Post on 08-Dec-2018
Joaquin Calaf Alsina
Nous estrògens i gestàgens en anticoncepció hormonal
Objectius
• Perquè un estrògen natural ara ?
• Quina diferència hi ha entre estrògens?
• Perquè amb gestàgens nous?
• Com influirà aixó en la pràctica?
Objectius d’un AH
• Seguretat: Depenent basicament de l’estrògen
• Eficàcia: Depenent basicament del gestàgen
• Control del cicle: Depenent de l’estrògen?
• Efectes no contraceptius: Depenents de la combinació
Objectius
• Perquè un estrògen natural ara ?
• Quina diferència hi ha entre estrògens?
• Perquè amb gestàgens nous?
• Com influirà aixó en la pràctica?
Objectius d’un AH
• Seguretat: Depenent basicament de l’estrògen
• Eficàcia: Depenent basicament del gestàgen
• Control del cicle: Depenent de l’estrògen?
• Efectes no contraceptius: Depenents de la combinació
La píndola va nèixer soltera
L’amenaça mes important a la seguretat continua sent la TVF
Reducció en la dosi d’estrògen des de l’iniciD
osis
est
róge
no(µ
g)
Año de aprobación
100*
50
80*
2030 35
30
*AHCO con mestranol
20 20
35
50*50*
20
60*
150*
0
20
40
60
80
100
120
140
160
1960 1961 1962 1966 1967 1968 1970 1975 1982 1984 1996 1997 1998 2001 2006
Tasa de TVP según dosis de EE (µg/día)
AEM (Agencia Española del Medicamento)EMEA (Agencia Europea para la Evaluación del Medicamento)
Consecuencias de la reducción de la dosis estrogénica
26
54
0
10
20
30
40
50
60
3 mg NETA +50 EE 3 mg NETA +4 mg E2
% m
ujer
es c
on s
potti
ngIntents de ACO amb estrógens naturals
Serup J, Bostofte E, Larsen S, et al. 1979 Lancet 1979; 2 (8140): 471–2
Ensayo doble ciego, 111 mujeres durante 12 ciclos
P < 0.01
World Health Organisation Task Force in Oral Contraception Contraception 1980; 21 (5): 445–59
Intents de ACO amb estrógens naturals
Objectius
• Perquè un estrògen natural ara ?
• Quina diferència hi ha entre estrògens?
• Perquè amb gestàgens nous?
• Com influirà aixó en la pràctica?
Les diferents formes d’estradiol
• Se metaboliza mas rapidamente que EE
• EE Se asocia con una mayor biodisponibilidad y permanencia en la circulación
E2V (1,3,5[10]-Estratriene-3,17β-diol-17-valerate)
OCH3
OH
HH
H*
OH
C CH
OH
EE (17-Ethinyl-estra-1,3,5[10]-trien-3,17β-diol) *El grup etinil al carbó 17 impedeix la metabolització a estrona (E1)
OCH3
OH
HH
H
O
E2 17 β (1,3,5[10]-Estratriene-3,17β-diol)
Valerat d’estradiol i estradiol
Dusterberg Maturitas 1982;4:315–24; Timmer Eur J Drug Metab Pharmacokinet 1999;24:47–53
Después de la administración oral, el VE2 es rápidamente absorbido y completamente hidrolizado a E2
Valerato de estradiol
Higado
Tracto Gastrointestinal
Estradiol
OC H
3
OH
HH
H
O
VV
V E1
E2
E3
Ácido valérico
HO
O
E1
E1
E2
V
V
V E2
E2E2
E2
E2
E2E2
Estrona
Estriol
E1
E1
OHC H
3
OH
HH
H
Metabolisme de l’etinil estradiol (EE2)
Fetge
Tracte GIEtinil-estradiol
EEEE
EE
Hümpel M et al. Contraception. 1979;19:421–432.; Expert Report on the Clinical Documentation of Celimona®, 1998;7.; Kuhnz W et al. J Steroid Biochem. 1990;35:313–318.; Kuhnz W et al. In: Handbook of Experimental Pharmacology, Berlin, Springer; 1999:282.; Speck U et al. Contraception. 1976;14:151–163.
