CLEVELAND

CLINIC JOURNAL OF MEDICINE VOLUME 76• NUMBER 10 OCTOBER 2009

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