EE
Ethinil estradiol y els seus metabòlits
EE EE
Objectius
• Perquè un estrògen natural ara ?
• Quina diferència hi ha entre estrògens?
• Perquè amb gestàgens nous?
• Com influirà aixó en la pràctica?
Objectius d’un AH
• Seguretat: Depenent basicament de l’estrògen
• Eficàcia: Depenent basicament del gestàgen
• Control del cicle: Depenent de l’estrògen?
• Efectes no contraceptius: Depenents de la combinació
CLASIFICACIÓN DE LOS GESTÁGENOS SINTÉTICOS
Gestágenos
Progestágenos C-21 Nortestosterona C-19
EstranosPregnanos
• MPA• Ac. de Megestrol• Ac. de Ciproterona• Ac. de Clormadinona• Trimegestona
• Noretindrona• Ac Noretindrona• Diac. de Etinodiol• Linestrenol• Noretinodrel• Dienogest
• Norgestrel• Levonorgestrel• Norgestimato• Desogestrel• Gestodeno
MPA = acetato de medroxiprogesterona
Espironolactona
Gonanos Drospirenona
Krattenmacher. Contraception 2000;62:29–38
Perfil biológic dels diferents gestàgens
+ activity; (+) negligible activity at therapeutic dosages; – no activity
Progestogenic Estrogenic Gluco-corticoid Androgenic Anti-
androgenicAnti-
mineralocorticoid
Progesterone + – – – (+) +
Drospirenone + – – – + +
Levonorgestrel + – – (+) – –
Gestodene + – – (+) – (+)
Norgestimate + – – (+) – –
Desogestrel + – – (+) – –
Dienogest + – – – + –
Cyproterone acetate + – (+) – + –
NOMAC + (+) - - - _
Dallenbach-Hellweg G. Hum Reprod 1988;3:165-168
Endometri impregnat simultàniament amb E i G
Control esteroidal de l’endometri
Hipòtesi per un règim posològic progressiu
Estradiol 17β-
deshidrogenasaE2 E1/E3
Reducción receptores de estradiol
Endometrio inestable
Gestágeno
SANGRADO IRREGULAR
L’estabilitat endometrial està influida per dos variables:
•Perfil individual del gestàgen
•Pauta d’administració de l’estrògen i el gestàgen
•Bloquejala proliferació•Inducció enzimtica•Control vascularizació
Proliferació endometrial
Increment del substracte per l’acció del progestàgen
El predomini estrogènic d’una
pauta progressiva ESTABILITAT
ENDOMETRIAL
Hipòtesi per un règim posològic progressiu
Una acció gestagènica mes “suau” sobre la
metabolització de l’estrògen
Nous preparats quatrifàsics
• 26 active tablets – 22 days of E2V/DNG per cycle (days 3–24)
– 4 days of E2V only (days 1–2 and 25–26)
• 2 hormone‐free tablets per cycle (placebo, days 27–28)
Estradiol valerate 2 mg3 mg1 mg placebo
2 mg Dienogest 3 mg
2 8 Day 14 25 27 28
Estrogen step-down
Progestin step-up
Objectius
• Perquè un estrògen natural ara ?
• Quina diferència hi ha entre estrògens?
• Perquè amb gestàgens nous?
• Com influirà aixó en la pràctica?
Com influirà en la pràctica clínica?
• Aumenten les possibilitats de triar
• Els efectes adicionals poden ser més específics
• Podríen ser mes segurs
• En cap cas podem donar l’ultim punt per suposat– Hem de mantenir les mateixes contrandicacions
– Hem d’esperar els resultat dels estudis observacionals de mostra ampla que ja estan en marxa
• Hem d’estar contents perque la familia creix !!!
Anticoncepció masculina